CH615672A5 - Process for the preparation of novel furyl compounds - Google Patents

Description

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Furylverbindungen der Formel (I)

R,

R-,

R~ - C

i

0

II

N - C - N - C

I I

H Ì

S

I* C,

\-o/

C = 0

(I)

den üblicherweise bekannten antihypertensiven Mitteln. Eine repräsentative Verbindung ist der l-tert.-Butyl-3-(2,5-dihy-dro-5-oxo-3-furyl)harnstoff, der zusätzlich eine herbizide Wirksamkeit besitzt, als Wachstumsverzögerer bei gewissen Pflanzen.

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

worin Rj, R2 und R3 ein C,-C4 Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl darstellt, unter der Voraussetzung, dass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von Rx + R2 + R3 6 nicht übersteigt und dass nicht mehr als ein Rx, R2 oder R3 Alkinyl bedeutet und dass zwei der Reste R1; R2 und R3 zusammen die Ergänzung zu einer Cycloalkyl- oder eine Cycloalkenylgrup-pe bilden können,

X eine gegebenenfalls durch Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl substituierte Methylengruppe bedeutet und

R4 Wasserstoff oder Methyl ist, wobei, wenn R4 Methyl ist, X Methylen darstellt und — wenn X eine gegebenenfalls durch Methyl oder Äthyl substituierte Methylengruppe darstellt — deren Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

10

15

R, o

I1 »

R-, - C - NH — C — NH — C 2 I

S

I4

(I),

\

Ri o

R„

-C —NH —C —NH2

i

R3

(ii)

worin Rj, R2 und R3 die obige Bedeutung besitzen, in einem organischen Lösungsmittel mit einem entsprechenden 4-Ha-logenalkanoylessigsäureester umsetzt.

2. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestellten Verbindungen als wachstumsverzö-gernde Mittel für Pflanzen.

worin Rj, R2 und Rs - Cj-Q-Alkyl-, C2-C4-Alkenyl-, C2-C4--Alkinylgruppen darstellen unter der Voraussetzung, dass die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen von R, + R2 + R3 — 6 20 nicht übersteigt, und dass nicht mehr als eine der Gruppen Rls R2 oder R3 Alkinyl bedeutet und dass zwei der Gruppen Rj, R2 und R3 verbunden sein können, um eine Cycloalkyl- oder eine Cycloalkenylgruppe zu bilden; X - -CH2-, ein Methyl-substituiertes Methylen, ein Äthyl-substituiertes Me-25 thylen, ein Propyl-substituiertes Methylen oder ein Butyl-substituiertes Methylen darstellt und R4 Wasserstoff oder Methyl ist, unter der Voraussetzung dass, wenn R4 Methyl ist, X Methylen darstellt, und deren Natrium-Kalium- oder Calciumsalze, worin X Methylen Methyl-substituiertes Me-30 thylen oder Äthyl-substituiertes Methylen bedeutet.

Bevorzugte Verbindungen innerhalb der angegebenen Klasse sind solche, worin Rl5 R2 und R3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen und X-CH2- oder -CH(CH3)- darstellt.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind 35 wirksam als antihypertonische Mittel, wenn sie an Warmblüter verabreicht werden. Ausserdem ist der l-tert.-Butyl-3--(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)-harnstoff ein Herbizid, das bei Pflanzen eine Wachstumsverzögerung bewirkt.

Wie oben erwähnt, entsprechen die erfindungsgemäss 40 hergestellten Verbindungen der Formel

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Klasse neuer l-tert.-Alkyl-3-(substituierte furyl)harn-stoffe, die wertvolle Arzneimittel zur Behandlung von Hypertension in Warmblütern sind. Eine repräsentative Verbindung ist der l-tert.-Butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harn-stoff, der zusätzlich noch eine herbizide Aktivität besitzt.

Gewisse Guanidinderivate von tert.-Carbinaminen besitzen antihypertensive (hypotensive) Wirksamkeit. Besondere Beispiele hierfür sind die tert.-Alkylcyanoguanidine, wie 1--tert.-Amyl-3-cyanoguanidin, das von S. M. Gadekar, S. Nibi und E. Cohen in J. Med. Chem., 11, 811 (1968) beschrieben worden ist, und verschiedene Derivate von tert.-Butyl-guanidinen, wie sie von J. H. Short, C. W. Ours, W. J. Ra-nus jr. in J. Med. Chem., 11, 1129 (1968) ebenfalls beschrieben wurden.

Harnstoffderivate sind jedoch bisher nicht in den Sachverständigen-Diskussionen über antihypertensive Mittel erwähnt worden. Diese Diskussionen schliessen die Publikation von W. T. Comer und A. W. Gomoll in Médicinal Chemi-stry, 3. Auflage, A. Burger, Wiley-Interscience, New York, 1970, Seite 1019 bis 1064 und Médicinal Chemistry, Band 7, «Antihypertensive Agents», E. Schüttler, Academic Press, New York, 1967, ein.

Die erfindungsgemäss hergestellten Harnstoffderivate gestatten eine wirksame Behandlung der Hypertension und unterscheiden sich schon strukturell und chemisch gegenüber r,

45 Ro - C - N

2 i h

ü Ii c - n i

h

r I

C

h

0 C

0

t und X die oben angegebene Bedeu-

50 worin Rt tung besitzen.

Es ist auch klar, dass gewisse Metallsalze der oben angegebenen Verbindungen in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung fallen. Diese Metalle sind Natrium, Kalium 55 und Calcium.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist im Patentanspruch 1 spezifiziert.

Die Furylverbindungen (I) können also gemäss einer Ausführungsform vorliegender Erfindung durch Erhitzen von 60 äquimolaren Mengen der gewünschten tertiären Alkylharn-stoffe und der entsprechenden 4-Halogenalkanoylessigsäure-ester, z.B. Äthyl-4-bromacetoacetat, mit einer katalytischen Säuremenge in rückfliessendem Benzol und mit einem Wasserabscheider hergestellt werden.

65 In vielen Fällen ist die Wasserentfernung nicht notwendig. Eine katalytische Menge einer starken Säure, z.B. p-To-iuolsulfonsäure, wird üblicherweise zugegeben, um die Reaktion zu beschleunigen. Obwohl Benzol ein bevorzugtes

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Lösungsmittel ist, können auch andere Lösungsmittel verwendet werden, wie beispielsweise Toluol. Das Rückfliessen wird durchgeführt, bis kein Wasser mehr in der Dean-Stark-Falle kondensiert. Oft fällt das Produkt im Laufe der Reaktion aus und kann anschliessend durch Filtration entfernt werden. Sonst wird es durch Chromatographie und/oder Kristallisation isoliert.

Beispiel 1

l-tert.-Butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff

Eine gerührte Mischung von 20,9 g (0,1 Mol) Äthyl-4--bromacetoacetat und 11,6 g (0,1 Mol) tert.-Butylharnstoff in 200 ml Benzol wird in einem Kolben mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider am Rückfluss gehalten, bis sich kein Wasser mehr scheidet. Dann wird der Kolben auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, entweder mit Äther oder mit Benzol gewaschen und getrocknet und so 6,9 g (35%) Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 189 - 192°C erhalten. Zwei oder drei Umkristalli-sationen aus Wasser-Alkohol, wie in Beispiel la ergeben 3,9 g (20%) l-tert.-Butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)-harn-stoff mit einem Schmelzpunkt von 196-197°C. Das Infrarotspektrum ist identisch mit dem aus Beispiel la und der Mischschmelzpunkt nicht herabgesetzt. Das Kernresonanzspektrum stimmt mit der angenommenen Struktur überein.

Beispiel 2

1-(1 ,l-Dimethylbutyl)-3-(2,5-dihydro-5-oxo~3-furyl)harnstoff

Zu einer Lösung von 22 g Methyl-4-bromäcetoacetat in 200 ml Benzol werden 14,4 g 1,1-Dimethylbutylharnstoff und 100 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Die Lösung wird unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden unter Wasserentfernung erhitzt. Danach wird die Lösung gekühlt und konzentriert. Der Rückstand wird auf 400 g Kieselsäure chromatographiert. Das Eluieren mit einer Lösung von Benzol (60%), Äthylacetat (30%) und Methanol (10%) ergibt kristallines Material. Das Umkristallisieren dieses Materials aus Äthylacetat ergibt 1,8 g 1-(1,1-Dimethyl-butyl)-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff mit einem Schmelzpunkt von 130-132°C.

Verwendung A

Ligustersträucher (Ligustrum sp.), ungefähr 40 cm hoch, werden mit der Testverbindung in Form eines Blattsprays in einem nichtphytotoxischen Lösungsmittel gelöst, behandelt. Die behandelten Pflanzen und die entsprechenden Vergleichspflanzen werden in einem Gewächshaus 8 Wochen gehalten, wonach das Wachstum, wie unten angegeben, visuell bewertet wird.

Aufwandmenge, kg/ha

Empfindlichkeit der Pflanzen

0

0

14

3 W

4,4

4 W

0

0

W = Wachstumsverzögerung

0 = kein Ansprechen; 10 = maximale Empfindlichkeit

Verwendung B

Das Blattwerk von 5 Wochen alter Baumwolle mit 5 Blättern wird mit einer Testsubstanz in einem nicht-phyto-

toxischen Lösungsmittel behandelt. Die behandelten Pflanzen und Kontrollpflanzen werden in einem Gewächshaus für 16 Tage gehalten und beobachtet und dann auf die Empfindlichkeit hin geprüft. Die Tabelle unten zeigt die Ergeb-5 nisse:

Aufwandmenge, kg/ha Empfindlichkeit der Pflanzen

10

0

0

1,1

5W,

IC

5,5

8W,

IC

15 W = Wachstumsverzögerung; C = Chlorose, Nekrose 0 = kein Ansprechen; 10 = maximale Empfindlichkeit

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Produkte können bei der Behandlung von Hypertension verab-20 reicht werden, in jeglicher Weise, die den Kontakt des Wirkstoffes mit der Wirkungsfläche im Körper des Warmblüters in Berührung bringt. Die Verabreichung kann beispielsweise parenteral sein, d.h. subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal. Andererseits kann auch daneben die Verab-25 reichung oral erfolgen.

Zu Definitionszwecken sei noch ergänzt, dass ein Warmblüter ein Mitglied der Tierwelt ist, das einen homöostatischen Mechanismus besitzt und Säugetiere und Vögel ein-schliesst.

30 Die verabreichte Dosierung hängt von dem Alter, dem Gesundheitszustand und dem Gewicht des Empfängers ab, von der Schwere der Krankheit und der Art der anderen gleichzeitig erfolgenden Behandlungen, von der Häufigkeit der Behandlung und von dem gewünschten Ergebnis ab. Im 35 allgemeinen kann die tägliche Dosis an Wirkstoff von ungefähr 0,1 bis 50 mg pro kg Körpergewicht betragen. Im allgemeinen beträgt sie 0,5 bis 40 und vorzugsweise 1,0 bis 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, verabreicht in einer oder mehreren Dosen täglich, um zu den gewünschten Ergebnis-40 sen zu kommen. Für die wirksameren erfindungsgemässen Verbindungen, z.B. l-tert.-Butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3--furyl)harnstoff liegt die tägliche Dosierung zwischen ungefähr 0,1 und 20 mg/kg, vorzugsweise 0,5 und 15 mg/kg und insbesondere zwischen 1,0 und 10 mg/kg. 45 Die antihypertonische Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ersieht man aus Tests, die an hypertonischen Ratten durchgeführt wurden und durch weitere Tests, die einen blutdrucksenkenden Effekt bei normoten-siven Hunden zeigen.

50 In diesen Tests werden Ratten hypertensiv gemacht durch wiederholte Injektionen von Desoxycorticosteronacetat (DOCA) und durch Verabreichung einer physiologischen Kochsalzlösung, die von diesen Ratten getrunken wird, im wesentlichen nach der von Stanton und White in Arch. In-55 tern. Pharmacodyn., 154, 351 (1965) beschriebenen Weise. Jede Verbindung wird genau dosiert einer Gruppe von acht hypertensiven Ratten oral verabreicht. Die Verbindung wird in einem wässerigen Polyvinylalkohol/Gummi arabicum-Träger hergestellt und mit 5,0 ml/kg Körpergewicht verab-60 reicht. 16 hypertensive Ratten erhalten den flüssigen Träger in der gleichen Weise und dienen als Kontrolle. In verschiedenen Zeitintervallen nach der Behandlung, im allgemeinen 90 Minuten, wird der systolische Blutdruck jeder Ratte bestimmt nach einer Modifikation der Mikrophon-Manometer-65 Technik, die beschrieben wird in Friedman, M. und Freed, S.C., Proc. Soc. Exp. Biol. und Med., 70, 670 (1959). Bestimmt wird jene Dosis der Verbindung, die eine Senkung des Blutdrucks um 30 mm Hg hervorruft, verglichen mit dem

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mittleren systolischen Blutdruck der Kontrolltiere (ED3„). Beispielsweise wird ein ED3„ von 2,5 mg/kg oral mit 1-tert.--ButyI-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff erhalten. ED3n von 4,2, 4,9, 2,0 und 2,5 werden mit l-(l-Methylcyclopen-tyl)-3-(2,5-dihvdro-5-oxo-3-furyl)harnstoff, 1-(1,1-Dimethyl-propargyl)-3-(2,5-dihydro-4-oxo-3-furyl)harastoff und 1-tert.--Amyl-3-(2,5dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff und 1-(1,1-Di-methylbutyl)-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff erhalten.

Bei den Hundeversuchen werden diese Verbindungen intravenös (i.v.) an 8 anästhesierte normotensive Hunde nach einem kumulativen Dosisfahrplan verabreicht. Der Arterienblutdruck wird direkt durch eine Arterienkanüle und einen Polygraph festgehalten, wonach bestimmt wird, dass die Verbindungen einen statistisch bedeutsamen Blutdruck erniedrigenden Effekt zeigen im Vergleich zu dem vordosierten Kontroll wert und der Wirkung des Trägers bei den Vergleichstieren.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in wertvollen pharmazeutischen Präparaten in solchen Dosierungsformen eingesetzt werden, wie Tabletten, Kapseln, Pulverbriefchen, flüssigen Lösungen, Suspensionen oder Elixieren für orale Verabreichung, Flüssigkeiten für parenteralen Einsatz und in gewissen Suspensionen, ebenfalls für parenterale Verwendung. In derartigen Präparaten wird der

Wirkstoff im allgemeinen in einer Menge von mindestens 0,5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparates und nicht mehr als 95 Gew.-% vorliegen.

Neben dem erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoff 5 kann das antihypertonische Mittel einen festen oder flüssigen nichttoxischen pharmazeutischen Träger für den Wirkstoff enthalten.

Der pharmazeutische Träger kann eine sterile Flüssigkeit, wie Wasser sein oder ein geeignetes Öl, einschliesslich Erdöl, io tierisches oder pflanzliches Öl synthetischen Ursprungs, beispielsweise Erdnüssöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl und dergleichen. Im allgemeinen sind Wasser, Salzlösungen, wässerige Dextrose (Glucose) und damit verwandte Zuckerlösungen und Glycole, wie Propylenglycol oder Polyäthylen-15 glycole bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für Injektionslösungen. Sterile injizierbare Lösungen enthalten im allgemeinen von ungefähr 0,5 bis ungefähr 25 % und vorzugsweise ungefähr 1 bis ungefähr 10 Gew.-% Wirkstoff.

Die orale Verabreichung kann in einer geeigneten Sus-20 pension oder in einem Sirup, in dem der Wirkstoff üblicherweise ungefähr 0,7 bis 10%, vorzugsweise ungefähr 1 bis 5 Gew.-% ausmachen wird, erfolgen. Der pharmazeutische Träger in diesem Präparat kann ein flüssiger Träger sein, wie aromatisiertes Wasser, ein Sirup oder ein pharmazeutischer 25 Schleim.

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