NO144070B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av furylureaer med antihypertensiv virkning - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av furylureaer med antihypertensiv virkning Download PDFInfo
- Publication number
- NO144070B NO144070B NO751352A NO751352A NO144070B NO 144070 B NO144070 B NO 144070B NO 751352 A NO751352 A NO 751352A NO 751352 A NO751352 A NO 751352A NO 144070 B NO144070 B NO 144070B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- methylene
- urea
- methyl
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- -1 methylene, methyl Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- JCGNDDUYTRNOFT-UHFFFAOYSA-N oxolane-2,4-dione Chemical compound O=C1COC(=O)C1 JCGNDDUYTRNOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- PTZOHYHZVZONMS-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-3-(5-oxo-2h-furan-3-yl)urea Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)NC1=CC(=O)OC1 PTZOHYHZVZONMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MWMBVUHXCVMIHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylbutan-2-yl)-3-(5-oxo-2h-furan-3-yl)urea Chemical compound CCC(C)(C)NC(=O)NC1=CC(=O)OC1 MWMBVUHXCVMIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- LEJMFPYSMYYVLH-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methylcyclopentyl)-3-(5-oxo-2h-furan-3-yl)urea Chemical compound C=1C(=O)OCC=1NC(=O)NC1(C)CCCC1 LEJMFPYSMYYVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 4
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- JLEHSYHLHLHPAL-UHFFFAOYSA-N tert-butylurea Chemical compound CC(C)(C)NC(N)=O JLEHSYHLHLHPAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZELJTCPVGHKLBK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpentan-2-yl)-3-(5-oxo-2h-furan-3-yl)urea Chemical compound CCCC(C)(C)NC(=O)NC1=CC(=O)OC1 ZELJTCPVGHKLBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- DEKMHQPVTQYSHW-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methylcyclohexyl)-3-(5-oxo-2h-furan-3-yl)urea Chemical compound C=1C(=O)OCC=1NC(=O)NC1(C)CCCCC1 DEKMHQPVTQYSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOQQXIWKNZBIKS-UHFFFAOYSA-N 5-butyloxolane-2,4-dione Chemical compound CCCCC1OC(=O)CC1=O DOQQXIWKNZBIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSBLXOBUVTZZPG-UHFFFAOYSA-N 5-propyloxolane-2,4-dione Chemical compound CCCC1OC(=O)CC1=O LSBLXOBUVTZZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATPFRGQBOVFFQM-WJIDAKASSA-N [(1s,3r,7r,8r,8as)-3-(hydroxymethyl)-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2,2-dimethylbutanoate Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C)C=CC2=C[C@H](CO)C[C@@H]([C@@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 ATPFRGQBOVFFQM-WJIDAKASSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 229960004486 desoxycorticosterone acetate Drugs 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000004873 systolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- BDAOVJXWRKUWIE-UHFFFAOYSA-N (1-methylcyclohexyl)urea Chemical compound NC(=O)NC1(C)CCCCC1 BDAOVJXWRKUWIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOPWCEFXKLAPKS-UHFFFAOYSA-N (1-methylcyclopentyl)urea Chemical compound NC(=O)NC1(C)CCCC1 SOPWCEFXKLAPKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NABKXCLVIQJWTD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethyl-3-prop-2-ynylurea Chemical compound CN(C)C(=O)NCC#C NABKXCLVIQJWTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZIXYVZOQVYGGI-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-3-(2-butyl-5-oxo-2h-furan-3-yl)urea Chemical compound CCCCC1OC(=O)C=C1NC(=O)NC(C)(C)C WZIXYVZOQVYGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEBBCFAWXYBSRZ-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-3-(4-methyl-2,5-dihydrofuran-3-yl)urea Chemical compound CC1=C(NC(=O)NC(C)(C)C)COC1 SEBBCFAWXYBSRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVUWGANMOQIFHZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ylurea Chemical compound CCC(C)(C)NC(N)=O OVUWGANMOQIFHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNTARSQYHLHBGV-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentan-2-ylurea Chemical compound CCCC(C)(C)NC(N)=O YNTARSQYHLHBGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVNWTAXWQHMONY-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butylguanidine Chemical class CC(C)(C)NC(N)=N CVNWTAXWQHMONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZVGEDRCVUKSEL-UHFFFAOYSA-N guancidine Chemical compound CCC(C)(C)N=C(N)NC#N VZVGEDRCVUKSEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000009097 homeostatic mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- CZRWOPRGDPUSDE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-3-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)CBr CZRWOPRGDPUSDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- PEQJBOMPGWYIRO-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3,4-dimethoxyaniline Chemical compound CCNC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 PEQJBOMPGWYIRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/66—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår analogifremgangsmåter ved fremstilling av en gruppe antihypertensivt aktive 1-t-alkyl-3-(substituert furyl)-ureaer. En representativ forbindelse er l-t-butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)-urea.
Det er vel kjent at visse guanidinderivater av t-carbin-aminer har antihypertensiv (hypotensiv) aktivitet. Spesifikke eks-empler er t-alkyl-cyanoguanidiner som 1-t-amyl-3-cyanoguanidin, beskrevet av S. M. Gadekar, S. Nibi og E. Cohen, J. Med. Chem., 11 , 811 (1968); og forskjellige derivater av t-alkylguanidiner som t-butylguanidiner, beskrevet av J. H. Short, C. W. Ours,
W. J. Ranus , Jr., J. Med. Chem., 11, 1129 (1968).
Ureaderivater er imidlertid ikke representert i omfattende diskusjoner av antihypertensive midler som W. T. Corner og A. W. Gomoll, Medicinal Chemistry, 3. utg., A. Burger, Wiley-Interscience, New York, 1970, side 1019-1064; og Medicinal Chemistry. bind 7, "Antihypertensive Agents", E. Schlittler, Academic Press, New York, 1967- Ureaderivat-forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen skaffer imidlertid effektiv behandling av hypertensjon,
men skiller seg allikevel strukturelt og kjemisk fra hittil kjente vanlige antihypertensive midler.
Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av visse forbindelser med formelen:
hvor R , R og R„ er alkyl med 1-4 carbonatoraer, alkenyl med 2 - 12 3 4 carbonatomer, alkynyl med 2-4 carbonatomer, med de forbehold at det totale antall carbonatomer av R^ pluss R pluss R^ ikke overstiger 6, at ikke mere enn én av R^ , R2 eller R^ er alkynyl, og at to av R^, R^ og R^ kan være forenet under dannelse av en cyclo-alkyl- eller cycloalkenylgruppe;
X er methylen, methylsubstituert methylen, ethylsubstituert methylen, propylsubstituert methylen eller butylsubstituert methylen, og
R, er hydrogen eller methyl med det forbehold at når R^ er methyl, er X methylen, og
natrium-, kalium- eller calciumsalter av de forbindelser hvor X er methylen, methylsubstituert methylen eller ethylsubstituert methylen.
Foretrukne forbindelser innenfor rammen av ovenstående defini-sjon innbefatter dem hvor R , R og R_ er alkyl med 1-4 carbonatomer, og X er methylen eller methylsubstituert methylen.
Fremgangsmåteforbindelsene er nyttige som antihypertensive midler når de administreres til varmblodige dyr.
Ovenstående forbindelser fremstilles lett ifølge oppfinnelsen ved følgende ligning:
hvor R^, R2/ R^f R4 og X er som ovenfor angitt.
Forbindelsene fremstilles ved å oppvarme ekvimolare mengder av et t-alkylurea og den passende 2,4-furandion i benzen med forholds-regler for vannfjernelse, f.eks. en Dean-Stark vannfraskiller.
I mange tilfelle er fjernelse av vann ikke nødvendig. En katalytisk mengde av en sterk syre (f.eks. p-toluensulfonsyre) tilsettes vanligvis for å påskynde reaksjonen. Skjønt benzen er det foretrukne oppløsningsmiddel, kan andre oppløsningsmidler anvendes som f.eks. toluen. Tilbakeløpskokning fortsettes inntil intet mere vann kondenseres i Dean-Stark-fellen. Ofte felles produktet i løpet av reaksjonen og kan senere fjernes ved filtrering. Ellers isoleres det ved kromatografi og/eller krystallisasjon.
Alternativt kan mange av furanylureaene fremstilles ifølge oppfinnelsen ved å oppvarme ekvimolare mengder av det ønskede t-alkylurea og den passende 4_halogenalkanoyl-eddiksyreester (f .eks. ethyl-4-bromacetoacetat) med en katalytisk mengde syre i tilbake-løpskokende benzen og med en vannfraskiller, efter de ovenfor angitte linjer.
Eksempel la
1- t- butyl- 3-( 2, 5- dihydro- 5- oxo- 3- furyl)- urea
En omrørt blanding av 4,65 g (0,04 mol) t-butylurea og 4,0 g (0,04 mol) 2,4-furandion (tetronsyre) i 60 ml benzen, kokes under tilbakeløp i en kolbe forsynt med en Dean-Stark vannfraskiller. Til å begynne med dannes en klar oppløsning, men efter som reaksjonen skrider frem, felles et tungt, fast stoff. Når intet mere vann samles i fraskilleren, får kolben lov til å avkjøles til værelsetemperatur. Det faste stoff oppsamles ved filtrering, vaskes med enten ether eller benzen og tørres, hvorved man får 6,7 g fast-stoff, smp. 175 - 177°C (spaltn.). Omkrystallisasjon fra vann-ethanol (60:40) gir 1-t-buty1-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-fury1)-urea, smp. 197 - 198°C.
Analyse:
Beregn.: C 54,53; H 7,12; N 14,13
Funnet: C 54,30; H 7,63; N 14,09
53,99; 7,43; i4,oo
Eksempel lb
l- t- butyl- 3-( 2, 5- dihydro- 5- oxo- 3- furyl)- urea
En omrørt blanding av 20,9 g (0,1 mol) ethyl-4-bromaceto-acetat og 11,6 g (0,1 mol) t-butylurea i 200 ml benzen kokes under tilbakeløp i en kolbe forsynt med en Dean-Sterk vannfraskiller inntil intet mere vann utskilles. Kolben får lov til å avkjøles til værelsetemperatur. Det faste stoff oppsamles ved filtrering, vaskes med enten ether eller benzen, og tørres, hvorved man får 6,9 g (35%) krystaller med smeltepunkt 189 - 192°C 2 eller 3 omkrystallisasjoner fra vann-alkohol som i eksempel la, gir 3,9 9 (20%) 1-t-butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)-urea med smeltepunkt 196 - 197°C. Det infrarøde spektrum var identisk med det fra eksempel la, og smeltepunktet av blandingen var ikke nedsatt. NMR-spektret stemte med den tilskrevne struktur.
Eksempel 2
l- t- amyl- 3-( 2, 5- dihydro- 5- oxo- 3- furyl)- urea
Til en oppløsning av 3 9 2,4-furandion i 100 ml benzen tilsettes 4 g t-amylurea. Oppløsningen oppvarmes under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 3 timer under vannfjernelse. Ved utløpet av denne tid avkjøles oppløsningen og inndampes. Det gjenværende materiale omkrystalliseres fra acetonitril, hvorved man får 2,5 9 1-t-amyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3~furyl)-urea med smeltepunkt I69 - 171°C. Det infrarøde-og NMR-spektrum stemte med den tilskrevne struktur.
Eksempel 3
1-( 1- methylcyclopentyl)- 3- f 2, 5- dihydro- 5- oxo- 3- furyl)- urea
Under anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 2 og anvendelse av 3 g 2,4-furandion og 4 9 1-methylcyclopentylurea fåes 3 9 1-(1-methylcyclopentyl)-3"(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)-urea med smeltepunkt 170°C (spattn.)-.
Eksempel 4
1 -( 1- methylcyclohexyl)- 3-( 2, 5- dihydro- 5- oxo- 3- furyl)- urea
Ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 2 og anvendelse av 5 g 2,4-furandion og 6 g 1-methylcyclohexylurea fåes 3,5 g 1-(l-methylcyclohexyl)-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3- furyl)-urea med smeltepunkt 183°C (spaltn.).
Eksempel 5
1-( 1, 1- dimethylpropargyl)- 3-( 2 , 5- dihydro- 5- oxo- 3- furyl)- urea
Til en oppløsning av 5 g 2,4-furandion i lOO ml benzen tilsettes 6 g 1,1-dimethylpropargylurea. Oppløsningen oppvarmes ved tilbakeløp under nitrogen i 3 timer under vannfjernelse. Oppløs-ningen avkjøles så og konsentreres. Det gjenværende materiale opp-løses i 25 ml ethylacetat og filtreres. Filtratet kromatograferes på 150 g kiselsyre. Eluering med en oppløsning av benzen (60%), ethylacetat (30%) og methanol (10%) gir krystallinsk materiale. Omkrystallisasjoner av dette materiale fra acetonitril gir 2,5 g 1-(1,1-dimethylpropargyl)-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)-urea med smeltepunkt 178°C (spaltn.).
Eksempel 6
1-( 1, 1- dimethylbutyl)- 3-( 2, 5- dihydro- 5- oxo- 3- furyl)- urea
Til en oppløsning av 22 g methyl-4-bromacetoacetat i 200 ml benzen tilsettes 14,4 g 1 ,1-dimethylbutylurea og 100 mg p-toluensulfonsyre. Oppløsningen oppvarmes ved tilbakeløp under nitrogen i 4 timer under fjernelse av vann. Oppløsningen avkjøles så og konsentreres. Det gjenværende materiale kromatograferes på 400 g kiselsyre. Eluering med en oppløsning av benzen (6o%), ethylacetat (30%) og methanol (10%) gir krystallinsk materiale. Om-krystallisas jon av dette materiale fra ethylacetat gir 1,8 g 1-(1,1-dimethylbutyl)-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)-urea med smeltepunkt 130 - 132°C.
Eksempel 7 - 8
Under anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 5 omsettes for-
bindelsen
med de angitte reaktanter i spalte 2 nedenfor, eventuelt under anvendelse av et spor av p-toluensulfonsyre, hvorved man får dannet de respektive forbindelser angitt i spalte 3-
Eksempel 9
Ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 5 omsettes forbindelsen: eventuelt under anvendelse av et spor av p-toluensulfonsyre, hvorved man får:
med smp. 204-205°C (spaltn.j.
Eksempel 10
Ved fremgangsmåten i eksempel 5 omsettes forbindelser: eventuelt under anvendelse av et spor av p-toluensulfonsyre, under dannelse av de respektive forbindelser vist i spalte 3, hvor-" ved man får:
med smp. 14 5-14 6°C.
Eksempel 11
l- t- butyl- 3-( 2, 5- dihydro- 5- oxo- 2- n- propyl- 3- furyl)- urea
En blanding av 7,1 g 5-n-propyl-2,4-furandion [Conrad og Gast, Chem. Ber. 31, 2726 (1896)], 6,0 g t-butylurea og 0,2 g p-toluensulfonsyre kokes under tilbakeløp i benzen i 8 timer. Blandingen avkjøles, og benzenet fjernes ved fordampning. Residuet tritureres med fortynnet natriumhydroxydoppløsning og ether. Det faste stoff frafiltreres og identifiseres som uforandret t-butylurea. Etheroppløsningen tørres og inndampes. Residuet kromatograferes på kiselsyre med 60:40 blanding av toluen og ethylacetat, hvorved man får l-t-butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-2-n-propyl-3-furyl)-urea. Strukturen ble bekreftet ved infrarødt- og NMR-spektrura og elementæranalyse.
Eksempel 12
1- t- buty1- 3-( 2- n- butyl- 2, 5- dihydro- 5- oxo- 3- furyl)- urea
5-n-butyl-2,4-furandion, fremstilt ved fremgangsmåten ifølge Benary for fremstilling av substituerte 2,4-furandioner [Chem. Ber. 40, 1079 (1907)], som følger:
Fremgangsmåten i eksempel 11 følges under anvendelse av 5-n-butyl-2 ,4-f'urand.ion istedenfor 5-n-propyl-2,4-furandion. Det således dannede l-t-hutyl-3-(2-n-butyl-2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)-urea smelter ved 125 - 126° c (forutgående sintring). Strukturen ble bekreftet ved infrarødt- og NMR-spektrum og elementæranalyse.
Eksempel 13
1- t- butyl- 3-( 2, 5- dihydro- 4- mcthy 1- 3- furyl)- urea
En blanding av 30.4 g 3-methylfurandion [fremstilt som beskrevet av Svendsen og Boll, Tetrahedron 29, 425-1 (1973) 1, i 200 ml benzen kokes under tilbakeløp i 16 timer. Blandingen avkjøles, og benzenet fjernes ved fordampning. Residuet tritureres med fortynnet kaliumbicarbonatopp:>løsning. Det faste stoff frafiltreres og tritureres med 50 ml 10%-ig nat riumhydroxydoppløsning. Det faste stoff f raf ilt reres, og filtratet syres til pil under 1 med 6 N saltsyre. Oppløsningen avsetter ved avkjøling og henstand krystaller. Krys-tallene med smeltepunkt 253 - 254° C (spaltn.) identifiseres som 1-t-butyl-3-( 2 ,5-dihydro-4-methyl-3-f uryl)-urea ved infrarødt-og NMR-spektrum og elementæranalyse.
Eksempel 14
Natriumsalt av 1- t- butyl- 3^ 2, 5- dihydro- 5- oxo- 3- furyl)- urea
Til en oppløsning av 0,8 g nat riumhydroxyd i 150 ml methanol tilsettes 4,0 g 1 -t -butyl-3-( 2 ,5-dihydro-5-oxo-3-f. uryl )-urea , Blandingen omrøres inntil den er homogen og inndampes så, hvilket efterlater et glassaktig residuum av natriumsaltet. Strukturen be^ kreftes av infrarødt- og NMR-spektrum. Eksempelvis finnes toppen for sur NH i NMR-spekt ret for l-t -butyl-3-(2,5-dihydr'o-5-oxo-3-furyl)-urea ved 9,2 ppm, men i natriumsaltet er don f rava-rende.' •Fremgangsmåtefbrbindelsene kan administreres ved behandling av hypertensjon ved et hvilket som helst middel som effektivt bringer den aktive bestanddels forbindelse i effektiv kontakt .med virkestedet i legemet av et varmblodig dyr. Eksempelvis kan administrasjon skje parenteralt, f.eks. subcutant, intravenøst, intramuskulært eller intraperitonealt. Alternativt eller samtidig kan administrasjon skje ad oral vei.
Uttrykket varmblodig dyr er her anvendt for å betegne dyr som
har en homøostatisk mekanisme og innbefatter pattedyr og fugler.
Den administrerte dose vil være avhengig av alderen, helsen og vekten av pasienten, og graden av sykdom, arten av eventuell samtidig behandl inn, behandlingsfrekvensen og naturen av den ønskede virkning. Vanligvis vil en dagsdose av aktiv bestanddels-forbindelse viso sog å være ca. 0,1 til 50 mg/kg legemsvekt. Vanligvis er fra 0,5 til 40, og fortrinnsvis 1 ,0 til 20, mg/kg pr. dag i en eller flore applikasjoner pr. dag, virksom til A er-holde de ønskede resultater. For de sterkere forbindelser ifølge oppfinnelsen, f.eks. l-t-buty1-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-fury1)-urea, er de daglige doseområder fra ca. 0,1 til 20 mg/kg, fortrinnsvis 0,5 - 15 mg/kg, og helst 1,0 - 10 mg/kg.
Den antihypertensive aktivitet av fremgangsmåteforbindelsene fremgår av forsøk utført i hypertensive rotter og ytterligere for-søk som viser en blodtrykkssenkende effekt på normotensive hunder.
I disse forsøk ble rotter gjort hypertensive ved gjentatte injeksjoner av desoxycorticosteron-acetat (DOCA) og ved å gi rottene saltoppløsning å drikke i det vesentlige i henhold til metoden beskrevet av stanton og White [Arch. Intern. Pharmacodyn., 154, 351 (1965)]. Graderte dosemengder av hver forbindelse ble administrert oralt til grupper på 8 hypertensive rotter. Forbindelsen fremstilles i et vandig polyvinylalkohol/acacia-medium og administreres i et volum-til-legemsvektsforhold på 5,0 ml/kg.
l6 hypertensive rotter som får det samme vandige medium ad samme vei, tjener som kontrollprøver for hvert forsøk. Ved forskjellige tidsintervaller efter behandling, vanligvis 90 minutter, bestemmes det systoliske arterielle blodtrykk på hver rotte ved en modifika-sjon av mikrofon-manometermetoden [Friedman, M. og Freed, S. C., Proe. Soc. Exp. Biol. and Med., 7_0, 670 (1959)]- Den dose av forbindelsen som frembringer en 30 mm Hg-reduksjon i blodtrykk sammenlignet med det gjennomsnittlige systoliske arterielle blodtrykk i kontrolldyrene, bestemmes så (effektiv dose 30). Eksempelvis ble en ED^q på 2,5 mg/kg oralt erholdt med 1-t-buty1-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-fur<y>l)-urea. ED3Q På 4,2, 4,9, 2,0 og 2,5 ble erholdt med 1-(1-methylcyclopentyl)-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-fury1)-urea, l-(1,1-dimethylpropargyl)-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-fury1)-urea, l-t -amyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)-urea og 1-(1,1-dimethylbuty1)-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)-urea.
I en prøve på hunder ble disse forbindelser administrert intravenøst til 8 anestiserte normotensive hunder i henhold til en kumulativ doseplan. Arterielt blodtrykk ble registrert direkte gjennom en arteriell kanyle og en polygraf ved hvilken det bestemmes at forbindelsen viser statistisk signifikant blodtrykkssenkning sammenlignet med kont rollverdien før dosering, og virkningen av mediet på kontrolldyrene.
Faste, orale, farmasøytiske preparater inneholder fortrinnsvis fra 5 til 500 mg aktiv bestanddel, idet 7 til 250 mg fore-trekkes .
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av antihypertensivt aktive forbindelser med formelen:
hvor R^ , R^ og R^ er alkyl med 1-4 carbonatomer, alkenyl med 2-4 carbonatomer, alkynyl med 2-4 carbonatomer, med.de forbehold at det totale antall carbonatomer av.R^ pluss.R^ pluss R^ ikke overstiger 6, at ikke mere enn én av R.. , R eller R er alkynyl, og at to av R^, R^ og R^ kan være forenet under dannelse av en cyclo-alkyl- eller cycloalkeny.lgruppe;
X er methylen, methylsubstituert methylen, ethylsubstituert methylen, propylsubstituert methylen eller butylsubstituert methylen; og R^ er hydrogen eller methyl med det forbehold at når R^ er méthyi,
er X methylen; og natrium-, kalium- og calciumsalter av de forbindelser hvor X er methylen, methylsubstituert methylen eller ethylsubstituert methylen,
karakterisert ved at a) en forbindelse med formelen:
hvor R^, R2 og R^ er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse med formelen:
hvor R^ og X er som ovenfor angitt, eller b) en forbindelse med formel II omsettes med en passende 4-halogenalkanoyleddiksyreester i et passende organisk oppløs-ningsmiddel, eller c) en forbindelse med formel II omsettes med 2,4-furandion, og at de erholdte forbindelser med formel I hvor X er methylen, methylsubstituert methylen eller ethylsubstituert methylen, om ønskes, overføres til et natrium-, kalium- eller calciumsalt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at der anvendes et utgangs-materiale med formel II hvor R^, R2 og er alkyl med 1-4 carbonatomer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, ved fremstilling av l-t-butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)-urea, karakterisert ved at der anvendes et utgangs-materiale med formel II hvor R^, R_ og R^ er methyl og en forbindelse med formel III hvor R4 er hydrogen og X er methylen, eller et lavere alkyl-4-halogenacetoacetat.
4. Fremgangsmåte.ifølge krav 1 eller 2, ved fremstilling av 1-t-amyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)-urea, karakterisert ved at der anvendes et utgangs-materiale med formel II hvor R.^ og R3 er methyl og R2 er ethyl, og en forbindelse med formel III hvor R^ er hydrogen.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, Ved fremstilling av 1-(1-methylcyclopentyl)-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)-urea, karakterisert ved at der anvendes et utgangs-
materiale med formel II hvor gruppen
er cyclopentyl og R3 er methyl, som omsettes med 2,4-furandion.
t
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46169874A | 1974-04-17 | 1974-04-17 | |
| US46170074A | 1974-04-17 | 1974-04-17 | |
| US05/555,306 US3969370A (en) | 1974-04-17 | 1975-03-11 | 1-Tertiary-alkyl-3-(substituted furyl)ureas as antihypertensive agents |
| US05/555,309 US4001425A (en) | 1974-04-17 | 1975-03-11 | Methods of treating hypertension and pharmaceutical compositions comprising 1-tertiary-alkyl-3-(substituted furyl)ureas as antihypertensive agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO751352L NO751352L (no) | 1975-10-20 |
| NO144070B true NO144070B (no) | 1981-03-09 |
| NO144070C NO144070C (no) | 1981-06-17 |
Family
ID=27504072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO751352A NO144070C (no) | 1974-04-17 | 1975-04-16 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av furylureaer med antihypertensiv virkning |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS50148352A (no) |
| AR (1) | AR206143A1 (no) |
| CH (2) | CH614202A5 (no) |
| DD (1) | DD119784A5 (no) |
| DE (1) | DE2516555A1 (no) |
| DK (1) | DK164075A (no) |
| ES (1) | ES436649A1 (no) |
| FI (1) | FI751129A (no) |
| FR (1) | FR2267771B1 (no) |
| GB (1) | GB1463043A (no) |
| IE (1) | IE41112B1 (no) |
| LU (1) | LU72307A1 (no) |
| NO (1) | NO144070C (no) |
| SE (1) | SE418613B (no) |
| SU (1) | SU564811A3 (no) |
| YU (1) | YU96275A (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6016989A (ja) * | 1983-07-06 | 1985-01-28 | Shionogi & Co Ltd | オキソ飽和異項環カルボンアミドセフエム化合物 |
| CO4970714A1 (es) * | 1997-09-05 | 2000-11-07 | Boehringer Mannheim Gmbh | Derivados ureido y tioureido de 4-amino-2(5h)-furanonas y 4-amino-2(5h) tiofenonas como agentes antitumorales |
-
1975
- 1975-01-01 AR AR258394A patent/AR206143A1/es active
- 1975-03-26 SE SE7503524A patent/SE418613B/xx unknown
- 1975-04-10 DD DD185483A patent/DD119784A5/xx unknown
- 1975-04-16 NO NO751352A patent/NO144070C/no unknown
- 1975-04-16 YU YU00962/75A patent/YU96275A/xx unknown
- 1975-04-16 SU SU7502123082A patent/SU564811A3/ru active
- 1975-04-16 ES ES436649A patent/ES436649A1/es not_active Expired
- 1975-04-16 DK DK164075A patent/DK164075A/da not_active IP Right Cessation
- 1975-04-16 FI FI751129A patent/FI751129A/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-04-16 FR FR7511795A patent/FR2267771B1/fr not_active Expired
- 1975-04-16 GB GB1567375A patent/GB1463043A/en not_active Expired
- 1975-04-16 DE DE19752516555 patent/DE2516555A1/de not_active Withdrawn
- 1975-04-17 CH CH494675A patent/CH614202A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-04-17 JP JP50045922A patent/JPS50148352A/ja active Pending
- 1975-04-17 LU LU72307A patent/LU72307A1/xx unknown
- 1975-04-17 IE IE863/75A patent/IE41112B1/xx unknown
-
1979
- 1979-02-19 CH CH160679A patent/CH615672A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU564811A3 (ru) | 1977-07-05 |
| GB1463043A (en) | 1977-02-02 |
| FR2267771B1 (no) | 1978-08-18 |
| FI751129A (no) | 1975-10-18 |
| NO751352L (no) | 1975-10-20 |
| NO144070C (no) | 1981-06-17 |
| ES436649A1 (es) | 1977-05-01 |
| DK164075A (da) | 1975-10-18 |
| SE7503524L (sv) | 1975-10-20 |
| SE418613B (sv) | 1981-06-15 |
| DE2516555A1 (de) | 1975-10-30 |
| JPS50148352A (no) | 1975-11-27 |
| AR206143A1 (es) | 1976-06-30 |
| YU96275A (en) | 1983-04-27 |
| DD119784A5 (no) | 1976-05-12 |
| FR2267771A1 (no) | 1975-11-14 |
| CH615672A5 (en) | 1980-02-15 |
| IE41112L (en) | 1975-10-17 |
| IE41112B1 (en) | 1979-10-24 |
| LU72307A1 (no) | 1976-03-17 |
| CH614202A5 (en) | 1979-11-15 |
| AU8013675A (en) | 1976-10-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4009847A (en) | 1-Tertiary-alkyl-3-(substituted thienyl)ureas and 1-tertiary-alkyl-3-(substituted thietyl)ureas as antihypertensive agents | |
| DD232698A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-amino-5-hydroxy-4-methyl-pyrimidin-derivaten | |
| EP0124476B1 (de) | Carboxamide, Verfahren zur Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten | |
| DE2924681A1 (de) | Phenylpiperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| PT87218B (pt) | Processo para a preparacao de pirroles substituidos | |
| DE2317019A1 (de) | Neue 4,5-didehydro-prostaglandine | |
| DE3232462A1 (de) | 2-nitro-1,1-ethendiamine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| NO144070B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av furylureaer med antihypertensiv virkning | |
| DE2828578C2 (de) | Thiazolidine, ihre Herstellung sowie Verwendung | |
| DE2737808A1 (de) | 2-substituierte aryl-heterocyclische omega-pentanorprostaglandine | |
| CH639076A5 (en) | Process for the preparation of 4-oxoimidazolidine compounds | |
| US4001425A (en) | Methods of treating hypertension and pharmaceutical compositions comprising 1-tertiary-alkyl-3-(substituted furyl)ureas as antihypertensive agents | |
| EP0690066B1 (de) | Phosphinsäure-Derivate, deren Herstellung sowie deren Verwendung | |
| FI75339B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av disubstituerade pyridylacetamidderivat, vilka skyddar hjaertmuskeln och vilka har arytmi och aggregation av trombocyter hindrande inverkan. | |
| DE2217329A1 (de) | Benzofuranderivate | |
| EP0025501B1 (de) | Neue N-Aminoalkylindol-Derivate und ihre Salze; Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US4193928A (en) | Lasalocid derivatives | |
| NO751350L (no) | ||
| EP0027928A2 (de) | Piperidinderivate von 4,5-Dialkyl-3-hydroxy-pyrrol-2-carbonsäureestern, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| US3969370A (en) | 1-Tertiary-alkyl-3-(substituted furyl)ureas as antihypertensive agents | |
| DE2109333A1 (de) | Benzodioxandenvate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| CH639656A5 (de) | Stickstoffhaltige heterocyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung. | |
| AT345291B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cyclisch substituierten derivaten des 1-amino-2-propanols und deren salzen | |
| DE2559093C3 (de) | 2-Desarboxy-2-[tetrazol-5-yl]-11-desoxy-ω-pentanorprostaglandine der E- oder F-Reihe und deren C↓15↓-Epimere | |
| EP0158596A2 (de) | Neue substituierte Benzodioxolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und entsprechende pharmazeutische Zusammensetzungen |