CH615672A5

CH615672A5 - Process for the preparation of novel furyl compounds

Info

Publication number: CH615672A5
Application number: CH160679A
Authority: CH
Inventors: Bruce Ivor Dittmar; William Alrich Price Jr
Original assignee: Du Pont
Priority date: 1974-04-17
Filing date: 1979-02-19
Publication date: 1980-02-15
Also published as: JPS50148352A; SU564811A3; SE7503524L; DK164075A; NO751352L; LU72307A1; FR2267771B1; ES436649A1; NO144070B; GB1463043A; YU96275A; FI751129A; NO144070C; FR2267771A1; AU8013675A; SE418613B; DD119784A5; AR206143A1; IE41112B1; CH614202A5

Abstract

To prepare furyl compounds of the formula (I) <IMAGE> compounds of the formula (II) <IMAGE> are reacted with the corresponding 4-haloalkanoyl acetates in an organic solvent. The reaction is carried out in an organic solvent in the presence of a catalytic amount of acid. The radicals in the abovementioned compounds are specified in Patent Claim 1. The compounds of the formula (I) have anti-hypertensive activity. Specific compounds additionally show a herbicidal activity. They can furthermore be employed for inhibiting the growth of crop plants.

Description

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2 2nd

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Furylverbindungen der Formel (I) PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of furyl compounds of the formula (I)

R, R,

R-, R-,

R~ - C R ~ - C

i i

0 0

II II

N - C - N - C N - C - N - C

I I I I

H Ì HI

S S

I* C, I * C,

\-o/ \-O/

C = 0 C = 0

(I) (I)

den üblicherweise bekannten antihypertensiven Mitteln. Eine repräsentative Verbindung ist der l-tert.-Butyl-3-(2,5-dihy-dro-5-oxo-3-furyl)harnstoff, der zusätzlich eine herbizide Wirksamkeit besitzt, als Wachstumsverzögerer bei gewissen Pflanzen. the commonly known antihypertensive agents. A representative compound is the l-tert-butyl-3- (2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl) urea, which additionally has a herbicidal activity, as growth retardant in certain plants.

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) The invention relates to the preparation of compounds of the general formula (I)

worin Rj, R2 und R3 ein C,-C4 Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl darstellt, unter der Voraussetzung, dass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von Rx + R2 + R3 6 nicht übersteigt und dass nicht mehr als ein Rx, R2 oder R3 Alkinyl bedeutet und dass zwei der Reste R1; R2 und R3 zusammen die Ergänzung zu einer Cycloalkyl- oder eine Cycloalkenylgrup-pe bilden können, wherein Rj, R2 and R3 are C, -C4 alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkynyl, provided that the total number of carbon atoms of Rx + R2 + R3 does not exceed 6 and not more than one Rx, R2 or R3 is alkynyl and that two of the radicals R1; R2 and R3 together can form the addition to a cycloalkyl or a cycloalkenyl group,

X eine gegebenenfalls durch Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl substituierte Methylengruppe bedeutet und X represents a methylene group optionally substituted by methyl, ethyl, propyl or butyl and

R4 Wasserstoff oder Methyl ist, wobei, wenn R4 Methyl ist, X Methylen darstellt und — wenn X eine gegebenenfalls durch Methyl oder Äthyl substituierte Methylengruppe darstellt — deren Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II R4 is hydrogen or methyl, where, if R4 is methyl, X represents methylene and - if X represents a methylene group which is optionally substituted by methyl or ethyl - its sodium, potassium or calcium salts, characterized in that a compound of the formula II

10 10th

15 15

R, o R, o

I1 » I1 »

R-, - C - NH — C — NH — C 2 I R-, - C - NH - C - NH - C 2 I

S S

I4 I4

(I), (I),

\ \

Ri o Ri o

R„ R "

-C —NH —C —NH2 -C —NH —C —NH2

i i

R3 R3

(ii) (ii)

worin Rj, R2 und R3 die obige Bedeutung besitzen, in einem organischen Lösungsmittel mit einem entsprechenden 4-Ha-logenalkanoylessigsäureester umsetzt. wherein Rj, R2 and R3 have the above meaning, reacted in an organic solvent with a corresponding 4-Ha-logenalkanoylacetic acid ester.

2. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestellten Verbindungen als wachstumsverzö-gernde Mittel für Pflanzen. 2. Use of the compounds prepared by the process according to claim 1 as growth-retarding agents for plants.

worin Rj, R2 und Rs - Cj-Q-Alkyl-, C2-C4-Alkenyl-, C2-C4--Alkinylgruppen darstellen unter der Voraussetzung, dass die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen von R, + R2 + R3 — 6 20 nicht übersteigt, und dass nicht mehr als eine der Gruppen Rls R2 oder R3 Alkinyl bedeutet und dass zwei der Gruppen Rj, R2 und R3 verbunden sein können, um eine Cycloalkyl- oder eine Cycloalkenylgruppe zu bilden; X - -CH2-, ein Methyl-substituiertes Methylen, ein Äthyl-substituiertes Me-25 thylen, ein Propyl-substituiertes Methylen oder ein Butyl-substituiertes Methylen darstellt und R4 Wasserstoff oder Methyl ist, unter der Voraussetzung dass, wenn R4 Methyl ist, X Methylen darstellt, und deren Natrium-Kalium- oder Calciumsalze, worin X Methylen Methyl-substituiertes Me-30 thylen oder Äthyl-substituiertes Methylen bedeutet. wherein Rj, R2 and Rs are - Cj-Q-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4 - alkynyl groups, provided that the total number of carbon atoms of R, + R2 + R3 - 6 does not exceed 20, and that no more than one of Rl's R2 or R3 is alkynyl, and that two of Rj, R2, and R3 can be linked to form a cycloalkyl or cycloalkenyl group; X represents -CH2-, a methyl-substituted methylene, an ethyl-substituted methylene, a propyl-substituted methylene or a butyl-substituted methylene and R4 is hydrogen or methyl, provided that when R4 is methyl, X represents methylene, and their sodium potassium or calcium salts, wherein X methylene means methyl-substituted methylene or ethyl-substituted methylene.

Bevorzugte Verbindungen innerhalb der angegebenen Klasse sind solche, worin Rl5 R2 und R3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen und X-CH2- oder -CH(CH3)- darstellt. Preferred compounds within the specified class are those in which R.sup.5, R.sup.2 and R.sup.3 are alkyl having 1 to 4 carbon atoms and X is -CH2- or -CH (CH3) -

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind 35 wirksam als antihypertonische Mittel, wenn sie an Warmblüter verabreicht werden. Ausserdem ist der l-tert.-Butyl-3--(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)-harnstoff ein Herbizid, das bei Pflanzen eine Wachstumsverzögerung bewirkt. The compounds prepared according to the invention are effective as antihypertensive agents when administered to warm-blooded animals. In addition, the l-tert-butyl-3 - (2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl) urea is a herbicide which causes growth retardation in plants.

Wie oben erwähnt, entsprechen die erfindungsgemäss 40 hergestellten Verbindungen der Formel As mentioned above, the 40 compounds produced according to the invention correspond to the formula

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Klasse neuer l-tert.-Alkyl-3-(substituierte furyl)harn-stoffe, die wertvolle Arzneimittel zur Behandlung von Hypertension in Warmblütern sind. Eine repräsentative Verbindung ist der l-tert.-Butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harn-stoff, der zusätzlich noch eine herbizide Aktivität besitzt. The invention relates to a process for the production of a class of new 1-tert-alkyl-3- (substituted furyl) ureas which are valuable medicaments for the treatment of hypertension in warm-blooded animals. A representative compound is the l-tert-butyl-3- (2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl) urea, which additionally has a herbicidal activity.

Gewisse Guanidinderivate von tert.-Carbinaminen besitzen antihypertensive (hypotensive) Wirksamkeit. Besondere Beispiele hierfür sind die tert.-Alkylcyanoguanidine, wie 1--tert.-Amyl-3-cyanoguanidin, das von S. M. Gadekar, S. Nibi und E. Cohen in J. Med. Chem., 11, 811 (1968) beschrieben worden ist, und verschiedene Derivate von tert.-Butyl-guanidinen, wie sie von J. H. Short, C. W. Ours, W. J. Ra-nus jr. in J. Med. Chem., 11, 1129 (1968) ebenfalls beschrieben wurden. Certain guanidine derivatives of tert-carbinamines have antihypertensive (hypotensive) activity. Particular examples of this are the tert-alkyl cyanoguanidines, such as 1-tert-amyl-3-cyanoguanidine, that described by SM Gadekar, S. Nibi and E. Cohen in J. Med. Chem., 11, 811 (1968) and various derivatives of tert-butyl guanidines as described by JH Short, CW Ours, WJ Ra-nus jr. in J. Med. Chem., 11, 1129 (1968) have also been described.

Harnstoffderivate sind jedoch bisher nicht in den Sachverständigen-Diskussionen über antihypertensive Mittel erwähnt worden. Diese Diskussionen schliessen die Publikation von W. T. Comer und A. W. Gomoll in Médicinal Chemi-stry, 3. Auflage, A. Burger, Wiley-Interscience, New York, 1970, Seite 1019 bis 1064 und Médicinal Chemistry, Band 7, «Antihypertensive Agents», E. Schüttler, Academic Press, New York, 1967, ein. However, urea derivatives have so far not been mentioned in the expert discussions on antihypertensive agents. These discussions include the publication by WT Comer and AW Gomoll in Médicinal Chemi-stry, 3rd edition, A. Burger, Wiley-Interscience, New York, 1970, pages 1019 to 1064 and Médicinal Chemistry, Volume 7, "Antihypertensive Agents", E. Schuettler, Academic Press, New York, 1967.

Die erfindungsgemäss hergestellten Harnstoffderivate gestatten eine wirksame Behandlung der Hypertension und unterscheiden sich schon strukturell und chemisch gegenüber r, The urea derivatives produced according to the invention permit effective treatment of the hypertension and already differ structurally and chemically from r,

45 Ro - C - N 45 Ro - C - N

2 i h 2 i h

ü Ii c - n i ü Ii c - n i

h H

r I r I

C C.

h H

0 C 0 C

0 0

t und X die oben angegebene Bedeu- t and X the meaning given above

50 worin Rt tung besitzen. 50 where redness possess.

Es ist auch klar, dass gewisse Metallsalze der oben angegebenen Verbindungen in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung fallen. Diese Metalle sind Natrium, Kalium 55 und Calcium. It is also clear that certain metal salts of the above compounds fall within the scope of the present invention. These metals are sodium, potassium 55 and calcium.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist im Patentanspruch 1 spezifiziert. The method according to the invention is specified in claim 1.

Die Furylverbindungen (I) können also gemäss einer Ausführungsform vorliegender Erfindung durch Erhitzen von 60 äquimolaren Mengen der gewünschten tertiären Alkylharn-stoffe und der entsprechenden 4-Halogenalkanoylessigsäure-ester, z.B. Äthyl-4-bromacetoacetat, mit einer katalytischen Säuremenge in rückfliessendem Benzol und mit einem Wasserabscheider hergestellt werden. According to one embodiment of the present invention, the furyl compounds (I) can thus be obtained by heating 60 equimolar amounts of the desired tertiary alkyl ureas and the corresponding 4-haloalkanoylacetic acid esters, e.g. Ethyl 4-bromoacetoacetate, with a catalytic amount of acid in refluxing benzene and with a water separator.

65 In vielen Fällen ist die Wasserentfernung nicht notwendig. Eine katalytische Menge einer starken Säure, z.B. p-To-iuolsulfonsäure, wird üblicherweise zugegeben, um die Reaktion zu beschleunigen. Obwohl Benzol ein bevorzugtes 65 In many cases, water removal is not necessary. A catalytic amount of a strong acid, e.g. p-To-iolsolsulfonic acid is usually added to accelerate the reaction. Although benzene is a preferred

3 3rd

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Lösungsmittel ist, können auch andere Lösungsmittel verwendet werden, wie beispielsweise Toluol. Das Rückfliessen wird durchgeführt, bis kein Wasser mehr in der Dean-Stark-Falle kondensiert. Oft fällt das Produkt im Laufe der Reaktion aus und kann anschliessend durch Filtration entfernt werden. Sonst wird es durch Chromatographie und/oder Kristallisation isoliert. Solvent, other solvents can be used, such as toluene. The reflux is carried out until no more water condenses in the Dean-Stark trap. The product often precipitates out during the reaction and can then be removed by filtration. Otherwise it is isolated by chromatography and / or crystallization.

Beispiel 1 example 1

l-tert.-Butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff l-tert-butyl-3- (2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl) urea

Eine gerührte Mischung von 20,9 g (0,1 Mol) Äthyl-4--bromacetoacetat und 11,6 g (0,1 Mol) tert.-Butylharnstoff in 200 ml Benzol wird in einem Kolben mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider am Rückfluss gehalten, bis sich kein Wasser mehr scheidet. Dann wird der Kolben auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, entweder mit Äther oder mit Benzol gewaschen und getrocknet und so 6,9 g (35%) Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 189 - 192°C erhalten. Zwei oder drei Umkristalli-sationen aus Wasser-Alkohol, wie in Beispiel la ergeben 3,9 g (20%) l-tert.-Butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)-harn-stoff mit einem Schmelzpunkt von 196-197°C. Das Infrarotspektrum ist identisch mit dem aus Beispiel la und der Mischschmelzpunkt nicht herabgesetzt. Das Kernresonanzspektrum stimmt mit der angenommenen Struktur überein. A stirred mixture of 20.9 g (0.1 mol) of ethyl 4-bromoacetoacetate and 11.6 g (0.1 mol) of tert-butylurea in 200 ml of benzene is placed in a flask with a Dean-Stark water separator held at reflux until no more water separates. Then the flask is cooled to room temperature. The solid is collected by filtration, washed either with ether or with benzene and dried, giving 6.9 g (35%) of crystals with a melting point of 189 ° -192 ° C. Two or three recrystallizations from water-alcohol, as in Example la, give 3.9 g (20%) of 1-tert-butyl-3- (2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl) urine -fabric with a melting point of 196-197 ° C. The infrared spectrum is identical to that from example la and the mixed melting point is not reduced. The nuclear magnetic resonance spectrum agrees with the assumed structure.

Beispiel 2 Example 2

1-(1 ,l-Dimethylbutyl)-3-(2,5-dihydro-5-oxo~3-furyl)harnstoff 1- (1, l-Dimethylbutyl) -3- (2,5-dihydro-5-oxo ~ 3-furyl) urea

Zu einer Lösung von 22 g Methyl-4-bromäcetoacetat in 200 ml Benzol werden 14,4 g 1,1-Dimethylbutylharnstoff und 100 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Die Lösung wird unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden unter Wasserentfernung erhitzt. Danach wird die Lösung gekühlt und konzentriert. Der Rückstand wird auf 400 g Kieselsäure chromatographiert. Das Eluieren mit einer Lösung von Benzol (60%), Äthylacetat (30%) und Methanol (10%) ergibt kristallines Material. Das Umkristallisieren dieses Materials aus Äthylacetat ergibt 1,8 g 1-(1,1-Dimethyl-butyl)-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff mit einem Schmelzpunkt von 130-132°C. 14.4 g of 1,1-dimethylbutylurea and 100 mg of p-toluenesulfonic acid are added to a solution of 22 g of methyl 4-bromoacetoacetate in 200 ml of benzene. The solution is heated under reflux in a nitrogen atmosphere for 4 hours while removing water. The solution is then cooled and concentrated. The residue is chromatographed on 400 g of silica. Elution with a solution of benzene (60%), ethyl acetate (30%) and methanol (10%) gives crystalline material. Recrystallization of this material from ethyl acetate gives 1.8 g of 1- (1,1-dimethyl-butyl) -3- (2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl) urea with a melting point of 130-132 ° C. .

Verwendung A Use A

Ligustersträucher (Ligustrum sp.), ungefähr 40 cm hoch, werden mit der Testverbindung in Form eines Blattsprays in einem nichtphytotoxischen Lösungsmittel gelöst, behandelt. Die behandelten Pflanzen und die entsprechenden Vergleichspflanzen werden in einem Gewächshaus 8 Wochen gehalten, wonach das Wachstum, wie unten angegeben, visuell bewertet wird. Privet shrubs (Ligustrum sp.), About 40 cm high, are treated with the test compound in the form of a leaf spray dissolved in a non-phytotoxic solvent. The treated plants and the corresponding control plants are kept in a greenhouse for 8 weeks, after which the growth is assessed visually, as indicated below.

Aufwandmenge, kg/ha Application rate, kg / ha

Empfindlichkeit der Pflanzen Plant sensitivity

0 0

14 14

3 W 3 W

4,4 4.4

4 W 4 W

0 0

W = Wachstumsverzögerung W = growth retardation

0 = kein Ansprechen; 10 = maximale Empfindlichkeit 0 = no response; 10 = maximum sensitivity

Verwendung B Use B

Das Blattwerk von 5 Wochen alter Baumwolle mit 5 Blättern wird mit einer Testsubstanz in einem nicht-phyto- The foliage of 5-week-old cotton with 5 leaves is covered with a test substance in a non-phyto-

toxischen Lösungsmittel behandelt. Die behandelten Pflanzen und Kontrollpflanzen werden in einem Gewächshaus für 16 Tage gehalten und beobachtet und dann auf die Empfindlichkeit hin geprüft. Die Tabelle unten zeigt die Ergeb-5 nisse: toxic solvent treated. The treated plants and control plants are kept in a greenhouse for 16 days and observed and then tested for sensitivity. The table below shows the results:

Aufwandmenge, kg/ha Empfindlichkeit der Pflanzen Application rate, kg / ha plant sensitivity

10 10th

0 0

1,1 1.1

5W, 5W,

IC IC

5,5 5.5

8W, 8W,

IC IC

15 W = Wachstumsverzögerung; C = Chlorose, Nekrose 0 = kein Ansprechen; 10 = maximale Empfindlichkeit 15 W = growth retardation; C = chlorosis, necrosis 0 = no response; 10 = maximum sensitivity

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Produkte können bei der Behandlung von Hypertension verab-20 reicht werden, in jeglicher Weise, die den Kontakt des Wirkstoffes mit der Wirkungsfläche im Körper des Warmblüters in Berührung bringt. Die Verabreichung kann beispielsweise parenteral sein, d.h. subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal. Andererseits kann auch daneben die Verab-25 reichung oral erfolgen. The compounds of the products obtainable according to the invention can be administered in the treatment of hypertension in any way which brings the contact of the active substance into contact with the active surface in the body of the warm-blooded animal. For example, administration can be parenteral, i.e. subcutaneously, intravenously, intramuscularly or intraperitoneally. On the other hand, the administration can also take place orally.

Zu Definitionszwecken sei noch ergänzt, dass ein Warmblüter ein Mitglied der Tierwelt ist, das einen homöostatischen Mechanismus besitzt und Säugetiere und Vögel ein-schliesst. For definition purposes, it should be added that a warm-blooded animal is a member of the animal world that has a homeostatic mechanism and includes mammals and birds.

30 Die verabreichte Dosierung hängt von dem Alter, dem Gesundheitszustand und dem Gewicht des Empfängers ab, von der Schwere der Krankheit und der Art der anderen gleichzeitig erfolgenden Behandlungen, von der Häufigkeit der Behandlung und von dem gewünschten Ergebnis ab. Im 35 allgemeinen kann die tägliche Dosis an Wirkstoff von ungefähr 0,1 bis 50 mg pro kg Körpergewicht betragen. Im allgemeinen beträgt sie 0,5 bis 40 und vorzugsweise 1,0 bis 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, verabreicht in einer oder mehreren Dosen täglich, um zu den gewünschten Ergebnis-40 sen zu kommen. Für die wirksameren erfindungsgemässen Verbindungen, z.B. l-tert.-Butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3--furyl)harnstoff liegt die tägliche Dosierung zwischen ungefähr 0,1 und 20 mg/kg, vorzugsweise 0,5 und 15 mg/kg und insbesondere zwischen 1,0 und 10 mg/kg. 45 Die antihypertonische Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ersieht man aus Tests, die an hypertonischen Ratten durchgeführt wurden und durch weitere Tests, die einen blutdrucksenkenden Effekt bei normoten-siven Hunden zeigen. The dose administered will depend on the age, state of health and weight of the recipient, the severity of the disease and the type of other concurrent treatments, the frequency of treatment and the desired outcome. In general, the daily dose of active ingredient can be from about 0.1 to 50 mg per kg of body weight. In general, it is 0.5 to 40, and preferably 1.0 to 20 mg per kg of body weight per day, administered in one or more doses per day, in order to achieve the desired results. For the more effective compounds according to the invention, e.g. l-tert-butyl-3- (2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl) urea, the daily dosage is between about 0.1 and 20 mg / kg, preferably 0.5 and 15 mg / kg and especially between 1.0 and 10 mg / kg. The antihypertensive efficacy of the compounds obtainable according to the invention can be seen from tests which were carried out on hypertensive rats and from further tests which show an antihypertensive effect in normotensive dogs.

50 In diesen Tests werden Ratten hypertensiv gemacht durch wiederholte Injektionen von Desoxycorticosteronacetat (DOCA) und durch Verabreichung einer physiologischen Kochsalzlösung, die von diesen Ratten getrunken wird, im wesentlichen nach der von Stanton und White in Arch. In-55 tern. Pharmacodyn., 154, 351 (1965) beschriebenen Weise. Jede Verbindung wird genau dosiert einer Gruppe von acht hypertensiven Ratten oral verabreicht. Die Verbindung wird in einem wässerigen Polyvinylalkohol/Gummi arabicum-Träger hergestellt und mit 5,0 ml/kg Körpergewicht verab-60 reicht. 16 hypertensive Ratten erhalten den flüssigen Träger in der gleichen Weise und dienen als Kontrolle. In verschiedenen Zeitintervallen nach der Behandlung, im allgemeinen 90 Minuten, wird der systolische Blutdruck jeder Ratte bestimmt nach einer Modifikation der Mikrophon-Manometer-65 Technik, die beschrieben wird in Friedman, M. und Freed, S.C., Proc. Soc. Exp. Biol. und Med., 70, 670 (1959). Bestimmt wird jene Dosis der Verbindung, die eine Senkung des Blutdrucks um 30 mm Hg hervorruft, verglichen mit dem 50 In these tests, rats are made hypertensive by repeated injections of deoxycorticosterone acetate (DOCA) and by administration of a physiological saline solution which is drunk by these rats, essentially according to that of Stanton and White in Arch. In-55 tern. Pharmacodyn., 154, 351 (1965). Each compound is administered orally to a group of eight hypertensive rats. The compound is made in an aqueous polyvinyl alcohol / gum arabic carrier and administered at 5.0 ml / kg body weight. 16 hypertensive rats receive the liquid carrier in the same way and serve as a control. At various time intervals after treatment, generally 90 minutes, the systolic blood pressure of each rat is determined using a modification of the microphone pressure gauge 65 technique described in Friedman, M. and Freed, S.C., Proc. Soc. Exp. Biol. And Med., 70, 670 (1959). The dose of the compound which causes a reduction in blood pressure by 30 mm Hg compared to that is determined

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mittleren systolischen Blutdruck der Kontrolltiere (ED3„). Beispielsweise wird ein ED3„ von 2,5 mg/kg oral mit 1-tert.--ButyI-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff erhalten. ED3n von 4,2, 4,9, 2,0 und 2,5 werden mit l-(l-Methylcyclopen-tyl)-3-(2,5-dihvdro-5-oxo-3-furyl)harnstoff, 1-(1,1-Dimethyl-propargyl)-3-(2,5-dihydro-4-oxo-3-furyl)harastoff und 1-tert.--Amyl-3-(2,5dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff und 1-(1,1-Di-methylbutyl)-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff erhalten. mean systolic blood pressure of the control animals (ED3 „). For example, an ED3 of 2.5 mg / kg is obtained orally with 1-tert-butyl-3- (2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl) urea. ED3n of 4.2, 4.9, 2.0 and 2.5 are mixed with l- (l-methylcyclopotyl) -3- (2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl) urea, 1- (1,1-Dimethyl-propargyl) -3- (2,5-dihydro-4-oxo-3-furyl) hara and 1-tert .-- amyl-3- (2,5-dihydro-5-oxo-3- furyl) urea and 1- (1,1-dimethylbutyl) -3- (2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl) urea.

Bei den Hundeversuchen werden diese Verbindungen intravenös (i.v.) an 8 anästhesierte normotensive Hunde nach einem kumulativen Dosisfahrplan verabreicht. Der Arterienblutdruck wird direkt durch eine Arterienkanüle und einen Polygraph festgehalten, wonach bestimmt wird, dass die Verbindungen einen statistisch bedeutsamen Blutdruck erniedrigenden Effekt zeigen im Vergleich zu dem vordosierten Kontroll wert und der Wirkung des Trägers bei den Vergleichstieren. In the dog experiments, these compounds are administered intravenously (IV) to 8 anesthetized normotensive dogs according to a cumulative dose schedule. Arterial blood pressure is recorded directly through an arterial cannula and a polygraph, after which it is determined that the compounds have a statistically significant blood pressure lowering effect compared to the pre-dosed control value and the effect of the vehicle in the control animals.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in wertvollen pharmazeutischen Präparaten in solchen Dosierungsformen eingesetzt werden, wie Tabletten, Kapseln, Pulverbriefchen, flüssigen Lösungen, Suspensionen oder Elixieren für orale Verabreichung, Flüssigkeiten für parenteralen Einsatz und in gewissen Suspensionen, ebenfalls für parenterale Verwendung. In derartigen Präparaten wird der The compounds prepared according to the invention can be used in valuable pharmaceutical preparations in dosage forms such as tablets, capsules, powdered notes, liquid solutions, suspensions or elixirs for oral administration, liquids for parenteral use and in certain suspensions, also for parenteral use. In such preparations the

Wirkstoff im allgemeinen in einer Menge von mindestens 0,5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparates und nicht mehr als 95 Gew.-% vorliegen. Active ingredient is generally present in an amount of at least 0.5% by weight, based on the total weight of the preparation and not more than 95% by weight.

Neben dem erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoff 5 kann das antihypertonische Mittel einen festen oder flüssigen nichttoxischen pharmazeutischen Träger für den Wirkstoff enthalten. In addition to the active ingredient 5 produced according to the invention, the antihypertensive agent can contain a solid or liquid non-toxic pharmaceutical carrier for the active ingredient.

Der pharmazeutische Träger kann eine sterile Flüssigkeit, wie Wasser sein oder ein geeignetes Öl, einschliesslich Erdöl, io tierisches oder pflanzliches Öl synthetischen Ursprungs, beispielsweise Erdnüssöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl und dergleichen. Im allgemeinen sind Wasser, Salzlösungen, wässerige Dextrose (Glucose) und damit verwandte Zuckerlösungen und Glycole, wie Propylenglycol oder Polyäthylen-15 glycole bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für Injektionslösungen. Sterile injizierbare Lösungen enthalten im allgemeinen von ungefähr 0,5 bis ungefähr 25 % und vorzugsweise ungefähr 1 bis ungefähr 10 Gew.-% Wirkstoff. The pharmaceutical carrier can be a sterile liquid, such as water, or a suitable oil, including petroleum, animal or vegetable oil of synthetic origin, for example peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil and the like. In general, water, salt solutions, aqueous dextrose (glucose) and related sugar solutions and glycols, such as propylene glycol or polyethylene-15 glycols, are preferred liquid carriers, in particular for injection solutions. Sterile injectable solutions generally contain from about 0.5 to about 25%, and preferably from about 1 to about 10% by weight of active ingredient.

Die orale Verabreichung kann in einer geeigneten Sus-20 pension oder in einem Sirup, in dem der Wirkstoff üblicherweise ungefähr 0,7 bis 10%, vorzugsweise ungefähr 1 bis 5 Gew.-% ausmachen wird, erfolgen. Der pharmazeutische Träger in diesem Präparat kann ein flüssiger Träger sein, wie aromatisiertes Wasser, ein Sirup oder ein pharmazeutischer 25 Schleim. Oral administration can take place in a suitable Sus-20 pension or in a syrup in which the active ingredient will usually make up approximately 0.7 to 10%, preferably approximately 1 to 5% by weight. The pharmaceutical carrier in this preparation can be a liquid carrier such as flavored water, a syrup or a pharmaceutical slime.

v v