CH613697A5 - Process for the preparation of novel 5-amino-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-diazepines - Google Patents

Process for the preparation of novel 5-amino-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-diazepines

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CH613697A5
CH613697A5 CH920478A CH920478A CH613697A5 CH 613697 A5 CH613697 A5 CH 613697A5 CH 920478 A CH920478 A CH 920478A CH 920478 A CH920478 A CH 920478A CH 613697 A5 CH613697 A5 CH 613697A5
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amino
hydrogen
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CH920478A
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William Ronald James Simpson
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Sandoz Ag
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Description


  
 

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

 



   PATENTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung neuer 5-Amino-7-phenyl-2,3 -dihydro-1H-1,4-diazepine der Formel I,
EMI1.1     
 worin entweder
R1 für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlen   stoffatomenNoder    eine Aminogruppe, und
R2 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen, mit der Massgabe, dass (1) R1 und R2 nicht gleichzeitig t-Alkylgruppen bedeuten, und (2) falls R1 für eine Aminogruppe steht, R2 Wasserstoff bedeutet, oder
R1 und R2 zusammen für die Gruppen
EMI1.2     
 stehen, und    R3, R4 und R5 unabhängig    voneinander für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Brom stehen, oder zwei der Substituenten R3, R4 und   R5,    die an benachbarten Kohlenstoffatomen liegen, für eine Methylendioxygruppe stehen,

   dadurch   gekennzeichnet,    dass man Verbindungen der Formel II,
EMI1.3     
 worin
R,, R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, und
R' für eine primäre oder sekundäre Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, mit Aminen der Formel III,
NHR1R2 III worin
R1 und R2 obige Bedeutung haben, umsetzt.



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   5-Amino-7-phenyl-2,3-dihydro-lH-1,4-diazepine    der Formel I,
EMI1.4     
 worin entweder
R1 für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe, und
R2 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen, mit der Massgabe, dass (1) R1 und R2 nicht gleichzeitig t-Al   kylgruppen    bedeuten, und (2) falls R1 für eine Aminogruppe steht, R2 Wasserstoff bedeutet, oder
R1 und R2 zusammen für die Gruppen
EMI1.5     
 stehen, und
R3, R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Brom stehen, oder zwei der Substituenten R3, R4 und R5, die an benachbarten Kohlenstoffatomen liegen, für eine Methylendioxygruppe stehen.



   Die Verbindungen der Formel I können in Form von freien Basen sowie in Form von Säureadditionssalzen auftreten.



   Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls in Form ihrer Tautomeren der Formel I', und, falls R2 Wasserstoff bedeutet, der Formel I" auftreten.  
EMI2.1     




   Die tautomeren Formen unterliegen einer gegenseitigen



  Umwandlung in Gegenwart von Säure. Der Einfachheit halber wird im folgenden jedoch nur auf die Form der Formel I bzw. deren chemische Bezeichnung Bezug genommen, der Gegenstand der Erfindung soll jedoch nicht allein auf diese tautomere Form beschränkt sein.



   Die Verbindungen werden hergestellt, indem man Verbindungen der Formel   II;   
EMI2.2     
 worin
R3, R4 und R, obige Bedeutung besitzen, und
R' für eine primäre oder sekundäre Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl oder Äthyl, steht, mit Aminen der Formel III,
NHR1R2 III worin   Rl    und R2 obige Bedeutung haben, umsetzt.



   Das Verfahren kann in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden, wobei man in diesem Fall 1,05 bis 10 Mol der Verbindung der Formel III pro Mol der Verbindung der Formel   II    verwendet. Vorzugsweise jedoch dient ein grosser   flberschuss    des Amins der Formel III, beispielsweise von 2 bis 1000 Mol pro Mol der Verbindung der Formel II als Lösungsmittel. Falls Ammoniak oder ein flüchtiges Amin mit einem Siedepunkt unterhalb von   60"C    verwendet wird, führt man die Umsetzung vorzugsweise in einem versiegelten Reaktionsgefäss durch.

  Geeignete Reaktionstemperaturen betragen 20 bis   115"C,    vorzugsweise 60 bis   115"C.    Siedet die Verbindung der Formel III in dem letztgenannten Bereich, arbeitet man zweckmässigerweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches und vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, beispielsweise Stickstoff.



  Die Reaktionszeiten liegen zwischen 5 Minuten und 3 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 2 Stunden.



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden. Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt.



   Ähnliche Verbindungen sind bekannt, z.B. aus Chem.



  Ber. 87 1811-1814 (1954) und 98 2701-2714 (1965), J. Org.



  Chem. 27 3565-3568 (1962), Chem. Ind. (London) (1968) 130-131 und 1160, J. Chem. Soc. C (1970) 617-620 und aus den französischen Patentschriften 1 512 149 und 1 540 744,
Diese Publikationen haben besonders verschiedene Syntheseverfahren zum Gegenstand und erwähnen keine pharmakologische Aktivitäten.



   Zu den als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II kann man gelahgen, indem man Verbindungen der Formel IV,
EMI2.3     
 worin   Rs,    R4 und   R5    obige Bedeutung besitzen, mit Trialkyloxonuimtetrafluoroborat in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt. Von den Tetrafluoroboraten sind die Trimethyloxonium- und Triäthyloxoniumtetrafluoroborate bevorzugt. Als inerte organische Lösungsmittel sind halogenierte niedere Alkane, vorzugsweise Methylendichlorid, geeignet. Die Reaktion kann bei Temperaturen von   0     bis   30"C,    vorzugsweise bei 20 bis   25"C,    durchgeführt werden.



  Die Reaktionszeit beträgt zweckmässigerweise 25 bis 120 Minuten. Die Reaktion wird vorzugsweise in inerter Atmosphäre, beispielsweise Stickstoff, durchgeführt. Die Verbindungen der Formel II können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.



   Die Verbindungen der Formel IV sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.



   Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie wirken insbesondere gegen die Fettsucht und besitzen antidiabetische Wirkung, so dass sie sich zur Behandlung der Fettsucht und der Diabetes eignen.



   Die täglich zu verabreichende Dosis beträgt zwischen 75 und 2000 mg, zweckmässigerweise verabreicht in mehreren Teilmengen zwischen etwa 20 und 1000 mg, 2-4mal täglich oder in Retardform.



   Die Verbindungen der Formel I können in Form der freien Basen oder in Form pharmazeutisch unbedenklicher Säureadditionssalze verwendet werden, wobei die Salze grössenordnungsmässig die gleiche Wirksamkeit haben wie die entsprechenden freien Basen. Geeignete Säureadditionssalze sind die Perchlorate, Hydrochloride, Methansulfonate und Tetrafluoroborate.

 

   - Die Verbindungen der Formel I können mit üblichen, pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungs- oder Trägermitteln vermischt und in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht werden.



   In den Verbindungen der Formel I werden die folgenden Substituenten R1 bis   Rh    bevorzugt:   Rt    = Wasserstoff oder Alkyl, insbesondere t-Butyl; R2 = Wasserstoff; R3 = Wasserstoff, p-Methyl, p-Methoxy,   p-Athyl oder    p-Äthoxy; insbesondere Wasserstoff, p-Methyl oder p-Methoxy; R4 = Wasserstoff oder m-Methyl; Ru = Wasserstoff.



   Von den Verbindungen der Formel 1 werden diejenigen bevorzugt, worin R1 bis   R5    die oben als bevorzugt erwähnten Bedeutungen besitzen. Insbesondere bevorzugt ist das 5-Ami      no-7-phenyl-2,3-dihydro-lH-1,4-diazepin,    ganz besonders als
Methansulfonat.



   Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.



   Beispiel 1    5-Methylamino-7-phenyl-2,3-dihydro-lH-1 ,4-diazepin   
A)   5-Äthoxy-7-phen31-2,3-dihudro-1H-l      P-diazepin   
10,0 g (53,0 mMol)   7-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-diaze-    pin-5-on werden unter Stickstoff in 100 ml trockenem Me thylenchlorid suspendiert. Zu der gerührten Suspension wer den während 20 Minuten 10,1 g (53,0 mMol) Triäthyloxo niumtetrafluoroborat so zugegeben, dass das Reaktionsge misch bei einer Temperatur von 20 bis   25"C    verbleibt (die
Reaktion ist leicht exotherm). Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während weiterer30 Minuten bei Zim mertemperatur gerührt. Danach wird das   Gemisch-einge-    dampft, wobei man 16,6 g öliger Kristalle erhält.

  Durch Zerreiben des Feststoffes in Äthylacetat und Umkristallisation aus Chloroform erhält man das 5-Äthoxy-7-phenyl-2,3-dihy dro-lH-1,4-diazepin als Tetrafluoroborat vom Smp. 157,5 bis    158,5"C.   



   B)   5-Methylamino-7-phenyl-2,3-dihydrn-1H-14-diazepin   
3,20 g   5-Äthoxy-7-phenyl-2,3-dihydro- ll-I,4-diazepin-     -tetrafluoroborat und 15 bis 20 ml Methylamin werden in einen Autoklaven gebracht und für   1    Stunden stehenge lassen. Das Reaktionsgemisch wird sodann zur Vervollständi gung der Reaktion   1    Stunden auf 40 bis   50 C    erhitzt. Das  überschüssige Methylamin wird verdampft, das erhaltene öl in Chloroform gelöst, die Lösung filtriert und eingedampft.



   Der Rückstand wird aus Isopropanol/Äther kristallisiert, da nach in 5% Methanol/Chloroform gelöst, durch Silicagel fil triert und aus Isopropanol/Äther umkristallisiert, wobei man zum   5-Methylamino-7-phenyl-2,3-dihydro-lH-1,4-diazepin-     :tetrafluoroborat vom Smp.   121,5-123"C    gelangt.



   Beispiel 2    5-n-Butylamino-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-l ,4-diazepin   
2 g (6,07 mMol) der im Beispiel 1 A) erhaltenen Verbin dung und 10,0   ml    n-Butylamin werden unter Stickstoff wäh rend 5 Minuten zum Sieden (Rückfluss) erhitzt und das über schüssige n-Butylamin unter vermindertem Druck verdampft.



   Das hierbei erhaltene öl wird in 50   ml    Chloroform gelöst, die Lösung mit 50 ml Wasser gewaschen und mit 50 ml kal ter 2N wässeriger Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Die
Chloroform-Lösung wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und mit einer 70%igen Perchlorsäure-Lösung in
Isopropanol angesäuert. Das Lösungsmittel wird verdampft.



   Durch Zerreiben mit Wasser (1,8 g) erhält man Kristalle eines
Nebenproduktes. Die Mutterlauge wird zu einem   öl    einge dampft und durch Zerreiben mit Äther unter Kühlung erhält man das   5-n-Butylamino-7-phenyl-2,3-dihydro-lH-1,4-diaze-    pin-Perchlorat vom Smp.   59-640C.   



   Beispiel 3    5-Dimethylamino-7-phenyl-2,3-dihydro-IH-1 4-diazepin   
Analog Beispiel 1 B) und unter Verwendung entsprechen der Ausgangsverbindungen, die man auf   100"C    während 20
Minuten in einem Autoklaven erhitzt, erhält man das 5-Di    methylamino-7-phenyl-2,3-dihydro- 1 H- 1 ,4-diazepin-Tetra-    fluoroborat vom Smp.   126,5-128,5"C.   



   Beispiel 4    5-Fyrrolidino-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-diazepin   
3,8 g der im Beispiel 1 A) erhaltenen Verbindung werden in 10 ml Pyrrolidin gelöst und die Lösung unter Stickstoff während 10 Minuten zum Sieden (Rückfluss) erhitzt. Das überschüssige Pyrrolidin wird verdampft und das erhaltene   öl    in etwa 10 ml Isopropanol gelöst. Die Lösung wird mit etwa 20 ml trockenem Äther versetzt und die   erhalterlen    Kristalle aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man zum 5-Pyr   rolidino-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-    1,4-diazepin-Tetrafluoroborat vom Smp.   139,5-140,5"C    gelangt.



   Beispiel 5   
5-(N'-2-Kydrnxyäthylpiperazino)-7-phenyl-2,3-dlldrn-  -1H-1,4-diazepin   
3,1 g der im Beispiel 1 A) erhaltenen Verbindung und 2,1 g frisch destilliertes N-(2-Hydroxyäthyl)piperazin werden während 1 Stunde auf   100"C    erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt an 100 ml Silicagel unter Verwendung von verschiedenen Methanol/Chloroform-Gemischen als Eluiermittel chromatographiert. Die das Reaktionsprodukt enthaltende Fraktion wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man zum   5-(N'-2-Hydroxyäthyl-piperazino)-7-    -phenyl-2,3-dihydro- 1H-1,4-diazepin-Tetrafluoroborat vom Smp.   120-121,5"C gelangt.   



   In der nachfolgenden Tabelle sind die spektroskopischen Daten von Verbindungen der Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, angegeben. Die UV-Spektren sind in Methanol aufgenommen worden, für die IR- und NMR-Spektren sind die Medien in der Tabelle angegeben. Alle NMR-Spektren sind bei Zimmertemperatur mit einem 60 MHz NMR-Spektrometer aufgenommen worden, die chemischen Verschiebungen sind in p.p.m.   (o)    im Vergleich zu Tetramethylsilan gemessen. Falls in der Tabelle ein einziger   b-Wert    für ein Nicht-Singulett angegeben ist, so bezieht er sich auf seinen Zentralpunkt. Die Zahlen in Klammern nach den   werten    bedeuten die Anzahl der Protonen in dem Pik; s = Singulett, d = Dublett, m = Multiplett, x = austauschbar mit D2O, b = breit.  

 

  Verbindung UV NMR d. Beispiels Salzform IR   (cm-Ú)      #max (m )      #    (6)
1   BF-4    (Nujol) (CD3 .   SO .    CD3)
3380 233 13,600 2,8 (3, d, s nach Austausch)
1595 297 26,300 3,45 (4, s)
1545 4,7 (1, s)
1310 7,0- 8,0 (8, 3x)
2 Cl0-4 (KBr) 235 13,300   (CDCl3)   
3230 298 26,200 0,7- 1,9 (7, m)
1590   3,0-3,8(6,m)   
1535 5,15 (1, s)
1110 5,45 (1, b, x)
5,95 (2, x)
7,2-7,7 (5, m)

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer 5-Amino-7-phenyl-2,3 -dihydro-1H-1,4-diazepine der Formel I, EMI1.1 worin entweder R1 für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlen stoffatomenNoder eine Aminogruppe, und R2 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen, mit der Massgabe, dass (1) R1 und R2 nicht gleichzeitig t-Alkylgruppen bedeuten, und (2) falls R1 für eine Aminogruppe steht, R2 Wasserstoff bedeutet, oder R1 und R2 zusammen für die Gruppen EMI1.2 stehen, und R3, R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Brom stehen, oder zwei der Substituenten R3, R4 und R5, die an benachbarten Kohlenstoffatomen liegen, für eine Methylendioxygruppe stehen,
    dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, EMI1.3 worin R,, R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, und R' für eine primäre oder sekundäre Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, mit Aminen der Formel III, NHR1R2 III worin R1 und R2 obige Bedeutung haben, umsetzt.
    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 5-Amino-7-phenyl-2,3-dihydro-lH-1,4-diazepine der Formel I, EMI1.4 worin entweder R1 für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe, und R2 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen, mit der Massgabe, dass (1) R1 und R2 nicht gleichzeitig t-Al kylgruppen bedeuten, und (2) falls R1 für eine Aminogruppe steht, R2 Wasserstoff bedeutet, oder R1 und R2 zusammen für die Gruppen EMI1.5 stehen, und R3, R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Brom stehen, oder zwei der Substituenten R3, R4 und R5, die an benachbarten Kohlenstoffatomen liegen, für eine Methylendioxygruppe stehen.
    Die Verbindungen der Formel I können in Form von freien Basen sowie in Form von Säureadditionssalzen auftreten.
    Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls in Form ihrer Tautomeren der Formel I', und, falls R2 Wasserstoff bedeutet, der Formel I" auftreten. **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
CH920478A 1974-11-29 1975-03-19 Process for the preparation of novel 5-amino-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-diazepines CH613697A5 (en)

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