Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten, welche für die Herstellung von Tetramisol und dessen Säureadditionssalzen wertvoll sind
Tetramisol, d. h. dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo- [2,1-b]-thiazol, und dessen pharmazeutisch zulässigen Säure additionssalze sowie die entsprechenden linksdrehenden Ver bindungen sind bekanntlich als Wurmmittel geeignet. Tetra misol und dessen pharmazeutisch zulässigen Säureadditions salze lassen sich bekanntlich dadurch herstellen, dass man ein Säureadditionssalz von 2-Imino-3-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)- thiazolidin (im folgenden wird diese Base als IHPT mit der weiterunten angegebenen Formel X bezeichnet) einer Ringschlussbildung unterzieht.
Es ist auch bekannt, IHPT und dessen Säureadditionssalze dadurch herzustellen, dass man Thio harnstoff oder Thiocyansäure mit einer Verbindung der For mel:
PHCHOHCH2NHCH2CH2W HW 1 worin Ph einen nichtsubstituierten Phenylrest und W ein
Halogenatom, z. B. das Brom oder Chloratom. oder einen Rest der Formel -O SO2 R, worin R ein Phenyl- oder Tolyl- rest ist, darstellen, umsetzt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nun ein neues Verfahren zur Herstellung jener Zwischenprodukte, welche Halogenverbindungen sind.
Zum besseren Verständnis wird die gesamte Synthese von Tetramisol vorerst summarisch formelmässig dargestellt.
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Gemäss der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel:
PhCHOHCH2NHCH2CH2Y IX worin Ph einen unsubstituierten Phenylrest und Y ein Halogenatom bedeuten, und deren Säureadditionssalze vorgeschlagen, das darin besteht, dass eine Verbindung der Formel: PhCHYCH2NHCH2CH2Y HnZ V worin Ph und Y die obigen Bedeutungen haben, HnZ eine Säure und Z ein Anion mit der Wertigkeit n darstellen, mit Wasser umgesetzt wird.
Bei den Verbindungen der Formel V kann die Umsetzung mit Wasser in Gegenwart einer zusätzlichen Säure durchgeführt werden.
Salze der Verbindungen der Formel IX, die nach diesem Verfahren erhalten werden können, können sich von einer anorganischen Säure, z. B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Schwefel- oder Phosphorsäure, oder von einer organischen Säure, z. B. p-Toluolsulfonsäure oder Essigsäure, ableiten.
Das Verfahren kann in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines C1- bis Cs-Alkanols, wie Äthanol oder Isopropanol, und bei einer Temperatur, welche zwischen der Raumtemperatur und einer mässig erhöhten Temperatur, z. B. bei der Rückflusstemperatur, liegt, durchgeführt werden. Eine geeignete Bedeutung von Y ist z. B. ein Chlor- oder Bromatom. Eine geeignete Bedeutung von HnZ ist beispielsweise eine relativ starke Säure, wie z. B. eine Halogenwasserstoffsäure - wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Es soll noch erwähnt werden, dass die den Säureadditionssalzen der Formel V entsprechenden freien Basen unbeständig sind.
Wie in dem oben gegebenen Reaktionsschema angegeben wurde, erfolgt die Umwandlung des Ausgangsproduktes der Formel V in die gewünschte Verbindung der Formel IX direkt oder über das Zwischenprodukt der Formel VIII. Im letzteren Fall soll zur Überführung des Zwischenproduktes in das Endprodukt IX die Reaktion mit Wasser in Gegenwart einer Säure durchgeführt werden, was allerdings (ausser im Fall der Isolierung des Zwischenproduktes VIII) ohne weiteres Zutun, durch das an sich saure Reaktionsgemisch - Säure HnZ und Bildung der Säure HY - gegeben ist. Als Säure kommt z. B.
eine relativ starke Säure, z. B. eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder eine C2- bis C6-Alkansäure, z. B. Essigsäure, in Frage. Anderseits ist bei Verwendung von Ausgangsmaterialien der Formel V die Gegenwart einer zugesetzten Säure nicht zwingend.
sondern nur vorteilhaft. Vorbehaltlich der weiter unten bezüglich der ersteren Ausgangsstoffe der Formel V angeführten Hinweise auf die Anwendung von stark sauren Bedingungen, werden die Ausgangsstoffe der Formel V zunächst in eine Verbindung der Formel VIII übergeführt. Auf den ersten Blick kann es rätselhaft scheinen, dass die Zugabe einer Säure bei den Zwischenprodukten der Formel VIII obligatorisch, bei den Ausgangsstoffen der Formel V jedoch nicht zwingend ist.
Die Erklärung dieser offensichtlichen Anomalie liegt darin, dass bei den Ausgangsstoffen der Formel V das Reaktionsgemisch genügend sauer ist, um die Umwandlung der Zwischenprodukte der Formel VIII in ein Produkt der Formel IX zu gewährleisten. Das als Ausgangsstoff verwendete Salz der Formel V ist selbst saurer Natur, wodurch das Reaktionsgemisch sauer wird. Ausserdem bildet sich eine Säure der Formel HY während der Reaktion zu VIII.
Wie bereits angedeutet, kann aber auch eine Säure zugegeben werden, wenn als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel V verwendet wird. Als Säuren eignen sich hierzu die in Zusammenhang mit dem Zwischenprodukt der Formel VIII erwähnten. Verwendet man ein Ausgangsmaterial der Formel V unter Anwendung von stark sauren Bedingungen, so erfolgt die Hydrolyse vermutlich direkt (d. h. von Verbindungen der Formel V zu Verbindungen der Formel IX) und indirekt (d. h. von Verbindungen der Formel V über solche der Formel VIII zu Verbindungen der Formel IX), wobei die direkte Hydrolyse gegenüber der indirekten Hydrolyse mit steigender Acidität vermutlich progressiv zunimmt.
Die Ausgangsprodukte der Formel V, in welcher Ph, Y und HnZ obige Bedeutung haben, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel IV, in welcher Ph obige Bedeutung hat, oder eines Säureadditionssalzes derselben mit z. B.
Thionylchlorid oder Phosphortribromid in Gegenwart von Toluol, Chlorbenzol oder Äthylendichlorid bei einer Temperatur von 20 bis 60 C erhalten werden.
Die Verbindungen der Formeln IV und VI, in welchen Ph obige Bedeutung hat, und ihre Säureadditionssalze können durch Reaktion von Styryloxyd der Formel II mit Äthanol amin der Formel III bei etwa 60 C, Auftrennung des erhaltenen Gemisches von Verbindungen der Formeln IV und VI nach bekannten Methoden und gewünschtenfalls Überführung der freien Basen in ihre Säureadditionssalze nach bekannten Methoden erhalten werden.
Die Ausgangsprodukte der Formel VIII, in welcher Ph und Y obige Bedeutung haben, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel V, in welcher Ph, Y und HnZ obige Bedeutung haben, oder eines Säureadditionssalzes derselben mit Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat in einem Gemisch von Wasser und Chloroform bei Raumtemperatur erhalten werden.
Beispiel 1
Eine Lösung von 20 g N-(2-Chloräthyl)-N-(2-chlor-2phenyläthyl)-ammoniumchlorid in 200 ml Wasser wird während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, mit 2n Natronlauge auf pH 10 alkalisch gestellt und dann dreimal mit jeweils 20 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden im Vakuum eingedampft und dann mit Chlorwasserstoffgas gesättigt, wobei man N-(2 Chloräthyl)-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)-ammoniumchlorid, Smp. 158 bis 1590 C, erhält.
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:
Unter Rühren wird eine Lösung von 25 g N-(2-Hydroxy äthyl)-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)-amin in 150 ml Toluol bei 45" C mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Dann werden in einem Mal 21 ml Thionylchlorid hinzugegeben, und die Reaktionslösung wird während 3 Stunden bei 45" C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, der feste Rückstand im Vakuum getrocknet und aus Äthanol zum Auskristallisieren gebracht. Auf diese Weise erhält man N-(2-Chloräthyl)-N (2-chlor-2-phenyläthyl)-ammoniumchlorid, Smp. 164 bis 165"C.
Beispiel 2 15 gN-(2-Chloräthyl) g N-(2-Chloräthyl)-N-(2-chlor-2-phenyläthyl)- ammoniumchlorid werden in 300 ml Wasser gelöst und die Lösung während 3 Wochen bei 20 C gerührt. Die Lösung wird dann mit 2n Natronlauge auf pH 10 eingestellt und dreimal mit jeweils 20 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden im Vakuum eingeengt und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Auf diese Weise erhält man N-(2-Chlor äthyl)-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl) -ammoniumchlorid, Smp. 158 bis 1590 C.
Beispiel 3
Eine Lösung von 5 g N-(2-Chloräthyl)-N-(2-chlor-1 - phenyläthyl)-ammoniumchlorid in 150 ml Wasser wird während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Gleichzeitig wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches durch periodische Zugaben von 18n Natronlauge in Abständen von je 2 Minuten auf 2,0-2,5 gehalten. Die Lösung wird dann mit 2n Natronlauge auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und zweimal mit jeweils 25 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über MgSO4 getrocknet und dann mit Chlorwasserstoffgas gesättigt, wobei man N-(2-Chloräthyl)-N-(2-hydroxy-2-phenyl äthyl)-ammoniumchlorid. Smp. 158 bis 1590 C, erhält.
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Suspension von 25 g N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(2hydroxy-1-phenyläthyl)-amin in 150 ml Toluol wird bei 40 C unter Rühren mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Hierauf werden 21 ml Thionylchlorid auf einmal hinzugegeben und die resultierende Lösung während 4 Stunden bei 45" C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der feste Rückstand bei 70" C im Vakuum getrocknet und aus Isopropanol auskristallisieren gelassen, wobei man N-(2-Chloräthyl)-N-(2 chlor-1-phenyläthyl)-ammoniumchlorid, Smp. 152 bis 154" C, erhält.
Das Ausgangsmaterial lässt sich wie folgt herstellen: 50 g Styroloxyd werden innerhalb von 2 Stunden in 152 g Äthanolamin bei 60 C eingerührt und die Lösung während einer weiteren Stunde bei 60 C gerührt. Das überschüssige Äthanolamin wird durch Erhitzen im Vakuum (20 mmHg) auf 140 C abdestilliert. Dann werden 100 ml Toluol dem Rückstand zugesetzt und die heisse Lösung auf 30 C gekühlt und das ausgefällte N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(2-hydroxy-2-phenyl äthyl)-amin, Smp. 95 bis 97" C, abfiltriert.
Das Filtrat wird auf 0 C gekühlt, wobei man nach dem Auskristallisierenlassen aus Toluol ein weisses festes Produkt, bestehend aus Hydroxyäthyl)-N-(2-hydroxy- 1 -phenyläthyl)-amin, Smp. 66 bis 680 C, erhält.
Beispiel 4
Eine Lösung von 0,5 g N-(2-Chloräthyl)-2-phenylaziridin in 5 ml Äthanol wird tropfenweise innerhalb von 30 Minuten einer Lösung von 30 ml 0,1n Salzsäure unter Rühren bei 600 C zugegeben. Man rührt während 10 Minuten und kühlt die wässrige Lösung auf Raumtemperatur. Dann wird der pH Wert mit 1 8n Natronlauge auf 11 eingestellt und anschliessend zweimal mit jeweils 15 ml Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wird über MgSO4 getrocknet und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Auf diese Weise erhält man N-(2-Chlor äthyl) -N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl) -ammoníumchlorid, Smp. 158 bis 159"C.
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 1,0 g N-(2-Chloräthyl)-N-(2-chlor2-phenyläthyl)-ammoniumchlorid in 25 ml Wasser gibt man 25 ml Chloroform hinzu. Das Gemisch wird gerührt und durch einmalige Zugabe von 3,5 ml 2n Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 10 eingestellt. Hierauf wird während weiteren 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und die organische Phase alsdann abgetrennt, zweimal mit jeweils 10 ml Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum bei 50 C eingedampft, wobei man N-(2-Chloräthyl)-2-phenylaziridin als leicht gelbes Öl erhält.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl3) t 2,75 (5H, s, aromatisches H), 6,31 (2H, t,
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Beispiel 5
2 g N-(2-Bromäthyl)-2-phenylaziridin werden tropfenweise innerhalb von 30 Minuten in eine Lösung von 4,0 g p Toluolsulfonsäure in 10 ml Isopropanol und 30 ml Wasser bei 40 C eingerührt. Hierauf wird während weiteren 2 Stunden bei 40 C gerührt und die Lösung anschliessend auf 0 C gekühlt und dann filtriert. Der feste Rückstand wird mit 10 ml Wasser und dann mit 20 ml Aceton gewaschen und anschliessend im Vakuum bei 50 C getrocknet. Dabei erhält man N (2-Bromäthyl)-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)-ammonium-p- toluolsulfonat, Smp. 145 bis 148e C.
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:
13 ml 0,25n Natronlauge werden innerhalb von 10 Minuten einer Lösung von 0,7 g N-(2-Bromäthyl)-N-(2-brom-2phenyläthyl)-ammonium-p-toluolsulfonat in 20 ml Äthanol zugegeben und die Lösung während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird die Lösung mit 50 ml Wasser verdünnt und zweimal mit jeweils 15 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit jeweils 10 ml Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet und schliesslich im Vakuum bei 50 C eingedampft. Auf diese Weise erhält man N-(2-Bromäthyl)-2-phenylaziridin in Form eines leicht gelben Öls.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl3) T 2,80 (5H, s, aromatisches H), 6,50 (2H, t, J = 7,0 Hz,
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Beispiel 6
Eine Suspension von 5 g N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(2hydroxy-1-phenyläthyl)-amin in 40 ml Toluol wird unter Rühren mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Hierauf versetzt man auf einmal mit 8,4 g Phosphortribromid und rührt die entstandene Suspension während 8 Stunden bei 45 C. Die erhaltene Suspension enthält ein Gemisch aus N-(2-Brom äthyl)-N-(2-brom- 1-phenyläthyl)-ammoniumchlorid und dem entsprechenden Bromid. Alsdann werden der Suspension 50 ml Wasser zugesetzt und-das Gemisch unter Rühren auf 40 C erwärmt. Dann wird das Gemisch eingedampft.
Die wässrige Phase enthält ein Gemisch aus N-(2-Bromäthyl)-N (2-brom- 1-phenyläthyl)-ammoniumchlorid und dem entsprechenden Bromid. Die wässrige Lösung wird mit 18n Natronlauge auf einen pH-Wert von 1,0 eingestellt und während 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, wobei der pH-Wert durch periodische Zugabe von 18n Natronlauge auf 1,0 bis 1,5 gehalten wird. Die Lösung wird dann mit 1 8n Natronlauge auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und zweimal mit jeweils 10 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über MgSO4 getrocknet und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt.
Auf diese Weise erhält man N-(2-Bromäthyl)-N-(2-hydroxy 2-phenyläthyl)-ammomumchlorid, Smp. 143 bis 145" C.
Beispiel 7
10 g N-(2-Chloräthyl)-N-(2-chlor-2-phenyläthyl)-ammoniumchlorid werden in einem Gemisch aus 25 ml Isopropanol und 75 ml Wasser während 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird hierauf mit 2n Natronlauge auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und dreimal mit jeweils 20 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden im Vakuum eingeengt und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Auf diese Weise erhält man N-(2-Chloräthyl)-N-(2-hydroxy-2- phenyläthyl)-ammoniumchlorid, Smp. 158 bis 159 C.
Beispiel 8
Es wird wie in Beispiel 1 gearbeitet mit der Abweichung, dass nach dem Alkalischstellen und nach der dreimaligen Extraktion mit jeweils 20 ml Chloroform die vereinigten Extrakte im Vakuum eingeengt, mit Petroläther (Smp. 60 bis 80" C) versetzt und auf 0 C gekühlt werden, worauf das Gemisch filtriert wird. Der so erhaltene, feste Rückstand wird im Vakuum bei 40 C getrocknet, wobei man N-(2-Chloräthyl) N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)-amin, Smp. 64 bis 66" C, erhält.