Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten, welche für die Herstellung von Tetramisol und dessen Säureadditionssalzen wertvoll sind
Tetramisol, d. h. dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo- [2,1-b]-thiazol, und dessen pharmazeutisch zulässigen Säure additionssalze sowie die entsprechenden linksdrehenden Ver bindungen sind bekanntlich als Wurmmittel geeignet. Tetra misol und dessen pharmazeutisch zulässigen Säureadditions salze lassen sich bekanntlich dadurch herstellen, dass man ein Säureadditionssalz von 2-Imino-3-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)- thiazolidin (im folgenden wird diese Base als IHPT mit der weiterunten angegebenen Formel X bezeichnet) einer Ringschlussbildung unterzieht.
Es ist auch bekannt, IHPT und dessen Säureadditionssalze dadurch herzustellen, dass man Thio harnstoff oder Thiocyansäure mit einer Verbindung der For mel:
PHCHOHCH2NHCH2CH2W HW 1 worin Ph einen nichtsubstituierten Phenylrest und W ein
Halogenatom, z. B. das Brom oder Chloratom. oder einen Rest der Formel -O SO2 R, worin R ein Phenyl- oder Tolyl- rest ist, darstellen, umsetzt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nun ein neues Verfahren zur Herstellung jener Zwischenprodukte, welche Halogenverbindungen sind.
Zum besseren Verständnis wird die gesamte Synthese von Tetramisol vorerst summarisch formelmässig dargestellt.
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Gemäss der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel:
PhCHOHCH2NHCH2CH2Y IX worin Ph einen unsubstituierten Phenylrest und Y ein Halogenatom bedeuten, und deren Säureadditionssalze vorgeschlagen, das darin besteht, dass eine Verbindung der Formel: PhCHYCH2NHCH2CH2Y HnZ V worin Ph und Y die obigen Bedeutungen haben, HnZ eine Säure und Z ein Anion mit der Wertigkeit n darstellen, mit Wasser umgesetzt wird.
Bei den Verbindungen der Formel V kann die Umsetzung mit Wasser in Gegenwart einer zusätzlichen Säure durchgeführt werden.
Salze der Verbindungen der Formel IX, die nach diesem Verfahren erhalten werden können, können sich von einer anorganischen Säure, z. B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Schwefel- oder Phosphorsäure, oder von einer organischen Säure, z. B. p-Toluolsulfonsäure oder Essigsäure, ableiten.
Das Verfahren kann in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines C1- bis Cs-Alkanols, wie Äthanol oder Isopropanol, und bei einer Temperatur, welche zwischen der Raumtemperatur und einer mässig erhöhten Temperatur, z. B. bei der Rückflusstemperatur, liegt, durchgeführt werden. Eine geeignete Bedeutung von Y ist z. B. ein Chlor- oder Bromatom. Eine geeignete Bedeutung von HnZ ist beispielsweise eine relativ starke Säure, wie z. B. eine Halogenwasserstoffsäure - wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Es soll noch erwähnt werden, dass die den Säureadditionssalzen der Formel V entsprechenden freien Basen unbeständig sind.
Wie in dem oben gegebenen Reaktionsschema angegeben wurde, erfolgt die Umwandlung des Ausgangsproduktes der Formel V in die gewünschte Verbindung der Formel IX direkt oder über das Zwischenprodukt der Formel VIII. Im letzteren Fall soll zur Überführung des Zwischenproduktes in das Endprodukt IX die Reaktion mit Wasser in Gegenwart einer Säure durchgeführt werden, was allerdings (ausser im Fall der Isolierung des Zwischenproduktes VIII) ohne weiteres Zutun, durch das an sich saure Reaktionsgemisch - Säure HnZ und Bildung der Säure HY - gegeben ist. Als Säure kommt z. B.
eine relativ starke Säure, z. B. eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder eine C2- bis C6-Alkansäure, z. B. Essigsäure, in Frage. Anderseits ist bei Verwendung von Ausgangsmaterialien der Formel V die Gegenwart einer zugesetzten Säure nicht zwingend.
sondern nur vorteilhaft. Vorbehaltlich der weiter unten bezüglich der ersteren Ausgangsstoffe der Formel V angeführten Hinweise auf die Anwendung von stark sauren Bedingungen, werden die Ausgangsstoffe der Formel V zunächst in eine Verbindung der Formel VIII übergeführt. Auf den ersten Blick kann es rätselhaft scheinen, dass die Zugabe einer Säure bei den Zwischenprodukten der Formel VIII obligatorisch, bei den Ausgangsstoffen der Formel V jedoch nicht zwingend ist.
Die Erklärung dieser offensichtlichen Anomalie liegt darin, dass bei den Ausgangsstoffen der Formel V das Reaktionsgemisch genügend sauer ist, um die Umwandlung der Zwischenprodukte der Formel VIII in ein Produkt der Formel IX zu gewährleisten. Das als Ausgangsstoff verwendete Salz der Formel V ist selbst saurer Natur, wodurch das Reaktionsgemisch sauer wird. Ausserdem bildet sich eine Säure der Formel HY während der Reaktion zu VIII.
Wie bereits angedeutet, kann aber auch eine Säure zugegeben werden, wenn als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel V verwendet wird. Als Säuren eignen sich hierzu die in Zusammenhang mit dem Zwischenprodukt der Formel VIII erwähnten. Verwendet man ein Ausgangsmaterial der Formel V unter Anwendung von stark sauren Bedingungen, so erfolgt die Hydrolyse vermutlich direkt (d. h. von Verbindungen der Formel V zu Verbindungen der Formel IX) und indirekt (d. h. von Verbindungen der Formel V über solche der Formel VIII zu Verbindungen der Formel IX), wobei die direkte Hydrolyse gegenüber der indirekten Hydrolyse mit steigender Acidität vermutlich progressiv zunimmt.
Die Ausgangsprodukte der Formel V, in welcher Ph, Y und HnZ obige Bedeutung haben, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel IV, in welcher Ph obige Bedeutung hat, oder eines Säureadditionssalzes derselben mit z. B.
Thionylchlorid oder Phosphortribromid in Gegenwart von Toluol, Chlorbenzol oder Äthylendichlorid bei einer Temperatur von 20 bis 60 C erhalten werden.
Die Verbindungen der Formeln IV und VI, in welchen Ph obige Bedeutung hat, und ihre Säureadditionssalze können durch Reaktion von Styryloxyd der Formel II mit Äthanol amin der Formel III bei etwa 60 C, Auftrennung des erhaltenen Gemisches von Verbindungen der Formeln IV und VI nach bekannten Methoden und gewünschtenfalls Überführung der freien Basen in ihre Säureadditionssalze nach bekannten Methoden erhalten werden.
Die Ausgangsprodukte der Formel VIII, in welcher Ph und Y obige Bedeutung haben, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel V, in welcher Ph, Y und HnZ obige Bedeutung haben, oder eines Säureadditionssalzes derselben mit Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat in einem Gemisch von Wasser und Chloroform bei Raumtemperatur erhalten werden.
Beispiel 1
Eine Lösung von 20 g N-(2-Chloräthyl)-N-(2-chlor-2phenyläthyl)-ammoniumchlorid in 200 ml Wasser wird während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, mit 2n Natronlauge auf pH 10 alkalisch gestellt und dann dreimal mit jeweils 20 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden im Vakuum eingedampft und dann mit Chlorwasserstoffgas gesättigt, wobei man N-(2 Chloräthyl)-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)-ammoniumchlorid, Smp. 158 bis 1590 C, erhält.
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:
Unter Rühren wird eine Lösung von 25 g N-(2-Hydroxy äthyl)-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)-amin in 150 ml Toluol bei 45" C mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Dann werden in einem Mal 21 ml Thionylchlorid hinzugegeben, und die Reaktionslösung wird während 3 Stunden bei 45" C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, der feste Rückstand im Vakuum getrocknet und aus Äthanol zum Auskristallisieren gebracht. Auf diese Weise erhält man N-(2-Chloräthyl)-N (2-chlor-2-phenyläthyl)-ammoniumchlorid, Smp. 164 bis 165"C.
Beispiel 2 15 gN-(2-Chloräthyl) g N-(2-Chloräthyl)-N-(2-chlor-2-phenyläthyl)- ammoniumchlorid werden in 300 ml Wasser gelöst und die Lösung während 3 Wochen bei 20 C gerührt. Die Lösung wird dann mit 2n Natronlauge auf pH 10 eingestellt und dreimal mit jeweils 20 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden im Vakuum eingeengt und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Auf diese Weise erhält man N-(2-Chlor äthyl)-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl) -ammoniumchlorid, Smp. 158 bis 1590 C.
Beispiel 3
Eine Lösung von 5 g N-(2-Chloräthyl)-N-(2-chlor-1 - phenyläthyl)-ammoniumchlorid in 150 ml Wasser wird während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Gleichzeitig wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches durch periodische Zugaben von 18n Natronlauge in Abständen von je 2 Minuten auf 2,0-2,5 gehalten. Die Lösung wird dann mit 2n Natronlauge auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und zweimal mit jeweils 25 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über MgSO4 getrocknet und dann mit Chlorwasserstoffgas gesättigt, wobei man N-(2-Chloräthyl)-N-(2-hydroxy-2-phenyl äthyl)-ammoniumchlorid. Smp. 158 bis 1590 C, erhält.
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Suspension von 25 g N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(2hydroxy-1-phenyläthyl)-amin in 150 ml Toluol wird bei 40 C unter Rühren mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Hierauf werden 21 ml Thionylchlorid auf einmal hinzugegeben und die resultierende Lösung während 4 Stunden bei 45" C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der feste Rückstand bei 70" C im Vakuum getrocknet und aus Isopropanol auskristallisieren gelassen, wobei man N-(2-Chloräthyl)-N-(2 chlor-1-phenyläthyl)-ammoniumchlorid, Smp. 152 bis 154" C, erhält.
Das Ausgangsmaterial lässt sich wie folgt herstellen: 50 g Styroloxyd werden innerhalb von 2 Stunden in 152 g Äthanolamin bei 60 C eingerührt und die Lösung während einer weiteren Stunde bei 60 C gerührt. Das überschüssige Äthanolamin wird durch Erhitzen im Vakuum (20 mmHg) auf 140 C abdestilliert. Dann werden 100 ml Toluol dem Rückstand zugesetzt und die heisse Lösung auf 30 C gekühlt und das ausgefällte N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(2-hydroxy-2-phenyl äthyl)-amin, Smp. 95 bis 97" C, abfiltriert.
Das Filtrat wird auf 0 C gekühlt, wobei man nach dem Auskristallisierenlassen aus Toluol ein weisses festes Produkt, bestehend aus Hydroxyäthyl)-N-(2-hydroxy- 1 -phenyläthyl)-amin, Smp. 66 bis 680 C, erhält.
Beispiel 4
Eine Lösung von 0,5 g N-(2-Chloräthyl)-2-phenylaziridin in 5 ml Äthanol wird tropfenweise innerhalb von 30 Minuten einer Lösung von 30 ml 0,1n Salzsäure unter Rühren bei 600 C zugegeben. Man rührt während 10 Minuten und kühlt die wässrige Lösung auf Raumtemperatur. Dann wird der pH Wert mit 1 8n Natronlauge auf 11 eingestellt und anschliessend zweimal mit jeweils 15 ml Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wird über MgSO4 getrocknet und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Auf diese Weise erhält man N-(2-Chlor äthyl) -N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl) -ammoníumchlorid, Smp. 158 bis 159"C.
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 1,0 g N-(2-Chloräthyl)-N-(2-chlor2-phenyläthyl)-ammoniumchlorid in 25 ml Wasser gibt man 25 ml Chloroform hinzu. Das Gemisch wird gerührt und durch einmalige Zugabe von 3,5 ml 2n Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 10 eingestellt. Hierauf wird während weiteren 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und die organische Phase alsdann abgetrennt, zweimal mit jeweils 10 ml Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum bei 50 C eingedampft, wobei man N-(2-Chloräthyl)-2-phenylaziridin als leicht gelbes Öl erhält.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl3) t 2,75 (5H, s, aromatisches H), 6,31 (2H, t,
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Beispiel 5
2 g N-(2-Bromäthyl)-2-phenylaziridin werden tropfenweise innerhalb von 30 Minuten in eine Lösung von 4,0 g p Toluolsulfonsäure in 10 ml Isopropanol und 30 ml Wasser bei 40 C eingerührt. Hierauf wird während weiteren 2 Stunden bei 40 C gerührt und die Lösung anschliessend auf 0 C gekühlt und dann filtriert. Der feste Rückstand wird mit 10 ml Wasser und dann mit 20 ml Aceton gewaschen und anschliessend im Vakuum bei 50 C getrocknet. Dabei erhält man N (2-Bromäthyl)-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)-ammonium-p- toluolsulfonat, Smp. 145 bis 148e C.
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:
13 ml 0,25n Natronlauge werden innerhalb von 10 Minuten einer Lösung von 0,7 g N-(2-Bromäthyl)-N-(2-brom-2phenyläthyl)-ammonium-p-toluolsulfonat in 20 ml Äthanol zugegeben und die Lösung während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird die Lösung mit 50 ml Wasser verdünnt und zweimal mit jeweils 15 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit jeweils 10 ml Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet und schliesslich im Vakuum bei 50 C eingedampft. Auf diese Weise erhält man N-(2-Bromäthyl)-2-phenylaziridin in Form eines leicht gelben Öls.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl3) T 2,80 (5H, s, aromatisches H), 6,50 (2H, t, J = 7,0 Hz,
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Beispiel 6
Eine Suspension von 5 g N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(2hydroxy-1-phenyläthyl)-amin in 40 ml Toluol wird unter Rühren mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Hierauf versetzt man auf einmal mit 8,4 g Phosphortribromid und rührt die entstandene Suspension während 8 Stunden bei 45 C. Die erhaltene Suspension enthält ein Gemisch aus N-(2-Brom äthyl)-N-(2-brom- 1-phenyläthyl)-ammoniumchlorid und dem entsprechenden Bromid. Alsdann werden der Suspension 50 ml Wasser zugesetzt und-das Gemisch unter Rühren auf 40 C erwärmt. Dann wird das Gemisch eingedampft.
Die wässrige Phase enthält ein Gemisch aus N-(2-Bromäthyl)-N (2-brom- 1-phenyläthyl)-ammoniumchlorid und dem entsprechenden Bromid. Die wässrige Lösung wird mit 18n Natronlauge auf einen pH-Wert von 1,0 eingestellt und während 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, wobei der pH-Wert durch periodische Zugabe von 18n Natronlauge auf 1,0 bis 1,5 gehalten wird. Die Lösung wird dann mit 1 8n Natronlauge auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und zweimal mit jeweils 10 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über MgSO4 getrocknet und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt.
Auf diese Weise erhält man N-(2-Bromäthyl)-N-(2-hydroxy 2-phenyläthyl)-ammomumchlorid, Smp. 143 bis 145" C.
Beispiel 7
10 g N-(2-Chloräthyl)-N-(2-chlor-2-phenyläthyl)-ammoniumchlorid werden in einem Gemisch aus 25 ml Isopropanol und 75 ml Wasser während 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird hierauf mit 2n Natronlauge auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und dreimal mit jeweils 20 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden im Vakuum eingeengt und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Auf diese Weise erhält man N-(2-Chloräthyl)-N-(2-hydroxy-2- phenyläthyl)-ammoniumchlorid, Smp. 158 bis 159 C.
Beispiel 8
Es wird wie in Beispiel 1 gearbeitet mit der Abweichung, dass nach dem Alkalischstellen und nach der dreimaligen Extraktion mit jeweils 20 ml Chloroform die vereinigten Extrakte im Vakuum eingeengt, mit Petroläther (Smp. 60 bis 80" C) versetzt und auf 0 C gekühlt werden, worauf das Gemisch filtriert wird. Der so erhaltene, feste Rückstand wird im Vakuum bei 40 C getrocknet, wobei man N-(2-Chloräthyl) N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)-amin, Smp. 64 bis 66" C, erhält.
The present invention relates to a new process for the preparation of intermediate products which are valuable for the preparation of tetramisole and its acid addition salts
Tetramisole, d. H. dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo- [2,1-b] -thiazole, and its pharmaceutically acceptable acid addition salts and the corresponding levorotatory compounds are known to be suitable as wormer agents. Tetra misol and its pharmaceutically acceptable acid addition salts can be prepared, as is known, by adding an acid addition salt of 2-imino-3- (2-hydroxy-2-phenylethyl) thiazolidine (this base is referred to below as IHPT with the formula X given below designated) subject to a ring closure.
It is also known that IHPT and its acid addition salts can be prepared by combining thio urea or thiocyanic acid with a compound of the formula:
PHCHOHCH2NHCH2CH2W HW 1 where Ph is an unsubstituted phenyl radical and W is
Halogen atom, e.g. B. the bromine or chlorine atom. or a radical of the formula -O SO2 R, in which R is a phenyl or tolyl radical, is converted.
The present invention now relates to a new process for the preparation of those intermediates which are halogen compounds.
For a better understanding, the entire synthesis of tetramisole is initially presented in summary form.
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According to the invention, a process for the preparation of the compounds of the formula:
PhCHOHCH2NHCH2CH2Y IX where Ph is an unsubstituted phenyl radical and Y is a halogen atom, and its acid addition salts suggested that a compound of the formula: PhCHYCH2NHCH2CH2Y HnZ V where Ph and Y have the above meanings, HnZ is an acid and Z is an anion with the valence represent n, is reacted with water.
In the case of the compounds of the formula V, the reaction with water can be carried out in the presence of an additional acid.
Salts of the compounds of formula IX which can be obtained by this process can be derived from an inorganic acid, e.g. B. hydrogen chloride, hydrogen bromide or sulfuric or phosphoric acid, or from an organic acid, e.g. B. p-toluenesulfonic acid or acetic acid derived.
The process can be carried out in the presence of an organic solvent, for example a C1- to Cs-alkanol, such as ethanol or isopropanol, and at a temperature which is between room temperature and a moderately elevated temperature, e.g. B. at the reflux temperature, be carried out. A suitable meaning of Y is e.g. B. a chlorine or bromine atom. A suitable meaning of HnZ is, for example, a relatively strong acid such as e.g. B. a hydrohalic acid - such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, or sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid or p-toluenesulfonic acid. It should also be mentioned that the free bases corresponding to the acid addition salts of the formula V are unstable.
As indicated in the reaction scheme given above, the conversion of the starting product of the formula V into the desired compound of the formula IX takes place directly or via the intermediate of the formula VIII. In the latter case, to convert the intermediate product into the end product IX, the reaction with water in Be carried out in the presence of an acid, which, however (except in the case of the isolation of the intermediate VIII), is given without further action by the actually acidic reaction mixture - acid HnZ and formation of the acid HY. The acid is z. B.
a relatively strong acid, e.g. B. a hydrohalic acid, such as hydrochloric or hydrobromic acid, or sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid or p-toluenesulfonic acid or a C2 to C6 alkanoic acid, e.g. B. acetic acid, in question. On the other hand, when using starting materials of the formula V, the presence of an added acid is not mandatory.
but only beneficial. Subject to the indications given below with regard to the first starting materials of the formula V regarding the use of strongly acidic conditions, the starting materials of the formula V are first converted into a compound of the formula VIII. At first glance it may seem puzzling that the addition of an acid is mandatory for the intermediates of the formula VIII, but not mandatory for the starting materials of the formula V.
This obvious anomaly is explained by the fact that, in the case of the starting materials of the formula V, the reaction mixture is sufficiently acidic to ensure the conversion of the intermediates of the formula VIII into a product of the formula IX. The salt of formula V used as the starting material is itself acidic in nature, which makes the reaction mixture acidic. In addition, an acid of the formula HY is formed during the reaction to form VIII.
As already indicated, however, an acid can also be added if a compound of the formula V is used as the starting material. Suitable acids for this purpose are those mentioned in connection with the intermediate of the formula VIII. If a starting material of the formula V is used under strongly acidic conditions, the hydrolysis is presumably carried out directly (ie from compounds of the formula V to compounds of the formula IX) and indirectly (ie from compounds of the formula V via those of the formula VIII to compounds of Formula IX), the direct hydrolysis presumably increasing progressively compared to the indirect hydrolysis with increasing acidity.
The starting materials of the formula V, in which Ph, Y and HnZ have the above meaning, can be prepared by reaction of a compound of the formula IV, in which Ph has the above meaning, or an acid addition salt thereof with z. B.
Thionyl chloride or phosphorus tribromide can be obtained in the presence of toluene, chlorobenzene or ethylene dichloride at a temperature of 20 to 60 C.
The compounds of formulas IV and VI, in which Ph has the above meaning, and their acid addition salts can be prepared by reacting styryloxide of formula II with ethanol amine of formula III at about 60 ° C., separation of the resulting mixture of compounds of formulas IV and VI according to known methods Methods and, if desired, conversion of the free bases into their acid addition salts can be obtained by known methods.
The starting materials of the formula VIII, in which Ph and Y have the above meaning, can be prepared by reacting a compound of the formula V in which Ph, Y and HnZ have the above meaning, or an acid addition salt thereof with sodium hydroxide, sodium carbonate or sodium bicarbonate in a mixture of water and chloroform can be obtained at room temperature.
example 1
A solution of 20 g of N- (2-chloroethyl) -N- (2-chloro-2phenylethyl) ammonium chloride in 200 ml of water is refluxed for 2 hours. The solution is cooled, made alkaline to pH 10 with 2N sodium hydroxide solution and then extracted three times with 20 ml of chloroform each time. The combined extracts are evaporated in vacuo and then saturated with hydrogen chloride gas, N- (2-chloroethyl) -N- (2-hydroxy-2-phenylethyl) ammonium chloride, melting point 158 to 1590 ° C., being obtained.
The starting product can be produced as follows:
A solution of 25 g of N- (2-hydroxyethyl) -N- (2-hydroxy-2-phenylethyl) amine in 150 ml of toluene is saturated with hydrogen chloride gas at 45 ° C. with stirring. 21 ml of thionyl chloride are then saturated all at once are added, and the reaction solution is stirred at 45 ° C. for 3 hours. The reaction mixture is filtered, the solid residue is dried in vacuo and made to crystallize from ethanol. In this way, N- (2-chloroethyl) -N (2-chloro-2-phenylethyl) ammonium chloride, melting point 164 to 165 ° C. is obtained.
Example 2 15 g of N- (2-chloroethyl) g of N- (2-chloroethyl) -N- (2-chloro-2-phenylethyl) ammonium chloride are dissolved in 300 ml of water and the solution is stirred at 20 ° C. for 3 weeks. The solution is then adjusted to pH 10 with 2N sodium hydroxide solution and extracted three times with 20 ml of chloroform each time. The combined extracts are concentrated in vacuo and saturated with hydrogen chloride gas. In this way, N- (2-chloroethyl) -N- (2-hydroxy-2-phenylethyl) ammonium chloride, m.p. 158 to 1590 C.
Example 3
A solution of 5 g of N- (2-chloroethyl) -N- (2-chloro-1-phenylethyl) ammonium chloride in 150 ml of water is refluxed for 2 hours. At the same time, the pH of the reaction mixture is kept at 2.0-2.5 by periodically adding 18N sodium hydroxide solution at 2 minute intervals. The solution is then adjusted to a pH of 10 using 2N sodium hydroxide solution and extracted twice with 25 ml of chloroform each time. The combined extracts are dried over MgSO4 and then saturated with hydrogen chloride gas, N- (2-chloroethyl) -N- (2-hydroxy-2-phenylethyl) ammonium chloride. M.p. 158 to 1590 ° C.
The starting product can be produced as follows:
A suspension of 25 g of N- (2-hydroxyethyl) -N- (2hydroxy-1-phenylethyl) amine in 150 ml of toluene is saturated with hydrogen chloride gas at 40 ° C. while stirring. 21 ml of thionyl chloride are then added all at once and the resulting solution is stirred at 45 ° C. for 4 hours.
The reaction mixture is filtered and the solid residue is dried at 70 "C in vacuo and allowed to crystallize from isopropanol, N- (2-chloroethyl) -N- (2 chloro-1-phenylethyl) ammonium chloride, melting point 152 to 154" C, receives.
The starting material can be prepared as follows: 50 g of styrene oxide are stirred into 152 g of ethanolamine at 60 ° C. over the course of 2 hours and the solution is stirred at 60 ° C. for a further hour. The excess ethanolamine is distilled off by heating to 140 ° C. in vacuo (20 mmHg). 100 ml of toluene are then added to the residue and the hot solution is cooled to 30 ° C. and the precipitated N- (2-hydroxyethyl) -N- (2-hydroxy-2-phenylethyl) amine, melting point 95 to 97 ° C., filtered off.
The filtrate is cooled to 0 ° C., a white solid product consisting of hydroxyethyl) -N- (2-hydroxy-1-phenylethyl) amine, melting point 66 to 680 ° C., being obtained after allowing it to crystallize from toluene.
Example 4
A solution of 0.5 g of N- (2-chloroethyl) -2-phenylaziridine in 5 ml of ethanol is added dropwise over 30 minutes to a solution of 30 ml of 0.1N hydrochloric acid with stirring at 600.degree. The mixture is stirred for 10 minutes and the aqueous solution is cooled to room temperature. The pH is then adjusted to 11 with 18N sodium hydroxide solution and then extracted twice with 15 ml of chloroform each time. The organic solution is dried over MgSO4 and saturated with hydrogen chloride gas. In this way, N- (2-chloroethyl) -N- (2-hydroxy-2-phenylethyl) ammonium chloride, melting point 158 to 159 ° C., is obtained.
The starting product can be produced as follows:
25 ml of chloroform are added to a solution of 1.0 g of N- (2-chloroethyl) -N- (2-chlor2-phenylethyl) ammonium chloride in 25 ml of water. The mixture is stirred and adjusted to a pH of 10 by adding 3.5 ml of 2N sodium hydroxide once. The mixture is then stirred for a further 30 minutes at room temperature and the organic phase is then separated off, washed twice with 10 ml of water each time, dried over MgSO4 and evaporated in vacuo at 50 ° C., N- (2-chloroethyl) -2-phenylaziridine being readily obtained yellow oil receives.
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl3) t 2.75 (5H, s, aromatic H), 6.31 (2H, t,
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Example 5
2 g of N- (2-bromoethyl) -2-phenylaziridine are stirred into a solution of 4.0 g of p-toluenesulfonic acid in 10 ml of isopropanol and 30 ml of water at 40 ° C. over a period of 30 minutes. The mixture is then stirred for a further 2 hours at 40 ° C. and the solution is then cooled to 0 ° C. and then filtered. The solid residue is washed with 10 ml of water and then with 20 ml of acetone and then dried at 50 ° C. in vacuo. This gives N (2-bromoethyl) -N- (2-hydroxy-2-phenylethyl) ammonium p-toluenesulfonate, melting point 145 to 148e C.
The starting product can be produced as follows:
13 ml of 0.25N sodium hydroxide solution are added within 10 minutes of a solution of 0.7 g of N- (2-bromoethyl) -N- (2-bromo-2phenylethyl) ammonium p-toluenesulfonate in 20 ml of ethanol and the solution during Stirred for 2 hours at room temperature. The solution is then diluted with 50 ml of water and extracted twice with 15 ml of chloroform each time. The organic phase is washed twice with 10 ml of water each time, dried over MgSO4 and finally evaporated at 50 ° C. in vacuo. In this way, N- (2-bromoethyl) -2-phenylaziridine is obtained in the form of a pale yellow oil.
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl3) T 2.80 (5H, s, aromatic H), 6.50 (2H, t, J = 7.0 Hz,
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Example 6
A suspension of 5 g of N- (2-hydroxyethyl) -N- (2hydroxy-1-phenylethyl) amine in 40 ml of toluene is saturated with hydrogen chloride gas while stirring. 8.4 g of phosphorus tribromide are then added all at once and the resulting suspension is stirred for 8 hours at 45 ° C. The suspension obtained contains a mixture of N- (2-bromo-ethyl) -N- (2-bromo-1-phenylethyl) ammonium chloride and the corresponding bromide. Then 50 ml of water are added to the suspension and the mixture is heated to 40 ° C. while stirring. Then the mixture is evaporated.
The aqueous phase contains a mixture of N- (2-bromoethyl) -N (2-bromo-1-phenylethyl) ammonium chloride and the corresponding bromide. The aqueous solution is adjusted to a pH value of 1.0 with 18N sodium hydroxide solution and refluxed for 1 hour, the pH value being kept at 1.0 to 1.5 by periodically adding 18N sodium hydroxide solution. The solution is then adjusted to a pH of 10 with 18N sodium hydroxide solution and extracted twice with 10 ml of chloroform each time. The combined extracts are dried over MgSO4 and saturated with hydrogen chloride gas.
In this way, N- (2-bromoethyl) -N- (2-hydroxy-2-phenylethyl) ammonium chloride, m.p. 143 to 145 "C.
Example 7
10 g of N- (2-chloroethyl) -N- (2-chloro-2-phenylethyl) ammonium chloride are refluxed in a mixture of 25 ml of isopropanol and 75 ml of water for 8 hours. The solution is then adjusted to a pH of 10 with 2N sodium hydroxide solution and extracted three times with 20 ml of chloroform each time. The combined extracts are concentrated in vacuo and saturated with hydrogen chloride gas. In this way, N- (2-chloroethyl) -N- (2-hydroxy-2-phenylethyl) ammonium chloride, m.p. 158 to 159 C.
Example 8
The procedure is as in Example 1, with the difference that after making alkaline and after three extractions with 20 ml of chloroform each time, the combined extracts are concentrated in vacuo, petroleum ether (melting point 60 to 80 ° C.) is added and the mixture is cooled to 0 ° C. , whereupon the mixture is filtered. The solid residue obtained in this way is dried in vacuo at 40 ° C., N- (2-chloroethyl) N- (2-hydroxy-2-phenylethyl) amine, mp 64 to 66 " C, receives.