Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer neuartigen Klasse von Epoxysteroiden, nämlich von 2a, 3α-Epoxy-2ss-niederalkyl-7-niederalkyl-5α- androstan-Verbindungen der Formel
EMI1.1
worin R, eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen; R2 eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wobei R1 und R2 gleich oder ungleich sein können;
X ein Sauerstoff- atom, eine Ketal-Gruppe oder die Gruppe OR" R' ist, in der R' ein Wasserstoffatom oder eine Kohlenwasserstoffgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und R" ein Wasserstoffatom, die Acylgruppe einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen oder eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, die durch einen l-Alkoxyrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, darstellt, und die Wellenlinie zeigt entweder eine a- oder eine ss-Konfiguration an.
Die durch R1 in der obigen Formel I dargestellte Alkylgruppe ist z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropyl gruppe; die durch R2 dargestellte Alkylgruppe ist z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutylgruppe und dergleichen; zur durch R' dargestellten Kohlenwasserstoffgruppe gehören z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, Vinyl-, Propenyl-, Äthynyl-, Propynyl-Gruppen und dergleichen; zur durch R" dargestellten Kohlenwasserstoffearbonsäureacylgruppe gehören z. B. gesättigte oder ungesättigte, grad- oder verzweigtkettige aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Acylgruppen, wie z. B.
Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, 2-Methylbutyryl, Trimethylacetyl, Caproyl, Enanthoyl, Capryloyl, Pelargonyl, Capryl, Undecanoyl, Undecenoyl, Cyclopentanpropionyl, Cyclohexancarbonyl, Benzoyl, p-Phenylpropionyl, Phenoxyacetyl und dergleichen; zur durch R" dargestellten Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, die durch eine l-Alkoxygruppe substituiert oder unsubstituiert sein können, gehören z. B.
Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, I-Methoxycyclopentyl-, 1 -Methoxycyclohexyl-, 1 -Äthoxycyclopentyl-, 1-Äthoxycyclohexyl-, 1-Propoxycyclopentyl-, 1-Propoxycyclo pentyl-, I-Propoxycyclohexyl-, 1-Butoxycycloheptyl-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-Gruppen und dergleichen.
Eine veranschaulichende jedoch keineswegs vollständige Liste der erfindungsgemässen erzeugten Verbindungen umfasst: 2α,3α-Epoxy-2ss,7-dimethyl-5α-androstan-17-on, 2α,3α-Epoxy-2ss-äthyl-7-methyl-5α-androstan-17-on, 2α,3α-Epoxy-2ss-propyl-7-methyl-5α-androstan-17-on, 2α,3α-Epoxy-2ss-methyl-7-äthyl-5α-androstan-17-on, 2α,3α-Epoxy-2ss,7-diäthyl-5α-androstan-17-on, 2α,3α-Epoxy-2ss-propyl-7-äthyl-5α-androstan-17-on, 2α,3α-Epoxy-2ss,7-dipropyl-5α-androstan-17-on, 2α,3α-Epoxy-2ss-methyl-7-propyl-5α-androstan-17-on, 2α,3α-Epoxy-2ss-äthyl-7-propyl-5α-androstan-17-on, 2α,3α-Epoxy-2ss,7-dimethyl-5α
-androstan-17ss-ol, 2a,3a-Epoxy-2ss-äthyl-7-methyl-5a-androstan-17ss-ol, 2a,3a-Epoxy-2ss-propyl-7-methyl-5a-androstan-17ss-ol, 2a,3a-Epoxy-2ss-riiethyl-7-äthyl-5a-androstan-17ss-ol, 2α,3α-Epoxy-2ss,7-diäthyl-5α-androstan-17ss-ol, 2a,3a-Epoxy-2sspropyl-7-äthyl-5a-androstan-17ss-ol, 2a,3a-Epoxy-2ss-methyl-7-propyl-5a-androstan-17ss-ol, 2a,3a-Epoxy-2ss-äthyl-7-propyl-5a-androstan-17ss-ol, 2α,3α-Epoxy-2ss,7-dipropyl-5α-androstan-17ss-ol, 2α,3α-Epoxy-2ss,7,17α-trimethyl-5α-androstan-17ss-ol, 2α,3α-Epoxy-2ss-äthyl-7,17α-dimethyl-5α-androstan-17ss-ol, 2α,3α-Epoxy-2ss-propyl-7,17α-dimethyl-5α-androstan-17ss-ol, 2α,3α-Epoxy-2ss,17α-dimethyl-7-äthyl-5α-androstan-17ss-ol, 2α,3α-Epoxy-2ss,7-diäthyl-17α-methyl-5α-androstan-17ss-ol, 2α,3α
-Epoxy-2ss-propyl-7-äthyl-17α-methyl-5α-androstan-17ss-ol, 2a,3a-Epoxy-2ss,17a-dimethyl-7-propyl-5a-androstan-17ss-ol, 2α,3α-Epoxy-2ssäthyl-7-propyl-17α-methyl-5α-androstan-17ss-ol, 2α,3α-Epoxy-2ss,7-dipropyl-17α-methyl-5α-androstan-17ss-ol, 2α,3α-Epoxy-2ss,7-dimethyl-17α-äthyl-5α-androstan-17ss-ol, 2α,3α-Epoxy-2ss,17α-diäthyl-7-methyl-5α-androstan-17ss-ol, 2α,3α-Epoxy-2ss-propyl-7-methyl-17α-äthyl-5α-androstan-17ss-ol, 2α,3α-Epoxy-2ss-methyl-7,17α-diäthyl-5α-androstan-17ss-ol, 2α,3α-Epoxy-2sspropyl-7,17α-diäthyl-5α-androstan-17ss-ol, 2α,3α-Epoxy-2ss,17α-diäthyl-7-propyl-5α-androstan-17ss-ol, 2α,3α-Epoxy-2ss-propyl-7-isopropyl-17α-äthyl-5α-androstan-17 (3-ol, 2α,3α
-Epoxy-2ss,7-dimethyl-17α-propyl-5α-androstan-17ss-ol, 2a,3a-Epoxy-2ss-äthyl-7-methyl-17a-propyl-5a-androstan-17ss-ol, 2α,3α-Epoxy-2ss,17α-dipropyl-7-methyl-5α-androstan-17ss-ol, 2a,3a-Epoxy-2ss,7-diäthyl-17a-propyl-5a-androstan-17ss-ol, 2α,3α-Epoxy-2ss,17α-diisopropyl-7-methyl-5α-androstan-17ss-ol, 2α,3α-Epoxy-2ss,7-dimethyl-17α-vinyl-5α-androstan-17ss-ol, 2a,3a-Epoxy-2ssäthyl-7-methyl-17a-vinyl-5a-androstan-17ss-ol, 2α,3α-Epoxy-2ss-propyl-7-methyl-17α-vinyl-5α-androstan-17ss-ol, 2α,3α-Epoxy-2ss-methyl-7-äthyl-17α-vinyl-5α-androstan-17ss-ol, 2α,3α-Epoxy-2ss,7-diäthyl-17α-vinyl-5α-androstan-17ss-ol, 2α,3α-Epoxy-2ss,7-dimethyl-17α-allyl-5α-androstan-17ss-ol, 2α,3α-Epoxy-2ss-propyl-7-methyl-17α-allyl-5α
-androstan-17ss-ol, 2α,3α-Epoxy-2ss-methyl-7-äthyl-17α-allyl-5α-androstan-17ss-ol, 2a,3a-Epoxy-2ss-äthyl-7-propyl-17a-allyl-5a-androstan-17ss-ol, 2α,3α-Epoxy-2ss,7-dimethyl-17α-propenyl-5α-androstan-17ss-ol, 2a,3a-Epoxy-2ss-propyl-7-methyl-17a-propenyl-5a-andro- stan-17ss-ol, 2α,3α-Epoxy-2ss,7-diäthyl-17α-propenyl-5α-androstan-17ss-ol, 2α,3α-Epoxy-2ss,7-dimethyl-17α-äthynyl-5α-androstan-17ss-ol, 2α,3α-Epoxy-2ss-äthyl-7-methyl-17α-äthynyl-5α-androstan-17 (3-ol, 2α,3α-Epoxy-2ss-propyl-7-methyl-17α-äthynyl-5α-androstan-17- ss-ol, 2α,3α-Epoxy-2ss-methyl-7-äthyl-17α-äthynyl-5α-androstan-17 (3-ol, 2a,3a-Epoxy-2ss-methyl-7-propyl-17a-äthynyl-5a-androstan-17- (3-ol, 2α,3α-Epoxy-2ss-äthyl-7-propyl-17α
-äthynyl-5α-androstan-17ss-ol, 2a,3a-Epoxy-2ss-äthyl-7-methyl-17a-propynyl-5a-androstan-17- (3-ol, und dergleichen, bei denen die Konfiguration der Alkylgruppe in Stellung 7 entweder α oder ss ist, und deren 1-Alkoxvcvcloalkyläther, wie z. B. 1-Methoxycylopentyläther, 1-Äthoxycyclopentyläther, I-Propoxycyclopentyläther, I-Butoxycyclopentyläther, I-Methoxycyclohexyläther, I-Äthoxycyclohexyläther, 1-Isopropoxycyclohexyläther, 1-Methoxycycloheptyläther, 1-Äthoxycycloheptyläther, 1-Butoxycycloheptyläther und dergleichen, oder Alkyläther, wie z. B. Methyl-, Athyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexyläther, oder Cycloalkyläther, wie z. B. Tetrahydrofuranyläther, Tetrahydropyranyläther und dergleichen, oder deren Hydrocarboncarbonsäure-acylate, wie z. B.
Formiat, Acetat, Propionat, Butyrat, Isobutyrat, Isovaleriat, 2-Methylbutyrat, Trimethylacetat, Caproat, Enanthat, Caprylat, Pelargonat, Caprat, Undecenoat, Undecanoat, Cyclopentanpropionat, Cyclohexanecarbonat, Benzoat, 3-Phenylpropionat, Phenoxyacetat und dergleichen sind. Die erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen sind wegen ihrer pharmakologischen und physiologischen Wirkungen nützlich.
Z. B. weisen sie eine starke antiöstrogene, uterotrope, einpflanzungshemmende, myogene, androgene, östrogene und antiuterotrope Wirkung auf, sowie eine krebswidrige Wirkung auf den Tumor der Brust und eine fördernde Wirkung auf die östrogene Wirkung von Östrogenen usw. auf. Z. B.
weist 2a,3a-Epoxy-2ss,7a-dimethyl-5a-androstan-17ss-ol eine starke antiöstrogene, das Wachstum der Brust hemmende, einpflanzungshemmende, myogene, androgene und östrogene Wirkung, sowie eine Wirkung gegen den Krebs der Brust und dergleichen auf.
Aus dieser physiologischen Wirkung geht hervor, dass die erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen für Arzneimittel für den Menschen, das Geflügel und die Tiere, als Zusatzstoffe für Nahrungsmittel oder Köder in an sich herkömmlicher Weise und zur Behandlung zahlreicher Krankheiten oder Zustände, welche diese Wirkung verlangen, nützlich sind. Z. B. können sie zur Behandlung von Brustleiden, Gebärmutterschleimhautentzündung, Brustkrebs und Dickleibigkeit, zur Empfängnisverhütung, gegen Unterernährung, zur Erholung nach Abmagerung, zur Rekonvaleszenz, gegen Senilität, gegen Schwundkrankheiten und Ernährungsstörungen, zur Wachstumsförderung bei unentwickelten Kindern, zur Förderung der Granulation, zur Erhöhung des Körpergewichts usw. beim Menschen, beim Tier oder beim Geflügel in täglichen Dosen von ly bis 500 mg verwendet werden.
Die erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen können in einer grossen Vielfalt oraler oder parenteraler Dosierungsformen allein oder mit koaktiven Mitteln verwendet werden.
Sie können in festen Zusammensetzungen, wie z. B. Tablet ten, Kapseln, Pillen, gegebenenfalls in einer Einheitsdosierungsform, Pulvern, Körnchen oder dergleichen, oder in flüssigen Zusammensetzungen, wie z. B. Injektionen, Salben, Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren, Ölen oder dergleichen, verabreicht werden. Sie können schmackhaft gemacht und gefärbt werden, und die Tabletten, Körnchen oder Pillen können überzogen werden. Die Präparate werden nach herkömmlichen Verfahren zusammen mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Excipienzien hergestellt werden. Zu den geeigneten Excipienzien gehören Wasser, Pflanzenöle, wie z. B.
Kakaoöl, Olivenöl, Erdnussöl, Sesamöl usw., Glycerin, Glycole, Ester niedriger Alkohole mit Fettsäuren, Fettsäuren, Isopropylmyristat, Benzylalkohol, Polyäthylenglycole, Gelatine, Saccharose, Glycose, Lactose, Stärken, Natriumalginat, Magnesiumstearat, Magnesiumsilicat, Talk, Kaolin, Bentonit, Borsäure, Calciumphosphat, Calciumcarbonat, Natriumchlorid, Natriumbenzoat, Vaselin, Paraffin, Akaziengummi, Tragant, Agar, Fette, Speck, Vollfett, Harze, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Emulgiermittel, Löslichkeitsmittel, Puffer, Stabilisatoren, Desinfektionsmittel usw.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in der Umsetzung von 2,7-Diniederalkyl-5a-androst-2-en-Derivaten der For mel:
EMI2.1
worin R, R2, X und die Wellenlinie die obigen Bedeutungen haben, mit einem Epoxidiermittel.
Durch die allgemeine Formel II dargestellte Ausgangsmaterialien der vorliegenden Erfindung sind z. B.: 2,7-Dimethyl-5a-androst-2-en-1 7-on, 2-Äthyl-7-methyl-5α-androst-2-en-17-on, 2-Propyl-7-methyl-5a-androst-2-en-1 7-on, 2-Methyl-7-äthyl-5α-androst-2-en-17-on, 2,7-Diäthyl-5a-androst-2-en- 7-on, 2-Propyl-7-äthyl-5α-androst-2-en-17-on, 2,7-Dipropyl-5α-androst-2-en-17-on, 2-Methyl-7-propyl-5α-androst-2-en-17-on, 2-Äthyl-7-propyl-5a-androst-2-en-17-on, 2,7-Dimethyl-5a-androst-2-en-17ss-ol, 2-Äthyl-7-methyl-5α-androst-2-en-17ss-ol, 2-Propyl-7-methyl-5α-androst-2-en-17ss-ol, 2-Methyl-7-äthyl-5α-androst-2-en-17ss-ol, 2,7-Diäthyl-5α-androst-2-en-17ss-ol, 2-Propyl-7-äthyl-5α-androst-2-en-17ss-ol, 2-Methyl-7-propyl-5α-androst-2-en-17ss-ol, 2-Äthyl-7-propyl-5α-androst-2-en-17ss-ol, 2,7-Dipropyl-5α
-androst-2-en-17ss-ol, 2,7,17α-Trimethyl-5α-androst-2-en-17ss-ol, 2-Äthyl-7,17α-dimethyl-5α-androst-2-en-17ss-ol, 2-Propyl-7,17α-dimethyl-5α-androst-2-en-17ss-ol, 2,17a-Dimethyl-7-äthyl-5a-androst-2-en-17ss-ol, 2,7-Diäthyl-17α-methyl-5α-androst-2-en-17ss-ol, 2-Propyl-7-äthyl-17a-methyl-5a-androst-2-en-17ss-ol, 2,'!cL-Dimethyl-7-propyl-5a-androst-2-e 7(3-ol, 2-Äthyl-7-propyl-17a-methyl-5a-androst-2-en-17ss-ol, 2,7-Dipropyl-17a-methyl-5a-androst-2-en-17ss-ol, 2,7-Dimethyl-17α-äthyl-5α-androst-2-en-17ss-ol, 2,17a-Diäthyl-7-methyl-5a-androst-2-en-17ss-ol, 2-Propyl-7-methyl-17a-äthyl-5a-androst-2-en-17ss-ol, 2-Methyl-7,1 7a-diäthyl-5a-androst-2-en-l 7P-ol, 2-Propyl-7,1 7a-diäthyl-5a-androst-2-en-l 7P-ol, 2,17α-Diäthyl-7-propyl-5α-androst-2-en-17ss-ol, 2-Propyl-7-isopropyl-17a-äthyl-5a-androst-2-en-17ss-ol, 2,7-Dimethyl-17α
-propyl-5α-androst-2-en-17ss-ol, 2-Äthyl-7-methyl-17α-propyl-5α-androst-2-en-17ss-ol, 2,17a-Dipropyl-7-methyl-5a-androst-2-en-17ss-ol, 2,7-Diäthyl-17α-propyl-5α-androst-2-en-17ss-ol, 2,17a-Diisopropyl-7-methyl-5a-androst-2-en-17ss-ol, 27-Dimethyl-l 7a-vinyl-5a-androst-2-en-1 7P-ol, 2-Äthyl-7-methyl-17a-vinyl-5a-androst-2-en-17ss-ol, 2-Propyl-7-methyl-17a-vinyl-5a-androst-2-en-17ss-ol, 2-Methyl-7-äthyl-17α-vinyl-5α-androst-2-en-17ss-ol, 2,7-Diäthyl-17α-vinyl-5α-androst-2-en-17ss-ol, 2,7-Dimethyl-17α-allyl-5α-androst-2-en-17ss-ol, 2-Propyl-7-methyl-17a-ailyl-5a-androst-2-en-17ss-ol, 2-Methyl-7-äthyl-17a-allyl-5a-androst-2-en-17ss-ol, 2-Äthyl-7-propyl-17a-allyl-5a-androst-2-en-17ss-ol, 2,7-Dimethyl-17a-propenyl-5a-androst-2-en-17ss-ol, 2-Propyl-7-propenyl-5α
-androst-2-en-17ss-ol, 2,7-Diäthyl-17a-propenyl-5a-androst-2-en-17ss-ol, 2,7-Dimethyl-l 7a-äthynyl-5a-androst-2-en-l 7P-ol, 2-Äthyl-7-methyl-17α-äthynyl-5α-androst-2-en-17ss-ol, 2-Propyl-7-methyl-17α-äthynyl-5α-androst-2-en-17ss-ol, 2-Methyl-7-äthyl-17α-äthynyl-5α-androst-2-en-17ss-ol, 2-Methyl-7-propyl-17a-äthynyl-5a-androst-2-en-17ss-ol, 2-Äthyl-7-propyl-l 7a-äthynyl-5a-androst-2-en-l 7ss-01, 2-Äthyl-7-methyl-17α-propynyl-5α-androst-2-en-17ss-ol, und dergleichen, bei denen die Konfiguration der Alkylgruppe in Stellung 7 entweder a- oder ss: ist, und deren l-AI- koxycycloalkyläther, z.
B. I-Methoxycylopentyläther, I-Äthoxycyclopentyläther, l-Propoxycyclopentyläther, I-Butoxycyclopentyläther, l-Methoxycyclohexyläther, I-Äthoxycyclohe- xyläther, 1 -lsopropoxycyclohexyläther, I-Methoxycyclohepty- läther, l-Äthoxycycloheptyläther, I-Butoxycycloheptyläther und dergleichen, oder Alkyläther, z. B. Methyl-, Äthyl-, Propy- läther und dergleichen, oder Cycloalkyläther, z. B. Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Tetrahydrofuranyl- oder Tetrahydropyranyläther und dergleichen, und deren Kohlenwasserstoffcarbonsäure-acylate, z. B.
Formiat, Acetat, Propionat, Butyrat, Isobutyrat, Isovaleriat, 2-Methylbutyrat, Trimethylacetat, Caproat, Önanthat, Caprylat, Pelargonat, Caprat, Undecanoat, Undecenoat, Cyclopentanpropionat, Cyclohexancarbonat, Benzoat, 3-Phenylpropionat, Phenoxyacetat und dergleichen sind.
Zu den Epoxidiermitteln, die bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können, gehören aliphatische Persäuren, wie z. B. Perameisensäure, Peressigsäure, Per- propionsäure, Perbuttersäure, Monoperbernsteinsäure, Perkampfersäure, Trifluorperessigsäure usw., und aromatische Persäuren, wie z. B. Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure oder dergleichen, oder alkalisches Wasserstoffperoxyd usw.
Die Epoxydierung kann in Gegenwart eines inerten Lö sungsmittels, wie z. B. Ligroin, Benzol, Methylenchlorid, Chloroform, Ather, Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton, Essigsäure, Propionsäure, Acetonitril, Äthylacetat, Butylacetat, tert-Buta- nol, Isopropanol, Äthanol, Methanol usw., bei einer Temperatur von -25 bis 100 C ausgeführt werden. Vorzugsweise wird eine Temperatur von -10 bis 50 C gewählt. Um die Umsetzung zu erleichtern, können höhere Temperaturen verwendet werden.
Die Dauer der Umsetzung hängt vom Wesen und von der Konzentration der Reaktionsteilnehmer sowie von der Temperatur ab. Die Umsetzung wird nicht beeinflusst, wenn Luft durch ein inertes Gas ersetzt wird.
Die Produkte des erfindungsgemässen Verfahrens können in herkömmlicher Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Die Persäuren und Säuren werden durch Extrakt tion mit einer wässrigen Base entfernt, und die erzielte Substanz erhält man z. B. durch Verdunstung des Lösungsmittels, gegebenenfalls nach Waschen. Das rohe Produkt kann in herkömmlicher Weise, wie z. B. durch Umkristallisieren, Chromatographie, Behandlung mit entfärbender Holzkohle und dergleichen, gereinigt werden.
Beim erfindungsgemässen Verfahren kann das Produkt innerhalb der Definition der Funktionsgruppe in Stellung 17 umgewandelt werden. Hat ein Produkt z. B. eine freie Hydroxylgruppe in Stellung 17, so kann es in herkömmlicher Weise mit einem Acylierungsmittel, wie z. B. einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid, in Gegenwart einer Base zur Bildung der oben angegebenen 17-Acylate acyliert oder mit Dihydrofuran, Dihydropyran, 1 -Alkoxycycloalken, wie z. B.
I-Methoxycyclopenten, 1-Athoxycyclohexen, usw., I,l-Dialkoxycycloalkan, wie z. B. I,l-Diäthoxy-cyclohexan, I,l-Dimethoxycyclopentan usw., oder dergleichen zur Bildung von Tetrahydrofuranyläther, Tetrahydropyranyläther, (I-Alkoxycycloalkyl > äther, wie z. B. (1 -Methoxycyclopentyl)-äther, (1 -Äthoxy- cyclohexylpäther, (1 -Äthoxycyclopentyl)äther, (1 -Methoxycy- clohexyl)-äther oder dergleichen behandelt oder mit einem Oxidationsmittel, wie z. B. Chromtrioxid, einem Jones-Reagens usw., zur Bildung der entsprechenden 17-Oxo-Verbindung oxidiert werden. Weist das Produkt eine 17-Ketalgruppe oder eine 17-Estergruppe auf, so kann es zur Bildung einer 17-Hydroxy- oder 17-Oxo-Verbindung mit wässriger Säure oder Base hydrolysiert werden.
Hat das Produkt eine 17-Oxogruppe, so kann es zur Bildung der entsprechenden Verbindungen, die in 17-Stellung eine Gruppe OH
R' in der R' eine Kohlenwasserstoffgruppe ist, aufweisen, mit einer den Rest R' abgebenden metallorganischen Verbindung, z. B. einem Grignard-Reagens oder einer organischen Alkalimetallverbindung, umgesetzt werden. Weist das Produkt einen ungesättigten 17a-Substituenten (z. B. Alkenyl oder Alkinyl) auf, so kann es zur Bildung einer Verbindung, bei der R' eine Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe ist, nach einer geeigneten Verfahrensweise hydriert werden.
Beispiel 1
Eine Lösung von 364 mg 2,7a-Dimethyl-5a-androst-2- en-17ss-ol-acetat in 8 ml Methylenchlorid wird mit 237 mg m-Chlorperbenzoesäure gemischt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Methylenchlorid verdünnt, mit wässrigem Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene verdampft. Der 395 mg wiegende Rückstand wird durch Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei man 330 mg 2ss,7α-Dimethyl-2α,3α-epoxy-5α- androstan-17ss-ol-acetat, F=125-126 C, erhält.
IR: vC52niax 1736, 1043, 1028, 791 cm Beispiel 2
Eine Lösung von 1,085 g 2,7a-Dimethyl-5a-androst-2 en-17ss-ol in 30 ml Methylenchlorid wird in 1,0 g Monoperphthalsäure in 10 ml Ather gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird abgegossen, mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt, mit wässrigem Natriumcarbonat und dann mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird durch Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei man 1,029 g 2ss,7α-Dimethyl-2α,3α-epo- xy-5a-androstan-17ss-ol, F=168-169 "C, [a]D20 -12,3#0,6 (Chloroform), erhält.
Beispiel 3
Befolgt man das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren, wobei man jedoch das dort verwendete 2,7a-Dimethyl-5a-an- drost-2-en-17ss-ol oder dessen Acetat durch 2,7a-Dimethyl-17s äthynyl-5a-androst-2-en-17ss-ol bzw. 2,7a,1 7a-Trimethyl-Sa-an- drost-2-en-17ss-ol, 2-Methyl-7α,17α-diäthyl-5α-androst-2-en-17- (3-ol und 2-Äthyl-7ss-methyl-5α-androst-2-en-17-on ersetzt, so erhält man 2a,3a-Epoxy-2ss,7a-dimethyl-17a-äthynyl-5a-andro- stan-l 7B-ol bzw. 2a,3a-Epoxy-2(3,7a,1 7a-trimethyl-5 < x-andro- stan-17ss-ol, 2α,3α-Epoxy-2ss-methyl-7α,17α
-diäthyl-5α-andro- stan-17ss-ol und 2α,3α-Epoxy-2ss-äthyl-7ss-methyl-5α-androstan- 17-on.
Beispiel 4
Eine Lösung von 330 mg 2ss,7α-Dimethyl-2α,3α-epoxy-5α- androstan-17ss-ol-acetat in 23 ml Methanol wird in eine Lösung von 378 mg Natriumcarbonat in 4,5 ml Wasser gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen.
Dann wird das Gemisch 50 Minuten bei Rückfluss erhitzt und mit 10 ml Eiswasser verdünnt. Die Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, wobei man 205 mg 2α,3α-Epoxy-2ss,7α-dimethyl- 5a-androstan-17ss-ol; F=168-169 C, erhält. [on20 -12,310,6 (Chloroform).
Beispiel 5
Eine Lösung von 50 mg 2α,3α-Epoxy-2ss,7α-dimethyl-5α-an- drostan-17ss-ol in 1 ml Pyridin wird mit 0,5 ml Essigsäureanhydrid versetzt und 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure, wässrigem Natriumcarbonat und dann Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, wobei 53 mg Rückstand erzielt werden. Dieser Rückstand wird aus einem Gemisch von Aceton und Äther umkristallisiert, wobei man 2a,3a-Epoxy-2ss,7a-dimethyl-5a-androstan-17ss-ol-acetat, F=125-126 C, erhält.
Beispiel 6
Eine Lösung von 86 mg 2a,3a-Epoxy-2ss,7a-dimethyl-5a-an- drostan-17ss-ol in 3 ml tert-Butanol wird mit 0,3 ml l-Methoxycyclopenten und 2 mg Salz von Pyridin mit p-Toluolsulfosäure versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf wässriges Natriumcarbonat gegossen und mit Dichlormethan extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird umkristallisiert, wobei man 90 mg 17ss41-MethoxycyclopentylSoxy-2a,3a-epoxy-5a-androstan erhält.
Beispiel 7 (A) Eine Lösung von 110 mg 2α,3α-Epoxy-2ss,7α-dimet- hyl-5a-androstan-17ss-ol in 5 ml Aceton wird mit Jones-Reagens titriert, bis die Farbe von Chromsäureion mindestens 15 Sekunden bleibt. Das Gemisch wird mit 5 ml wässrigem Natriumcarbonat versetzt und von Aceton befreit. Das erzielte Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert, wobei man 101 mg 2a,3a-Epoxy-2ss,7a-dimethyl-5a-androstan-17-on erhält.
Beispiel 8
Eine Lösung von 68 mg 2α,3α-Epoxy-2ss,7α-dimethyl-5α-an- drostan-17-on in einem Gemisch von 1,5 ml Tetrahydrofuran und 1,5 ml Äther wird tropfenweise in eine Lösung von 80 mg Kaliummetall in einem mit Acetylengas gesättigten Gemisch von 1,5 ml Tetrahydrofuran und 1,5 ml Äther gegeben. Acetylengas wird 3 Stunden lang in das Gemisch eingeleitet, worauf wasserfreies Ammoniumchlorid beigefügt wird. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser, wasserfreiem Natriumcarbonat und schliesslich wiederum mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann verdampft. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, wobei man 62 mg 2α,3α-Epoxy-2ss,7α-dimethyl-17α-äthy- nyl-5x-androstan-1 7a-ol erhält.
PATENTANSPRÜCH E
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
EMI4.1
worin R1 eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen;
R2 eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wobei Ra und R2 gleich oder ungleich sein können; X ein Sauerstoff- atom, eine Ketalgruppe oder eine Gruppe
OR" ist, worin R' für ein Wasserstoffatom oder eine Kohlenwasserstoffgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und R" für ein Wasserstoffatom, die Acylgruppe einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen oder eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, die durch einen l-Alkoxy-Rest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, steht, und die Wellenlinie entweder eine a- oder eine ss-Konfiguration darstellt, dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der Formel
EMI4.2
mit einem Epoxidiermittel umsetzt.
II. Epoxysteroide der Formel 1, erhalten nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1.
III. Verwendung von laut Verfahren gemäss Patentanspruch I erzeugten 17-Oxo-Steroiden der Formel I zur Einführung des Äthinylrestes in die 17-Stellung, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene 17-on mit einer den Äthinylrest abgebenden metallorganischen Verbindung behandelt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel ausgeführt wird.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Epoxydiermittel eine Persäure ist.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die 17-OH-Gruppe in einem erhaltenen 17-Hydroxy-steroid der Formel I acyliert.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem erhaltenen 1 7-Acyloxy-steroid der Formel I die 17-Acyloxygruppe zu 17-OH verseift.
5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem erhaltenen 17-Hydroxy-steroid der Formel I die 1 7-OH-Gruppe zur 17-Oxogruppe oxidiert.
6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I mit 17-ständiger OH-Gruppe veräthert.
7. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von 2a,3a-Epoxy-2ss,7a-dimethyl-5a-androstan-17-on, 2a,3a-Epo xy-2ss,7α-dimethyl-5α-androstan-17ss-ol, 2α,3α-Epoxy-2ss,7α,17αtrimethyl-5α-androstan-17ss-ol, 2α,3α-Epoxy-2ss,7α-dimethyl-17αvinyl-5α-androstan-17ss-ol, 2α,3α-Epoxy-2ss,7α-dimethyl-17α-äthinyl-5α-androstan-17ss-ol, 2α,3α-Epoxy-2ss-methyl-7α,17α-diäthyl-5α-androstan-17ss-ol, 2α,3α-Epoxy-2ss-äthyl-7ss-methyl-5α-androstan-1 7-on, 2a,3a-Epoxy-2ss,7a-dimethyl-5a-androstan-17ss-ol- niederalkanoat, 2α,3α-Epoxy-2ss,7α-dimethyl-5α-androstan-17ss- ol-acetat, 2α,3α-Epoxy-2ss,7α
-dimethyl-17ss-(alkoxycycloalkyl)- oxy-5a-androstan, 2a,3cl- Epoxy-2ss,7 cr-di methyl-l 7 P-(l -methoxy- cyclohexyl)-oxy-5α-androstan und 2α,3α-Epoxy-2ss,7α-dimet- hyl-17ss-(1-methoxycyclopentyl)-oxy-5α-androstan.
8. Epoxysteroide nach Patentanspruch 11 hergestellt nach dem Verfahren gemäss Unteranspruch 7.
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