DE1961991A1

DE1961991A1 - 3,4-Bisnor-5-aza-D-homoandrostan-2-on-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1961991A1
Application number: DE19691961991
Authority: DE
Inventors: Levine Seymour David
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1968-12-18
Filing date: 1969-12-10
Publication date: 1970-07-09
Also published as: US3652544A; CH521368A; FR2026491A1; GB1299607A; FR2026491B1

Description

DR. ELISABETH JUNG, DR. VOLKER VOSSIUS₁ DIPL.-ING. GERHARD COLDEWEY

Patentanwälte 1^0 I JvJ j

8 MDNCHEN 23 ■ CLEMENSSTRASSE 30 · TELEFON 34S0 67 · TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MÜNCHEN ■ TELEX 5-29686

UoZoί E 905 (Vo/kä)
USSH 784 883 - S

EoB. SQUIBB & SOKS,. INCc,
New Yorkp,NcYo, V

ⁿ 3i4-Bisnor-5-aza-D-homoandrostan-2-on-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung "

Priorität; 18. Dezember Ϊ968, V₀ St.A., Nr₀ 784 883

Die Erfindung betrifft neue Steroide der allgemeinen Formel I

(I)

in der R eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe und R ein Wasser-

stoff atom oder R und R zusammen ein Carbonylsauerstoff atom bedeuten und η den Wert 1 oder 2 hatο

Die Erfindung betrifft ferner ein"Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei dem als Auegangssteroid entweder A-nor-Progesteron oder A-nor~B<-iiox;-$rogeBteron eingesetzt wird* Das Verfahren verläuft nach folgendem Reaktionssohema_e Ac bedeutest eine Acylgruppe, ZoB₀ die Aoetylgruppe„

009828/1904

POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 50175· BANKKONTO: DEUTSCHE BANK A.G. MÖNCHEN, LEOPOLDSTR. 71, KTO. NR. 60/35794

-A-

II

HO_LH

OH

III

_L

OH

IV

CH₃O₂C

Ac

CH

/N

HO

VI

009828/190A

VII R

viii r"=ch₃

AcO AcO 4—H

AcO

AcO _j- H

OHC T I CH₃^¹LJ

J^R¹¹O₂C ^ CH

XII

XIII R"=H

XIV R "=Cl·

0 0.98 28/ 1 9CK

xv

XVI

OH

.-CH₃

0 AC

-- CH₃

XVII

009828/1904

Sie Acylgruppe leitet sich von einer gesättigten oder ungesättigten, unverzweigten oder verzveigten aliphatischen, cyclischen, cyelisoh-aliphatisehen oder aromatischen Carbonsäure mit 1 bis 12 C-Atomen ab, die durch funktioneile Gruppen, wie Hydroxylgruppen, Acyloxyreste mit bis zu 12 C-Atomen, Alkoxyreste mit bis zu 8 C-Atomen, Aminogruppen oder Halogenatomen substituiert sein kannο Typische Estergruppen sind die Acetat-, Propionat-, Butyrat-, Hemisuecinat-, Knanthat-, Caproat-, Benz oat-_s Cyclopentylpropionat-, Aminoacetat- und S-Chlorpropionatgruppe„

Nachstehend wird die Herstellung der Endprodukte der Erfindung aus A-nor-Progesteron als Ausgangssteroid erläuterte Bei Verwendung dieses Steroids erhält man ein Endprodukt mit einem 7-gliedrigen B-Bingo Bei Verwendung von A-nor-B-nor-Progesteron als Ausgangssteroid erhält man Endprodukte der Erfindung mit einem 6-gliedrigen B-Ring. Sämtliche Reaktionen werden in gleicher Weise ausgeführt, wie sie nachstehend beschrieben sindo A-nor-Progesteron wurde von Fo L, Weisenborn und H₀ E₀ Applegate, J, Am. Chemo Soc, Band 81, Seite I960 (1959) beschrieben, A-nor-B-nor-Progesteron ist in der USAo-Patentsohrift 3 331 868 beschriebenο

In der ersten Stufe des Verfahrens der Erfindung wird A-nör-Progesteron (i) mit Natriumborhydrid zum 20-ß-Hydroxy-A-norpregn-3~en-2-on (II) reduziert» Biese Verbindung wird hierauf mit Kaliumpermanganat in Gegenwart von Natriummetaper3odat zur Verbindung III oxydiert«, Anschliessend wird die 20-Stellung der Verbindung III durch Acylierung mit einem Carbonsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin bei Baumtemperatur geschützt₀ Das erhaltene Produkt wird hierauf mit Diazomethan in den Methylester V

009828/190/*

überführt. Der Methyleeter wird hierauf mit Hydroxylaminr-hydrochlorid in Pyridin bei Raumtemperatur umgesetzt und in das Oxim VI überführt» Durch Beckmann-Umlagerung des Oxime mit Thionylchlorid in Dioxan und ansehliessende Hydrolyse, Z₀Be mit 25 %~ iger Kalilauge erhält man die Lactamsäure VII, die hierauf durch Umsetzung mit Diazomethan in den Methylester VIII überführt wird₀ Durch Reduktion der Verbindung VIII mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran erhält man das liihydroxyamin IX. Diese Verbindung wird hierauf mit Essigsäureanhydrid in Pyridin acetyliert und in das N-Acetyldiacetat X Überführt, das mit Kaliumcarbonat oder Kaliumhydroxyd in Methanol selektiv verseift und in das N-Acetylhydroxyacetat XI überführt wird. Durch Oxydation der Verbindung XI mit Jones-Eeagens (CrOv-HgSCh ) bei der Temperatur des Eisbades erhält man den K-4cetylaldehyd XII₉ der anschlieseend mit Silberoxyd bei Raumtemperatur oxydiert und in die N-Acetylamino8äur3 7TII überführt wird«, Gegebenenfalls kann man die Verbindung XIII mit Diazomethan verestern und erhält die Verbindung XIV₀

Die Verbindung XIII kann ZoB₀ durch Umsetzung mit Dioxan, das eine starke Säure, wie Chlorwasserstoffsäure enthält, verseift werden« Hierbei wird die N-Acetylgruppe abgespalten und es bildet sich die entsprechende Aminosäure. Ferner erfolgt Umlagerung des D-Ringes unter Bildung eines 6-gliedrigen Ringes„ Die' Aminosäure wird anschliessend durch Behandlung mit Dicyclohexylcarbodiimid in Nitromethan bei Raumtemperatur cyclisierto Man erhält das Steroid-ß-lactam XV, das Endprodukt der Erfindung» Diese Verbindung kann hierauf Z₀B₀ mit Jones-Reagens zur Verbindung XVI oxydiert oder zur Verbindung XVII acyliert werden_o

009828/1904

Dl· Endprodukte der Erfindung sind physiologisch aktive Verbindungen, die sowohl in der Human- als auch Veterinärmedizin verwendet werden könnenβ Die Verbindungen beeitsen antiandrogene Eigenschaften und können daher SoB. mir Behandlung von hyperandrogener Akne verwendet werden· Zu diesem Zweck können sie oral in Tagesdosen von etwa 10 bis 200 mg/kg Körpergewicht verabfolgt werden«, Sie können auch systemisch verabreicht werden,' z.B. subcutan, in Sagesdosen von etwa 2 bis 60 mg/kg₀ ferner können die Arzneistoffe zur lokalen Behandlung z.B₀ in Fora) einer Creme oder Lotion mit etwa 1 bis 25 $> Wirkstoff gehalt verwendet werden.

In der Veterinärmedizin können die Endprodukte der Erfindung ebenfalls als Antiandrogene eingesetzt werden₀ So können männliche Schweine, deren Fleisch gewöhnlich durch den charakteristischen Geruch des erwachsenen Tieres ungeniessbar ist, mit den Endprodukten der Erfindung behandelt werden, um die Bildung dieses Geruches zu unterdrücken und damit das Fleisch geniessbarer su machenο Ferner können Hähnchen ohne Kastration durch Verabfolgung der Endprodukte der Erfindung caponisiert werden. Zu diesem Zweck können die Verbindungen oral in Tagesdosen von etwa 10 bis 200 mg/kg Körpergewicht oder parenteral in Tagesdosen von etwa 2 bis 60 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden.

Die Verbindungen der Erfindung, d„h. sowohl die Zwischenprodukte als auch die Endprodukte, sind grenzflächenaktive Verbindungen, die für die verschiedensten Zwecke verwendet werden können, 8.B. als Emulgatoren zur Herstellung von Schmiermitteln, Klebstoffen, Polituren und Wachsmassen. Zu diesem Zweck können die Verbindungen der Erfindung in Konzentrationen von etwa 0,5 bit

009828/1904

etwa 20 Gew.-Ji, bezogen auf das Gesamtgewicht der Masse verwendet werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung» Beispiel 1

3-0xa-A-norpregnan-5ß *20ß-diol-2-on

Eine Lösung von 1,0 g 2Oß-Hydroxy-A-norpregn-3-en-2-on in 150 al terto-Butanol wird mit einer Suspension von 1,38 g Kaliumcarbonat, 0,18 g Kaliumpermanganat und 5,72 g Hatriummetaperjodad versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschlieeeend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert» Sie Chloroformextrakte werden vereinigt und mit 8 56-iger Kochsalzlösung gewaschen, anschliessend über Magnesiumsulfat getrocJmet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Chloroform und Aceton umkristallisiert. Ausbeute 413 ag 3-Qxa-A-norpregnan-5ß,20S-diol-2-on_p P₀ 192 bis 193^QC* Mach Umkristallieation aus Chloroform sohmilzt das Analysenprä°C; C⁰¹J + 29°

parat bei 192 bis 193°C; C⁰¹Jj) + 29° (C₂H₅OH); A^ 2,79, 2,82, 2,95, 5,64 und 5,79.· ?CDC1 ⁹·²¹ (e»*⁸"^), 8*89 (s, 19-CH₃), 8,86 (d, J-6 c/s, 21-CH₃) und 6,26 (m, 20OT-H).

CH
C₁₉H₃₀O₄; ber.i 70,77; 9,38;

gef,j 70,67; 9,15 ο

Beispiel 2

3-Oxa-A-norpregnan-5ß. 20fl-diol-2-on->20-acetat Eine lösung von 10,0 g 3-Oxa-A-norpregnan-5J3,208-diol-2-on in 13 si Essigsäureanhydrid und 25 ml Fyridin wird 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch

009828/190/*

mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert» Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit 2n Salzsäure und 8 $~iger Kochsalzlösung gewaschen, danach über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Chloroform und Isopropyläther UBikristallisierto Auebeute 9?4 g Produkt vom B^l _o 167 bis 168⁰C, Nach nochmaliger ümkristallieation aus dem gleichen Löeunäsnii fctelgemisch schmilzt die Analysenprobe bei 168 bis 169°Gj £VJ_X) + 57° (C₂II₅OH); ^^KBr 2,97, 5,71 und 5,79 μι roiici ⁹»³⁵ <^s» 1⁸"°Η₃), ⁸>⁸? (⁸> 19-CH₃)-, 8,85 (d„ J=6 c/b, 21-OH₃), 7₍97 (S₉ 20ß^iVcetat) und 5,11 (in, 20 (T-H)₆

OH
C₂₁II₅₂O₅; ber,: 69,20; 8₉85?

i 69»O9; 8,69o

y.' 2,

Eine Lösung von 3,57 g 3*-0xa«A-norpregnan-5ß,20ß"-diol-2-on~20~ acetnt in 8 ml Methanol und 8 ml Diäthyläther wird mit überschüssigem Diazomethan in Diäthyläther 12 Miiiutai bei Raumtemperatur behandelt. Anschliessend wird Essigsäure zugegeben und das Gemisch zur Trockene eingedampfte Ausbeute 3,85 g des Methylesters ο 20ß~Acetoxy-2,5-seco~3,4-bisnorpregnaii~5-one~2-carbüil·» Bäuremefchylester "fjljj^ 9,29 (s, 18-CII₃)« 8,84 (d₉ J~6 c/s, 21-CH₃)_u 6,83 (s, 19-CH₃), 7»99 (s_s 20ß-Aoeta*), 6_S34 (s₉ 2-COOOH,) und i>,10 (m, 20 flWH).-

009828/1904

methylester

JSin© lösung von 3,85 g 2üfr-Acetoxy-2_t 5"SeOo-S, 4-bi?3Rorpregnaii'-5~on"»2«carbonsäur©methylesber und 4 g Hydroxylßinin-hydrochlorid in 40 ial Pyridin wird 4-0 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen,, Danach v/ird das treraiBch mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahierte .Die vereinigten Chlorofornjextrakte werden mit 2n Salzsäure und 8 ji-iger Kochsalzlösung gewaschen,, danach über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, Ausbeute 3,6 g des Methylesters.

Beispiel^

carbonsäure

Eine Lösung von 3,6 g 5-"

pregnan-2-carbonsäuremethyleater in 60 ml Diöxan wird auf 12⁰C abgekühlt und mit 4 nil i'hionylchlorid versetzt. Das üemisch wird 9 Minuten ohne Kühlung gerührt und anschliessend in 170 ml 25 jö-ige Kalilauge eingegossen und auf 80⁰C erwärmt „ Danach wird das Gemiach abgekühlt und mit Diächyläther extraiiiert« Die wässrige Phase wird angesäuert und mit Chloroform extrahierte, Die vereinigten Chlorofonaextrakte werden mit 8 /s-iger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft= Der Rückstand wird aus einer Mischung von Methanol und Isopropyl äther umkristallisiert„ Ausbeute 1,39 g Produkt vom J?_o 266 bis 267*5 C₀ Nach Umkristaillsation aus Methanol schmilzt die ünalysanprobe bei 270 bis 271^⁰C, Λ^KJ3r 2,86, 3,04_P 3rll, 5_£,83 und 6,16 μ> s

009828/1904 B^AD ORIGINAL

CHH ber.i 67,62; 9,26; 4,15; gef.t 67,84; 9,59; 4,09.

Beispiel 6

20fl-Hydroxy-2.5-seco-3.4-bi8nor-5-aza-B-homopregnan-6-on-2- carboneäureraethyle β ter

Oeeäss Beispiel 3 erhält man durch Methylierung von 20ß-Hydroxy-

2,5-SOCO-3,4-biBnor-5-aza-B-homopregnan-6-on-2-carbonsäure den

entsprechenden Hethylester vom F. 151,5 bis 152,5⁰G₀ Nach Um kristallisation aus einer Mischung von Äthylacetat und Isopropyl-

äther schmilzt die Analysenprobe bei 154 bis 155⁰C; /*«7_D + 22°

(C₂H₅OH); λ^ΏΓ 2,87, 2,97, 5,81 und 6,1OjLi;

	:	68	C	H	3	H
ber.	S	68	,34;	9,46;	3	.99;
ge f.		,21;	9,36;	,80.

8,58 (β, 19-CH₅), 6p3 (m, 2Cöf-H) und 6,27 (s, 2-C00CH₅)

C₂₀H₅₅HO₄;

Beispiel 7

2.20fi~Dihj droxy-2,5-seco-3,4~bisnor~5-aza-B~homopregnan Bine Lösung von 2,5 g 20ß-Hydroxy-2,5~seco-3,4-bi8nor-5-aaa-B-ho»opregnan-6~on-2-carbon8äuremethyleeter in 250 ml Tetrahydrofuran wird mit 4 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt und 67 Stunden unter Rückfluss gekocht* Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat und hierauf mit Waseer versetzt und die organische Lösung abgetrennt. Die wässrige Phase wird Bit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit 8 ^-iger Kochsalzlösung gewaschen, anschliessend über ilagnesium-

009828/19 0/,

sulfat getrocknet und eingedampfte Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Ieopropyläther umkristallisierto Ausbeute 1,05 g Produkt vom BO 158 biß 159⁰C₀ Nach Umkristallisation aus dem gleichen Löeungsraittelgemieoh schmilet die Analysenprobe bei 159 bis 160,5⁰C? /0i7_D-20^o (C₂H₅OH)J Λ ¹^ 2,96 und 3,03 /»? r CDCl₃ 9,24 (s, 18-CH₃), 8,87 (d, J»6 c/s, 21-CH₃) und 8,81 (s, 19-CH₃) .

C H H

C₁₉H₃₅NO₂;

beroS	75,	75?	11	,40;	4,	55;
gefo:	75,	94;	11	,45;	4,	57o

Beispiel 8

N-Acetyl-2.20ß-diacetox.v-2.5-seco-5.4-bisnor-5-aza-B-homopregnan Eine Lösung von 5,8 g 2,20ß-Dihydroxy-2,5-eeco-5,4-bisnor-5-aza-B-homopregnan in 40 ml Essigsäureanhydrid, und 40 ml Pyridin wird bei Raumtemperatur 60 Stunden stehengelassen. Danach wird das Gemisch mit Waseer verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit 2n Salzsäure und 8 ;£-iger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft» Ausbeute 4,6 g Produkte t *~οχ 9,55 (β, 18-CH₃), 8,87 (d, J»6 o/s, 21-CH₃), 8,65 (s, 19-CH₃), 7,98 (s, 2 und 20ß-Acetat), 7,95 (s, 5-N-Acetyl) und 5,15 (·", 20(X-H)₀

Beispiel 9

N-Acet.vl-2-hydroxy-20ß-acetoxy-2 „ 5-seco-3.4-bisnor-5-aza-B-homopregnan

Eine Lösung von 1,4 g N-Acetyl^^Oß-diacetoxy^S-eeco^^- bisnor-5-aza-B-homopregnan in 4 ml 12,5 #-iger Kalilauge und 40 ml Methanol wird 8 Minuten unter Rückfluss gekocht und anschliessend 50 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen^ Hierauf

009828/ 1904

^ 13 -

wird das Reaktionsgemisch eingedampft und mit Siewasser verdünnt» Die Fällung wird abfiltriert_o Ausbeute 1,07 g Produkt vom F₀ 167 bis 168,5 C₀ Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Diäthyläther und Isopropyläthex schmilzt die Analysenprobe bei 169,5 bis 170,5⁰C; /\7_D - 9° (C₂H₅OH), Τ***⁵* 2,83, 2,84, 5,84 und 6,12 _;u; Tq^₁ 9₉35 (s, IB-CH₃), 8,85 (d, J«6 c/s 21-CH₅)_P 8₈6 (s, 19-CH₅), 7,99 (s, 20ß-Acetat)₈ 7,92 (s, 5-N-Aeetyl) und 5,15 .(m, 2Oy-H)₀

C H H

C₂₃H₅₉KO₄; ber.: 70,19; 9,99? 3,56; gefos 70,06; 10,04; 3c41₀

Beispiel 10

N-Acetyl-^Oß-acetoxy-? ₉ 5°»seco-3 * 4~bisn jr~5 Eine Lösung von 535 ffig H-Acetyl»2~hydroxy-20i3«=acetoxy-2,5-seco-3,4-bisnor-5-aza-B-homopregnan in 40 ml Aceton wird bei 3⁰C mit überschüssigem Jones-Reagens versetzt und 105 Minuten bei 3⁰C gerührt» Danach wird das Reaktionsgemisch mit Methanol versetzt, durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird an neutralem Aluminiumoxyd ait einer Mischung von Chloroform und Hexan im Volumverhältnis 4 ι 1 als Entwicklungslösungsmittel plattenchromatographiert0 Man erhält eine Hauptbande, die mit Jod festgestellt wird_e Diese Bande wird mit Äthylacetat eluiert, der Ithylacetatextrakt eingedampft und aus einer Mischung von Aceton und Isopropyläther umkristallisiert₀ Ausbeute 75 mg N-Acetyl-20iä-acetoxy-2,5-»seco-"3,4-bisnor-5-»a2ia-B-homopregnan-2-al vom F₀ 159,5 bis 160,5⁰C₀ Nach ümkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch schmilzt die Analysenprobe bei

°C; Z"#7 + 19°

159,5 bis 16O,5°C; Z"#7_D + 19° (C₂H₅OH); ^¹⁰* 5,79, 5,84 und

009828/1904

8₈59 (s, 19-CH₅), 8,01 (s, 20ß-Acetat)_ff 7,94 (ε, 5~N-Acetyl)
5,16 (m- 20tf~H) und 0_y27 (t, J=l,6 c/s, 2-CHO)₀

CHN

C₂₃H₃₇KO₄; Der,: 70,55; 9 „53; 3*58;

i 70., 75; 9,49; 3₈6o„

Beis^el^JLl

carbonsäure _o

Eine Lösung von 2,2 g Silbernitrat in 23 ml Wasser wird zu einer Lösung von 2,1 g li-Acetyl^Oiä-acetoxy^iS'-seco^^-ttisnor-S^aza«' B-honiopregnan~2-al in 45 nil Äthanol gegeben,, Danach wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit einer Lösung von 2_?2 g Hatriuia»
hydroxyd in 45 ml V/asser versetzt, Die erhaltene Suspension v;ird 4 Stunden in der Dunkelheit gerührt» Änschliesserxd v/ird das Reaktionsgemisch filtriert und die Fällung mit Wasser gewaschen.
Das Filtrat v/ird mit Chloroform extrahiert und anschliessend mit 2n Salzsäure angesäuert„ Die saure Phase wird mit Chloroform extrahiert, mit 8 ^S-äger Kochsalzlösung gewaschen₉ über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampfte Der Rückstand wird aus einer
Mischung von Aceton und Isopropyläther unikristallisiert_o Ausbeute 957 mg Produkt vom Po 172 bis 173°C_e Hach Urakristallisation aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch schmilzt die Analysenprobe bei 177 bis 177,5⁰Gi /"«7_D-21^O (C₂H₅OH),- Λ^ΚΒγ 5,80 und 6
⁹⁵⁵ (⁸ ¹⁸⁰¹V 886 (d_s J=6 c/s, 2!-CH₃), 8,47

(s, 19-CH₃), 7₃99 (s, 20ß-Acetat), 7_S91 (a₉ 5-H-Acθtyl) und 5*17 (m, 20<x~H)o

09828/1904

	:	67	C	9	H	N
ber»	S	67	,78;	9	,15;	3,44;
gef.		,82;	,12;	3,4Oo

Beispiel 12 H-Acetyl-20ß-acetoxy-2.5-seco-3,4-bisnor«»5~aza»B~homopreeiian-2-·

carbonBäuremethylester

Gemäße Beispiel 3 erhält man durch Methylierung von H-Acetyl-

2oß-acetoxy-2,5-seco-3,4-bisnor-5-aza-B-homopregnan-2-carbonsäure den entsprechenden Methylesterj 7? πηςι ^»35 (ß, 19-CH»), 8,85 (d, J*6 c/s, 21-CH₃), 8,49 (s, 19-CH₃), 8,01 (s, 20ß-Acetat)_s

7,95 (s,5-H-Acetat), 6,39 (s, 2-COOCH₃) und 5,18 (m, 20Qr-H)₀

Beispiel 13

17 Qr-Methyl-17^fl-hydroxy-3.4-bisnor-5-aza-B-homo-D-homoandrostan-2-on

Eine Lösung von 1 g N-Acetyl-20ß-acetoxy-2,5-seco-3,4-bisnor~ 5-aza-B-homopregnan-2-carbon8äure in 1 ml Wasser, 10 ml konzentrierter Salzsäure und 80 ml Dioxan wird 15 Stunden unter Rückfluss gekocht«. Danach wird die Lösung eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und der p_H-Wert auf 5,1 eingestellt· Die wässrige Lösung wird mehrmals mit Chloroform extrahierte Danach wird die wässrige Phase erneut auf p_H 5,1 eingestellt, mit 8 £-iger Kochsalzlösung versetzt und eingedampft. Der Rückstand wird mit warmem Chloroform extrahiert, und die vereinigten Chloroformextrakte werden eingedampft. Es hinterbleiben 507 mg eines Rückstandes.

Der erhaltene Rückstand wird in 20 ml Kethylenchlorid und 80 ml Nitromethan gelöst, mit 340 mg Dicyclohexylcarbjdiiniid versetzt

0Q9828/1904

196199Γ

— Ib ~

und. 60 Stunden bei Raumtemperatur gerührt„ Danach wird die gebildete fällung abfiltrier$ und das Hltrat zur Trockene eingedampfte Der Rückstand wird an Kieselgel mit einer Mischung von Chloroform und Äthylacetat (1:1) als Jäntwicklungslösungsmittel plattenchromatographiertο Die Hauptbande wird mit Jod festgestellt und mit Äthylacetat, das 20 $ Methanol enthält, eluierto !fach dem Eindampfen des Extraktes hinterbleibt ein Rückstand, der aus einer Mischung von Aceton und Isopropyläther umkristallieiert wird· Ausbeute 163 mg Produkt vom F„ 155 bis 157°C_O Nach Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch schmilzt die Analysenprobe bei 158 bis 159,5°C,· /öf7_D + 27° (C₂H₅OH); Λ ^* 2,87, 5,73 und 5,79 ju; T c^ 9,15 (s, 18-CH₅), 9,03 (d, J«6 c/s, 17OC-CH₅)_P 8_f59 (s, 19-CH₅), und 8,22 (s, 17<* J3-OH)₀

C H N

C₁₉H₃₁KO₂; ber„: 74,71; 10,23; 4,99; gefo: 74,49; 10,29; 4,59»

Beispiel 14

17 Qf -Methy 1-3 *4-bisnor-5-aza-B-homo-D'-homoandro8tan-2,17a-dion Eine Lösung von 150 mg 17 Of =-Methyl-17aß-hydroxy«-3,4~bisnor-5-aza-0B-homo-D-homoandro6tan-2-on in 10 ml Aceton wird mit einem geringen überschuss von Jones-Reagens versetzt» Nach einigen Minuten wird das Reaktionsgeraisch mit Methanol versetzt und durch Diatomeenerde filtriert. Das FiItrat wird eingedampft, mit Wasser verdünnt und die gebildete Fällung abfiltriert» Ausbeute 41 mg Produkt vom J?_e 193,5 bis 195?5°Co liach Umkristallisation aus einer Mischung von Aceton und Isopropyläther schmilzt die Analysenprobe bei 199 bis 201°C; /X7_D - 12° (C₂H

5_r73 und 5_?9O^ä; Tcioi ⁹-^{02 (öt Js}"'^{6 c/s 1}^CH₃), 8_?88

009828/1904

(β, 18-CH₃), 8,60 (s, 19-CH₃) und 7,37 (β, 1~CH₂)_O

CHK

C₁₉H₂₉HO₂; ber„i 75,20; 9_S63; 4,62; gef.a 75,48; 9,83; 4,53·

Beispiel 15

17 ft ~Methyl-17aß'-acetoxy-?»4-bi8nor~5-aza-B~homo~IMiomo androstan-2-on

Eine Lösung von 100 mg 17« ~Methyl-17aß-hydroxy-3,4-bisnor~5-aza-B-homo--D-homoandrostan--2~on in 1 ml Essigsäureanhydrid und 2 ml Pyridin wird 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassene Danach wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahierte Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit 8 56-iger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt das Produkt«

009628/1904

Claims

P a te ntaneprttcfae

I» 3 »4-Bisnor~5-aza~IMiomoandroetan-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel

in der K eine Hydroxyl- oder kzyloxygruppe und R ein Waßserstoffatom oder R und R zusammen ein Garbonylsauerstoffatoni bedeuten und η den_vWert 1 oder 2 hat«

2 ο 17 of androstan=*2-on_o

3ο 17Of -Methyl~3i4°-bisnor-5-aaa-B"homo-D-honioandrostan-' 2_tr17a-dion_e

4 ο 17a -Methyl-!7aß~hy droxy-3,4~bi snor~5-aza-B-hoiao-D~homo·= androßtan-2-ono

5β Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₃

AcO-C-H

in der R" ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Ac einen Acylrest bedeutet und η den Wert 1 oder 2 hat»

009828/190/; ·

6 ο N-Acetyl-20ß-acetoxy-2,5-seco-3»4-bisnor-5-aza-B-homopregnan-2-carbonBäureβ

7 ο N-Acetyl-20ß-acetoxy-2,5-seco-31 A-bisnor-ü-aza-B-homopregnan-2-carbonsäuremethyle8ter.

8ο Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₅

AcO-C-H

ob

y—

in der η den Wert 1 oder 2 hat.

9. Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₃

AcO-C-H

in der η den Wert 1 oder 2 hat.

10ο Verbindungen der allgemeinen Formel

GH-» HO-C-H

in der R" ein ..asserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet und η den Veit > odtr 2 hat: .

009828/1904 ^{D Oi}

Ho Verbindungen der allgemeinen Formel

OH,

HO-C-H

CH₉ )n

in der R" ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und η den Wert 1 oder 2 hatο

12 ο 20ß-Hydroxy-2_f 5-seeo~3,4-bisnor-5-aza--B-homopregnan-6-on-2-carbonsäureο

13 ο lJ-Acetyl-2, 2Gß-diacetoxy~2,5-eeoo-3,4~bisnor-5-aza-B-homopregnano

14o Verbindungen der allgemeinen Formel

CEU

t j

AcO-C-H

in der Ac einen Acylrest bedeutet und η den Wert 1 oder 2 hat_c 15ο Verbindungen der allgemeinen Formel

CH, ι ->

AcO-C-H

009828/190

in der Ac einen Acylreat bedeutet und η den Wert 1 oder 2 hat« 16a Verbindungen der allgemeinen formel

ACO-C-H

OH

in der Ac einen Acylrest bedeutet und η den Wert 1 oder 2 hat« 17ο Verbindungen der allgemeinen Formel

HO-C-H . ■. .-

0^:

OH

in der η den Wert 1 oder 2 hat.

18, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch l_f dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R'OOC

in der R" ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Ac einen Acylrest bedeutet, und η den Wert 1 oder 2 hat, mit einem

0 03823/1904

Lösungsmittel behandelt» das eine starke Säure enthält, das erhaltene Produkt cyelisiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung, in der R eine Hydroxylgruppe und R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Acylierungemittel behandelt, oder gegebenenfalls die erhaltene Verbindung, in der R eine Hydroxylgruppe und R ein Wasserstoffatom bedeutet, zur entsprechenden Ketoverbindung oxydiert.

19o Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel II mit konzentrierte Salzsäure enthaltendem Dioxan behandelt und das erhaltene Produkt hierauf mit Bicyclohexylcarbodiimid zur Umsetzung bringt»

2Oo Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man sie Verbindung der allgemeinen Formel II mit konzentrierte Salzsäure enthaltendem Dioxan behandelt, das erhaltene Produkt hierauf mit Dicyclohexylcarbodiiiaid umsetzt und anschliessend aoyliert«

21. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel II mit konzentrierte Salzsäure enthaltendem Dioxan behandelt, das erhaltene Produkt hierauf mit Dicyclohexylcarbodiimid zur Um-Setzung bringt und anschliessend mit Jones-Reagens oxydierte

22 ο Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man H-Acetyl~20ß-acetoxy-2,5-seco~3i4-bisnor-5-aza-B-homo-pregnan-2-carbonsäure mit konzentrierte Salzsäure enthaltendem Dioxan behandelt und anschliessend das erhaltene Produkt mit Dicyclohexylcarbodiimid zur Umsetzung bringt.

003828/1904 -

23. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man Si-Aeetyl-2Oß-acetoxy-2,5-seco~3,4-bisnor-5-a8a-B-homopregnan-2-carbonsäure mit konzentrierte Salzsäure enthaltendem Dioxan behandelt, das erhaltene Produkt mit Dicyolohexylcarbodiimid zur Umsetzung bringt und anschliessend mit Essigsäureanhydrid, acyliert»

24. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Acetyl-20ß-acetoxy~2_e5-seco~3?4-bisnor-S-aza-B-homopregnan-^-carbonsäure mit konzentrierte Salzsäure enthaltendem Dioxan behandelt» das erhaltene Produkt mit Dioyclohexylcarbodiimid zur Umsetzung bringt und anschliessend mit Jones-Reagens oxydierte

C09S28/ 19OA