CH528481A - Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten

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CH528481A
CH528481A CH234872A CH234872A CH528481A CH 528481 A CH528481 A CH 528481A CH 234872 A CH234872 A CH 234872A CH 234872 A CH234872 A CH 234872A CH 528481 A CH528481 A CH 528481A
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Frederick Crowther Albert
Harold Smith Leslie
Miller Wood Thomas
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Ici Ltd
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Description


  Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten    Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver  fahren zur Herstellung von neuen Alkanolaminderivaten,  die ss-adrenergische Blockierungswirkung besitzen und da  her für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrank  heiten brauchbar sind.  



  Es sind zwar bereits bestimmte     1-Amino-3-phenoxy-          -2-propanolderivate    bekannt, aber es war bisher nicht  bekannt, dass Verbindungen dieses Typs 3-adrenergische  Blockierungswirkung besitzen.  



  Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung  von Alkanolaminenderivaten der Formel  
EMI0001.0002     
    worin R1 einen Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen  und R2 einen Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen  oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffato  men oder einen Aralkylrest mit 8 bis 13 Kohlenstoffato  men bedeuten oder R1 und R2 mit dem benachbarten  Kohlenstoffatom zu einem Cycloalkylrest mit bis zu 5  Kohlenstoffatomen verbunden sind, R3 und R4, die gleich  oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylreste  mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und eines der  Symbole     A3        und    A4 Wasserstoff und das andere ein Ha  logenatom oder die Hydroxyl- oder Nitrogruppe oder  einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-,

   Alkylthio- oder Halo  genalkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen  Acyl-, Aryl-, Aryloxy-, (z.B. Alkylaryloxy-), Arylthio-,  Arylsulfonyl-, Arylamino-, Aralkyl- oder Aralkoxyrest  mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, bzw. von Sal  zen     derselben    ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine  Aminoverbindung der Formel  
EMI0001.0006     
    unter reduzierenden Bedingungen mit einer     Carbonylver-          bindung    der Formel R1COR2 umsetzt.  



  Geeignet reduzierende     Bedingungen    werden erzeugt  durch das Vorhandensein von Wasserstoff und einem Hy  drierungskatalysator, z.B. Platin, in einem inerten Ver  dünnungsmittel oder Lösungsmittel, z.B. Äthanol und/  oder einem Überschuss der als Ausgangsmaterial ver  wendeten Carbonylverbindungen, oder sie werden auch  erzeugt durch das Vorhandensein eines     Alkalimetallbor-          hydrids,    z.B. Natriumborhydrid, in einem inerten     Ver-          dünnnungsmittel    oder Lösungsmittel, z.B. wässriges Me  thanol, und/oder in einem Überschuss der als Ausgangs  material verwendeten Carbonylverbindung.  



  Selbstverständlich können die als Ausgangsmaterial  verwendeten Aminoverbindungen in situ erzeugt werden,  beispielsweise durch Reduktion des entsprechenden     α-Di-          azoketons,    α-Azidoketons, α-Hydroxyiminoketons,     α-Ni-          troketons,    α-Nitroalkohols, Cyanhydrins oder     Acylcya-          nids.     



  Eine geeignete Bedeutung von R1 ist beispielsweise  der Methylrest, und eine geeignete Bedeutung von R2  ist beispielsweise der Methyl-, Äthyl-, n-Heptyl- oder     (3-          Phenyläthylrest.    Die Gruppe -CHR1R2 kann daher der  Isopropyl-, sek.-Butyl-, 1-Methyloctyl-,     1-Methyl-3-phe-          nylpropyl-    oder Cyclopentylrest sein.  



  Eine geeignete Bedeutung von     R3    oder     R4,    wenn diese  einen     Alkylrest    darstellen, ist beispielsweise der     Methyl-          rest.     



  Eine geeignete Bedeutung von     A3    oder     A4,    wenn die  se von Wasserstoff verschieden sind, ist beispielsweise  das Fluor-,     Chlor-,    Brom- oder Jodatom oder die Hy-      droxyl-, Nitro-, Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-,  Methoxy-, Äthoxy-, n-Butoxy-, Allyl-, Methylthio-,     Ace-          tyl-,    Benzoyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Phenoxy-,     4-          Tolyloxy-,    Phenylthio-, Phenylsulfonyl-, Anilino-, Ben  zyl-, α,α-Dimethylbenzyl- oder Benzyloxygruppe.  



  Besonders wertvolle Verbindungen, die erfindungs  gemäss hergestellt werden können, sind beispielsweise  1-(3-Tolyloxy)-, 1-(4-Tolyloxy)-, 1-(3-Chlorphenoxy)-,     1-          -(3-Fluorphenoxy)-,    1-(3-Methoxyphenoxy)-,     1-(3-Nitro-          phenoxy)-,    1-(3-Trifluormethylphenoxy),     1-(3-Phenoxy-          phenoxy)-    und     1-(4-Anilinophenoxy)-3-isopropylamino-2-          -propanol    und deren Salze.

      Geeignete Salze der Alkanolamine sind beispielswei  se von anorganischen Säuren abgeleitete Säureadditions  salze, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder  Sulfate, oder von organischen Säuren abgeleitete Säure  additionssalze, wie Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate,  Salicylate, Citrate, Benzoate, ss-Naphthoate, Adipate oder  1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate), oder von  sauren synthetischen Harzen, beispielsweise     sulfonierten     Polystyrolharzen, wie dem Markenprodukt  Zeo-Karb   225, abgeleitete Salze. Verhältnismässig unlösliche Salze,  beispielsweise die     1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naph-          thoate),    haben den Vorteil, dass der Blutspiegel des Me  dikamentes länger erhalten bleibt.  



       In    den folgenden Beispielen sind die angegebenen Tei  le Gew.-Teile.         Beispiel   <I>1</I>  Ein Gemisch von 2 Teilen     1-Amino-3-(3-tolyloxy)-          -2-propanol-hydrochlorid,    40 Teilen Methanol und 10  Teilen Aceton wird mit 2n Natriumhydroxydlösung auf  einen     pH-Wert    von 7 eingestellt. Die Lösung wird 10 Mi  nuten lang unter     Rückfluss    erhitzt. Sie wird dann in Eis  gekühlt, und 2 Teile Natriumborhydrid werden zugege  ben. Das Gemisch wird 18 Stunden lang bei Umgebungs  temperatur gehalten und wird dann in ein Gemisch von  Eis und Salzsäure gegossen. Die Lösung wird mit Na  triumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Äther  extrahiert.

   Der ätherische Extrakt wird 2mal mit einem       gleichen    Volumen Wasser gewaschen, über wasserfreiem  Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungs  mittel wird durch     Destillation    entfernt.  



  Der Rückstand wird in 10 Teilen Äthanol wieder auf  gelöst und ätherische Salzsäure wird zugegeben, bis die  Ausfällung beendet ist. Das Gemisch wird filtriert, und  der feste Rückstand wird aus einem     Äthylacetat-Äthanol-          gemisch    (10:l) kristallisiert. Auf diese Weise wird     1-Iso-          propylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol-hydrochlorid    vom  Schmelzpunkt 121-122 C erhalten.  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     1-Amino-3-(3-          -tolyloxy)-2-propanol-hydrochlorid    kann folgendermassen  erhalten werden:  Ein Gemisch von 16,4 Teilen     1,2-Epoxy-3-(3-tolyl-          oxy)-propan,    9,9 Teilen Succinimid, 0,5 Teilen Pyridin u.  75 Teilen Äthanol wird 4 Stunden lang unter     Rückfluss     erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, und das resultieren  de Gemisch wird     filtriert.    Der feste Rückstand wird mit  Äthanol gewaschen und aus einem Gemisch von Äthyl  acetat und Petroläther (Siedebereich 60-80 C) kristalli  siert.

   Auf diese Weise wird     1-Succinimido-3-(3-tolyloxy)-          -2-propanol    vom Schmelzpunkt 106-107 C erhalten.  



  Ein Gemisch von 10 Teilen     1-Succinimido-3-(3-tolyl-          oxy)-2-propanol    und 40 Teilen 10n Salzsäure wird 8 Stun-    den     lang    auf 100 C erhitzt. Die     Salzsäure    wird dann durch  Destillation unter vermindertem Druck entfernt.  



  Der feste Rückstand wird in 250     Teilen    Wasser gelöst,  und die resultierende     Lösung    wird 2mal mit einem glei  chen Volumen Äther gewaschen. Die wässrige Lösung  wird durch     Destillation    unter     vermindertem    Druck zur  Trockene eingedampft, und der feste Rückstand wird aus  einem Gemisch von Äthylacetat und Äthanol kristallisiert.  Auf diese Weise wird     1-Amino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol-          -hydrochlorid    erhalten, dass bei 128-129 C zu einer un  durchsichtigen halb     festen    Substanz und bei 272 C zu  einer klaren Flüssigkeit schmilzt.

      <I>Beispiel 2</I>  Ein Gemisch von 1,09 Teilen     1-Amino-3-(3-tolyloxy)-          -2-propanol-hydrochlorid,    0,84 Teilen Cyclopentanon, 0,1  Teil Platinoxyd und 5,0 Teilen Äthanol wird bei Umge  bungstemperatur und Atmosphärendruck in einer Was  serstoffatmosphäre geschüttelt, bis die Aufnahme von       Wasserstoff    aufhört. Das     Reaktionsgemisch    wird filtriert,  und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur  Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in verdünn  ter Salzsäure suspendiert, und die Suspension wird zwei  mal mit     einem    gleichen Volumen Äther gewaschen.

   Die  wässrige Lösung wird mit 2n Natriumhydroxylösung ba  sisch gemacht und dann     zweimal    mit dem gleichen Vo  lumen Äther     extrahiert.    Die     vereinigten    ätherischen Ex  trakte werden mit<B>100</B> Teilen Wasser gewaschen, über  wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert.  Das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt, und  der Rückstand wird aus Petroläther (Siedebereich     60-          80 C)    kristallisiert. Auf diese Weise wird     1-Cyclopentyl-          amino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol    vom Schmelzpunkt     80-          81 C    erhalten.  



  <I>Beispiel 3</I>  Ein Gemisch von 1,09 Teilen     1-Amino-3-(3-tolyloxy)-          -2-propanol-hydrochlorid,    1,48 Teilen     Methylphenäthyl-          keton,    35 Teilen Äthanol und 0,1 Teil Platinoxyd wird       in    einer Atmosphäre von Wasserstoff bei Umgebungs  temperatur und Atmosphärendruck geschüttelt, bis die  Wasserstoffaunahme aufhört. Das Gemisch wird filtriert,  und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur     Trok-          kene    eingedampft. Der Rückstand wird in verdünnter  Salzsäure suspendiert, und die Suspension wird zusam  men mit einem gleichen Volumen Äther geschüttelt.

   Das  Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus  Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-(1-Me       thyl-3-phenylpropylamino)-3-(3-tolyloxy)-2-propanol-hy-          drochlorid    vom Schmelzpunkt 146-151 C erhalten.  



       In    einer ähnlichen Weise, aber unter Verwendung von  2-Nonanon anstelle von Methylphenäthylketon wird     1-          -(1-Methyloctylamino)-3    -     (3-tolyloxy)-2-propanol-hydro-          chlorid    vom Schmelzpunkt 110-120 C erhalten.  



       In    einer ähnlichen Weise, aber unter Verwendung von  Aceton anstelle von Methylphenäthylketon wird     1-(Iso-          propylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol-hydrochlorid    vom  Schmelzpunkt 121-122 C     (kristallisiert    aus einem Ge  misch von     äthylacetat    und Äthanol) erhalten.  



  <I>Beispiel 4</I>  Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird unter  Verwendung der entsprechenden     -Ausgangsmaterialien     wiederholt, wobei die in den folgenden Tabellen angege  benen Verbindungen erhalten werden:    
EMI0003.0000     
  
   
EMI0003.0001     
  
     
EMI0004.0000     
  
     <I>Beispiel 5</I>  Eine Lösung von 0,25 Teilen     1-Isopropylamino-3-(3-          -tolyloxy)-2-propanol    und 15 Teilen Äthylacetat wird zu  einer Lösung von 0,2 Teilen Benzoesäure in 10 Teilen  Äther gegeben. Das Gemisch wird filtriert, und der feste  Rückstand wird mit Äther gewaschen.

   Auf diese Weise  wird 1-Isopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol-benzoat  vom     Schmelzpunkt    151-152 C (kristallisiert aus     Äthyl-          acetat)    erhalten.  



  Durch Ersatz der Benzoesäure in dem obigen Beispiel  durch 0,25 Teile ;ss-Naphthoesäure wird in ähnlicher Wei  se     1-Isopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol-#-naph-          thoat    vom Schmelzpunkt 113-114 C (kristallisiert aus  einem Gemisch von n-Hexan und Äthylacetat) erhalten.  



  Durch Ersatz der Benzoesäure in dem obigen Beispiel  durch 0,2 Teile Adipinsäure wird in ähnlicher Weise     1-          -Isopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol-adipat    vom  Schmelzpunkt 124-126 C (kristallisiert aus Äthylacetat)  erhalten.  



  <I>Beispiel 6</I>  Eine Lösung von 0,65 Teilen     1-Isopropylamino-3-          -3-tolyloxy)-2-propanol-hydrochlorid    in 10 Teilen Wasser  wird zu einer Lösung von 1 Teil     Dinatrium-1,1'-methy-          len-bis-(2-hydroxy-3-naphthoesäure)    in 10 Teilen Wasser  gegeben. Das Gemisch wird gerührt und filtriert. Der fe  ste Rückstand wird mit Wasser gewaschen, getrocknet  und aus einem Gemisch von 10 Teilen Äthylacetat und  20 Teilen Äther kristallisiert. Auf diese Weise wird Di       -[1-isopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol]-1,1'-me-          thylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)    vom Schmelzpunkt  186-188 C erhalten.  



  <I>Beispiel 7</I>  Zu einer Lösung von 1 Teil     1-Isopropylamino-3-(3-          -tolyloxy)-2-propanol-hydrochlorid    in 10 Teilen Wasser  wird eine Suspension von 10 Teilen eines sulfonierten  Polystyrolharzes [ Zeo-Karb  225 (SCR 9)- Zeo-Karb   ist eine eingetragene Marke] in 40 Teilen Wasser zugege  ben. Das Gemisch wird eine Stunde lang bei Umgebungs  temperatur gerührt. Es wird dann filtriert,     und    der feste  Rückstand wird mit Wasser gewaschen. Auf diese Weise  wird ein Komplexsalz von     1-Isopropylamino-3-(3-tolyl-          oxy)-2-propanol    mit einem sulfonierten Polystyrolharz  erhalten, das einen Basengehalt von 13,5% hat.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten der Formel EMI0004.0022 worin RI einen Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und R2 einen Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxylalkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoff atomen oder einen Aralkylrest mit 8 bis 13 Kohlenstoff atomen bedeuten oder R1 und R2 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom zu einem Cycloalkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen verbunden sind, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylre ste mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen darstellen und eines der Symbole A3 und A4 Wasserstoff und das andere ein Halogenatom oder die Hydroxyl- oder Nitrogruppe oder einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-,
    Alkylthio- oder Halo genalkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Acyl-, Aryl-, Aryloxy-, Arylthio-, Arylsulfonyl-, Aryl- amino-, Aralkyl- oder Aralkoxyrest mit bis zu 10 Koh lenstoffatomen bedeuten, bzw. von Salzen derselben, da durch gekennzeichnet, dass man eine Aminoverbindung der Formel EMI0004.0028 unter reduzierenden Bedingungen mit einer Carbonylver- bindung der Formel R1COR2 umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die 'reduzierenden Bedingungen durch das Vorhandensein von Wasserstoff und einem Hydrie rungskatalysator, z.B. Platin, erzeugt. 2.
    Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die reduzierenden Bedingungen durch das Vorhandensein eines Allcalimetallborhydrids, z.B. Natriumborhydrid, erzeugt.
CH234872A 1963-07-19 1963-12-10 Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten CH528481A (de)

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