Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Pyrrolderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Pyrrolderivaten und deren Säureadditionssalze mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Basische Pyrrolderivate der allgemeinen Formel I,
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in welcher R1 Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe und
R2 Wasserstoff oder Chlor bedeuten, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren sind bisher nicht beschrieben worden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere milde, d.h. nicht narkotische, analgetische, antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit mit günstigem therapeutischem Index, insbesondere gastrointestinaler Verträglichkeit. Die analgetische Wirksamkeit der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere 1 -[p-(2-Amino-l-methyläthyl)-phenyl]-pyrrol und 1 - [p- (2- -Aminoäthyl)-phenyl]-pyrrol, lässt sich z.B. an der Maus nach der von E. Siegmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc.
Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957) beschriebenen Methode nachweisen, bei der die Substanzmenge festgestellt wird, welche zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-1,4-benzochinon bewirkten Syndroms nötig ist; sowie gemäss L. O. Randall und J.J Selitto, Arch. intern. pharmacodyn. 111, 409 (1957), an der Verzögerung der Schmerzreaktion auf Druck an der durch Hefeinjektion entzündeten Rattenpfote. Die antiphlogistische Wirksamkeit der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere l-[p-(2-Amino äthyl)-phenyl]-pyrrol und 1 -[4-(2-Aminoäthyl)-2-chlor- phenyl]-pyrrol, wird beispielsweise an Meerschweinchen in dem von G. Wilhelmi, Schweiz. Med. Wochenschrift 79, 577 (1949) beschriebenen UV-Erythem-Test sowie an Ratten im Bolus-alba-Odem-Test gemäss G. Wilhelmi, Jap. J.
Pharmacol. 15, 187 (1965) nachgewiesen. Die antipyretische Wirkung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere 1 -p-(2-Aminoäthyl)-phe- nyl]-pyrrol, 1- [4-(2-Aminoäthyl)-2 -chlorphenylj - pyrrol und l-[p-(2-Amino-1-methyläthyl)-phenyl]-pyrrol, wird z.B. an der Ratte im Hefefieber-Test nachgewiesen, wo nach subkutaner Injektion einer 15%igen Hefesuspension die Testsubstanzen oral in 2% Gummi arabicum verabreicht werden. Während 3 Stunden wird die Temperatur rektal stündlich gemessen und die maximale und die minimale Temperaturdifferenz festgestellt.
Die neuen basischen Pyrrolderivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze eignen sich als Wirkstoffe für oral, rektal oder parenteral anwendbare Arzneimittel zur Linderung und Behebung von Schmerzen leichteren und mittleren Grades verschiedener Genese und zur Behebung von rheumatischen, arthritischen und anderen entzündlichen Krankheiten.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze reduziert man ein Nitril der allgemeinen Formel II,
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in welcher R1 und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, und gewünschtenfalls überführt man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1 in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure. Die Reduktion erfolgt beispielsweise mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie z.B. Raney-Nickel, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck, z.B. bei 50-1000 und ca. 100-200 Atm., und vorzugsweise in Gegenwart von Ammoniak, oder mittels eines komplexen Hydrids, wie z.B. Diboran in Tetrahydrofuran.
Von den Nitrilen der allgemeinen Formel II ist das [p-(l -Pyrrolyl)-phenyl] -acetonitril in der französischen Patentschrift Nr. 1 543 100 beschrieben. Die weiteren Nitrile sind analog herstellbar.
Gewünschtenfalls werden die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen, neuen basischen Pyrrolderivate der allgemeinen Formel I anschliessend in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Di äthyläther, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, wie z.B. Diäthyläther zu Methanol oder Aceton, ausgefallene Salz ab.
Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel können anstelle freier Basen gewünschtenfalls und besonders in Lösungen vorzugsweise pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommen den Dosierungen entweder keine oder erwünschte eigene pharmakologische Wirkung zeigen. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, B-Hy- droxy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fu- marsäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure, Mandelsäure, Embonsäure oder 1,5-Naphthalindisulfonsäure venvendet werden.
Die neuen basischen Pyrrolderivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen für Säugetiere bewegen sich zwischen 1 und 100 mg/kg Körpergewicht. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dra gees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 5-500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionsalzes derselben.
In Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10% und 90%. Zur Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragees-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack.
Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersten enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S205) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z.B. Kakaobutter), Polyäthylenglykolen oder geeigneten, höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen enthalten.
Ampullenlösungen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären, ferner intravenösen Verabreichung enthalten z.B. eine wässrige, vorzugsweise 0,5 - 10%ige Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Säureadditionssalzes einer Verbindung der allgemeinen Formel I, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 - 5% als wässrige, mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern und/ oder Emulgiermitteln sowie gegebenenfalls von Stabilisierungsmitteln bereitete Dispersion.
Als weitere parenterale Applikationsformen kommen beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Lotions, Tinkturen und Salben für die perkutane Anwendung in Betracht.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung verschiedener Applikationsformen näher erläutern: a) 500 g Wirkstoff, z.B. 1-[4-(2-Aminoäthyl)-phenyl]- -pyrrol-hydrochlorid, werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk und 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 150 mg Gewicht und 50 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) 25 g Wirkstoff, z.B. l-[p-(2-Aminoätllyl)-phenyl]- -pyrrol-hydrochlorid, werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Äthylcellulose und 6 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph. Helv. V) granuliert. Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb III-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragée-Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 185 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.
c) 50 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenyl]-pyrrol-hydro- chlorid und 1950 g fein geriebene Suppositoriengrundmasse (z.B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2 g gegossen. Sie enthalten je 50 mg Wirkstoff.
d) 2,5 g 1-[4-(2-Aminoäthyl)-2-chlorphenyl[-pyrrol- -hydrochlorid und 0,10 g Ascorbinsäure werden in destilliertem Wasser aufgelöst und auf 100 ml verdünnt. Die erhaltene Lösung wird zum Füllen vom Ampullen verwendet, jede z.B. mit 1 ml Inhalt, entsprechend einem Gehalt an 25 mg Wirkstoff. Die gefüllten Ampullen werden in der Wärme wie üblich sterilisiert.
e) 2 g 1-[p-(2-Amino-1-methyläthyl)-phenyl]-pyrrol- -hydrochlorid und 4,4 g Glycerin werden in destilliertem Wasser zu 200 ml gelöst und die Lösung in 100 Ampullen von je 2 ml mit je 20 mg Wirkstoffgehalt abgefüllt.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen basischen Pyrrolderivate entsprechend der allgemeinen Formel I, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
27,8 g [p- (1 -Pyrrolyl) -phenyl] -acetonitril werden in 250 ml von bei 200 mit Ammoniak gesättigtem Methanol im Autoklav bei 70-80 und 120 Atm. in Gegenwart von 5 g Raney-Nickel hydriert. Nach Aufnahme von 2 Äquivalenten Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft. Der Eindampfrückstand wird im Kugelrohr bei 130-150 und 0,1 Torr destilliert. Man erhält 26,4 g (92o d. Th.) l-[p -(2-Aminoäthyl)-phenyl]-pyrrol als gelbliches öl, das zu einem kristallinen Brei erstarrt. Es wird in 300 ml Äthanol gelöst und mit 142 ml 1,0-n. wässriger Salzsäure versetzt.
Durch Erwärmen entsteht eine homogene Lösung, aus der sich beim Abkühlen das l-[p-(2-Amino äthyl)-phenyl]-pyrrol-hydrochlorid in farblosen Kristallen vom Smp. 290-293 (Zersetzung) abscheidet. Ausbeute 21,8 g 65% d.Th.
Beispiel 2
Zu einer Suspension von 0,95 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml abs. Äther wird eine Lösung von 3,3 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 50 ml abs. Äther getropft. Nach 5 Minuten wird eine Lösung von 5,25 g a-Äthyl-p-( 1 -pyrrolyl)-phenylacetonitril in 100 ml abs.
Äther in ca. 15 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird hierauf 22 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt und anschliessend unter Eiskühlung mit 5 ml Wasser und 3 ml konz. Kalilauge zersetzt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das verbleibende öl wird in 30 ml Äther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther neutralisiert. Man erhält 2,35 g (36% d.Th.) rohes 1-{p-[1 - (Aminomethyl) - propyl]-phenyl} - pyrrol - hydrochlorid, welches nach Umkristallisation aus Methanol Äther und einer weiteren Kristallisation aus abs. Äthanol bei 176-181 schmilzt.
Das als Ausgangsstoff benötigte Nitril wird wie folgt hergestellt: a) Ein Gemisch von 11,4 g 2-[p-(l-Pyrrolyl)-phenyl]- -butyramid, 10,6 g p-Toluolsulfonsäurechlorid und 15 g Pyridin wird während 6 Stunden unter Rühren auf 1000 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann abgekühlt und zwischen 500 ml Äther und 50 ml Wasser verteilt. Die Ätherphase wird nacheinander zweimal mit je 30 ml 2-n.
Salzsäure und 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesium sulfat getrocknet und eingedampft. Nach der Destillation im Kugelrohr bei 130-140 /0,2 Torr erhält man 9,8 g (93% d. Th.) a-Äthyl-p-(1-pyrrolyl)-phenylacetonitril, welches allmählich kristallisiert und bei 35-370 schmilzt.
Beispiel 3
In eine Lösung von 5,9 g 3-Chlor-4-(1-pyrrolyl)-phenylacetonitril in 150 ml Tetrahydrofuran werden unter Kühlung 13 ml einer 2 molaren Diboranlösung in Tetrahydrofuran getropft. Das Reaktionsgemisch wird hierauf 2-3 Tage bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsauschluss stehengelassen und dann unter reduziertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird vorsichtig mit 50 ml Methanol und anschliessend mit 15 ml einer 3-n. Chlorwasserstofflösung in Äther versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten unter Rückfluss gekocht und hierauf unter reduziertem Druck eingedampft.
Der Eindampfrückstand wird in 50 ml Wasser gelöst und 1mal mit 50 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird hierauf mit konz. Kalilauge alkalisch gestellt und das rohe 1-[4-(2-Aminoäthyl)-2-chlorphenyl]-pyrrol (3,2 g 53% d. Th.) mit 100 ml Äther extrahiert. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 203-2050 (aus Isopropanol).
Auf analoge Weise erhält man, ausgehend von 5,5 g c-Methyl-p-(1-pyrrolyl)-phenylacetonitril 3,9 g (69% d.Th.) 1-[p-(2-Amino-1-methyläthyl)phenyl]-pyrrol. Smp.
des Hydrochlorids 228-2310 (aus abs. Äthanol).
Die als Ausgangsstoffe benötigten Nitrile erhält man auf folgende Weise: a) 8,0 g 2-[3-Chlor-4-(1 -pyrrolyl)phenyl]-acetamid,
10,3 g Pyridin und 7,2 g p-Toluol-sulfonsäurechlorid werden zusammen während 6 Stunden in einem Bad von 1000 geführt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zwischen 200 ml Äther und 50 ml Wasser verteilt. Die Ätherphase wird abgetrennt und nacheinander je zweimal mit 30 ml 2-n. Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Kugelrohr bei 150-1600/0,1 Torr destilliert und ergibt 6,5 g (88% d. Th.) 3-Chlor-4-(1-pyrrolyl)-phenylacetonitril vom Smp. 57-610.
b) Analog erhält man aus 7,0 g p-(l-Pyrrolyl)-hydratropamid, 4,1 g (64% d.Th.) o:-Methyl-p-(l-pyrrolyl)-phe- nylacetonitril vom Smp. 85-900.