Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Pyrrolderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Pyrrolderivaten und deren Säureadditionssalze mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Basische Pyrrolderivate der allgemeinen Formel I,
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in welcher R1 Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe und
R2 Wasserstoff oder Chlor bedeuten, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren sind bisher nicht beschrieben worden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere milde, d.h. nicht narkotische, analgetische, antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit mit günstigem therapeutischem Index, insbesondere gastrointestinaler Verträglichkeit. Die analgetische Wirksamkeit der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere 1 -[p-(2-Amino-l-methyläthyl)-phenyl]-pyrrol und 1 - [p- (2- -Aminoäthyl)-phenyl]-pyrrol, lässt sich z.B. an der Maus nach der von E. Siegmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc.
Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957) beschriebenen Methode nachweisen, bei der die Substanzmenge festgestellt wird, welche zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-1,4-benzochinon bewirkten Syndroms nötig ist; sowie gemäss L. O. Randall und J.J Selitto, Arch. intern. pharmacodyn. 111, 409 (1957), an der Verzögerung der Schmerzreaktion auf Druck an der durch Hefeinjektion entzündeten Rattenpfote. Die antiphlogistische Wirksamkeit der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere l-[p-(2-Amino äthyl)-phenyl]-pyrrol und 1 -[4-(2-Aminoäthyl)-2-chlor- phenyl]-pyrrol, wird beispielsweise an Meerschweinchen in dem von G. Wilhelmi, Schweiz. Med. Wochenschrift 79, 577 (1949) beschriebenen UV-Erythem-Test sowie an Ratten im Bolus-alba-Odem-Test gemäss G. Wilhelmi, Jap. J.
Pharmacol. 15, 187 (1965) nachgewiesen. Die antipyretische Wirkung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere 1 -p-(2-Aminoäthyl)-phe- nyl]-pyrrol, 1- [4-(2-Aminoäthyl)-2 -chlorphenylj - pyrrol und l-[p-(2-Amino-1-methyläthyl)-phenyl]-pyrrol, wird z.B. an der Ratte im Hefefieber-Test nachgewiesen, wo nach subkutaner Injektion einer 15%igen Hefesuspension die Testsubstanzen oral in 2% Gummi arabicum verabreicht werden. Während 3 Stunden wird die Temperatur rektal stündlich gemessen und die maximale und die minimale Temperaturdifferenz festgestellt.
Die neuen basischen Pyrrolderivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze eignen sich als Wirkstoffe für oral, rektal oder parenteral anwendbare Arzneimittel zur Linderung und Behebung von Schmerzen leichteren und mittleren Grades verschiedener Genese und zur Behebung von rheumatischen, arthritischen und anderen entzündlichen Krankheiten.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze reduziert man ein Nitril der allgemeinen Formel II,
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in welcher R1 und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, und gewünschtenfalls überführt man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1 in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure. Die Reduktion erfolgt beispielsweise mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie z.B. Raney-Nickel, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck, z.B. bei 50-1000 und ca. 100-200 Atm., und vorzugsweise in Gegenwart von Ammoniak, oder mittels eines komplexen Hydrids, wie z.B. Diboran in Tetrahydrofuran.
Von den Nitrilen der allgemeinen Formel II ist das [p-(l -Pyrrolyl)-phenyl] -acetonitril in der französischen Patentschrift Nr. 1 543 100 beschrieben. Die weiteren Nitrile sind analog herstellbar.
Gewünschtenfalls werden die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen, neuen basischen Pyrrolderivate der allgemeinen Formel I anschliessend in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Di äthyläther, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, wie z.B. Diäthyläther zu Methanol oder Aceton, ausgefallene Salz ab.
Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel können anstelle freier Basen gewünschtenfalls und besonders in Lösungen vorzugsweise pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommen den Dosierungen entweder keine oder erwünschte eigene pharmakologische Wirkung zeigen. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, B-Hy- droxy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fu- marsäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure, Mandelsäure, Embonsäure oder 1,5-Naphthalindisulfonsäure venvendet werden.
Die neuen basischen Pyrrolderivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen für Säugetiere bewegen sich zwischen 1 und 100 mg/kg Körpergewicht. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dra gees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 5-500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionsalzes derselben.
In Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10% und 90%. Zur Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragees-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack.
Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersten enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S205) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z.B. Kakaobutter), Polyäthylenglykolen oder geeigneten, höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen enthalten.
Ampullenlösungen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären, ferner intravenösen Verabreichung enthalten z.B. eine wässrige, vorzugsweise 0,5 - 10%ige Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Säureadditionssalzes einer Verbindung der allgemeinen Formel I, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 - 5% als wässrige, mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern und/ oder Emulgiermitteln sowie gegebenenfalls von Stabilisierungsmitteln bereitete Dispersion.
Als weitere parenterale Applikationsformen kommen beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Lotions, Tinkturen und Salben für die perkutane Anwendung in Betracht.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung verschiedener Applikationsformen näher erläutern: a) 500 g Wirkstoff, z.B. 1-[4-(2-Aminoäthyl)-phenyl]- -pyrrol-hydrochlorid, werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk und 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 150 mg Gewicht und 50 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) 25 g Wirkstoff, z.B. l-[p-(2-Aminoätllyl)-phenyl]- -pyrrol-hydrochlorid, werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Äthylcellulose und 6 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph. Helv. V) granuliert. Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb III-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragée-Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 185 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.
c) 50 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenyl]-pyrrol-hydro- chlorid und 1950 g fein geriebene Suppositoriengrundmasse (z.B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2 g gegossen. Sie enthalten je 50 mg Wirkstoff.
d) 2,5 g 1-[4-(2-Aminoäthyl)-2-chlorphenyl[-pyrrol- -hydrochlorid und 0,10 g Ascorbinsäure werden in destilliertem Wasser aufgelöst und auf 100 ml verdünnt. Die erhaltene Lösung wird zum Füllen vom Ampullen verwendet, jede z.B. mit 1 ml Inhalt, entsprechend einem Gehalt an 25 mg Wirkstoff. Die gefüllten Ampullen werden in der Wärme wie üblich sterilisiert.
e) 2 g 1-[p-(2-Amino-1-methyläthyl)-phenyl]-pyrrol- -hydrochlorid und 4,4 g Glycerin werden in destilliertem Wasser zu 200 ml gelöst und die Lösung in 100 Ampullen von je 2 ml mit je 20 mg Wirkstoffgehalt abgefüllt.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen basischen Pyrrolderivate entsprechend der allgemeinen Formel I, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
27,8 g [p- (1 -Pyrrolyl) -phenyl] -acetonitril werden in 250 ml von bei 200 mit Ammoniak gesättigtem Methanol im Autoklav bei 70-80 und 120 Atm. in Gegenwart von 5 g Raney-Nickel hydriert. Nach Aufnahme von 2 Äquivalenten Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft. Der Eindampfrückstand wird im Kugelrohr bei 130-150 und 0,1 Torr destilliert. Man erhält 26,4 g (92o d. Th.) l-[p -(2-Aminoäthyl)-phenyl]-pyrrol als gelbliches öl, das zu einem kristallinen Brei erstarrt. Es wird in 300 ml Äthanol gelöst und mit 142 ml 1,0-n. wässriger Salzsäure versetzt.
Durch Erwärmen entsteht eine homogene Lösung, aus der sich beim Abkühlen das l-[p-(2-Amino äthyl)-phenyl]-pyrrol-hydrochlorid in farblosen Kristallen vom Smp. 290-293 (Zersetzung) abscheidet. Ausbeute 21,8 g 65% d.Th.
Beispiel 2
Zu einer Suspension von 0,95 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml abs. Äther wird eine Lösung von 3,3 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 50 ml abs. Äther getropft. Nach 5 Minuten wird eine Lösung von 5,25 g a-Äthyl-p-( 1 -pyrrolyl)-phenylacetonitril in 100 ml abs.
Äther in ca. 15 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird hierauf 22 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt und anschliessend unter Eiskühlung mit 5 ml Wasser und 3 ml konz. Kalilauge zersetzt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das verbleibende öl wird in 30 ml Äther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther neutralisiert. Man erhält 2,35 g (36% d.Th.) rohes 1-{p-[1 - (Aminomethyl) - propyl]-phenyl} - pyrrol - hydrochlorid, welches nach Umkristallisation aus Methanol Äther und einer weiteren Kristallisation aus abs. Äthanol bei 176-181 schmilzt.
Das als Ausgangsstoff benötigte Nitril wird wie folgt hergestellt: a) Ein Gemisch von 11,4 g 2-[p-(l-Pyrrolyl)-phenyl]- -butyramid, 10,6 g p-Toluolsulfonsäurechlorid und 15 g Pyridin wird während 6 Stunden unter Rühren auf 1000 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann abgekühlt und zwischen 500 ml Äther und 50 ml Wasser verteilt. Die Ätherphase wird nacheinander zweimal mit je 30 ml 2-n.
Salzsäure und 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesium sulfat getrocknet und eingedampft. Nach der Destillation im Kugelrohr bei 130-140 /0,2 Torr erhält man 9,8 g (93% d. Th.) a-Äthyl-p-(1-pyrrolyl)-phenylacetonitril, welches allmählich kristallisiert und bei 35-370 schmilzt.
Beispiel 3
In eine Lösung von 5,9 g 3-Chlor-4-(1-pyrrolyl)-phenylacetonitril in 150 ml Tetrahydrofuran werden unter Kühlung 13 ml einer 2 molaren Diboranlösung in Tetrahydrofuran getropft. Das Reaktionsgemisch wird hierauf 2-3 Tage bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsauschluss stehengelassen und dann unter reduziertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird vorsichtig mit 50 ml Methanol und anschliessend mit 15 ml einer 3-n. Chlorwasserstofflösung in Äther versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten unter Rückfluss gekocht und hierauf unter reduziertem Druck eingedampft.
Der Eindampfrückstand wird in 50 ml Wasser gelöst und 1mal mit 50 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird hierauf mit konz. Kalilauge alkalisch gestellt und das rohe 1-[4-(2-Aminoäthyl)-2-chlorphenyl]-pyrrol (3,2 g 53% d. Th.) mit 100 ml Äther extrahiert. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 203-2050 (aus Isopropanol).
Auf analoge Weise erhält man, ausgehend von 5,5 g c-Methyl-p-(1-pyrrolyl)-phenylacetonitril 3,9 g (69% d.Th.) 1-[p-(2-Amino-1-methyläthyl)phenyl]-pyrrol. Smp.
des Hydrochlorids 228-2310 (aus abs. Äthanol).
Die als Ausgangsstoffe benötigten Nitrile erhält man auf folgende Weise: a) 8,0 g 2-[3-Chlor-4-(1 -pyrrolyl)phenyl]-acetamid,
10,3 g Pyridin und 7,2 g p-Toluol-sulfonsäurechlorid werden zusammen während 6 Stunden in einem Bad von 1000 geführt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zwischen 200 ml Äther und 50 ml Wasser verteilt. Die Ätherphase wird abgetrennt und nacheinander je zweimal mit 30 ml 2-n. Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Kugelrohr bei 150-1600/0,1 Torr destilliert und ergibt 6,5 g (88% d. Th.) 3-Chlor-4-(1-pyrrolyl)-phenylacetonitril vom Smp. 57-610.
b) Analog erhält man aus 7,0 g p-(l-Pyrrolyl)-hydratropamid, 4,1 g (64% d.Th.) o:-Methyl-p-(l-pyrrolyl)-phe- nylacetonitril vom Smp. 85-900.
Process for the production of new basic pyrrole derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new basic pyrrole derivatives and their acid addition salts with valuable pharmacological properties.
Basic pyrrole derivatives of the general formula I,
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in which R1 is hydrogen, the methyl or ethyl group and
R2 denotes hydrogen or chlorine, and their addition salts with inorganic and organic acids have not yet been described.
As has now been found, these new substances have valuable pharmacological properties, especially mild, i.e. non-narcotic, analgesic, anti-inflammatory and antipyretic efficacy with a favorable therapeutic index, especially gastrointestinal tolerance. The analgesic effectiveness of the new compounds of general formula I, in particular 1 - [p- (2-amino-1-methylethyl) phenyl] pyrrole and 1 - [p- (2- aminoethyl) phenyl] pyrrole, leaves eg on the mouse after that of E. Siegmund, R. Cadmus and G. Lu, Proc.
Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957), in which the amount of substance is determined which is necessary to prevent the syndrome caused by intraperitoneal injection of 2-phenyl-1,4-benzoquinone; and according to L. O. Randall and J.J Selitto, Arch. intern. pharmacodyn. 111, 409 (1957), on the delay in the pain response to pressure on the rat paw inflamed by yeast injection. The anti-inflammatory activity of the new compounds of general formula I, in particular 1- [p- (2-amino ethyl) phenyl] pyrrole and 1 - [4- (2-aminoethyl) -2-chlorophenyl] pyrrole, is for example on guinea pigs in that of G. Wilhelmi, Switzerland. Med. Wochenschrift 79, 577 (1949) described UV erythema test as well as on rats in the bolus alba edema test according to G. Wilhelmi, Jap. J.
Pharmacol. 15, 187 (1965). The antipyretic effect of the new compounds of general formula I, in particular 1-p- (2-aminoethyl) -phenyl] -pyrrole, 1- [4- (2-aminoethyl) -2-chlorophenylj - pyrrole and 1- [p - (2-Amino-1-methylethyl) -phenyl] -pyrrole, e.g. demonstrated in the rat in the yeast fever test, where after subcutaneous injection of a 15% yeast suspension the test substances are administered orally in 2% gum arabic. The rectal temperature is measured every hour for 3 hours and the maximum and minimum temperature differences are determined.
The new basic pyrrole derivatives of the general formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are suitable as active ingredients for orally, rectally or parenterally applicable medicaments for the alleviation and elimination of pain of minor and moderate degrees of various origins and for the elimination of rheumatic, arthritic and other inflammatory diseases.
To prepare the new compounds of general formula I and their acid addition salts, a nitrile of general formula II is reduced,
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in which R1 and R3 have the meaning given under formula I, and if desired, the compound of general formula 1 obtained is converted into an addition salt with an inorganic or organic acid. The reduction is carried out, for example, by means of hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, e.g. Raney nickel, in an organic solvent such as e.g. Methanol, at elevated temperature and pressure, e.g. at 50-1000 and about 100-200 atm., and preferably in the presence of ammonia, or by means of a complex hydride, e.g. Diborane in tetrahydrofuran.
Of the nitriles of the general formula II, [p- (1-pyrrolyl) phenyl] acetonitrile is described in French patent specification No. 1,543,100. The other nitriles can be produced analogously.
If desired, the new basic pyrrole derivatives of the general formula I obtained by the process according to the invention are then converted in the usual way into their addition salts with inorganic and organic acids. For example, a solution of a compound of general formula I in an organic solvent, such as acetone, methanol, ethanol, dioxane, tetrahydrofuran or diethyl ether, is mixed with the acid desired as the salt component or a solution thereof and this is separated immediately or after adding a second organic Liquid, such as Diethyl ether to methanol or acetone, precipitated salt.
For use as active ingredients for medicaments, pharmaceutically acceptable acid addition salts can preferably be used instead of free bases, if desired and particularly in solutions, i.e. Salts with those acids, the anions of which show either no pharmacological effect of their own or a desired one at the dosages in question. For salt formation with compounds of the general formula I, e.g. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethane disulfonic acid, B-hydroxy-ethanesulfonic acid, acetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, ascorbic acid, salicylic acid, mandelic acid, Naphthalenedisulfonic acid can be used.
The new basic pyrrole derivatives of the general formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are, as mentioned above, administered orally, rectally or parenterally. The daily doses for mammals range between 1 and 100 mg / kg body weight. Suitable dosage unit forms, such as drakes, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 5-500 mg of a compound of the general formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof as active ingredient.
In unit dose forms for oral use, the content of active ingredient is preferably between 10% and 90%. To produce such unit dosage forms, the active ingredient is combined e.g. with solid, powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; Starches, such as potato starch, corn starch or amylopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder; Cellulose derivatives or gelatine, optionally with the addition of lubricants such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols, to tablets or to coated tablets. The latter is coated, for example, with concentrated sugar solutions, which e.g. Arab gum, talc and / or titanium dioxide, or with a paint dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures.
Dyes can be added to these coatings, e.g. for labeling different doses of active ingredients. Push-fit capsules made of gelatin and soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerine, are suitable as further oral unit forms. The first contain the active ingredient preferably as granules mixed with lubricants such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers such as sodium metabisulphite (Na2S205) or ascorbic acid. In soft capsules, the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as liquid polyethylene glycols, it also being possible for stabilizers to be added.
Unit forms for rectal use are e.g. Consider suppositories, which consist of a combination of an active ingredient with a suppository base on the basis of natural or synthetic triglycerides (e.g. cocoa butter), polyethylene glycols or suitable, higher fatty alcohols, and gelatin rectal capsules, which contain a combination of the active ingredient with polyethylene glycols.
Ampoule solutions for parenteral, especially intramuscular, and also intravenous administration contain e.g. an aqueous, preferably 0.5-10% solution of a pharmaceutically acceptable, water-soluble acid addition salt of a compound of general formula I, or a compound of general formula I in a concentration of preferably 0.5-5% as aqueous, with the help of customary Solubilizers and / or emulsifiers and, if appropriate, dispersion prepared from stabilizers.
Other parenteral forms of administration that can be used are, for example, lotions, tinctures and ointments for percutaneous use prepared with the usual auxiliaries.
The following instructions are intended to explain the production of various forms of administration in more detail: a) 500 g of active ingredient, e.g. 1- [4- (2-Aminoethyl) phenyl] - pyrrole hydrochloride are mixed with 550 g of lactose and 292 g of potato starch, the mixture is moistened with an alcoholic solution of 8 g of gelatin and granulated through a sieve. After drying, 60 g of potato starch, 60 g of talc and 10 g of magnesium stearate and 20 g of highly dispersed silicon dioxide are mixed in and the mixture is pressed into 10,000 tablets, each weighing 150 mg and 50 mg active ingredient content, which, if desired, are provided with partial notches for finer adjustment of the dosage could be.
b) 25 g of active ingredient, e.g. l- [p- (2-Aminoätllyl) -phenyl] - -pyrrole hydrochloride, are mixed well with 16 g of corn starch and 6 g of highly dispersed silicon dioxide. The mixture is moistened with a solution of 2 g of stearic acid, 6 g of ethyl cellulose and 6 g of stearin in about 70 ml of isopropyl alcohol and granulated through a sieve III (Ph. Helv. V). The granulate is dried for about 14 hours and then passed through sieve III-IIIa. It is then mixed with 16 g of corn starch, 16 g of talc and 2 g of magnesium stearate and pressed into 1000 dragee cores. These are coated with a concentrated syrup of 2 g Lacca, 7.5 g gum arabic, 0.15 g color, 2 g highly dispersed silicon dioxide, 25 g talc and 53.35 g sugar and dried. The coated tablets each weigh 185 mg and each contain 25 mg of active ingredient.
c) 50 g 1- [p- (2-amino-ethyl) -phenyl] -pyrrole hydrochloride and 1950 g finely grated suppository base (e.g. cocoa butter) are mixed thoroughly and then melted. 1000 suppositories of 2 g are poured from the melt, which is kept homogeneous by stirring. They each contain 50 mg of active ingredient.
d) 2.5 g of 1- [4- (2-aminoethyl) -2-chlorophenyl [pyrrole hydrochloride and 0.10 g of ascorbic acid are dissolved in distilled water and diluted to 100 ml. The solution obtained is used to fill the ampoule, each e.g. with 1 ml content, corresponding to a content of 25 mg active ingredient. The filled ampoules are sterilized in the heat as usual.
e) 2 g of 1- [p- (2-amino-1-methylethyl) phenyl] pyrrole hydrochloride and 4.4 g of glycerol are dissolved in 200 ml of distilled water and the solution in 100 ampoules of 2 ml each Bottled with 20 mg active ingredient content each.
The following examples explain the preparation of the new basic pyrrole derivatives corresponding to the general formula I, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
27.8 g of [p- (1-pyrrolyl) phenyl] acetonitrile are dissolved in 250 ml of methanol saturated with ammonia at 200 in an autoclave at 70-80 and 120 atm. hydrogenated in the presence of 5 g of Raney nickel. After the uptake of 2 equivalents of hydrogen, the hydrogenation comes to a standstill. The catalyst is filtered off and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The evaporation residue is distilled in a bulb tube at 130-150 and 0.1 Torr. 26.4 g (92o of theory) of 1- [p - (2-aminoethyl) phenyl] pyrrole are obtained as a yellowish oil which solidifies to a crystalline paste. It is dissolved in 300 ml of ethanol and 142 ml of 1.0-n. aqueous hydrochloric acid added.
Heating results in a homogeneous solution from which, on cooling, the l- [p- (2-amino-ethyl) -phenyl] -pyrrole hydrochloride separates out in colorless crystals with a melting point of 290-293 (decomposition). Yield 21.8 g 65% of theory
Example 2
To a suspension of 0.95 g of lithium aluminum hydride in 25 ml of abs. Ether becomes a solution of 3.3 g of anhydrous aluminum chloride in 50 ml of abs. Ether dripped. After 5 minutes a solution of 5.25 g of a-ethyl-p- (1 -pyrrolyl) -phenylacetonitrile in 100 ml of abs.
Ether added dropwise in about 15 minutes. The reaction mixture is then refluxed and stirred for 22 hours and then with ice cooling with 5 ml of water and 3 ml of conc. Potash lye decomposes. The ether layer is separated off, dried over magnesium sulfate and evaporated. The remaining oil is dissolved in 30 ml of ether and neutralized with a solution of hydrogen chloride in ether. 2.35 g (36% of theory) of crude 1- {p- [1 - (aminomethyl) propyl] phenyl} pyrrole hydrochloride are obtained, which after recrystallization from methanol, ether and a further crystallization from abs. Ethanol melts at 176-181.
The nitrile required as starting material is prepared as follows: a) A mixture of 11.4 g of 2- [p- (l-pyrrolyl) phenyl] - butyramide, 10.6 g of p-toluenesulfonic acid chloride and 15 g of pyridine is added during 6 Heated to 1000 hours with stirring. The reaction mixture is then cooled and partitioned between 500 ml of ether and 50 ml of water. The ether phase is successively twice with 30 ml 2-n.
Washed hydrochloric acid and 30 ml of water, dried over magnesium sulfate and evaporated. After distillation in a Kugelrohr at 130-140 / 0.2 Torr, 9.8 g (93% of theory) of a-ethyl-p- (1-pyrrolyl) -phenylacetonitrile are obtained, which gradually crystallizes at 35-370 melts.
Example 3
13 ml of a 2 molar diborane solution in tetrahydrofuran are added dropwise to a solution of 5.9 g of 3-chloro-4- (1-pyrrolyl) phenylacetonitrile in 150 ml of tetrahydrofuran with cooling. The reaction mixture is then left to stand for 2-3 days at room temperature with exclusion of moisture and then evaporated under reduced pressure. The evaporation residue is carefully mixed with 50 ml of methanol and then with 15 ml of a 3-n. Hydrogen chloride solution added to ether. The reaction mixture is refluxed for 20 minutes and then evaporated under reduced pressure.
The evaporation residue is dissolved in 50 ml of water and extracted once with 50 ml of ether. The aqueous phase is then treated with conc. Potassium hydroxide solution made alkaline and the crude 1- [4- (2-aminoethyl) -2-chlorophenyl] pyrrole (3.2 g of 53% of theory) extracted with 100 ml of ether. Its hydrochloride melts at 203-2050 (from isopropanol).
In an analogous manner, starting from 5.5 g of c-methyl-p- (1-pyrrolyl) -phenylacetonitrile, 3.9 g (69% of theory) of 1- [p- (2-amino-1-methylethyl) are obtained ) phenyl] pyrrole. M.p.
of the hydrochloride 228-2310 (from absolute ethanol).
The nitriles required as starting materials are obtained in the following manner: a) 8.0 g of 2- [3-chloro-4- (1 -pyrrolyl) phenyl] acetamide,
10.3 g of pyridine and 7.2 g of p-toluenesulfonic acid chloride are passed together in a 1000 bath for 6 hours. After cooling, the reaction mixture is distributed between 200 ml of ether and 50 ml of water. The ether phase is separated off and twice with 30 ml of 2-n. Washed hydrochloric acid, water and saturated sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated. The evaporation residue is distilled in a bulb tube at 150-1600 / 0.1 Torr and yields 6.5 g (88% of theory) of 3-chloro-4- (1-pyrrolyl) phenylacetonitrile with a melting point of 57-610.
b) Analogously, from 7.0 g of p- (l-pyrrolyl) hydratropamide, 4.1 g (64% of theory) of o: -methyl-p- (l-pyrrolyl) phenylacetonitrile with a melting point of 85-900.