Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Pyrrolderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Pyrrolderivaten und deren Säureadditionssalze mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Basische Pyrrolderivate der allgemeinen Formel I, (I)
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in welcher R1 Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe, R2 Wasserstoff oder Chlor, und R2 und R unabhängig voneinander Wasserstoff, eine
Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren sind bisher nicht beschrieben worden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere milde, d.h. nicht narkotische, analgetische, antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit mit günstigem therapeutischem Index, insbesondere guter gastrointestinaler Verträglichkeit. Die analgetische Wirksamkeit der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere 1 - {p- [2-(Dimethylamino) -äthyl] -ph enyl} -pyrrol, 1 - .[p - (2 -Amino- 1 -methyläthyl)-phenyl]-pyrrol, 1-[p-2 -Aminoäthyl)-phenyl]pyrrol, und l-{p-[l-(Methylamino- -methyl)-propyl]-lshenyl)-pyrrol. lässt sich z.B. an der Maus nach der von E. Siegmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol.
Med. 95, 729 (1957) beschriebenen Methode nachweisen, bei der die Substanzmenge festgestellt wird, welche zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-1,4-benzochinon bewirkten Syndroms nötig ist; sowie gemäss L.O. Dandall und J.J. Selitto, Arch. intern. pharmacodyn. 111, 409 (1957), an der Verzögerung der Schmerzreaktion auf Druck an der durch Hefeinjektion entzündeten Rattenpfote. Die antiphlogistische Wirksamkeit der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere 1-fp- -(2 - Aminoäthyl)-phenylj - pyrrol, l-{p-[l-Methyl-2-(me- thylamino)-äthylj-phenyl} -pyrrol und 1 -[4-(2-Amino- äthyl)-2-chlorphenyl]-pyrrol, wird beispielsweise an Meerschweinchen in dem von G. Wilhelmi, Schweiz. Med.
Wochenschrift 79, 577 (1949) beschriebenen UV-Erythem Test sowie an Ratten im Bolus-alba-Oedem-Test gemäss G. Wilhelmi, Jap. J. Pharmacol. 15, 187 (1965) nachgewiesen. Die antipyretische Wirkung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere l-[p-(2 -Aminoäthyl)-phenyl]-pyrrol, l-{p-[2-(Dimethylamino)- -äthyl]-phenyl } -pyrrol, 1 [4-(2-Aminoäthyl)-2-chlorphe- nyl]-pyrrol, 1 - [p-(2-Amino - 1 -methyläthyl) -phenyl] -pyrrol und 1-{p-[1-Methyl-2-(methylamino)-äthyl]-phenyl}-pyr- rol, wird z.B. an der Ratte im Hefefieber-Test nachgewiesen, wo nach subkutaner Injektion einer 15%igen Hefesuspension die Testsubstanzen oral in 2% Gummi arabicum verabreicht werden. Während 3 Stunden wird die Temperatur rektal stündlich gemessen und die maximale und die minimale Temperaturdifferenz festgestellt.
Die neuen basischen Pyrrolderivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze eignen sich als Wirkstoffe für oral, rektal oder parenteral anwendbare Arzneimittel zur Linderung und Behebung von Schmerzen leichteren und mittleren Grades verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze setzt man einen reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel II, (ID
EMI1.2
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
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wobei R1, R2, R und R4 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, um und gewünschtenfalls führt man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure über.
Als reaktionsfähige Ester von Alkoholen der allgemeinen Formel II eignen sich beispielsweise Halogenwasserstoffsäureester, insbesondere Bromide, ferner Chloride oder Jodide, sowie Sulfonsäureester, insbesondere Arensulfonsäureester oder niedere Alkansulfonsäureester, wie p-Toluolsulfonsäureester bzw. Methansulfonsäureester.
Die Umsetzungen werden vorzugsweise in einem geeigneten organischen Medium, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, in einem niederen Alkanol oder einer andern aliphatischen Hydroxyverbindung, wie Methanol, Äthanol, n-Butanol, 2-Methoxyäthanol, in einem Keton, wie Aceton oder 2-Butanon, oder in einer ätherartigen Flüssigkeit, wie Dibutyläther, Äthylenglykol- oder Diäthylenglykol-dimethyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan und/ oder einem Überschuss an der umzusetzenden Verbindung der allgemeinen Formel III durchgeführt. Ein Überschuss an der umzusetzenden Verbindung der allgemeinen Formel III kann zugleich als säurebindendes Mittel dienen, doch können als solche auch tertiäre organische Basen, wie z.B. Diisopropyläthylamin, Pyridin oder sym.
Collidin, oder anorganische basische Stoffe, wie z.B. Kaliumcarbonat, verwendet werden. Die Umsetzungen werden bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen bis ca. 1800, vorzugsweise zwischen ca. 900 und 1300 und nötigenfalls im geschlossenen Gefäss vollzogen.
Die benötigten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II lassen sich herstellen. indem man z.B. niederen Alkylester von [p-(l-Pyrrolyl)-phenyl]-essigsäuren, die entsprechend der Definition für R1 und R5 substituiert sein können und ihrerseits in der französischen Patentschrift Nr. 1 543 100 beschrieben sind, mit komplexen Hydriden zu den Alkoholen der allgemeinen Formel II reduziert.
Die neuen basischen Pyrrolderivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen für Säugetiere bewegen sich zwischen 1 und 100 mg/kg Körpergewicht. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 5-500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes derselben.
In Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10% und 90%. Zur Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverför magen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspul penpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine begebenen- falls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragée-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B.
noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die er stern enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (NazS,05) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Poly äthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z.B. Kakaobutter), Polyäthylenglykolen oder geeigneten, höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen enthalten.
Ampullenlösungen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären, ferner intravenösen Verabreichung enthalten z.B. eine wässrige, vorzugsweise 0,5 - 10%ige Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Säureadditionssalzes einer Verbindung der allgemeinen Formel I, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 - 5% als wässrige, mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern und/ oder Emulgiermitteln sowie gegebenenfalls von Stabilisierungsmitteln bereitete Dispersion.
Als weitere parenterale Applikationsformen kommen beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Lotions, Tinkturen und Salben für die perkutane Anwendung in Betracht.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung verschiedener Applikationsformen näher erläutern: a) 500 g Wirkstoff, z.B. 1-{p-f1-(Methylamino-me- thyl) -propyl] -phenyl} -pyrrol-hydrochlorid, werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk und 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 150 mg Gewicht und 50 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) 25 g Wirkstoff, z.B. 1-[p-(2-Aminoäthyl)-phenyl] -pyrrol-hydrochlorid, werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Äthylcellulose und 6 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph. Hell.
V) granuliert. Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb III-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragee-Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dra gees wiegen je 185 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.
c) 50 g 1 - {p-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-phenyl} -pyr- rol-hydrochlorid und 1950 g fein geriebene Suppositoriengrundmasse (z.B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2 g gegossen. Sie enthalten je 50 mg Wirkstoff.
d) 2,5 g 1 -[4-(2-Aminoäthyl)-2-chlorphenyl].pyrrol- hydrochlorid und 0,10 g Ascorbinsäure werden in destilliertem Wasser aufgelöst und auf 100 ml verdünnt. Die erhaltene Lösung wird zum Füllen von Ampullen verwendet, jede z.B. mit 1 ml Inhalt, entsprechend einem Gehalt an 25 mg Wirkstoff. Die gefüllten Ampullen werden in der Wärme wie üblich sterilisiert.
e) 2 g 14p-(2-Amino- 1-methyläthyl)-phenyl]-pyrrol- -hydrochlorid und 4,4 g Glycerin werden in destilliertem Wasser zu 200 ml gelöst und die Lösung in 100 Ampullen von je 2 ml mit je 20 mg Wirkstoffgehalt abgefüllt.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen basischen Pyrrolderivate entsprechend der allgemeinen Formel I, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
3,4 g p-Toluolsulfonsäure-[p-(l -pyrrolyl)-phenäthyl] - -ester, gelöst in 25 ml Dimethylformamid, werden mit 25 ml einer 33%igen Lösung von Dimethylamin in abs.
Äthanol 6-8 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen.
Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels bei reduziertem Druck verbleibende Rückstand wird in 50 ml Chloroform gelöst und mit je 20 ml Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Das nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende öl wird im Kugel rohr destilliert. Die nach Abtrennen eines Vorlaufs (bis 800/
12 Torr) bei 130-1400/0,01 Torr übergehende Fraktion von 1,5 g rohem 1-{p-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-phenyl}- -pyrrol wird in 5 ml Äther gelöst und mit 1,5 ml einer 4,6-n. Lösung von Chlorwasserstoff in abs. Äther ver setzt. Die erhaltenen Kristalle werden abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 0,9 g (36% d.
Th.) reines 1- (p-[2-(Dimethylamino) -äthyl] -phenyl) -pyr- rol-hydrochlorid vom Smp. 228-2320.
Der als Ausgangsstoff benötigte Toluolsulfonsäure ester wird wie folgt hergestellt: a) Zu einer Suspension von 35,0 g Lithiumalumi nium-hydrid in 700 ml abs. Äther unter Stickstoff wird unter Kühlung eine Lösung von 208,0 g [p-(l-Pyrrolyl) -phenyl]-essigsäureäthylester in 1,5 Liter abs. Äther so zugetropft, dass die Reaktion unter Kontrolle bleibt. An schliessend wird das Reaktionsgemisch 20 Stunden un ter Rückfluss und Rühren zum Sieden erhitzt. Unter
Kühlung wird es hierauf tropfenweise mit 800 ml eiskal ter 20%iger Salzsäure zersetzt. Die Ätherphase wird ab getrennt, mit Natriumbicarbonatlösung neutralgewa schen und mit Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach dem
Abdampfen des Äthers bei reduziertem Druck verbleiben
166 g (95% d.Th.) p-(1-Pyrrolyl)-phenäthylalkohol vom
Smp. 100-1020, welcher zur Weiterverarbeitung genügend rein ist.
b) Aus 9,0 g p-(l-Pyrrolyl)-phenäthylalkohol, gelöst in 50 ml abs. Pyridin, erhält man durch Umsetzen mit
11,5 g p-Toluolsulfonylchlorid analog E. Jenny und S.
Winstein, Helv. Chimica Acta 41, 820 (1958), 14,0 g (82% d.Th.) rohen p-Toluolsulfonsäure-[p-(1-pyrrolyl)- -phenäthy0-ester, welcher nach Umkristallisation aus Isopropanol-Dioxan bei 125-1270 schmilzt (10,5 g, 61% d.Th.).
Beispiel 2
2,0 g p - Toluolsulfonsäure - [p-äthyl-p-(l-pyrrolyl)- -phenäthyl]-ester und 20 ml einer 33%igen Lösung von Methylamin werden 10 Stunden im Autoklav auf 1000 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand in 20 ml Wasser aufgenommen, mit einigen Tropfen konz. Salzsäure sauer gestellt und mit 10 ml Äther gewaschen. Die wässrige Phase wird mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und mit 20 ml Äther extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Ätherphase mit 1,0 ml 4,6-n. ätherischer Salzsäure versetzt. Das ausgefallene 1-4p-[1-(Methylaminomethyl)- -propyl]-phenyl}-pyrrol-hydrochlorid (0,7 g, 49% d.Th.) schmilzt bei 183-1850 (aus Isopropanol).
Auf analoge Weise erhält man unter Verwendung von 10 ml flüssigem Ammoniak und 10 ml abs. Äthanol das l-{p-[l - (Aminomethyl)-propylj-phenyl}-pyrrol-hy- drochlorid vom Smp. 176-1810 (aus Isopropanol).
Den als Ausgangsstoff benötigten p-Toluolsulfonsäureester erhält man wie folgt: a) 42,5 g 2-[p-( 1 -Pyrrolyl)-phenyl]-buttersäure-äthyl- ester werden mit 6,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 900 ml Äther analog Beispiel 1 a) zu 32,0 g (90% d.Th.) ss- -Äthyl-p-(1 -pyrrolyl)-phenäthylalkohol vom Smp. 56-600 reduziert.
b) 20,0 g B-Äthyl-p-(l-pyrrolyI)-phenäthylalkohol, gelöst in 100 ml Pyridin, werden mit 23,0 g p-Toluolsulfonsäurechlorid umgesetzt analog Beispiel 1 b) und ergeben nach Umkristallisation aus Methanol 20,2 g (58% d.Th.) p - Toluolsulfonsäure -[P- äthyl-p-(l-pyrrolyl)-phenäthyl] -ester vom Smp. 93-950.
Beispiel 3
2,0 g l.[p.(2.Bromäthyl)-phenyl].pyrrol und 2,5 g Methylamin werden zusammen in 70 ml Methanol im Autoklav 12 Stunden auf 1000 erhitzt. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels bei reduziertem Druck verbleibende kristalline Rückstand (2,4 g) wird in 10 ml Wasser gelöst, mit 5 ml konz. Natronlauge alkalisch gestellt und mit 50 ml Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat und Abdampfen des Chloroforms verbleiben 1,6 g rohes 1 .{p.[2.(Methylami.
no)-äthyl]-phenyl)-pyrrol als öl. Die rohe Base wird in 5 ml Äther gelöst und durch Zugabe von 2 ml 4,3-n.
ätherischer Chlorwas serstofflösung das 1 - {p- [2- (Methyl- amino) - äthyl] - phenyl} - pyrrol-hydrochlorid ausgefällt, welches nach Umkristallisation aus Methanol bei 254
2560 unter Zersetzung schmilzt. Ausbeute 0,7 g, 37% der Theorie.
Auf analoge Weise erhält man unter Verwendung von 5 ml flüssigem Ammoniak und Erhitzen während
20 Stunden 0,6 g (28% d.Th.) l.[p-(2-Aminoäthyl)-phe- nyl]-pyrrol-hydrochlorid vom Smp. 290-2930 (Zersetzung) nach Kristallisation aus Äthanol-Wasser.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 1.[p.(2.Brom.
äthyl)-phenyl]-pyrrol wird wie folgt hergestellt: a) p-Nitro-phenäthylbromid wird nach dem von E.
Ferber, Ber. 62, 187-188 (1929) für p-Nitro-phenäthyl chlorid angegebenen Verfahren mit Zinnchlorid zum p -Aminophenäthylbromid-hydrochlorid, Smp. 195-2000, reduziert.
b) Aus 3,5 g p-Amino-phenäthylbromid-hydrochlo rid wird mit konz. Kalilauge die Base freigesetzt, mit Äther extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das nach dem Abdestillieren des Äthers im Wasserstrahlvakuum bei 300 Badtemperatur verbleibende rohe p-Amino-phenäthylbromid (2,7 g) wird mit 30 ml Eisessig und 1,8 g 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran in einem auf 1300 vorgeheizten Ölbad 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch bei 12 Torr eingedampft und der Rückstand bei 140-150 / 0,002 Torr im Kugelrohr destilliert. Das kristalline l-[p- -(2-Bromäthyl)-phenyl] -pyrrol wird aus Methanol umkristallisiert, worauf es bei 101-1030 schmilzt.
Beispiel 4
7,1 g p-Toluolsulfonsäure-[ss-methyl-p-(1-pyrrolyl)- -phenäthyl]-ester, 7 ml flüssiger Ammoniak und 100 ml abs. Äthanol werden zusammengegeben und im Autoklav 14-15 Stunden auf 1000 erhitzt. Die Aufarbeitung geschieht analog Beispiel 15. Man erhält so 1,9 g (40% d Th.) 1 -fp-(2-Amino- 1 -methyläthyl) -phenyl] -pyrrol-hy- drochlorid vom Smp. 228-2310 (aus abs. Äthanol).
Auf analoge Weise erhält man: Unter Verwendung von 30 ml einer 33%igen Lösung von Methylamin in abs. Äthanol (anstelle von Ammoniak) 3,1 g (62% d.Th.) 1 - {p - f1 - Methyl -2-(methylamino)-äthyl]-phenyl}pyrrol -hydrochlorid vom Smp. 208-2120 (aus Isopropanol).
Unter Verwendung von 30 ml einer 33%igen Lösung von Dimethylamin in abs. Äthanol 3,4 g (65% d.Th.) 1 - {p-[2 - (Dimethylamino) -1 methyläthyl] -phenyl) -pyrrol- -hydrochlorid vom Smp. 227-2300 (aus Isopropanol).
Der als Ausgangsmaterial benötigte p-Toluol- sulfon- säureester wird wie folgt hergestellt: a) 52,0 g p-(l-Pyrrolyl)-hydratropasäure-äthylester u.
8,2 g Lithiumaluminiumhydrid werden analog Beispiel 1 a umgesetzt. Man erhält 42,0 g (98% d.Th.) rohen 9- -Methyl-p-(l-pyrrolyl)-phenäthylalkohol vom Smp. 74760, welcher ohne weitere Reinigung zur folgenden Umsetzung eingesetzt werden kann.
b) 29,0 g - Methyl-p- (1 -pyrrolyl)-phenäthylalkohol werden analog Beispiel 1 b in 150 ml Pyridin mit 35,0 g p-Toluolsulfonylchlorid umgesetzt und dann auf ca. 11.
Eis-Wasser-Gemisch gegossen. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man 37,4 (73% d.Th.) p-Toluolsul fonsäure-t,8-methyl-p-(1-pyrrolyl)-phenäthyl] - ester vom Smp. 98-1010.
Beispiel 5
2 ml flüssiger Ammoniak werden in 50 ml abs. Äthanol gelöst und zusammen mit 2,0 g p-Toluolsulfonsäure -[3-chlor-4-(1 -pyrrolyl)-phenäthyl]-ester während 10 Stunden im Autoklav auf 1000 erhitzt. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 2 erhält man 0,6 g (44 ,gO d.Th.) 1-[4-(2 -Aminoäthyl)-2 - chlorphenyl]-pyrrol - hydrochlorid vom Smp. 203-2050 (aus abs. Äthanol).
Auf analoge Weise erhält man unter Verwendung von 6 ml einer 33%igen Lösung von Methylamin in abs.
Äthanol anstelle von Ammoniak 0,95 g (65% d.Th.) 1 -{2-Chlor-4-[2.(methylamino).äthyl] phenyl)-pyrrol-hy- drochlorid vom Smp. 173-1770 (aus Isopropanol).
Der als Ausgangsstoff benötigte p-Toluolsulfonsäureester wird auf folgende Weise hergestellt: a) 26,3 g f3-Chlor-4-(1 .pyrrolyl).phenyl]essigsäure.
-äthylester, gelöst in 500 ml abs. Äther, werden unter Rühren zu einer Suspension von 4,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml abs. Äther getropft, so dass das Reaktionsgemisch siedet. Nach dem Zutropfen des Esters wird das Reaktionsgemisch noch 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und unter Eiskühlung mit 20 ml Wasser und 10 ml konz. Kalilauge zersetzt. Die Ätherphase wird abgetrennt und eingedampft, in 300 ml Äthanol gelöst und nach Zusatz von 25 ml 2-n. Natronlauge 1 Stunde bei 20-300 stehen gelassen. Nach Abdampfen des Äthanols bei reduziertem Druck wird der Eindampfrückstand mit 20 ml Wasser versetzt und mit 200 ml Äther extrahiert.
Die Ätherphase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Kugelrohr-Destillation bei 1400/0,01 Torr ergibt 13,0 g (59% d.Th.) 3-Chlor-4-(1 -pyrrolyl)-phenäthylalkohol als öl, welches zu einer Kristallmasse vom Smp. 58-620 erstarrt.
b) 12,6 g 3 -Chlor-4-(1 -pyrrolyl) -phenäthylalkohol, 70 ml Pyridin und 14 g p-Toluolsulfonsäurechlorid werden analog Beispiel 1 b umgesetzt. Man erhält so 15 g (70% d.Th.) rohen, öligen p-Toluolsulfonsäure-[3-chlor- -4- (1 -pyrrolyl) -phenäthyl] -ester. Eine Probe, an Silicagel chromatographiert, zeigte nD22 1,590.
Beispiel 6
10,0 g p-Toluolsulfonsäure..äthyl.p.(1 -pyrrolyl)- -phenäthyl]-ester (vgl. Beispiel 2 b) werden in 100 ml abs.
Äthanol gelöst und mit 100 ml einer 33%igen Lösung von Dimethylamin in abs. Äthanol im Autoklav 15 Stunden auf 1200 erhitzt. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches analog Beispiel 2 erhält man 4,2 g (63%) 1-{p-[1-Dimethylaminomethyl)-propyl]-phenyl}-pyrrol, welches mit der äquivalenten Menge Fumarsäure versetzt, das kristalline Fumarat vom Smp. 137-1400 (aus Isopropanol) ergibt.
Process for the production of new basic pyrrole derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new basic pyrrole derivatives and their acid addition salts with valuable pharmacological properties.
Basic pyrrole derivatives of the general formula I, (I)
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in which R1 is hydrogen, the methyl or ethyl group, R2 is hydrogen or chlorine, and R2 and R are independently hydrogen, a
Mean methyl or ethyl group, and their addition salts with inorganic and organic acids have not yet been described.
As has now been found, these new substances have valuable pharmacological properties, especially mild, i.e. Non-narcotic, analgesic, anti-inflammatory and antipyretic efficacy with a favorable therapeutic index, especially good gastrointestinal tolerance. The analgesic effectiveness of the new compounds of general formula I, in particular 1 - {p- [2- (dimethylamino) ethyl] -phenyl} -pyrrole, 1 -. [P - (2-amino-1-methylethyl) -phenyl ] pyrrole, 1- [p-2-aminoethyl) phenyl] pyrrole, and 1- {p- [1- (methylamino-methyl) propyl] ishenyl) pyrrole. can e.g. on the mouse after that of E. Siegmund, R. Cadmus and G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol.
Med. 95, 729 (1957), in which the amount of substance is determined which is necessary to prevent the syndrome caused by intraperitoneal injection of 2-phenyl-1,4-benzoquinone; as well as according to L.O. Dandall and J.J. Selitto, Arch. Intern. Pharmacodyn. 111, 409 (1957), on the delay in the pain response to pressure on the rat paw inflamed by yeast injection. The anti-inflammatory activity of the new compounds of general formula I, especially 1-fp- (2-aminoethyl) -phenylj -pyrrole, l- {p- [l-methyl-2- (methylamino) -äthylj-phenyl} - pyrrole and 1 - [4- (2-amino-ethyl) -2-chlorophenyl] -pyrrole, for example, on guinea pigs in the by G. Wilhelmi, Switzerland. Med.
Wochenschrift 79, 577 (1949) described UV erythema test and on rats in the bolus alba edema test according to G. Wilhelmi, Jap. J. Pharmacol. 15, 187 (1965). The antipyretic effect of the new compounds of general formula I, especially l- [p- (2-aminoethyl) phenyl] pyrrole, l- {p- [2- (dimethylamino) - ethyl] phenyl} pyrrole, 1 [4- (2-Aminoethyl) -2-chlorophenyl] pyrrole, 1 - [p- (2-Amino - 1-methylethyl) phenyl] pyrrole and 1- {p- [1-methyl-2- (methylamino) -ethyl] -phenyl} -pyr- rol, for example demonstrated in the rat in the yeast fever test, where after subcutaneous injection of a 15% yeast suspension the test substances are administered orally in 2% gum arabic. The rectal temperature is measured every hour for 3 hours and the maximum and minimum temperature differences are determined.
The new basic pyrrole derivatives of the general formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are suitable as active ingredients for orally, rectally or parenterally applicable medicaments for the relief and elimination of pain of mild and moderate degrees of various origins and for the treatment of rheumatic, arthritic and other inflammatory diseases.
To prepare the new compounds of the general formula I and their acid addition salts, a reactive ester of an alcohol of the general formula II, (ID
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with a compound of the general formula III,
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where R1, R2, R and R4 have the meaning given under formula I, and if desired, the compound of general formula I obtained is converted into an addition salt with an inorganic or organic acid.
Suitable reactive esters of alcohols of the general formula II are, for example, hydrohalic acid esters, especially bromides, also chlorides or iodides, and sulfonic acid esters, especially arenesulfonic acid esters or lower alkanesulfonic acid esters, such as p-toluenesulfonic acid esters or methanesulfonic acid esters.
The reactions are preferably carried out in a suitable organic medium, e.g. in an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene or xylene, in a lower alkanol or another aliphatic hydroxy compound such as methanol, ethanol, n-butanol, 2-methoxyethanol, in a ketone such as acetone or 2-butanone, or in an ethereal one Liquid such as dibutyl ether, ethylene glycol or diethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane and / or an excess of the compound of the general formula III to be reacted is carried out. An excess of the compound of the general formula III to be reacted can at the same time serve as an acid-binding agent, but tertiary organic bases such as e.g. Diisopropylethylamine, pyridine or sym.
Collidine, or inorganic basic substances, e.g. Potassium carbonate, can be used. The reactions are carried out at room temperature or elevated temperatures up to approx. 1800, preferably between approx. 900 and 1300 and, if necessary, in a closed vessel.
The required starting materials of the general formula II can be prepared. by e.g. lower alkyl esters of [p- (l-pyrrolyl) phenyl] acetic acids, which can be substituted according to the definition for R1 and R5 and are in turn described in French patent specification No. 1,543,100, with complex hydrides to the alcohols of the general Formula II reduced.
The new basic pyrrole derivatives of the general formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are, as mentioned above, administered orally, rectally or parenterally. The daily doses for mammals range between 1 and 100 mg / kg body weight. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 5-500 mg of a compound of the general formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof as active ingredient.
In unit dose forms for oral use, the content of active ingredient is preferably between 10% and 90%. To produce such unit dosage forms, the active ingredient is combined e.g. with solid, pulverför stomach carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; Starches, such as potato starch, corn starch or amylopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder; Cellulose derivatives or gelatine, if necessary with the addition of lubricants such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols, are made into tablets or dragee cores. The latter is coated, for example, with concentrated sugar solutions, which e.g.
Arab gum, talc and / or titanium dioxide, or with a paint dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures. Dyes can be added to these coatings, e.g. for labeling different doses of active ingredients. Push-fit capsules made of gelatin and soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerine, are suitable as further oral unit forms. The he star contain the active ingredient preferably as granules mixed with lubricants such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers such as sodium metabisulfite (NazS, 05) or ascorbic acid. In soft capsules, the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as liquid poly ethylene glycols, and stabilizers can also be added.
Unit forms for rectal use are e.g. Consider suppositories, which consist of a combination of an active ingredient with a suppository base on the basis of natural or synthetic triglycerides (e.g. cocoa butter), polyethylene glycols or suitable, higher fatty alcohols, and gelatin rectal capsules, which contain a combination of the active ingredient with polyethylene glycols.
Ampoule solutions for parenteral, especially intramuscular, and also intravenous administration contain e.g. an aqueous, preferably 0.5-10% solution of a pharmaceutically acceptable, water-soluble acid addition salt of a compound of general formula I, or a compound of general formula I in a concentration of preferably 0.5-5% as aqueous, with the help of customary Solubilizers and / or emulsifiers and, if appropriate, dispersion prepared from stabilizers.
Other parenteral forms of administration that can be used are, for example, lotions, tinctures and ointments for percutaneous use prepared with the usual auxiliaries.
The following instructions are intended to explain the production of various forms of administration in more detail: a) 500 g of active ingredient, e.g. 1- {p-f1- (methylamino-methyl) -propyl] -phenyl} -pyrrole hydrochloride, are mixed with 550 g of lactose and 292 g of potato starch, the mixture is moistened with an alcoholic solution of 8 g of gelatin and through a Granulated sieve. After drying, 60 g of potato starch, 60 g of talc and 10 g of magnesium stearate and 20 g of highly dispersed silicon dioxide are mixed in and the mixture is pressed into 10,000 tablets, each weighing 150 mg and 50 mg active ingredient content, which, if desired, are provided with partial notches for finer adjustment of the dosage could be.
b) 25 g of active ingredient, e.g. 1- [p- (2-Aminoethyl) phenyl] pyrrole hydrochloride are mixed well with 16 g of corn starch and 6 g of highly dispersed silicon dioxide. The mixture is moistened with a solution of 2 g stearic acid, 6 g ethyl cellulose and 6 g stearin in about 70 ml isopropyl alcohol and passed through a sieve III (Ph. Hell.
V) granulated. The granulate is dried for about 14 hours and then passed through sieve III-IIIa. It is then mixed with 16 g of corn starch, 16 g of talc and 2 g of magnesium stearate and pressed into 1000 coated tablets. These are coated with a concentrated syrup of 2 g Lacca, 7.5 g gum arabic, 0.15 g color, 2 g highly dispersed silicon dioxide, 25 g talc and 53.35 g sugar and dried. The Dra gees obtained each weigh 185 mg and each contain 25 mg of active ingredient.
c) 50 g of 1 - {p- [2- (dimethylamino) ethyl] phenyl} pyrrole hydrochloride and 1950 g of finely grated suppository base (e.g. cocoa butter) are mixed thoroughly and then melted. 1000 suppositories of 2 g are poured from the melt, which is kept homogeneous by stirring. They each contain 50 mg of active ingredient.
d) 2.5 g of 1 - [4- (2-aminoethyl) -2-chlorophenyl] pyrrole hydrochloride and 0.10 g of ascorbic acid are dissolved in distilled water and diluted to 100 ml. The solution obtained is used to fill ampoules, each e.g. with 1 ml content, corresponding to a content of 25 mg active ingredient. The filled ampoules are sterilized in the heat as usual.
e) 2 g of 14p- (2-amino-1-methylethyl) -phenyl] -pyrrole- hydrochloride and 4.4 g of glycerol are dissolved in distilled water to 200 ml and the solution in 100 ampoules of 2 ml each with 20 mg of active ingredient content.
The following examples explain the preparation of the new basic pyrrole derivatives corresponding to the general formula I, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
3.4 g of p-toluenesulfonic acid [p- (l -pyrrolyl) phenethyl] - ester, dissolved in 25 ml of dimethylformamide, are mixed with 25 ml of a 33% solution of dimethylamine in abs.
Let the ethanol stand for 6-8 days at room temperature.
The residue remaining after the solvent has been evaporated off under reduced pressure is dissolved in 50 ml of chloroform and washed with 20 ml of water and saturated sodium bicarbonate solution. The oil remaining after drying over magnesium sulfate and evaporation of the solvent is distilled in a bulb tube. After cutting off a forerun (up to 800 /
12 Torr) at 130-1400 / 0.01 Torr passing fraction of 1.5 g of crude 1- {p- [2- (dimethylamino) ethyl] phenyl} - pyrrole is dissolved in 5 ml of ether and treated with 1, 5 ml of a 4.6 n. Solution of hydrogen chloride in abs. Ether shifted. The crystals obtained are filtered off with suction and recrystallized from ethanol. 0.9 g (36% of theory) are obtained
Th.) Pure 1- (p- [2- (dimethylamino) ethyl] phenyl) pyrrolic hydrochloride with a melting point of 228-2320.
The toluenesulfonic acid ester required as the starting material is prepared as follows: a) To a suspension of 35.0 g of lithium aluminum hydride in 700 ml of abs. A solution of 208.0 g of [p- (l-pyrrolyl) -phenyl] -acetic acid ethyl ester in 1.5 liters of abs. Ether added dropwise in such a way that the reaction remains under control. The reaction mixture is then heated to the boil for 20 hours under reflux and stirring. Under
Cooling it is then decomposed drop by drop with 800 ml of ice-cold 20% hydrochloric acid. The ether phase is separated off, washed neutral with sodium bicarbonate solution and dried with magnesium sulfate.
After this
Evaporation of the ether remain under reduced pressure
166 g (95% of theory) of p- (1-pyrrolyl) phenethyl alcohol from
M.p. 100-1020, which is sufficiently pure for further processing.
b) From 9.0 g of p- (l-pyrrolyl) -phenethyl alcohol, dissolved in 50 ml of abs. Pyridine is obtained by reacting with
11.5 g of p-toluenesulfonyl chloride analogous to E. Jenny and S.
Winstein, Helv. Chimica Acta 41, 820 (1958), 14.0 g (82% of theory) of crude p-toluenesulfonic acid [p- (1-pyrrolyl) -phenäthy0-ester, which after recrystallization from isopropanol Dioxane melts at 125-1270 (10.5 g, 61% of theory).
Example 2
2.0 g of p - toluenesulfonic acid - [p-ethyl-p- (l-pyrrolyl) - phenethyl] ester and 20 ml of a 33% solution of methylamine are heated to 1000 in an autoclave for 10 hours. The reaction mixture is evaporated, the residue taken up in 20 ml of water, concentrated with a few drops. Hydrochloric acid acidified and washed with 10 ml of ether. The aqueous phase is diluted with conc. Sodium hydroxide solution made alkaline and extracted with 20 ml of ether. After drying over magnesium sulfate, the ether phase with 1.0 ml of 4.6-n. ethereal hydrochloric acid added. The precipitated 1-4p- [1- (methylaminomethyl) -propyl] -phenyl} -pyrrole hydrochloride (0.7 g, 49% of theory) melts at 183-1850 (from isopropanol).
In an analogous manner, using 10 ml of liquid ammonia and 10 ml of abs. Ethanol the l- {p- [l - (aminomethyl) -propylj-phenyl} -pyrrole hydrochloride of melting point 176-1810 (from isopropanol).
The p-toluenesulfonic acid ester required as starting material is obtained as follows: a) 42.5 g of ethyl 2- [p- (1-pyrrolyl) phenyl] butyric acid ester are mixed with 6.3 g of lithium aluminum hydride in 900 ml of ether as in the example 1 a) reduced to 32.0 g (90% of theory) ss- -ethyl-p- (1 -pyrrolyl) -phenethyl alcohol with a melting point of 56-600.
b) 20.0 g of B-ethyl-p- (l-pyrrolyI) -phenethyl alcohol, dissolved in 100 ml of pyridine, are reacted with 23.0 g of p-toluenesulfonic acid chloride as in Example 1 b) and, after recrystallization from methanol, give 20.2 g (58% of theory) of p-toluenesulfonic acid - [P-ethyl-p- (l-pyrrolyl) -phenethyl] -ester of melting point 93-950.
Example 3
2.0 g of l. [P. (2. Bromoethyl) phenyl] .pyrrole and 2.5 g of methylamine are heated together in 70 ml of methanol in an autoclave to 1000 for 12 hours. The crystalline residue (2.4 g) remaining after evaporation of the solvent under reduced pressure is dissolved in 10 ml of water, with 5 ml of conc. Sodium hydroxide solution made alkaline and extracted with 50 ml of chloroform. After drying with magnesium sulfate and evaporation of the chloroform, 1.6 g of crude 1. {P. [2. (Methylami.
no) ethyl] phenyl) pyrrole as an oil. The crude base is dissolved in 5 ml of ether and by adding 2 ml of 4,3-n.
ethereal hydrogen chloride solution, the 1 - {p- [2- (methylamino) - ethyl] - phenyl} - pyrrole hydrochloride precipitated, which after recrystallization from methanol at 254
2560 melts with decomposition. Yield 0.7 g, 37% of theory.
In an analogous manner, using 5 ml of liquid ammonia and heating during
20 hours 0.6 g (28% of theory) 1. [p- (2-aminoethyl) phenyl] pyrrole hydrochloride with a melting point of 290-2930 (decomposition) after crystallization from ethanol-water.
The 1. [p. (2.Brom.
ethyl) -phenyl] -pyrrole is produced as follows: a) p-nitro-phenyl bromide is prepared according to the method described by E.
Ferber, Ber. 62, 187-188 (1929) for p-nitro-phenethyl chloride process specified with tin chloride to p-aminophenethyl bromide hydrochloride, mp. 195-2000, reduced.
b) From 3.5 g of p-Amino-phenäthylbromid-hydrochloride is with conc. Potassium hydroxide solution released the base, extracted with ether and dried over magnesium sulfate.
The remaining after distilling off the ether in a water jet vacuum at 300 bath temperature crude p-amino-phenethyl bromide (2.7 g) with 30 ml of glacial acetic acid and 1.8 g of 2,5-dimethoxy-tetrahydrofuran in an oil bath preheated to 1300 for 15 minutes Boiled under reflux. The reaction mixture is then evaporated at 12 torr and the residue is distilled at 140-150 / 0.002 torr in a bulb tube. The crystalline 1- [p- (2-bromoethyl) phenyl] pyrrole is recrystallized from methanol, whereupon it melts at 101-1030.
Example 4
7.1 g of p-toluenesulfonic acid [ss-methyl-p- (1-pyrrolyl) - phenethyl] ester, 7 ml of liquid ammonia and 100 ml of abs. Ethanol are combined and heated to 1000 in the autoclave for 14-15 hours. The work-up is carried out as in Example 15. This gives 1.9 g (40% of theory) of 1 -fp- (2-amino-1-methylethyl) phenyl] pyrrole hydrochloride of melting point 228-2310 ( from absolute ethanol).
In an analogous manner the following is obtained: Using 30 ml of a 33% strength solution of methylamine in abs. Ethanol (instead of ammonia) 3.1 g (62% of theory) 1 - {p - f1 - methyl -2- (methylamino) ethyl] phenyl} pyrrole hydrochloride with a melting point of 208-2120 (from isopropanol ).
Using 30 ml of a 33% solution of dimethylamine in abs. Ethanol 3.4 g (65% of theory) 1 - {p- [2 - (dimethylamino) -1 methylethyl] phenyl) pyrrole hydrochloride with a melting point of 227-2300 (from isopropanol).
The p-toluenesulfonic acid ester required as starting material is prepared as follows: a) 52.0 g of ethyl p- (l-pyrrolyl) hydratropic acid ester and the like.
8.2 g of lithium aluminum hydride are reacted analogously to Example 1a. 42.0 g (98% of theory) of crude 9-methyl-p- (l-pyrrolyl) -phenethyl alcohol with a melting point of 74760 are obtained, which can be used for the following reaction without further purification.
b) 29.0 g of methyl-p- (1-pyrrolyl) -phenethyl alcohol are reacted analogously to Example 1b in 150 ml of pyridine with 35.0 g of p-toluenesulfonyl chloride and then to about 11.
Poured ice-water mixture. After recrystallization from methanol, 37.4 (73% of theory) p-toluenesulfonic acid-t, 8-methyl-p- (1-pyrrolyl) phenethyl] ester of melting point 98-1010 is obtained.
Example 5
2 ml of liquid ammonia are in 50 ml of abs. Dissolved ethanol and heated to 1000 for 10 hours in an autoclave together with 2.0 g of p-toluenesulfonic acid - [3-chloro-4- (1 -pyrrolyl) phenethyl] ester. After working up as in Example 2, 0.6 g (44.0% of theory) 1- [4- (2-aminoethyl) -2-chlorophenyl] -pyrrole hydrochloride with a melting point of 203-2050 (from absolute ethanol) is obtained ).
In an analogous manner, using 6 ml of a 33% strength solution of methylamine in abs.
Ethanol instead of ammonia 0.95 g (65% of theory) 1 - {2-chloro-4- [2. (methylamino) .ethyl] phenyl) pyrrole hydrochloride with a melting point of 173-1770 (from Isopropanol).
The p-toluenesulfonic acid ester required as starting material is prepared in the following way: a) 26.3 g of f3-chloro-4- (1 .pyrrolyl) .phenyl] acetic acid.
ethyl ester, dissolved in 500 ml of abs. Ether, are stirred to a suspension of 4.1 g of lithium aluminum hydride in 300 ml of abs. Ether added dropwise so that the reaction mixture boils. After the ester has been added dropwise, the reaction mixture is refluxed for a further 4 hours and, while cooling with ice, with 20 ml of water and 10 ml of conc. Potash lye decomposes. The ether phase is separated off and evaporated, dissolved in 300 ml of ethanol and after addition of 25 ml of 2-n. Sodium hydroxide solution left to stand at 20-300 for 1 hour. After the ethanol has evaporated off under reduced pressure, 20 ml of water are added to the evaporation residue and the mixture is extracted with 200 ml of ether.
The ether phase is separated off, dried over magnesium sulfate and evaporated. Kugelrohr distillation at 1400 / 0.01 Torr gives 13.0 g (59% of theory) of 3-chloro-4- (1 -pyrrolyl) phenethyl alcohol as an oil, which solidifies to a crystal mass of melting point 58-620 .
b) 12.6 g of 3-chloro-4- (1-pyrrolyl) phenethyl alcohol, 70 ml of pyridine and 14 g of p-toluenesulfonic acid chloride are reacted as in Example 1b. 15 g (70% of theory) of crude, oily p-toluenesulfonic acid [3-chloro--4- (1-pyrrolyl) phenethyl] ester are obtained in this way. A sample chromatographed on silica gel showed nD22 1.590.
Example 6
10.0 g of p-toluenesulfonic acid..äthyl.p. (1 -pyrrolyl) - -phenethyl] ester (see. Example 2 b) are in 100 ml of abs.
Ethanol and dissolved with 100 ml of a 33% solution of dimethylamine in abs. Ethanol heated to 1200 in an autoclave for 15 hours. After working up the reaction mixture as in Example 2, 4.2 g (63%) of 1- {p- [1-dimethylaminomethyl) propyl] phenyl} pyrrole are obtained, to which the equivalent amount of fumaric acid is added, the crystalline fumarate of mp 137-1400 (from isopropanol) yields.