Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylalkansäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylalkansäuren und ihrer Salze mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Substituierte Alkansäuren der allgemeinen Formel I
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in welcher R1 Wasserstoff oder ein Halogenatom bis Atomnummer
35 bedeutet, und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit mit günstigem therapeutischem Index. Die analgetische Wirksamkeit der neuen Carbonsäuren der allgemeinen Formel I und ihrer Salze lässt sich z.B. an der Maus nach der von E. Siegmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957) beschriebenen Methode nachweisen, bei der die Substanzmenge festgestellt wird, die zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-1,4-benzochinon bewirkten Syndroms nötig ist. Die antiphlogistische Wirksamkeit wird beispielsweise an Ratten im Bolus alba-Oedem Test gemäss G. Wilhelmi, Jap. J. Pharmacol. 15, 187 (1965) nachgewiesen.
Die neuen, substituierten Alkansäuren der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Basen eignen sich als Wirkstoffe für oral, rektal oder parenteral anwendbare Arzneimittel zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheiten.
Zur Herstellung der neuen, substituierten Alkansäuren der allgemeinen Formel I und ihrer Salze reduziert man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher R, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, und überführt gewünschtenfalls die erhaltene, unter die allgemeine Formel I fallende Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base.
Man reduziert die Verbindungen der allgemeinen Formel II beispielsweise nach der Methode von Wolff-Kishner mit Hydrazin oder Semicarbazid in Gegenwart eines Alkalihydroxids bzw. Alkalimetallalkoholats bei erhöhter Temperatur und führt gewünschtenfalls das zunächst erhaltene Alkalisalz der unter die allgemeine Formel I fallenden. gegebenenfalls halogensubstituierten 4-[4-(1 -Pyrryl)-phenyl]-buttersäure in die freie Säure oder in ein anderes Salz mit einer anorganischen oder organischen Base über. Zur Ausführung der Reduktion bringt man die genannten Reaktionskomponenten zusammen, vorzugsweise in einem höhersiedenden organischen Lösungsmittel. und erhitzt das Gemisch auf Temperaturen zwischen ca. 140 und 2000. Als Reaktionsmedium dienen z.B.
Mono- und Diäther des Äthylenglykols, wie Diäthy lenglykol. dessen Monomethyläther und Triäthylenglykol, ferner höhersiedende Alkohole, wie Benzylalkohol, Oc tylalkohol und Nitrilotriäthanol. oder gegebenenfalls auch ein niederes Alkanol, sofern die Reduktion im geschlossenen Gefäss durchgeführt wird.
Als weitere Reduktionsmethode kommt das Verfahren nach Clemmensen in Frage. Man kocht beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II einige Stunden mit einem grösseren Überschuss an amalgamierten Zink von vergrösserter Oberfläche, z.B. Zinkwolle, in iiberschüssiger. anfänglich ca. 4-n bis 8-n Salzsäure, vorzugsweise in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, wie z.B. Toluol, und/oder eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie z.B. Essigsäure. unter Rückfluss, wobei man von Zeit zu Zeit etwas konz. Salzsäure zufügt.
Die als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind beispielsweise ausgehend von Acetanilid oder o-Halogenacetaniliden durch Umsetzung mit Succinanhydrid nach Friedel-Crafts zur 3-(p-Acetamidobenzoyl)-propionsäure bzw. zu 3-(4-Acetamido-3 - -halogenbenzoyl)-propionsäuren, hydrolytische Abspaltung der N-Acetylgruppe und Kondensation der erhaltenen 3-(p-Aminobenzoyl)-propionsäure bzw. 3-(4-Amino -3 -halogenbenzoyl)-propionsäuren mit funktionellen Derivaten des Succinaldehyds. z.B. mit 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran, erhältlich.
Als gewünschtenfalls herstellbare Salze von substituierten Alkansäuren der allgemeinen Formel I seien z.B.
die Natrium-, Kalium-. Lithium-, Magnesium-, Calciumund Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin, Tri äthylamin. 2-Amino-äthanol. 2.2'-Iminodiäthanol, 2-Dimethvlamino-äthanol, 2-Diäthylamino-äthanol, Äthylen diamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, I-Äthyl-piperidin oder 2-Piperidino-äthanol oder mit basischen Ionenaustauschern genannt.
Die neuen, substituierten Phenylalkansäuren der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral. rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 3000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen. enthalten. als Wirkstoff vorzugsweise 10-500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base. Von Säuren der allgemeinen Formel I, in denen R1 eine Methyl- oder Äthylgruppe ist, und von entsprechenden Salzen kann sowohl das Razemat als auch ein optisch aktives Enantiomer als Wirkstoff verwendet werden.
In Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10% und 90%. Zur Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke. Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver: Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen. zu Tabletten oder zu Dragée-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi. Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack.
Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die erstern enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (NaoS.O) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten. wie flüssigen Poly äthylenglykolen, gelöst oder suspendiert. wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositorien Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z.B. Kakaobutter). Polyäthylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen.
und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffs mit Polyäthylenglykolen enthalten.
Ampullenlösungen zur parenteralen. insbesondere intramuskulären oder intravenösen Verabreichung enthalten z.B. eine wässrige Lösung von C1,5-5% eines pharmazeutisch annehmbaren. wasserlöslichen Salzes einer Säure der allgemeinen Formel l.
Als weitere parenterale Applikationsformen kommen beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Lotions, Tinkturen und Salben für die perkulane Anwen dung in Betracht.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung verschiedener Applikationsformen näher erläutern.
a) 1000 g Wirkstoff, z.B. 4-{3-Chlor-4-( 1 -pyrryl)-phe- nyl]-buttersäure, werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt. die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60g Kartoffelstärke, 60g Talk und 10g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt. die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) 200 g Wirkstoff, z.B. 4-[p-(1 -Pyrryl)-phenyl]-but- tersäure. werden mit 16 g Maisstärke und 6 hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Äthylcellulose und 6 g Stearin in ca. 70 ml Isopropvlalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph. Helv. V) granuliert. Das Gra nulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb-lII-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16g Talk und 2g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragee-Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 360 mg und enthalten je 200 mg Wirkstoff.
c) 50,0 g 4-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in einem Gemisch von 218 ml in Natronlauge und 500 ml ausgekochtem, pyrogenfreiem Wasser gelöst und die Lösung mit ebensolchem Wasser auf 2000 ml ergänzt. Die Lösung wird filtriert, in 1000 Ampullen à 2 ml abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle à 2 ml enthält 50 mg 4-[p -(l-Pyrryl)-phenyl-bullersäure als Wirkstoff in Form des Natriumsalzes.
d) 50 g 4-[3-Chlor-4-( 1 -pyrryl)-phenyl]-buttersäure und 1950 g fein geriebene Suppositoriengrundmasse (z.B.
Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2,0 g gegossen.
Sie enthalten je 50 mg Wirkstoff.
e) 60,0 g Polyoxyäthylensorbitan-monostearat, 30,0 g Sorbitanmonostearat, 150,0 g Paraffinöl und 120,0 g Stearylalkohol werden miteinander geschmolzen, 50,0 g 4 -[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure (fein pulverisiert) werden zugegeben und 590 ml auf 400 vorgewärmtes Wasser einemulgiert. Die Emulsion wird bis zum Erkalten auf Raumtemperatur gerührt und in Tuben abgefüllt.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
2,43 g 3-[p-(l-Pyrryl)-benzoyl]-propionsäure, 2,3 g Kaliumhydroxid, 1,8 ml 80%iges Hydrazinhydrat und 12 ml
Beispiel 2
12,0 g Zinkwolle werden mit einer Lösung von 0,9 g Quecksilber(II)-chlorid in 0,6 ml konz. Salzsäure und 15 ml Wasser 5 Minuten geschüttelt. Man dekantiert die Lösung ab und gibt zum amalgamierten Zink 7,5 ml Wasser, 17,5 ml konz. Salzsäure, 10 ml Toluol und 3,0 g 3-[p-( 1 -Pyrryl)-benzoyl]-propionsäure.
Das Reaktionsgemisch wird nun in einem Bad von 1500 zu starkem Sieden unter Rückfluss erhitzt. Nach 3 und nach 6 Stunden werden je 5 ml konz. Salzsäure durch den Kühler zugegeben. Nach 7 Stunden wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit ca. 100 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit je 15 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene rotbraune öl wird im Kugelrohr unter 0,01 Torr bei einer Ofentemperatur von 160 - 1800 destilliert. Man erhält die 4-[p-( 1 -Pyrryl)-phenylj-buttersäure als gelbliches öl, welches spontan kristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus Ligroin-Äther und aus Isopropanol und anschliessender Sublimation schmilzt die Säure bei 113 - 1140.
In analoger Weise wird aus 2,5 g 3-[3-Chlor-4-(1 -pyrryl)-benzoyl]-propionsäure die 4-[3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-buttersäure hergestellt, Smp. 58 - 600 7aus Isopropanol).
Beispiel 3
2,95 g 4-[p-(l -Pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in 13 ml 1-n Natronlauge gelöst. Die Lösung wird filtriert und am Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so das Natriumsalz der 4-[p-(l-Pyrryl) 4-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure vom Smp. 263 - 2670.
Process for the preparation of new, substituted phenylalkanoic acids
The present invention relates to a process for the preparation of new, substituted phenylalkanoic acids and their salts with valuable pharmacological properties.
Substituted alkanoic acids of the general formula I
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in which R1 is hydrogen or a halogen atom to atom number
35 means, and their salts with inorganic and organic bases have not yet been described.
As has now been found, these new substances have valuable pharmacological properties, in particular analgesic, anti-inflammatory and antipyretic activity with a favorable therapeutic index. The analgesic effectiveness of the new carboxylic acids of general formula I and their salts can be e.g. on the mouse after that of E. Siegmund, R. Cadmus and G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957), in which the amount of substance is determined which is necessary to prevent the syndrome caused by intraperitoneal injection of 2-phenyl-1,4-benzoquinone. The anti-inflammatory effectiveness is determined for example on rats in the Bolus alba-Oedem test according to G. Wilhelmi, Jap. J. Pharmacol. 15, 187 (1965).
The new, substituted alkanoic acids of general formula I and their pharmaceutically acceptable salts with inorganic and organic bases are suitable as active ingredients for orally, rectally or parenterally applicable medicaments for the relief and elimination of pain of various origins and for the treatment of rheumatic and other inflammatory diseases.
To prepare the new, substituted alkanoic acids of the general formula I and their salts, a compound of the general formula II is reduced
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in which R has the meaning given under formula I and, if desired, converts the carboxylic acid obtained under the general formula I into a salt with an inorganic or organic base.
The compounds of general formula II are reduced, for example by the Wolff-Kishner method, with hydrazine or semicarbazide in the presence of an alkali metal hydroxide or alkali metal alcoholate at elevated temperature and, if desired, the alkali metal salt initially obtained of those falling under general formula I is added. optionally halogen-substituted 4- [4- (1-pyrryl) -phenyl] -butyric acid into the free acid or into another salt with an inorganic or organic base. To carry out the reduction, the reaction components mentioned are brought together, preferably in a higher-boiling organic solvent. and heats the mixture to temperatures between about 140 and 2000. The reaction medium used is e.g.
Ethylene glycol mono and dieters, such as diet ethylene glycol. its monomethyl ether and triethylene glycol, also higher-boiling alcohols such as benzyl alcohol, Oc tyl alcohol and nitrilotriethanol. or optionally also a lower alkanol, provided the reduction is carried out in a closed vessel.
Another possible reduction method is the Clemmensen method. For example, a compound of general formula II is boiled for a few hours with a larger excess of amalgamated zinc with an enlarged surface, e.g. Zinc wool, in excess. initially about 4-n to 8-n hydrochloric acid, preferably in the presence of a water-immiscible solvent, e.g. Toluene, and / or a water-miscible solvent, e.g. Acetic acid. under reflux, from time to time a little conc. Add hydrochloric acid.
The compounds of general formula II required as starting materials are, for example, starting from acetanilide or o-haloacetanilides by reaction with succinic anhydride according to Friedel-Crafts to give 3- (p-acetamidobenzoyl) propionic acid or 3- (4-acetamido-3 - halobenzoyl ) propionic acids, hydrolytic cleavage of the N-acetyl group and condensation of the 3- (p-aminobenzoyl) propionic acid or 3- (4-amino -3-halobenzoyl) propionic acids obtained with functional derivatives of succinaldehyde. e.g. with 2,5-dimethoxy-tetrahydrofuran, available.
Salts of substituted alkanoic acids of the general formula I which can be prepared if desired are e.g.
the sodium, potassium. Lithium, magnesium, calcium and ammonium salts, as well as salts with ethylamine, triethylamine. 2-amino-ethanol. 2.2'-iminodiethanol, 2-dimethvlamino-ethanol, 2-diethylamino-ethanol, ethylene diamine, benzylamine, procaine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, I-ethyl-piperidine or 2-piperidino-ethanol or with basic ion exchangers.
The new, substituted phenylalkanoic acids of the general formula I and their salts are, as mentioned above, orally. administered rectally or parenterally. The daily doses range between 50 and 3000 mg for adult patients. Suitable unit dosage forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules. contain. as active ingredient preferably 10-500 mg of a compound of the general formula I or of a salt of a free acid falling under this formula with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic base. Of acids of the general formula I in which R1 is a methyl or ethyl group, and of corresponding salts, both the racemate and an optically active enantiomer can be used as the active ingredient.
In unit dose forms for oral use, the content of active ingredient is preferably between 10% and 90%. To produce such unit dosage forms, the active ingredient is combined e.g. with solid, powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; Starches, like potato starch. Corn starch or amylopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder: cellulose derivatives or gelatine, optionally with the addition of lubricants such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols. to tablets or dragée cores. The latter is coated, for example, with concentrated sugar solutions, which e.g. still arabic gum. May contain talc and / or titanium dioxide, or with a lacquer dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures.
Dyes can be added to these coatings, e.g. for labeling different doses of active ingredients. Push-fit capsules made of gelatin and soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerine, are suitable as further oral unit forms. The former contain the active ingredient preferably as granules mixed with lubricants such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers such as sodium metabisulphite (NaoS.O) or ascorbic acid. In soft capsules, the active ingredient is preferably in suitable liquids. such as liquid poly ethylene glycols, dissolved or suspended. stabilizers can also be added.
Unit forms for rectal use are e.g. Consider suppositories, which consist of a combination of an active ingredient with a suppository base on the basis of natural or synthetic triglycerides (e.g. cocoa butter). Polyethylene glycols or suitable higher fatty alcohols exist.
and gelatin rectal capsules, which contain a combination of the active ingredient with polyethylene glycols.
Ampoule solutions for parenteral. in particular intramuscular or intravenous administration contain e.g. an aqueous solution of C1.5-5% of a pharmaceutically acceptable. water-soluble salt of an acid of the general formula I.
Other parenteral forms of administration that can be used are, for example, lotions, tinctures and ointments prepared with the usual auxiliaries for perculane use.
The following instructions are intended to explain the production of various forms of application in more detail.
a) 1000 g of active ingredient, e.g. 4- {3-chloro-4- (1 -pyrryl) -phenyl] -butyric acid, are mixed with 550 g of lactose and 292 g of potato starch. the mixture is moistened with an alcoholic solution of 8 g of gelatin and granulated through a sieve. After drying, 60 g of potato starch, 60 g of talc and 10 g of magnesium stearate and 20 g of highly dispersed silicon dioxide are mixed in and the mixture is pressed into 10,000 tablets, each weighing 200 mg and containing 100 mg of active ingredient. which, if desired, can be provided with partial notches for finer adjustment of the dosage.
b) 200 g of active ingredient, e.g. 4- [p- (1-pyrryl) -phenyl] -butyric acid. are mixed well with 16 g of corn starch and 6 highly dispersed silicon dioxide. The mixture is moistened with a solution of 2 g stearic acid, 6 g ethyl cellulose and 6 g stearin in about 70 ml isopropyl alcohol and granulated through a sieve III (Ph. Helv. V). The granulate is dried for about 14 hours and then passed through sieve III-IIIa. It is then mixed with 16 g of corn starch, 16 g of talc and 2 g of magnesium stearate and pressed into 1000 coated tablets. These are coated with a concentrated syrup of 2 g Lacca, 7.5 g gum arabic, 0.15 g color, 2 g highly disperse silicon dioxide, 25 g talc and 53.35 g sugar and dried. The coated tablets each weigh 360 mg and each contain 200 mg of active ingredient.
c) 50.0 g of 4- [p- (1-pyrryl) phenyl] butyric acid are dissolved in a mixture of 218 ml in sodium hydroxide solution and 500 ml of boiled, pyrogen-free water and the solution is made up to 2000 ml with the same water. The solution is filtered, filled into 1000 ampoules of 2 ml each and sterilized. A 2 ml ampoule contains 50 mg 4- [p - (l-pyrryl) -phenylbulleric acid as the active ingredient in the form of the sodium salt.
d) 50 g of 4- [3-chloro-4- (1 -pyrryl) -phenyl] -butyric acid and 1950 g of finely grated suppository base (e.g.
Cocoa butter) are mixed thoroughly and then melted. 1000 suppositories of 2.0 g are poured from the melt, which is kept homogeneous by stirring.
They each contain 50 mg of active ingredient.
e) 60.0 g of polyoxyethylene sorbitan monostearate, 30.0 g of sorbitan monostearate, 150.0 g of paraffin oil and 120.0 g of stearyl alcohol are melted together, 50.0 g of 4 - [p- (l-pyrryl) phenyl] butyric acid (finely pulverized) are added and 590 ml emulsified in 400 ml of preheated water. The emulsion is stirred until it cools to room temperature and filled into tubes.
The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula I in more detail, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
2.43 g of 3- [p- (l-pyrryl) benzoyl] propionic acid, 2.3 g of potassium hydroxide, 1.8 ml of 80% hydrazine hydrate and 12 ml
Example 2
12.0 g of zinc wool are concentrated with a solution of 0.9 g of mercury (II) chloride in 0.6 ml. Hydrochloric acid and 15 ml of water shaken for 5 minutes. The solution is decanted and 7.5 ml of water, 17.5 ml of conc. Hydrochloric acid, 10 ml of toluene and 3.0 g of 3- [p- (1-pyrryl) -benzoyl] -propionic acid.
The reaction mixture is then refluxed to vigorous boiling in a 1500 bath. After 3 and 6 hours each 5 ml of conc. Hydrochloric acid added through the condenser. After 7 hours, the reaction mixture is cooled and extracted with about 100 ml of chloroform. The organic phase is separated off, washed twice with 15 ml of water each time, dried over sodium sulfate and evaporated. The red-brown oil obtained is distilled in a bulb tube below 0.01 Torr at an oven temperature of 160-1800. 4- [p- (1-pyrryl) -phenylj-butyric acid is obtained as a yellowish oil which crystallizes spontaneously. After recrystallization from ligroin ether and from isopropanol and subsequent sublimation, the acid melts at 113 - 1140.
4- [3-chloro-4- (1-pyrryl) phenyl] butyric acid is prepared in an analogous manner from 2.5 g of 3- [3-chloro-4- (1-pyrryl) -benzoyl] -propionic acid, M.p. 58-600 from isopropanol).
Example 3
2.95 g of 4- [p- (1-pyrryl) -phenyl] -butyric acid are dissolved in 13 ml of 1N sodium hydroxide solution. The solution is filtered and evaporated in a water jet vacuum. The residue is recrystallized from methanol. The sodium salt of 4- [p- (1-pyrryl) 4- [p- (1-pyrryl) phenyl] butyric acid with a melting point of 263-2670 is obtained in this way.