Verfahren zur Herstellung von 2(Halogenphenyl- amino)-imidazolin-2-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-(Halogenphenylamino)-imidazolin-2-Derivaten der allgemeinen Formel
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und ihren Salzen, worin mindestens einer der Reste R1, R2 und R3 ein Halogenatom und die anderen Reste Wasserstoff- oder/und Halogenatome bedeuten. Als Halogenatome entsprechend der obigen Definition werden vorzugsweise Cl, Br oder J verstanden, wobei die Substituenten R1 bis R in den Stellungen 2 bis 6 des Phenylkernes stehen können.
Diese Verbindungen finden in Form ihrer Salze als Antihypertonika bei der Therapie verschiedener Formen der Hypertonie Verwendung.
Die Herstellung dieser Verbindungen wie auch anderer 2-Arylaminoimidazolin-Derivate ist in zahlreichen Patenten beschrieben, wobei man entweder N-Aryl-thioharnstoffe bzw. entsprechende Isothiuroniumsalze in Anoder Abwesenheit von Lösungsmitteln mit Äthylendiamin umsetzt oder N-Aryl-N'-z-aminoäthyl-harnstoffe bzw. die entsprechenden Thioharnstoffe mit Äthylendiamin pyrolysiert.
Neben diesen Methoden zur Herstellung von 2-Arylamino-imidazolinen, die bereits früher an anderer Stelle erwähnt wurden (J. org. Chemistry 24, 819-820 und 884886 [1959], USA-Patentschrift 2899 426 vom 11. 8. 1959, BRD-P. 842065 vom 23 6. 1952), sind-noch Darstel lungsmethoden bekannt geworden, die bei bestimmten Substituenten im Arylrest versagen. So gelingt nach H.
Najer und Mitarbeitern (Bull. Soc. chim. France 1961, 2114) die Darstellung von 2-Phenylaminoimidazolin-2 durch Reaktion von 1.3-Imidazolidinon-(2) mit Phosphorpentachlorid und Anilin, nicht aber die von 2-(2',6'-Di methylphenylamino)-imidazolin-2 durch Umsetzung mit 2,6-Dimethylanilin. Ebenso verläuft die Synthese von 3 -Arylamino-imidazolin-2-Derivaten aus 2-Alkylmercapto -imidazolin-2 und Anilin bzw. substituierten Anilinen, wie sie für andere Amine von Aspinell und Bianco (J.
Amer. chem. Soc. 73, 602 [1951]) beschrieben wurden, entweder mit sehr schlechten Ausbeuten oder gelingt mit substituierten Anilinen überhaupt nicht. Schliesslich ist auch die Darstellung von 2-Arylamino-imidazolin-2- -Derivaten durch Umsetzung von l-Aryl-3-nitro-guani- dinen mit Äthylendiamin gelungen (J. ehem. Soc. 1965, 474).
Bei allen erwähnten Methoden ist die Ausbeute an 2-Arylamino-imidazolin-2-Derivaten sehr stark von den Substituenten und deren Stellung im Arylrest abhängig und die Isolierung bzw. Reinigung der gewünschten 2 -Arylamino-imidazolin-2-Derivate mit ungewöhnlichen Schwierigkeiten verbunden, so dass mehrere Darstellungsmethoden für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nicht geeignet sind. Die besonderen Nachteile der in Patentschriften beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die niedrigen bis sehr niedrigen Ausbeuten, die teilweise erforderlichen hohen Temperaturen und aussergewöhnlichen Schwierigkeiten bei der Reinigung der Endprodukte.
Die Erfindung hat die Aufgabe, ein Verfahren zu entwickeln, welches diese Nachteile vermeidet und die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 bei leichter Abtrennung der Nebenprodukte ohne die lästige Mereaptanentwicklung ermöglicht.
Es wurde nun gefunden, dass man 2-(Halogenphenylamino)-imidazolin-2-Derivate der allgemeinen Formel I durch Reaktion von entsprechend substituierten Prenylguanidin-Derivaten der allgemeinen Formel
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worin R1, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung besitzen, bzw. ihren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren mit Äthylendiamin bzw. dessen Mono Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, bei Temperaturen zwischen 100 und 2000C, vorzugsweise 130 bis 1500C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsmitteln wie höhere Alkohole oder Gemische derselben, Nitrobenzol usw., herstellen kann.
Als anorganische Säuren eignen sich zum Beispiel die Mineralsäuren wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und als Beispiel für organische Säuren seien genannt Sulfosäuren wie Benzol- oder Toluolsulfosäure.
Entsprechend der Erfindung werden vorteilhaft die entsprechend substituierten Phenylguanidin-Hydrochloride der Formel II mit gegebenenfalls überschüssigem Äthylendiamin in Gegenwart eines Lösungsmittels auf Temperaturen zwischen 100 und 2000C, vorzugsweise auf 130 bis 1500C, erhitzt. Nach mehrstündigem Erhitzen dieses Gemisches wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rückstand in verdünnter wässriger Salzsäure aufgenommen. Diese saure wässrige Lösung wird mit organischen Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Essigester oder Äther zur Entfernung von organischen Nebenprodukten extrahiert und aus der wässrigen sauren Lösung durch Alkalisieren die basischen Bestandteile in Freiheit gesetzt.
Parallel mit dieser Reaktion mit Äthylendiamin läuft in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur eine Spaltung der Phenylguanidine der Formel II zu Anilinen, so dass als wesentliche Nebenprodukte Aniline und unumgesetzte Phenylguanidine der Formel II erhalten werden. Wegen der leichten Abtrennung der Aniline aus dem Reaktionsgemisch und der sehr grossen Löslichkeitsunterschiede zwischen den Phenylguanidinen der Formel II und den 2-(Halogenphenylamino)-imidazolin-2- -Derivaten der Formel I ist eine leichte Abtrennung der gewünschten Produkte möglich. Hinzukommt, dass die zurückgewonnenen Phenylguanidine der Formel II erneut zur Umsetzung verwendet werden können. Bei dem erfindungsgemässen Verfahren betragen die Ausbeuten an reiner Base nach Umkristallisation 30 - 35% der Theorie bezogen auf umgesetztes Guanidin-Derivat.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels mit Erfolg durchgeführt werden.
Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung besteht in der Umsetzung der Phe nylguanidine der Formel II mit Monosalzen von Äthylendiamin, wie z.B. Äthylendiamin-p-toluolsulfonat, wobei wiederum in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels gearbeitet werden kann.
Die Aufarbeitung der so erhaltenen Reaktionsgemische erfolgt wie bei der Umsetzung der Phenylguanidinhydrochloride der Formel II mit Äthylendiamin.
Man kann auch ein Phenylguanidin-Derivat der Formel II mit Äthylendiamin in Gegenwart von ungefähr 1 Äquivalent einer anorganischen oder organischen Säure, bezogen auf das eingesetzte Guanidin-Derivat der Formel II umsetzen.
Für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens ist es besonders wichtig, dass nicht wesentlich mehr als ein Äquivalent Säure bezogen auf eingesetztes Phenylguanidin der Formel II im Reaktionsgemisch zugegen ist, da anderenfalls die Ausbeuten an den 2-(Halogenphenylamino)-imidazolin-2-Derivaten stark absinken.
Von geringerer Bedeutung ist hingegen, ob man das Salz des Guanidin-Derivates mit Äthylendiamin oder das Guanidin-Derivat mit dem Monosalz von Äthylendiamin zur Reaktion bringt.
Die besonderen Vorteile des neuen Verfahrens liegen in der leichten Abtrennung und Reinigung der gewünschten Endprodukte, der Vermeidung der lästigen Mercaptanbildung, der Anpassungsfähigkeit an technische Gegebenheiten und der Rückführung von unverändertem Ausgangsprodukt.
Das Verfahren entsprechend der Erfindung stellt ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Phenylamino -imidazolin-2-Derivaten dar, dessen Erfolg wegen der bekannten thermischen Instabilität von Halogenanilinderivaten, zu denen auch die eingesetzten Phenylguanidine der Formel II gehören, nicht vorauszusehen war.
Beispiel I
48 g 2,6-Dichlorphenylguanidinhydrochlorid und 12g wasserfreies Äthylendiamin werden 20 Stunden in 90 ml Isoamylalkohol zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der ölige Rückstand mit verdünnter Salzsäure aufgenommen. Nach Extraktion dieser Lösung mit Äther versetzt man die wässrige Lösung mit verdünnter Natronlauge.
Die dabei erhaltene farblose Substanz wird 10 Minuten in Chloroform am Rückfluss erhitzt. Man erhält 10 g des in Chloroform schwer löslichen nicht umgesetzten 2,6-Dichlorphenylguanidins. Die Chloroform-Lösung wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus wenig Isopropanol (Reinigung mit Aktivkohle) umkristallisiert.
Ausbeute 11,6 g 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-imidazolin -2 9 33,5 % der Theorie bezogen auf umgesetztes 2,6 -Dichlorphenylguanidin-hydrochlorid, Fp. 138 bis 1420C.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 erhält man durch 20stündiges Sieden von 40,8 g 2,6-Dichlorphenylguanidin und 46 g Äthylendiamin-p-toluolsulfonat in 90 ml Isoamylalkohol neben 6,6 g nicht umgesetztem 2,6-Dichlorphenylguani- din 11 g 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-imidazolin-2 28,6 % der Theorie bezogen auf umgesetztes 2,6-Dichlorphenylguanidin.
Beispiel 3
Durch 3stündiges Erhitzen von 48 g 2,6-Dichlorphenylguanidin-hydrochlorid mit 12 g wasserfreiem Äthylendiamin auf eine Temperatur von 150 bis 1600C (Schmelzreaktion) erhält man nach der unter Beispiel 1 beschriebenen Aufarbeitungsmethode neben 10,5 g nicht umgesetztem 2,6-Dichlorphenylguanidin 9 g 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-imidazolin-2 ¯ 26,4 % der Theorie bezogen auf umgesetztes 2,6-Dichlorphenylguanidin-hydrochlorid.
Beispiel 4
13,6 g p-Chlorphenylguanidinhydrochlorid und 4,2 g wasserfreies Äthylendiamin werden in 30 ml eines Alkoholgemisches der C-Zahl 5, 6 und 7 15 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Vakuumdestillation wird der Rückstand mit Wasser aufgenommen und die Lösung mit Äther extrahiert.
Durch Alkalisieren der wässrigen Phase erhält man 3,8 g 2-(p-Chlorphenylamino)-imidazolin-2 A 29,2 so der Theorie bezogen auf eingesetztes p-Chlorphenylguanidin -hydrochlorid vom Fp. 1550C. Durch Umkristallisieren aus Isopropanol kann der Fp. auf 161 bis 1630C erhöht werden.
Beispiel 5
Analog Beispiel 1 erhält man aus 2,4,6-Trichlorphenylguanidin-hydrochlorid und wasserfreiem Äthylendiamin 2-(2',4',6'-Trichlorphenylamino)-imidazolin-2, Fp.
170 bis 1730C.