Verfahren zur Herstellung von 2(Halogenphenyl- amino)-imidazolin-2-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-(Halogenphenylamino)-imidazolin-2-Derivaten der allgemeinen Formel
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und ihren Salzen, worin mindestens einer der Reste R1, R2 und R3 ein Halogenatom und die anderen Reste Wasserstoff- oder/und Halogenatome bedeuten. Als Halogenatome entsprechend der obigen Definition werden vorzugsweise Cl, Br oder J verstanden, wobei die Substituenten R1 bis R in den Stellungen 2 bis 6 des Phenylkernes stehen können.
Diese Verbindungen finden in Form ihrer Salze als Antihypertonika bei der Therapie verschiedener Formen der Hypertonie Verwendung.
Die Herstellung dieser Verbindungen wie auch anderer 2-Arylaminoimidazolin-Derivate ist in zahlreichen Patenten beschrieben, wobei man entweder N-Aryl-thioharnstoffe bzw. entsprechende Isothiuroniumsalze in Anoder Abwesenheit von Lösungsmitteln mit Äthylendiamin umsetzt oder N-Aryl-N'-z-aminoäthyl-harnstoffe bzw. die entsprechenden Thioharnstoffe mit Äthylendiamin pyrolysiert.
Neben diesen Methoden zur Herstellung von 2-Arylamino-imidazolinen, die bereits früher an anderer Stelle erwähnt wurden (J. org. Chemistry 24, 819-820 und 884886 [1959], USA-Patentschrift 2899 426 vom 11. 8. 1959, BRD-P. 842065 vom 23 6. 1952), sind-noch Darstel lungsmethoden bekannt geworden, die bei bestimmten Substituenten im Arylrest versagen. So gelingt nach H.
Najer und Mitarbeitern (Bull. Soc. chim. France 1961, 2114) die Darstellung von 2-Phenylaminoimidazolin-2 durch Reaktion von 1.3-Imidazolidinon-(2) mit Phosphorpentachlorid und Anilin, nicht aber die von 2-(2',6'-Di methylphenylamino)-imidazolin-2 durch Umsetzung mit 2,6-Dimethylanilin. Ebenso verläuft die Synthese von 3 -Arylamino-imidazolin-2-Derivaten aus 2-Alkylmercapto -imidazolin-2 und Anilin bzw. substituierten Anilinen, wie sie für andere Amine von Aspinell und Bianco (J.
Amer. chem. Soc. 73, 602 [1951]) beschrieben wurden, entweder mit sehr schlechten Ausbeuten oder gelingt mit substituierten Anilinen überhaupt nicht. Schliesslich ist auch die Darstellung von 2-Arylamino-imidazolin-2- -Derivaten durch Umsetzung von l-Aryl-3-nitro-guani- dinen mit Äthylendiamin gelungen (J. ehem. Soc. 1965, 474).
Bei allen erwähnten Methoden ist die Ausbeute an 2-Arylamino-imidazolin-2-Derivaten sehr stark von den Substituenten und deren Stellung im Arylrest abhängig und die Isolierung bzw. Reinigung der gewünschten 2 -Arylamino-imidazolin-2-Derivate mit ungewöhnlichen Schwierigkeiten verbunden, so dass mehrere Darstellungsmethoden für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nicht geeignet sind. Die besonderen Nachteile der in Patentschriften beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die niedrigen bis sehr niedrigen Ausbeuten, die teilweise erforderlichen hohen Temperaturen und aussergewöhnlichen Schwierigkeiten bei der Reinigung der Endprodukte.
Die Erfindung hat die Aufgabe, ein Verfahren zu entwickeln, welches diese Nachteile vermeidet und die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 bei leichter Abtrennung der Nebenprodukte ohne die lästige Mereaptanentwicklung ermöglicht.
Es wurde nun gefunden, dass man 2-(Halogenphenylamino)-imidazolin-2-Derivate der allgemeinen Formel I durch Reaktion von entsprechend substituierten Prenylguanidin-Derivaten der allgemeinen Formel
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worin R1, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung besitzen, bzw. ihren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren mit Äthylendiamin bzw. dessen Mono Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, bei Temperaturen zwischen 100 und 2000C, vorzugsweise 130 bis 1500C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsmitteln wie höhere Alkohole oder Gemische derselben, Nitrobenzol usw., herstellen kann.
Als anorganische Säuren eignen sich zum Beispiel die Mineralsäuren wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und als Beispiel für organische Säuren seien genannt Sulfosäuren wie Benzol- oder Toluolsulfosäure.
Entsprechend der Erfindung werden vorteilhaft die entsprechend substituierten Phenylguanidin-Hydrochloride der Formel II mit gegebenenfalls überschüssigem Äthylendiamin in Gegenwart eines Lösungsmittels auf Temperaturen zwischen 100 und 2000C, vorzugsweise auf 130 bis 1500C, erhitzt. Nach mehrstündigem Erhitzen dieses Gemisches wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rückstand in verdünnter wässriger Salzsäure aufgenommen. Diese saure wässrige Lösung wird mit organischen Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Essigester oder Äther zur Entfernung von organischen Nebenprodukten extrahiert und aus der wässrigen sauren Lösung durch Alkalisieren die basischen Bestandteile in Freiheit gesetzt.
Parallel mit dieser Reaktion mit Äthylendiamin läuft in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur eine Spaltung der Phenylguanidine der Formel II zu Anilinen, so dass als wesentliche Nebenprodukte Aniline und unumgesetzte Phenylguanidine der Formel II erhalten werden. Wegen der leichten Abtrennung der Aniline aus dem Reaktionsgemisch und der sehr grossen Löslichkeitsunterschiede zwischen den Phenylguanidinen der Formel II und den 2-(Halogenphenylamino)-imidazolin-2- -Derivaten der Formel I ist eine leichte Abtrennung der gewünschten Produkte möglich. Hinzukommt, dass die zurückgewonnenen Phenylguanidine der Formel II erneut zur Umsetzung verwendet werden können. Bei dem erfindungsgemässen Verfahren betragen die Ausbeuten an reiner Base nach Umkristallisation 30 - 35% der Theorie bezogen auf umgesetztes Guanidin-Derivat.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels mit Erfolg durchgeführt werden.
Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung besteht in der Umsetzung der Phe nylguanidine der Formel II mit Monosalzen von Äthylendiamin, wie z.B. Äthylendiamin-p-toluolsulfonat, wobei wiederum in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels gearbeitet werden kann.
Die Aufarbeitung der so erhaltenen Reaktionsgemische erfolgt wie bei der Umsetzung der Phenylguanidinhydrochloride der Formel II mit Äthylendiamin.
Man kann auch ein Phenylguanidin-Derivat der Formel II mit Äthylendiamin in Gegenwart von ungefähr 1 Äquivalent einer anorganischen oder organischen Säure, bezogen auf das eingesetzte Guanidin-Derivat der Formel II umsetzen.
Für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens ist es besonders wichtig, dass nicht wesentlich mehr als ein Äquivalent Säure bezogen auf eingesetztes Phenylguanidin der Formel II im Reaktionsgemisch zugegen ist, da anderenfalls die Ausbeuten an den 2-(Halogenphenylamino)-imidazolin-2-Derivaten stark absinken.
Von geringerer Bedeutung ist hingegen, ob man das Salz des Guanidin-Derivates mit Äthylendiamin oder das Guanidin-Derivat mit dem Monosalz von Äthylendiamin zur Reaktion bringt.
Die besonderen Vorteile des neuen Verfahrens liegen in der leichten Abtrennung und Reinigung der gewünschten Endprodukte, der Vermeidung der lästigen Mercaptanbildung, der Anpassungsfähigkeit an technische Gegebenheiten und der Rückführung von unverändertem Ausgangsprodukt.
Das Verfahren entsprechend der Erfindung stellt ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Phenylamino -imidazolin-2-Derivaten dar, dessen Erfolg wegen der bekannten thermischen Instabilität von Halogenanilinderivaten, zu denen auch die eingesetzten Phenylguanidine der Formel II gehören, nicht vorauszusehen war.
Beispiel I
48 g 2,6-Dichlorphenylguanidinhydrochlorid und 12g wasserfreies Äthylendiamin werden 20 Stunden in 90 ml Isoamylalkohol zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der ölige Rückstand mit verdünnter Salzsäure aufgenommen. Nach Extraktion dieser Lösung mit Äther versetzt man die wässrige Lösung mit verdünnter Natronlauge.
Die dabei erhaltene farblose Substanz wird 10 Minuten in Chloroform am Rückfluss erhitzt. Man erhält 10 g des in Chloroform schwer löslichen nicht umgesetzten 2,6-Dichlorphenylguanidins. Die Chloroform-Lösung wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus wenig Isopropanol (Reinigung mit Aktivkohle) umkristallisiert.
Ausbeute 11,6 g 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-imidazolin -2 9 33,5 % der Theorie bezogen auf umgesetztes 2,6 -Dichlorphenylguanidin-hydrochlorid, Fp. 138 bis 1420C.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 erhält man durch 20stündiges Sieden von 40,8 g 2,6-Dichlorphenylguanidin und 46 g Äthylendiamin-p-toluolsulfonat in 90 ml Isoamylalkohol neben 6,6 g nicht umgesetztem 2,6-Dichlorphenylguani- din 11 g 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-imidazolin-2 28,6 % der Theorie bezogen auf umgesetztes 2,6-Dichlorphenylguanidin.
Beispiel 3
Durch 3stündiges Erhitzen von 48 g 2,6-Dichlorphenylguanidin-hydrochlorid mit 12 g wasserfreiem Äthylendiamin auf eine Temperatur von 150 bis 1600C (Schmelzreaktion) erhält man nach der unter Beispiel 1 beschriebenen Aufarbeitungsmethode neben 10,5 g nicht umgesetztem 2,6-Dichlorphenylguanidin 9 g 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-imidazolin-2 ¯ 26,4 % der Theorie bezogen auf umgesetztes 2,6-Dichlorphenylguanidin-hydrochlorid.
Beispiel 4
13,6 g p-Chlorphenylguanidinhydrochlorid und 4,2 g wasserfreies Äthylendiamin werden in 30 ml eines Alkoholgemisches der C-Zahl 5, 6 und 7 15 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Vakuumdestillation wird der Rückstand mit Wasser aufgenommen und die Lösung mit Äther extrahiert.
Durch Alkalisieren der wässrigen Phase erhält man 3,8 g 2-(p-Chlorphenylamino)-imidazolin-2 A 29,2 so der Theorie bezogen auf eingesetztes p-Chlorphenylguanidin -hydrochlorid vom Fp. 1550C. Durch Umkristallisieren aus Isopropanol kann der Fp. auf 161 bis 1630C erhöht werden.
Beispiel 5
Analog Beispiel 1 erhält man aus 2,4,6-Trichlorphenylguanidin-hydrochlorid und wasserfreiem Äthylendiamin 2-(2',4',6'-Trichlorphenylamino)-imidazolin-2, Fp.
170 bis 1730C.
Process for the preparation of 2 (halophenylamino) imidazoline-2 derivatives
The invention relates to a process for the preparation of 2- (halophenylamino) imidazoline-2 derivatives of the general formula
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and their salts, in which at least one of the radicals R1, R2 and R3 is a halogen atom and the other radicals are hydrogen or / and halogen atoms. Halogen atoms as defined above are preferably Cl, Br or I, where the substituents R1 to R can be in positions 2 to 6 of the phenyl nucleus.
These compounds are used in the form of their salts as antihypertensive agents in the therapy of various forms of hypertension.
The preparation of these compounds as well as other 2-arylaminoimidazoline derivatives is described in numerous patents, either N-aryl-thioureas or corresponding isothiuronium salts in the presence or absence of solvents with ethylenediamine or N-aryl-N'-z-aminoethyl ureas or the corresponding thioureas are pyrolyzed with ethylenediamine.
In addition to these methods for the preparation of 2-arylamino-imidazolines, which have already been mentioned earlier elsewhere (J. org. Chemistry 24, 819-820 and 884886 [1959], USA Patent 2899 426 of August 11, 1959, FRG) -P. 842065 of June 23, 1952), presentation methods have become known that fail with certain substituents in the aryl radical. According to H.
Najer et al. (Bull. Soc. Chim. France 1961, 2114) describe the preparation of 2-phenylaminoimidazoline-2 by reacting 1,3-imidazolidinone- (2) with phosphorus pentachloride and aniline, but not that of 2- (2 ', 6' -Di methylphenylamino) -imidazolin-2 by reaction with 2,6-dimethylaniline. The synthesis of 3-arylamino-imidazoline-2 derivatives from 2-alkylmercapto-imidazoline-2 and aniline or substituted anilines, as described for other amines by Aspinell and Bianco (J.
Amer. chem. Soc. 73, 602 [1951]), either with very poor yields or not at all with substituted anilines. Finally, the preparation of 2-arylamino-imidazoline-2-derivatives by reaction of 1-aryl-3-nitro-guanidines with ethylenediamine has also been successful (J. former Soc. 1965, 474).
In all of the methods mentioned, the yield of 2-arylamino-imidazoline-2 derivatives is very much dependent on the substituents and their position in the aryl radical and the isolation or purification of the desired 2-arylamino-imidazoline-2 derivatives is associated with unusual difficulties, so that several preparation methods for the preparation of compounds of general formula I are not suitable. The particular disadvantages of the processes described in patents for the preparation of compounds of the general formula I are the low to very low yields, the high temperatures that are sometimes required, and exceptional difficulties in purifying the end products.
The invention has the object of developing a process which avoids these disadvantages and enables the preparation of compounds of the general formula 1 with easy separation of the by-products without the annoying development of mereaptane.
It has now been found that 2- (halophenylamino) imidazoline-2 derivatives of the general formula I can be obtained by reacting appropriately substituted prenylguanidine derivatives of the general formula
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wherein R1, R2 and R3 have the meaning given above, or their salts with inorganic or organic acids with ethylenediamine or its mono salts with inorganic or organic acids, at temperatures between 100 and 2000C, preferably 130 to 1500C, and optionally in the presence of solvents such as higher alcohols or mixtures thereof, nitrobenzene, etc., can produce.
The inorganic acids are, for example, the mineral acids such as hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and sulfonic acids such as benzene or toluenesulfonic acid are examples of organic acids.
According to the invention, the correspondingly substituted phenylguanidine hydrochlorides of the formula II are advantageously heated to temperatures between 100 and 2000 ° C., preferably to 130 to 1500 ° C., with any excess ethylenediamine in the presence of a solvent. After this mixture has been heated for several hours, the solvent is removed by distillation and the residue is taken up in dilute aqueous hydrochloric acid. This acidic aqueous solution is extracted with organic solvents such as benzene, toluene, ethyl acetate or ether to remove organic by-products and the basic constituents are set free from the aqueous acidic solution by alkalization.
Parallel to this reaction with ethylenediamine, depending on the reaction temperature, the phenylguanidines of the formula II are cleaved to form anilines, so that anilines and unreacted phenylguanidines of the formula II are obtained as essential by-products. Because of the easy separation of the anilines from the reaction mixture and the very large differences in solubility between the phenylguanidines of the formula II and the 2- (halophenylamino) -imidazoline-2- derivatives of the formula I, the desired products can be separated off easily. In addition, the recovered phenylguanidines of the formula II can be used again for the reaction. In the process according to the invention, the yields of pure base after recrystallization are 30-35% of theory, based on converted guanidine derivative.
The process according to the invention can also be carried out successfully in the absence of a solvent.
A further embodiment of the process according to the invention consists in the reaction of the phenylguanidines of the formula II with monosalts of ethylenediamine, such as e.g. Ethylenediamine p-toluenesulfonate, it being possible to work again in the presence or absence of a solvent.
The reaction mixtures obtained in this way are worked up as in the reaction of the phenylguanidine hydrochloride of the formula II with ethylenediamine.
A phenylguanidine derivative of the formula II can also be reacted with ethylenediamine in the presence of approximately 1 equivalent of an inorganic or organic acid, based on the guanidine derivative of the formula II used.
For carrying out the process according to the invention, it is particularly important that not significantly more than one equivalent of acid, based on the phenylguanidine of the formula II used, is present in the reaction mixture, since otherwise the yields of the 2- (halophenylamino) -imidazoline-2 derivatives drop sharply .
On the other hand, it is of lesser importance whether the salt of the guanidine derivative is reacted with ethylene diamine or the guanidine derivative with the monosalt of ethylene diamine.
The particular advantages of the new process lie in the easy separation and purification of the desired end products, the avoidance of the annoying formation of mercaptans, the ability to adapt to technical conditions and the recycling of unchanged starting product.
The process according to the invention represents a new process for the preparation of 2-phenylaminoimidazoline-2 derivatives, the success of which could not be foreseen because of the known thermal instability of haloaniline derivatives, which also include the phenylguanidines of the formula II used.
Example I.
48 g of 2,6-dichlorophenylguanidine hydrochloride and 12 g of anhydrous ethylenediamine are heated to boiling in 90 ml of isoamyl alcohol for 20 hours. The reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo and the oily residue is taken up in dilute hydrochloric acid. After this solution has been extracted with ether, dilute sodium hydroxide solution is added to the aqueous solution.
The colorless substance obtained in this way is refluxed in chloroform for 10 minutes. 10 g of unreacted 2,6-dichlorophenylguanidine, which is sparingly soluble in chloroform, are obtained. The chloroform solution is concentrated to dryness and the residue is recrystallized from a little isopropanol (purification with activated charcoal).
Yield 11.6 g of 2- (2 ', 6'-dichlorophenylamino) -imidazoline -2.933.5% of theory based on converted 2,6-dichlorophenylguanidine hydrochloride, melting point 138 to 1420 ° C.
Example 2
Analogously to Example 1, by boiling 40.8 g of 2,6-dichlorophenylguanidine and 46 g of ethylenediamine p-toluenesulfonate in 90 ml of isoamyl alcohol in addition to 6.6 g of unreacted 2,6-dichlorophenylguanidine, 11 g of 2- (2 ', 6'-dichlorophenylamino) -imidazoline-2 28.6% of theory based on converted 2,6-dichlorophenylguanidine.
Example 3
By heating 48 g of 2,6-dichlorophenylguanidine hydrochloride with 12 g of anhydrous ethylenediamine to a temperature of 150 to 160 ° C. (melt reaction) for 3 hours, 10.5 g of unreacted 2,6-dichlorophenylguanidine 9 are obtained according to the work-up method described in Example 1 g 2- (2 ', 6'-dichlorophenylamino) imidazoline-2 ¯ 26.4% of theory based on converted 2,6-dichlorophenylguanidine hydrochloride.
Example 4
13.6 g of p-chlorophenylguanidine hydrochloride and 4.2 g of anhydrous ethylenediamine are refluxed for 15 hours in 30 ml of an alcohol mixture with a carbon number of 5, 6 and 7. After removing the solvent by vacuum distillation, the residue is taken up in water and the solution is extracted with ether.
By alkalizing the aqueous phase, 3.8 g of 2- (p-chlorophenylamino) -imidazoline-2 A 29.2 are obtained according to theory, based on the p-chlorophenylguanidine hydrochloride used, of melting point 1550C. The melting point can be increased to 161 to 1630 ° C. by recrystallization from isopropanol.
Example 5
Analogously to Example 1, 2- (2 ', 4', 6'-trichlorophenylamino) -imidazoline-2, mp.
170 to 1730C.