DE1770873A1 - Process for the preparation of 2- (halophenylamino) -imidazoline-2-derivatives - Google Patents
Process for the preparation of 2- (halophenylamino) -imidazoline-2-derivativesInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 2-(Halogenphenylamino)-imidazolin-2-Derivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-(Halogenphenylamino)-imidazolin-2-Derivaten der allgemeinen Formel und seinen Salzen, worin mindestens einer der Reste R1, R2 und R3 ein Halogenatom und die anderen Reste Wasserstoff- oder/und Halogenatome bedeuten. Als Halogenatome entsprechend der obigen Definition werden Cl, Br oder J verstanden, wobei die Substituenten R1 bis R3 in den Stelluagen 2 bis 6 des Phenylkernes stehen können.Process for the preparation of 2- (halophenylamino) -imidazoline-2 derivatives The invention relates to a process for the preparation of 2- (halophenylamino) -imidazoline-2 derivatives of the general formula and its salts, in which at least one of the radicals R1, R2 and R3 is a halogen atom and the other radicals are hydrogen or / and halogen atoms. Halogen atoms as defined above are Cl, Br or I, where the substituents R1 to R3 can be in positions 2 to 6 of the phenyl nucleus.
Diese Verbindungen finden in Form ihrer salze als Antihypeftonika bei der Therapie verschiedener Formen der Hypertonie Verwendung.These compounds are found in the form of their salts as antihypeftonics use in the therapy of various forms of hypertension.
Die Herstellung dieser Verbindungen wie auch anderer 2-Arylaminoimidazolin-Derivate ist in zahlreichen Patenten beschrieben, wobei man entweder N-Aryl-thioharnstoffe bzw. entsprechende Isothiuroniumsalze in An-oder Abwesenheit von Lösungsmitteln mit Äthylendiamin umsetzt oder N-Aryl-N'-ß-aminoäthyl-harnstoffe bzw. die entsprechenden Thioharnstoffe mit Äthylendiamin pyrolysiert.The preparation of these compounds as well as other 2-arylaminoimidazoline derivatives is described in numerous patents, using either N-aryl-thioureas or corresponding isothiuronium salts in the presence or absence of solvents with ethylenediamine or N-aryl-N'-ß-aminoethyl ureas or the corresponding Thioureas pyrolyzed with ethylenediamine.
Neben diesen Methoden zur Herstellung von 2-Arylamino-imidazolinen, die bereits früher an anderer Stelle erwähnt karden (J.org.Chemistry 24, 819-820 und 884-886 [1959], US-Patentschrift 2 899 426 vom 11.8.1959, BRD-P. 842 065 vom 23.6.1952), sind noch Darstellungsmethoden bekannt geworden, die bei bestimmten Substituenten im Arylrest versagen. So gelingt nach H.In addition to these methods for the preparation of 2-arylamino-imidazolines, carding already mentioned earlier elsewhere (J.org. Chemistry 24, 819-820 and 884-886 [1959], US Pat. No. 2,899,426 of August 11, 1959, BRD-P. 842 065 of 23.6.1952), methods of representation have become known that are used in certain Substituents in the aryl radical fail. According to H.
Naser und Mitarbeitern (Bull.Soc.chim. France 1961, 2114) die Darstellung von 2-Phenylaminoimidazolin-2 durch Reaktion von 1.3-Imidazolidinon-(2) mit Phosphorpentachlorid und Anilin, nicht aber die von 2-(2',6'-Dimethylphenylamino)-imidazolin-2 durch Umsetzung mit 2,6-Dimethylanilin. Ebenso verläuft die Synthese von a-Arylamino-imidazolin-2-Derivaten aus 2-Alkylmercapto-imidazolin-2 und klilin bzw. substituierten Anilinen, wie sie für andere Amine von Spinell und Bianco (J.Amer.chem.Soc. 73, 602 [1951]) beschrieben wurden, entweder mit sehr schlechten Ausbeuten oder gelingt mit substituierten Anilinen überhaupt nicht0 Schließlich ist auch die Darstellung von 2-Arylaminoimidazolin-2-Derivaten durch Umsetzung von 1 -Aryl-3-nitro -guanidinen mit Äthylendiamin gen lungen (J.chem.Soc. 1965, 474).Naser and coworkers (Bull.Soc.chim. France 1961, 2114) the representation of 2-phenylaminoimidazoline-2 by reaction of 1,3-imidazolidinone- (2) with phosphorus pentachloride and aniline, but not that of 2- (2 ', 6'-dimethylphenylamino) -imidazolin-2 Reaction with 2,6-dimethylaniline. The synthesis of α-arylamino-imidazoline-2 derivatives proceeds in the same way from 2-alkylmercapto-imidazoline-2 and klilin or substituted anilines, like them for other amines by Spinell and Bianco (J.Amer.chem.Soc. 73, 602 [1951]) were, either with very poor yields or succeed with substituted anilines Not at all0 Finally is also the representation of 2-arylaminoimidazoline-2 derivatives by reacting 1-aryl-3-nitro-guanidines with ethylenediamine in the lungs (J.chem.Soc. 1965, 474).
Bei allen erwähnten Methoden ist die Ausbeute an 2-Arylamino-imidazolin-2-Derivaten sehr stark von den Substituenten und deren Stellung im Arylrest abhängig und die Isolierung bzw. Rei nigung der gewünschten 2-Arylamino-imidazolin-2-Derivate mit ungewöhnlichen Schwierigkeiten verbunden, so daß mehrere Darstellungsmethoaen für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nicht geeignet sind; Die besonb deren Nachteile der in Patentschriften beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemcinen Formel I sind die niedrigen bis sehr niedrigen Ausbeuten, die teilweise erfprderlichen hohen Temperaturen und au#ergewöhnlichen Schwieriglreiten bei der Reinigung der Endprodukte.In all the methods mentioned, the yield of 2-arylamino-imidazoline-2 derivatives is very much dependent on the substituents and their position in the aryl radical and the Isolation or purification of the desired 2-arylamino-imidazoline-2 derivatives with unusual difficulties, so that several methods of representation for the preparation of compounds of the general formula 1 are not suitable; the especially their disadvantages of the manufacturing processes described in patents of compounds of the general formula I are the low to very low Yields, the sometimes necessary high temperatures and extraordinary Difficulty in cleaning the end products.
Die Erfindung hat die Aufgabe, ein Verfahren zu entwickeln, welches diese Nachteile vermeidet und die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I bei leichter Abtrennung der Nebenprodukte ohne die lästige Mercaptanentwicklung ermöglicht.The invention has the task of developing a method which avoids these disadvantages and the preparation of compounds of the general formula I with easy separation of the by-products without the troublesome mercaptan development enables.
Es wurde nun gefunden, daß man 2-(Halogenphenyl. amino )-imidazolin-2-Derivate der allgemeinen Pore. mel I durch Reaktion von entsprechend substituierten Phenylguanidin-Derivaten der allgemeinen Formel worin R1, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung besitzen, bzw. ihren Salzenmit anorganischen oder organischen Säuren mit Äthylendiamin bzw. dessen Mono-Salzen mit anoroanischen oder organischen Säuren, bei Temperaturen zwischen 100 und 200 °C, vorzugsweise 130 bis 150 °C, und gegebenenfalls in Gagenwart von Lösungsmitteln wie höhere Alkohole oder Gemische derselben, Nitrobenzol usw, herstellen kann. Als anorganische Säuren eignen sich zum Beispiel die Mineralsäuren wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und als Beispiel für organische Säuren seien genannt Sulfosäuren wie Benzol-oder Toluolsulfosäure .It has now been found that 2- (halophenyl. Amino) -imidazoline-2 derivatives of the general pore. mel I by reacting appropriately substituted phenylguanidine derivatives of the general formula where R1, R2 and R3 have the meaning given above, or their salts with inorganic or organic acids with ethylenediamine or its mono-salts with anoroanic or organic acids, at temperatures between 100 and 200 ° C, preferably 130 to 150 ° C, and, if necessary, in the presence of solvents such as higher alcohols or mixtures thereof, nitrobenzene, etc. The inorganic acids are, for example, the mineral acids such as hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and sulfonic acids such as benzene or toluenesulfonic acid may be mentioned as examples of organic acids.
Entsprechend der Erfindung werden vorteilhaft die entsprechend substituierten Phenylguanidin-Hydrochloride der Formel II mit gegebenenf@lls überschüssigem Äthylendiamin in Gegenwart eines Lösungsmittels auf Temperaturen zwischen 100 und 200 °C, vorzugsweise auf 130 bis 150 °C, erhitzt. Nach mehrstuadigem Erhitzen dieses Gemisches wird das Lösungsmittel destillativ entfernt und der Rückstand in verdunster wäßriger Salzsäure aufgenommen. Diese saure wä#rige Lösung wird mit organischen Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Essigester oder Äther zur Ent-Sernung von organischen Nebenprodukten extrahiert und aus der wä#rigen sauren Lösung durch Alkalisieren die basischen Bestandteile in heit gesetzt.According to the invention, the appropriately substituted are advantageous Phenylguanidine hydrochloride of the formula II with optionally excess ethylenediamine in the presence of a solvent at temperatures between 100 and 200 ° C., preferably heated to 130 to 150 ° C. After several hours of heating this mixture, this becomes Removed solvent by distillation and the residue in evaporated aqueous hydrochloric acid recorded. This acidic aqueous solution is made with organic solvents such as Benzene, toluene, ethyl acetate or ether for removing organic by-products extracted and from the aqueous acidic solution by alkalizing the basic components set in unity.
Parallel mit dieser Reaktion mit Äthylendiamin läuft in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur eine Spaltung der Phenylguanidine der Zormel II zu Anilinen, so daß als wesentliche Nebenprodukte Aniline und unumgesetzte Phenylguanidine der Formel II erhalten werden Wegen der leichten Abtrennung der Aniline aus dem Reaktionsgemisch und der sehr großen Löslichkeitsunterschiede zwischen den Phenylguanidinen der Formel II und den 2-(Halogenphenylamino)-imidazolin-2-Derivaten der Formel I ist eine leichte Abtrennung der geounschten Produkte möglich.In parallel with this reaction with ethylenediamine runs in dependence from the reaction temperature a cleavage of the phenylguanidines of Zormel II to anilines, so that the essential by-products are anilines and unreacted phenylguanidines Formula II can be obtained because of the easy separation of the anilines from the reaction mixture and the very large differences in solubility between the phenylguanidines of the formula II and the 2- (halophenylamino) -imidazoline-2 derivatives of the formula I is a light one Separation of the unswitched products is possible.
Hinzukommt, daß die zurückgewonnenen Phenylguanidine der Formel II erneut zur Umsetzung verwendet werden können. Bei dem erfindungsgemä#en Verfahren betragen die Ausbeuten an reiner Base nach Umkristal1.sation 30 - 35 % der Theorie bezogen auf umgesetzt es Guanidin-Derivat, Die erfindungsgemäße Reaktion kann auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels mit Erfolg durchgeführt werdenl Eine weitere Ausführungsform der Erfindung besteht in der Umsetzung der Phenylguanidine der Formel II mit Monosalzen von Äthylendiamin wie z.B. Äthylendiamin -p-toluolsulfonat, wobei wiederum in An- oder Abwesenho it eines Lösungsmittels gearbeitet werden kann Die Aufarbeitung der so erhaltenen Reaktionegemische erfolgt wie bei der Umsetzung der Phenylguanidinhydrochloride der Formel II mit Athylendiamin.In addition, the recovered phenylguanidines of the formula II can be used again for implementation. In the method according to the invention the yields of pure base after recrystallization are 30-35% of theory based on reacted it guanidine derivative, the reaction according to the invention can also can be carried out with success in the absence of a solventl Another Embodiment of the invention consists in the implementation of the phenylguanidines of the formula II with monosalts of ethylenediamine such as ethylenediamine -p-toluenesulfonate, where in turn it can be worked in the presence or absence of a solvent The reaction mixtures obtained in this way are worked up as in the implementation of the Phenylguanidine hydrochloride of the formula II with ethylenediamine.
Man kann auch ein Phenylguanidin-Derivat der Formel II mit Äthylendiamin in Gegenwart von ungefähr 1 Äquivalent einer anorganischen oder organischen Säure, bezogen auf das eingesetzte Guanidin-Derivat der Formel II umsetzen.You can also use a phenylguanidine derivative of the formula II with ethylenediamine in the presence of about 1 equivalent of an inorganic or organic React acid, based on the guanidine derivative of the formula II used.
Für die Durchführung des erfindungsgemä#en Verfahrens ist es besonders wichtig, daß nicht wesentlich mehr als ein Äquivalent Säure bezogen auf eingesetztes Phenylguanidin der Formel II im Reakt;ionsgemisch zugegen ist, da anderenfalls die Ausbeuten an den 2-(Halogenphenylamino)-imidazolin-2-Derivaton stark absinken. Von geringerer Bedeutung ist hingegen, ob man das Salz des Guanidin-Derivates mit Äthylendiamin oder das Guanidin-Derivat mit dem Monosalz von Äthylendiamin zur Reaktion bringt.It is special for carrying out the method according to the invention important that not significantly more than one equivalent of acid based on the amount used Phenylguanidine of the formula II is present in the reaction mixture, since otherwise the Yields of the 2- (halophenylamino) -imidazoline-2-derivative drop sharply. from On the other hand, it is less important whether one uses the salt of the guanidine derivative with ethylenediamine or the guanidine derivative reacts with the monosalt of ethylenediamine.
Die besonderen Vorteile des neuen Vorfahrens liegen in der leichten Abtrennung und Reinigung der gewünschten Endprodukte, der Vermcidung der lästigen Mercaptanbildung, der Anpassungsfähigkeit an technische Gegebenheiten und der Rückführung von unverändertem Ausgangsprodukt.The particular advantages of the new ancestor are the ease of use Separation and cleaning of the desired end products, avoiding the annoying Mercaptan formation, adaptability to technical conditions and recirculation of unchanged starting product.
Das Verfahren entsprechend der Erfindung stellt ein neues Vorfahren zur Herstellung von 2-Phenylamino-imidazolin-2-Derivaten dar, dessen Erfolg wegon der bekannten thermischen Instabilität von Halogenanilinderivaten, zu denen auch die eingesetzten Phenylguanidine der Formel II gehören, nicht vorauszusehen war.The method according to the invention represents a new ancestor for the production of 2-phenylamino-imidazoline-2 derivatives, the success of which is wegon the well-known thermal instability of haloaniline derivatives, to which also the phenylguanidines used belong to the formula II, could not be foreseen.
Beispiel 1: 48 g 2.6-Dichlorphenylguanidinhydrochlorid und 12 g wasserfreies Äthylendiamin werden 20 Stunden in 9o ml Isoamylalkohol zum Sieden erhitzt.Example 1: 48 g of 2,6-dichlorophenylguanidine hydrochloride and 12 g of anhydrous Ethylenediamine are heated to boiling in 90 ml of isoamyl alcohol for 20 hours.
Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der ölige Rückstand mit verdünnter Salzsäure aufgenommen. Nach Extraktion dieser Lösung mit Äther versetzt man die wäßrige Lösung mit verdünnter Natronlauge. Die dabei erhaltene farblose Substanz wird 10 Minuten in Chloroform am Rückflu# orhitzt. Man erhält 10 g des in Chloroform schwor löslichen nicht umgesetzten 2 . 6-Dichlorphenylguanidins. Die Chloroform-Lösung wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus wenig Isopropanol (A-Eohle) umkristallisiert. Ausbeute 11,6 g 2-(2'.6'-Dichlorphenylamino)-imidazolin-2 # # 33,5 % der Theorie bezogen auf umgesetztes 2.6-Dichlorphenylguanidin-hydrochlorid, Fp. 138 bis 142 T.The reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo and the oily residue taken up with dilute hydrochloric acid. After extracting this solution ether is added to the aqueous solution with dilute sodium hydroxide solution. The one with it The colorless substance obtained is refluxed in chloroform for 10 minutes. Man receives 10 g of the unreacted 2, which is soluble in chloroform swore. 6-dichlorophenylguanidine. The chloroform solution is concentrated to dryness and the residue from a little isopropanol (A-Eohle) recrystallized. Yield 11.6 g of 2- (2'.6'-dichlorophenylamino) -imidazoline-2 # # 33.5% of theory based on converted 2,6-dichlorophenylguanidine hydrochloride, Mp. 138 to 142 d.
Beispiel 2: Analog Beispiel 1 erhält man durch 20 stündiges Sieden von 40, 8 g 2F6-Dichlorphenylguanidin und 46 g Äthylendiamin-p-toluolsulfonat in 9o ml Isoamylalkohol neben 6,6 g nicht umgesetztem 2.6-Dichlorphenylguanidin 11 g 2-(2'.6'-Dichlorphenylamino)-imidazolin-2 # 28,6 % der Theorie bezogen auf umgesetztes 2. 6-Dichlorphenylguanidia.Example 2: Analogously to Example 1, boiling for 20 hours is obtained of 40.8 g of 2F6-dichlorophenylguanidine and 46 g of ethylenediamine p-toluenesulfonate in 90 ml of isoamyl alcohol and 6.6 g of unreacted 2,6-dichlorophenylguanidine 11 g 2- (2'.6'-dichlorophenylamino) -imidazoline-2 # 28.6% of theory based on converted 2. 6-dichlorophenylguanidia.
Beispiel 3: Durch 3 stündiges Erhitzen von 48 g 2.6-Dichlorphenylguanldin-hydrochlorid mit 12 g wasserfreiem Äthylendiamin auf eine Temperatur von 150 biß 160 °C (Schmelzreaktion) erhält man nach der unter Beispiel 1 beschriebenen Aufarbeitungsmethode neben 10,5 g nicht umgesetztem 2.6-Dichlorphenylguanidin 9 g 2-(2'.6'-Dichlorphenylamino)-imidazolin-2 # 26,4 % der Theorie bezogen auf umgesetztes 2.6-Dichlorphenylguanidin-hydrochlorid.Example 3: By heating 48 g of 2,6-dichlorophenylguanldine hydrochloride for 3 hours with 12 g of anhydrous ethylenediamine to a temperature of 150 to 160 ° C (melt reaction) according to the work-up method described in Example 1, in addition to 10.5 g of unreacted 2,6-dichlorophenylguanidine 9 g of 2- (2'.6'-dichlorophenylamino) imidazoline-2 # 26.4% of theory based on converted 2,6-dichlorophenylguanidine hydrochloride.
Beispiel 4: 13,6 g p-Chlorphenylguanidinhydrochlorid und 4,2 g vjaaserfreies Äthylendiamin werden in 30 ml eines Alkoholgomisches der C-Zahl 5, 6 und 7 15 Stunden am Rückflu# erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Vakuumdestillation wird der Rückstand mit Wasser aufgenommen und die Lösung mit Äther extrahiert, Durch Alkalislexen der wäßrigen Phase erhält man 3,8 g 2-(p-Chlorphenylamino)-imidazolin-2 # 29,2 2 % der Theorie bezogen auf eingesetztes p-Chlorphenylguanidin-hydrochlorid vom Fp. 155 °C. Durch Umkristallisieren aus Isopropanol kann der Fp. auf 161 bis 163 T erhöht werden.Example 4: 13.6 g of p-chlorophenylguanidine hydrochloride and 4.2 g of vjaaser-free Ethylenediamine are in 30 ml of an alcohol mixture with a carbon number of 5, 6 and 7 for 15 hours heated at reflux. After removing the solvent by vacuum distillation the residue is taken up with water and the solution extracted with ether, through Alkali metal complexes of the aqueous phase give 3.8 g of 2- (p-chlorophenylamino) -imidazoline-2 # 29.2 2% of theory based on the p-chlorophenylguanidine hydrochloride used of m.p. 155 ° C. By recrystallization from isopropanol, the melting point can be increased to 161 to 163 T to be increased.
Bcispiel 5: Analog Beispicl 1 erhält man aus 2.4.6-Triohlorphenylguanidin-hydrochlorid und wasserfreiem Äthylcndiamin 2-(2'.4'.6'-Trichlorphenylamino)-imidazolin-2, Fp. 170 bis 173 T.Example 5: Analogously to Example 1, 2.4.6-triohlophenylguanidine hydrochloride is obtained and anhydrous ethylindiamine 2- (2'.4'.6'-trichlorophenylamino) -imidazoline-2, m.p. 170 to 173 d.
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