PL72340B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: VEB Arzneimittelwerk Dresden, Radebeul (Niemiecka Republika Demokratyczna) Sposób wytwarzania pochodnych 2-(chlorowcofenyloamino)-2-imi- dazoliny Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych 2-(cWorowcofenyloamino)-24midazoliny o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym co najmniej jedna z reszt Rlf R2 R.i oznacza atom. chlorowca, a pozostale reszty oznaczaja atom wodoru i/albo atom chlorowca. Jako atom chlo¬ rowca, zgodnie z powyzej podana definicja rozumie sie atom chloru, bromu lub jodu, przy czym podsta¬ wniki Ri, R2 i R3 moga znajdowac sie w pierscieniu fenylowym w pozycjach 2 do 6. W zakres wynalazku wchodzi równiez sposób wytwarzania soli zwiazków o wzorze 1 które znajduja zastosowanie jako srodki lecznicze przeciwko nadcisnieniu, w leczeniu róznych postaci nadcisnienia.Wytwarzanie tych zwiazków, jak i innych pochodnych 2-aryloaminoimidazoliny, jest opisane w licznych opi¬ sach patentowych, wedlug których N-arylotiomocznikii lub odpowiednie sole izotiomocznikowe poddaje sie reakcji z etylenodwuamina, ewentualnie w obecnosci rozpuszczalników, albo tez N-arylo-N^-aminoetylomo- czniki lub odpowiednie tiomoczniki poddaje sie pirolizie wraz z etylenodwuamina.Obok tych metod wytwarzania 2-aryloaminoimidazolin omówionych w J. org. Chemistry 24, 819-820 i 884-886 (1959), w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 899 426 i w opisie patentowym Niemiec¬ kiej Republiki Federalnej nr 842 065 opublikowano dalsze metody, które jednak zawodza w przypadku okreslonych podstawników w rodniku arylowym. Wedlug H. Najera i wspólpracowników (Buli. Soc. chim. Fra¬ nce 1961, 2114) reakcja 1, 3-imidazolidinonu-(2) z pie¬ to 15 20 25 30 ciochlorkiem fosforu i anilina prowadzi do uzyskania 2-fenyloamino-2-imidazoliny, natomiast nie otrzymuje sie 2-(2', 6,-dwumetylofenyloamino)-2-imidazoliiiy, jezeli zamiast aniliny zastosuje sie 2,6 dwumetyloanilkie. Po¬ dobnie równiez synteza pochodnych 2jaryloamino-2-imi- dazoliny z 2-alkilomerfcapto-2-imidazoliny i aniliny lub podstawionych anilin, opisana w odniesieniu do innych amin przez Aspinella i Bianco (J. Amer. chem. Soc. 73,602 (1951), przebiega albo z mala wydajnoscia, albo w ogóle sie nie udaje z podstawionymi anilinami.Mozna równiez otrzymac pochodne 2-aryloamino-2-imi- dazoliny poprzez reakcje l-arylo-3jnitroguanidyn z ety¬ lenodwuamina (J. chem. Soc. 1965. 474).W przypadku wszystkich wymienionych znanych metod wydajnosc pochodnych 2-aryioamino-2-imidazo- liny jest w duzym stopniu zalezna od podstawników i ich polozenia w reszcie arylowej, a wyodrebnianie i oczyszczanie zadanych pochodnych 2-aryloamino-2- imidazoliny jest polaczone z bardzo duzymi trudno¬ sciami. W zwiazku z tym wiekszosc tych metod nie nadaje sie do wytwarzania zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 1, przede .wszystkim z uwagi na niskie lub nawet bardzo niskie wydajnosci, uzyskiwane przy stosowaniu tych sposobów oraz koniecznosc stosowania wysokiej temperatury i duze trudnosci zwiazane z oczyszczaniem produktu koncowego.Zadaniem wynalazku jest opracowanie sposobu umo¬ zliwiajacego usuniecie tych wad i wytwarzanie zwiazków o ogólnym wzorze 1 z mozliwoscia latwego oddzielania produktów ubocznych, bez utrzymywania uoiazliwego 7234072340 mcrkaptanu. Zgodnie z wynalazkiem pochodne 2-(chlo- rowcofenyloamino)-2-imidazoliny o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie na drodze reakcji odpowiednio podsta¬ wionych pochodnych fenyloguanidyny o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym Ri, Ra i R3 maja znaczenia podane wyzej, albo ich soli z kwasami nieorganicznymi albo organicznymi, z ctylenodwuamina lub z jej jednosolami nieorganicznych, albo organicznych kwasów, w tempe¬ raturze 100—200°C, korzystnie 130—150°C i ewentualnie w obecnosci rozpuszczalników, zwlaszcza wyzszych alko¬ holi, albo ich mieszanin, nitrobenzenu itp.Jako nieorganiczne kwasy stosuje sie na przyklad kwasy mineralne, jak kwas chlorowodorowy, bromo- wodorowy, jodowodorowy, siarkowy, azotowy, a jako kwasy organiczne stosuje sie kwasy sulfonowe, jak benzen o- albo toluenosulfonowe. Szczególnie korzystny jest sposób, polegajacy na ogrzewaniu odpowiednio podstawionych chlorowodorków fenyloguanidyny o wzo¬ rze 2 ewentualnie z nadmiarem elylenodwuaminy, w obecnosci rozpuszczalnika, w temperaturze 100—200°C, zwlaszcza w temperatujrzs 130—150°C. Po kilkugodzin¬ nym ogrzewaniu mieszaniny usuwa sie rozpuszczalnik za poimoca destylacji, a pozostalosc traktuje rozcien¬ czonym wodnym roztworem kwasu solnego. Uzyskany kwasny roztwór wodny poddaje sie ekstrakcji za po¬ moca organicznych rozpuszczalników, na przyklad ben¬ zenu, toluenu, octanu etylu, albo eteru w celu usuniecia organicznych produktów ubocznych i poprzez zalkali- zowanie kwasnego roztworu wodnego uwalnia zasa¬ dowe skladniki.Równolegle z ta reakcja z ctylenodwuamina, w za¬ leznosci od temperatury reakcji, przebiega rozpad fenyloguanidyny o wzorze 2 na aniliny, co powoduje, ze jako glówne produkty uboczne uzyskuje sie aniliny i nieprzercagowana fenyloguanidyne o wzorze 2. Dzieki moznosci latwego oddzielania anilin z mieszaniny re¬ akcyjnej i znacznej róznicy rozpuszczalnosci fenylogu- anidyn o wzorze 2 i pochodnych 2-(chlorowcofenylo- amino)-2-im.idazoliny o wzorze 1, istnieje mozliwosc latwego wyodrebnienia zadanego produktu. Odzyskana fenyloguanidyne o wzorze 2 mozna ponownie stosowac do reakcji. Wydajnosc czystej zasady, po przckrystali- zowaniu wynosi 30—35% wydajnosci teoretycznej w odniesieniu do przereagowanej pochodnej guanidyny.Reakcje wedlug wynalazku mozna równiez skutecznie prowadzic bez uzycia rozpuszczalnika.Wedlug wynalazku fenyloguanidyny o wzorze 2 mo¬ zna równiez poddawac reakcji z jednosolami ctylcnodwu- aminy, jak na przyklad p-toluenosulfonianem ctyleno- dwuaminy, przy czym równiez i ten proces prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalnika lub bez jego uzycia.Otrzymane mieszaniny reakcyjne przerabia sie w po¬ dobny sposób, jak przy reakcji chlorowodorku feny¬ loguanidyny o .wzomze 2 z etylenodwuamina.Reakcje pochodnej fenyloguanidyny, o wzorze 2 z etylenodwuamina mozna równiez prowadzic w obecnosci okolo 1 równowaznika kwasu nieorganicznego, albo organicznego, w przeliczeniu na wprowadlzona pochodna guanidyny, o wzorze 2.Przy stosowaniu sposobu wedlug wynalazku jest szczególnie wazne, aby do mieszaniny reakcyjnej nie wprowadzac znacznie wiecej niz 1 równowaznika kwasu, w przeliczeniu na wprowadzona fenyloguanidyne o wzo¬ rze 2, gdyz w przeciwnym razie wystepuje znaczny spadek wydajnosci pochodnych 2-chlorowcofenyloamino -2-imidazoliny. Mniejsze natomiast znaczenie ma to, czy reakcji poddaje sie sól pochodnej guanidyny z etylenodwuamina, czy tez pochodna guanidyny z jedno- sola etylenodwuaminy. 5 Do szczególnych zalet sposobu wedlug wynalazku nalezy moznosc latwego oddzielania i oczyszczania za¬ danych produktów koncowych, unikniecie tworzenia sie uciazliwych merkaptanów oraz zawracania do obiegu niezmiennego produktu wyjsciowego. 10 Sposób wedlug wynalazku stanowi nowa metode wy¬ twarzania pochodnych 2-fenyloamino-2-imidazoliny, któ¬ rej skutecznosci nie mozna bylo oczekiwac, ze wzgledu na znana niestabilnosc termiczna, jaka cechuje chlo.ro- wcoaniliny, do których równiez naleza fenyloguanidyny 15 o wzorze 2.Przyklad I. 48 g chlorowodorku 2,6-dwuchloro¬ fenyloguanidyny i 12 g bezwodnej etylenodwuaminy ogrzewa sie do wrzenia w 90 ml alkoholu izoiamylo- wego, wciagu 20 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna 20 zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem do suchosci, a oleista pozostalosc traktuje rozcienczonym roztworem kwasu solnego. Po wyekstrahowaniu tego roztworu ete¬ rem, pozostaly wodny roztwór traktuje sie rozcienczo¬ nym wodorotlenkiem sodowym. Otrzymana bezbarwna 25 substamceje ogrzewa sie w chloroformie pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 minut, otrzymuje 10 g nie prze¬ reagowanej, 2,6-dwuchlorofenyloguanidyny, trudno roz¬ puszczalnej w chloroformie. Odsaczony roztwór chloro¬ formowy zageszcza sie do sucha i pozostalosc po 30 dodaniu wegla aktywowanego przekrystalizowuje z ma¬ lej ilosci izopropanolu. Otrzymuje sie 11,6 g 2-{2\ 6'- dwuchlorofenyloamino)-2-imidazoli;ny, co stanowi 33,5% wydajnosci teoretycznej, w przeliczeniu na nieprzerea- • gowany chlorowodorek 2,6-dwuchlorofenyloguanidyny. 35 Temperatura topnienia produktu wynosi 138—142°C.Przyklad II. Postepujac analogicznie do sposobu podanego w przykladzie I, lecz stosujac 40,8 g 2,6^dwu- chlorofcnyloguanidyny i 46 g p-toluenosulfonianu „ety¬ lenodwuaminy w 90 ml alkoholu izoamylowego i utrzy- 40 mujac w temperaturze wrzenia w czasie 20 godzin, obok 6,6 g nie przereagowanej 2,6-dwuchlorofenylogu¬ anidyny otrzymuje sie 11 g 2-(2\ 6*-dwuchlorofenylo- amino)-2-imidazoliny, co stanowi 28.6% wydajnosci teoretycznej, w przeliczeniu na przereagowana 2,6-dwu- 45 chlorofenyloguanidyne.Przyklad III. Ogrzewajac w przeciagu 3 godzin 48 g chlorowodorku 2,6-diwuchlorofenyloguanidyny z 12 g bezwodnej etylenodwuaminy w temperaturze 150—160°C (reakcja stopowa), postepujac dalej w 50 sposób podany w przykladzie I, obok 10,5 g nie przereagowanej 2,6-dwucHoixfenyloguanidyny . otrzy¬ muje sie 9 g 2-(2/,6'ndwiuchlorofenyloamino)-2-imida- zoliny, co stanowi 26,4% wydajnosci teoretycznej, w przeliczeniu na pflzereagowany chlorowodorek 2,6-dwu- 55 chlarofenyloguaniidyny.Przyklad IV. 13,6 g chlorowodorku p-chlorofe- nyloguanidyny i 4,2 g bezwodnejEtylenodwuaminy w 30 ml mieszaniny alkoholi, o liczbie atomów wegla 5,6 i 7 ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna iw czasie 50 15 godzin. Po usunieciu rozpuszczalnika przez desty¬ lacje pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc traktuje sie woda i roztwór ekstrahuje eterem. Po zalkalizowaniu wodnej fazy uzyskuje sie 3,8 & 2-(pnchlorofenyloamino) 2-imidazoliny, co stanowi 29,2% wydajnosci teoretycznej 55 w przeliczeniu na wprowadzony chlorowodorek p-chlo-s 5 rofenyloguanidyny. Produkt ma temperature topnienia 155°C. Temperature te mozna podwyzszyc do 161— 163°C poprzez przekrystalizowanie z izopropanolu.Przyklad V. Analogicznie do przykladu I, z chlo¬ rowodorku 2, 4, 6-trójchlorofenyloguanidyny i bezwod- 5 nej etylenodwuaminy otrzymuje sie 2-(2\ 4\ 6,-trójchlo- rofenyloamino)-2-imidazolinc, o temperaturze topnienia 170—173°G.Przyklad VI. Roztwór 40,8 g 2,6-dwiuchlorofeny- loguanidyny, 12 g bezwodnej etylenodwuaminy i 34,5 g 10 kwasu p-toluenosulfonowego w 90 ml alkoholu izoamy- lowego utrzymuje sie w ciagu 20 godzin w stanie wrzenia, po czym przerabia dalej w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I. Otrzymuje sie, oprócz 12,5 g nie przereagoiwanej 2,6-dwuchlorofenyloguani- dyny, 8,8 g 2-(2', 6'Kiwuchlorofenyloamino)-2-imidazo- liny, co stanowi okolo 27,6% wydajnosci teoretycznej, w przeliczeniu na przereagowana 2,6-dwuchlorofenylo- guanidyne. 6 PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 2-(chlorowcofeny- loamino)-2-imidazoliny o ogólnym -wzorze 1, w którym co najmniej jedna z reszt Ri, R2 i R3 oznacza atom chlorowca, a inne reszty oznaczaja atom wodoru i/albo chlorowca, jak równiez soli tych pochodnych, znamie¬ nny tym," ze odpowiednio podstawione pochodne feny- loguanidyny o wzorze 2, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, lub sole tych pochodnych z nieorganiczonymi lub organicznymi kwasami, ogrzewa sie z etylenodwuamina albo jej jednosolami kwasów nieorganicznych albo organicznych, w temperaturze 100—200°C, a korzystnie 130— 150°C, ewentualnie w obecnosci organicznnego rozpuszczalnika.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze po¬ chodna fenyloguanidyny o ogólnym wzorze 2, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z etylenodwuamina w obecnosci okolo^ 1 równowaznika kwasu nieorganicznego albo organiczne¬ go, w przeliczeniu na wprowadzona pochodna guanidyny o wzorze 2.KI.12p,9 72340 MKP C07d 49/34 Wzór 1 Ri \_MU— NH-C / NH \ NH. Wzór 2 Cena 10 zl WDA-I. Zam. 1521 naklad 115 egz. PL PL