CH473765A - Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroxy-phenyl-alkanolaminen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroxy-phenyl-alkanolaminen    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung  von neuen 3,4-Dihydroxy-phenyl-alkanolaminen der  Formel  
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    worin  R1 die Methyll oder die Methoxygruppe und  R2 Wasserstoff, die Methyl- oder die Äthylgruppe  bedeuten, deren Stereoisomeren und optisch aktiven  Isomeren, sowie deren physiologisch verträglichen Säu  readditionssalze.  



  Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt,  indem man Diketoverbindungen der Formel  
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    worin  R' Wasserstoff oder eine geeignete, leicht wieder abzu-    spaltende Schutzgruppe für den Hydroxylrest bedeutet,  in Gegenwart von Isopropylamin reduziert und ge  gebenenfalls nachfolgend die Schutzgruppe wieder  abspaltet. Die Reduktion kann durch katalytische Hy  drierung, vorzugsweise mit Nickel-Platin oder Palla  diumkatalysatoren oder mit Hydriden, vorteilhafterweise  mit Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid,  durchgeführt werden.  



  Wenn R' einen Acylrest oder Acetalrest bedeutet, so  kann dieser in üblicher Weise durch Verseifung abge  spalten werden. Falls R' die Diphenylmethylen-,     Cyclo-          hexyliden-    oder Benzylgruppe und/oder R" die Benzyl  gruppe bedeuten, können diese Reste gleichzeitig bei der  Reduktion in einem Arbeitsgang abhydriert werden. Die  Abhydrierung kann auch stufenweise erfolgen.  



  Die als Ausgangsverbindungen verwendeten     Diketo-          ne    der Formel II können nach bekannten Verfahren,  beispielsweise durch Oxydation von Aceto-m Propio und  Butyrophenon mit Selendioxyd hergestellt werden.  



  Soweit etwaige Schutzgruppen R' nicht schon wäh  rend der reduktiven Alkylierung abgespalten werden,       entfernt    man sich nach der Reduktion in üblicher  Weise.  



  Die Verbindungen der Formel I können     anschlies-          send    in die einzelnen Stereoisomeren bzw. gegebenenfalls  in die diastereomeren Antipodenpaare aufgetrennt wer  den. Die     Trennung        erfolgt    bevorzugt durch fraktionierte  Kristallisation ihrer Salze     mit    optisch aktiven Säuren,  z. B. mit Dibenzoyl- oder Ditoloyl-α-Weinsäure. Ist R2  Methyl oder Äthyl, so treten zusätzlich zwei     stereoisome-          re    Formen auf, die nach üblichen Verfahren getrennt  und ebenfalls in ihre     optisch    aktiven Formen aufgespal  ten werden können.  



  Die     erfindungsgemäss    hergestellten Verbindungen  sind nach  blichen Methoden in ihre physiologisch       verträglichen        Säureadditionssalze    zu überführen.     Solche         unbedenklichen Säureadditionssalze sind beispielsweise  die Phosphate, Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate,  Tartrate, Lactate, Zitrate oder Chlortheophyllinate.  



  Die Verbindungen der     Formel    1 sind als freie Basen  und als physiologisch verträgliche Säureadditionssalze  sowohl in Razematform als auch in optisch aktiver Form  therapeutisch wirksame Substanzen und besitzen     sym-          pathemimetische,    insbesondere broncholytische Eigen  schaften. Weiterhin wirken sie juckreizstillend.  



  Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher  erläutern.  



  <I>Beispiel</I>       1-(2-Methoxy-3,4-dihydroxyphenyl)-1-hydroxy-2-iso-          propylaminoäthan     Ein Gemisch von 17,3 g     2-Methoxy-3,4-diphenylme-          thylen-dioxyacetophenon,    25 ml, Dioxan, 1,5 ml Wasser  und 5,6 g Selendioxyd wird 8 Stunden am Rückfluss  gekocht,     dann    das ausgeschiedene Selen abgesaugt und  das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Den Rück  stand nimmt man in Äther auf und trocknet mit  Magnesiumsulfat. Nach Abdampfen des Äthers bleibt  das     2-Methoxy-3,4-diphenyl-methylendioxyphenylglyo-          xal    als Öl zurück.

   Es wird in Benzol gelöst und mit der  äquivalenten Menge Isopropylamin 1/x Stunde am     Rück-          fluss    gekocht. Nun trocknet man mit Natriumsulfat und  dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Metha  nol unter Normalbedingungen mit Raney-Nickel als Ka  talysator hydriert. Nach Entfernen des Katalysators und  des Lösungsmittels löst man den Rückstand in Essigester  und     säuert    mit ätherischer Salzsäure an. Das 1-(2       Methnxy-3,4-diphenylmethylendioxyphenyl)-1-hydroxy-          2-isopropylaminoäthan-hydrochlorid    kristallisiert all  mählich aus. Es schmilzt bei 212-214  C.

   Diese  Verbindung wird in der 10fachen Menge eines Metha  nol-Wassergemisches (3 : 1) bei 60  C und 5atm. in       Gegenwart    von Palladium als Katalysator hydriert.  Danach     destilliert    man das Methanol ab, schüttelt mit  Äther aus und dampft die wässrige Phase im Vakuum  ein. Aus dem Rückstand     erhält    man nach Verreiben mit  wenig Aceton das kristalline     1-(2-Methoxy-3,4-dihydro-          xy-phenyl)        -1-hydroxy-2-isopropylaminoäthan-hydroch-          lorid    vom Schmelzpunkt 157-159  C (aus 90 %igem  Isopropanol).  



  Analog wird aus     2-Methyl-3,4-diphenylmethylendio-          xyacetophenon    das     1-(2-Methyl-3,4-dihydroxyphenyl)-          1-hydroxy-2-    isopropylaminoäthan-hydrochlorid erhal  ten, F. 172  C (aus Äthanol).  



  Diese Verbindung wird auch erhalten, indem man 2  Methyl-3,4-dihydroxyphenylglyoxal als Ausgangssub  stanz für die reduktive Alkylierung verwendet.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen 3,4-Dihydro- xy-phenyl-alkanol-aminen der Formel EMI0002.0028 worin R1 die Methyl- oder die Methoxygruppe und R2 Wasserstoff, die Methyl oder die Äthylgruppe bedeu ten, deren Stereoisomeren und optisch aktiven Isomeren, sowie der physiologisch verträglichen Säureadditionssal ze, dadurch gekennzeichnet, dass man Diketo-Verbin- dungen der Formel EMI0002.0032 worin <B>R'</B> Wasserstoff oder eine geeignete, leicht wieder abzuspaltende Schutzgruppe für den Hydroxylrest be deutet, in Gegenwart von Isopropylamin reduziert und gegebenenfalls nachfolgend die Schutzgruppe abspal tet.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in die einzelnen Stereoisomeren bzw. gegebenenfalls in die diastereomeren Antipodenpaare auftrennt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze über führt.