CH458379A - Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrido(2,3-d)pyrimidinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrido(2,3-d)pyrimidinenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrido 12,3-d]pyrimidinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,4,7-Triaminopyrido [2,3-dipyrimidinen der Formel EMI1.1 worin Rt, R2, R3 und R4 je ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeuten oder -NR3R4 einen heterocyclischen Rest von höchstens 10 Atomen darstellt. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI1.2 mit einer Verbindung der Formel HNRSR4 umsetzt. Das erfindungsgemässe Verfahren wird zweckmässig unter Druck und in Gegenwart einer inerten Flüssigkeit durchgeführt, in welcher die Verbindung der Formel HNR3R4 löslich ist. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen weise eine selektive antimikrobielle Wirkung auf, die sie als topische antibakterielle Mittel und für die systemische Behandlung bakterieller Infektionen brauchbar machen. Ausserdem ist eine wichtige Klasse der Verbindungen der Formel I diuretisch wirksam, und diese Verbindung sind durch den Umstand besonders wertvoll, dass, wie Tierversuche gezeigt haben, die Diurese mit einem hohen Natrium/Kalium-Verhältnis im Urin vor sich geht. Auf diese Weise wird wenig Kalium ausgeschieden, und es braucht kein zusätzliches Kaliumchlorid eingenommen zu werden. Ausserdem wird die Ausscheidung von Harnsäure nicht gehindert, wie dies bei manchen harntreibenden Mitteln der Fall ist. Diese Klasse der Verbindungen der Formel I umfasst diejenigen, in denen Rt ein unsubstituierter oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, Alkyl- oder Alkoxygruppen von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppen substituierter Phenylrest, R2 Wasserstoff oder ein Methyl- oder Aethylrest und R3 und R4 Wasserstoffatome sind. Vorgezogen wird die Verbindung 2,4,7- Triamino-6-methyl-5 -phenyl-pyrido- [2,3 -d]pyrimidin, welche durch Umsetzung von 2,4-Diamino-7-chlor-6 methyl-5-phenyl-pyrido[2, 3-d]pyrimidin mit Ammoniak hergestellt werden kann. Die Verbindung der Formel I können in Form ihrer verträglichen Salze verabreicht werden. Solche Salze werden erhalten, wenn man die Verbindungen mit entsprechenden Säuren behandelt. Aufgrund der Ergebnisse der Tierversuche ist anzunehmen, dass die genannten Verbindungen der Formel I als harntreibende Mittel für humane Anwendung brauchbar sind, wobei die zu verabreichende Dosis 1-10 mg/kg Körpergewicht betragen kann. Die Verbindungen und ihre genannten Salze können in üblicher Weise in Präparate eingearbeitet oral oder parenteral verabfolgt werden. Beispiel 1 2,4,7-Triamino-6-benzyl-5-methyl pyrido[2,3-d]pyrimidin. 4,24 g (0,014 Mol) 2,4-Diamino-6-benzyl-7-chlor- 5-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin und 150 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniak in abs. Aethanol werden in einen Stahlbehälter gegeben und 20 Stunden auf 160"C erhitzt. Das Gefäss wird gekühlt, der Inhalt filtriert und der Niederschlag gut mit Wasser gewa schen. Er wird dann aus 505/obigem Aethanol umkristal- lisiert und liefert 1,10 g (240/o) weisses Hydrochlorid halbhydrat. Beispiel 2 2,4,7-Triamino-5-methyl-6-p-methylbenzyl pyrido[2,3-d]pyrimidin Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode wer den 14,1 g rohes 2,4-Diamino-7-chlor-5-methyl-6-p- methylbenzylpyrido[2,3-d]pyrimidin 18 Stunden mit 150 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniak in abs. Al kohol bei 1600 C erhitzt. Man erhält 3,45 g (22 /o) des umkristallisierten Hydrochloridhydrats des Produkts. Beispiel 3 2,4,7-Triamino-5-phenylpyrido[2, 3-dipyrimidin. Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen ergeben 10,0 g 2,4-Diamino-7-chlor-5-phenylpyrido- [2,3-d]pyrimidin nach Umkristallisation des Produkts aus wässrigem Aethanol, der mit Salzsäure angesäuert worden war, 2,46 g (22o/o) 2,4,7-Triamino-5-phenyl- pyrido[2, 3-d]pyrimidin-hydrochlorid-hydrat vom Schmelzpunkt 316-317 C (unkorr.). Beispiel 4 2,4-Diamino-6-heptyl-7-hexylamino-5-methyl- pyrido[2,3-djpyrimidin. Ein Gemisch von 5 g rohem 7-Chlor-2,4-diamino 6-heptyl-5-methylpyrido[2,3-djpyrimidin und 35 ml n Hexylamin wird drei Stunden in einem Rückflusskühler auf den Siedepunkt des Amins erhitzt. Nach Abkühlen setzt man 60 ml Hexan zu und gewinnt den erhaltenen Niederschlag durch Filtrieren. Er wird in 500 ml 95%- igem Aethanol gelöst, die Lösung filtriert und das Pro dukt durch Zugabe von 300 ml Wasser und 25 ml 2n NaOH niedergeschlagen. Nach Abschrecken der Mi schung wird das Produkt durch Filtrieren, Waschen mit Wasser und Umkristallisieren aus Aethanol/Wasser (1:1) gewonnen. Beispiel 5 2,4-Diamino-6-hep tyl-5-methyl-7,N' -methyl piperazinopyrido [2, 3-d]-pyrimidin. Gemäss dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren werden 5 g 7-Chlorverbindung zwei Stunden mit 30 ml n-Methylpiperazin auf den Siedepunkt des letzteren er hitzt. Das Produkt gewinnt man durch Giessen des Reaktionsgemisches auf 100 g Eis, Stehenlassen über Nacht bei 5 C und Filtrieren. Das Produkt wird in 100 ml Wasser durch Zugabe einer leicht überschüssigen 2n-Natriumhydroxydlösung (pH 10,5) gelöst. Nach Fil trieren wird der Feststoff zweimal aus 95%igem Aetha nol umkristallisiert. Beispiel 6 6-Allyl-2,4-diamino-7-hexylamino-5-methyl- pyrido[2,3-djpyrimidin. Es wird nach dem Verfahren von Beispiel 4 gear beitet, und zwar unter Verwendung von 30 g rohem 6-Allyl-7-chlor-2, 4-diamino-5-methylpyrido [2, 3-d] pyri- midin und 200ml n-Hexylamin. Das Produkt wird durch Giessen des Reaktionsgemisches in 1400 ml n-Hexan Lassen über Nacht bei 5 C gewonnen. Der tin 200 ml 950/oigem Aethanol gelöst und durch Zugabe eines gleichen Volumens Wasser und Abschrecken niedergeschlagen. Nach Umkristallisation des Produkts aus Alkohol/Wasser (1:1) schmilzt es bei 210-2110 C. Beispiel 7 2,4-Diamino-7-hydroxy-6-methyl-5-phenyl pyrido [2,3 -d]pyrimidin. Ein Gemisch von 174 g Aethyl-a-benzylpropionat und 106 g 2,4,6-Triaminopyrimidin in 900 ml Phenyl äther wird eine halbe Stunde unter Rühren auf 215 2200 C erhitzt, während das niedrigsiedende Material destilliert wird. Das Gemisch wird dann auf Zimmertemperatur gekühlt und 300 ml Methanol werden zugesetzt. Diese Mischung wird filtriert und der Niederschlag mit Methanol gewaschen. Letzterer wird mit 2 Liter siedendem Wasser gerührt, nochmals filtriert und mit heissem Methanol gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 115 g 2,4-Diamino-7-hydroxy-6-methyl-5- phenylpyrido[2, 3-d]pyrimidm. 2,4-Diamino-7-chlor-6-methyl-5-phenyl pyrido[2, 3-dipyrimidin. 57 g der obigen 7-Hydroxyverbindung werden in 400 ml Chloroform eingebracht und 146 g N,N-Dime thylformamid zugesetzt. Zu dieser Mischung gibt man unter Rühren 119 g Thionylchlorid, während die Temperatur der Mischung unter 150 C gehalten wird. Dann wird die Mischung unter Rückfluss und Rühren t/2 Stunde erhitzt. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum bei 50 C zu einem dicken Sirup konzentriert, der Sirup in 200 ml abs. Aethanol gelöst und diese Lösung durch langsame Zugabe unter kräftigem Rühren von konzentriertem wässrigem Ammoniak basisch gemacht. Die erhaltene Mischung wird 18 Stunden bei 10 C gehalten und darauf filtriert. Der Niederschlag wird eine Stunde mit 400 ml 2n-Natriumhydroxydlösung gerührt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 44,5 g 2,4-Diamino-7-chlor-6-methyl-5-phenylpy rido[2,3-djpyrimidin. 2,4,7-Triamino-6-methyl-5-phenylpyrido- [2,3-dipyrimidin. Es wird eine Lösung von wasserfreiem Aethanol, der bei 5 C mit Ammoniak gesättigt worden ist, hergestellt. Eine Mischung von 100 ml dieser Ammoniak/ Aethanol-Lösung und 20 g der obigen 7-Chlorverbindung werden 18 Stunden in einem Stahlbehälter auf 160"C erhitzt. Der Behälter wird dann gekühlt und der Inhalt filtriert. Den Niederschlag löst man in 400 ml siedendem 750/oigem wässrigem Aethanol, der mit 2n-Salzsäure angesäuert ist, behandelt die Lösung mit Holzkohle, filtriert, solange sie heiss ist, und kühlt ab. Der so gebildete Niederschlag wird filtriert und getrocknet. Er liefert 19 g 2,4,7-Triamino-6-methyl-5- phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-hydrochlorid-hydrat. Beispiel 8 2,4-Diamino-6-methyl-7-methylamino-5-phenyl- pyrido[2, 3-d]pyrimidin. Ein Gemisch von 8,2 g 2,4-Diamino-7-chlor-6-me- thyl-5-phenylpyrido [2,3 -d]pyrimidin und 1,82 g Methylamin-hydrochlorid in 200 ml Butanol wird 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum bei 60 C zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml 70%igem wässrigem Alkohol, der mit 2n-Salzsäure angesäuert ist, gelöst. Diese Lösung wird mit Holzkohle behandelt, heiss filtriert, auf ein kleines Volumen konzentriert und gekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und getrocknet. Er liefert 5,6 g 2,4-Diamino-6- methyl-7-methylamino-5-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidinhydrochlorid-hydrat. Beispiel 9 2,4,7-Triamino-6-äthyl-5-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin. Nach dem im Beispiel 7 beschriebenen Verfahren werden 7,30 g 2,4,7-Triamino-6-äthyl-5-phenylpyrido [2,3-d]pyrimidin-hydrochlorid-hydrat aus 20,0 g 2,4 Diamino-7-chlor-6-äthyl-5-phenylpyrido[2,3 -d]pyrimi- din erhalten. Beispiel 10 2,4,7-Triamino-5-phenyl-6-propylpyrido[2,3-d]- pyrimidin. Nach dem im Beispiel 7 beschriebenen Vorgehen werden 8,8 g 2,4,7-Triamino-5-phenyl-6-propylpyrido [2,3-d]pyrimidin-hydrochlorid-hydrat aus 15,0 g 2,4 Diamino -7- chlor-5- phenyl-6-propylpyrido [2,3 -d]pyrimi- din erhalten. Beispiel 11 2,4,7-Triamino-6-butyl-5-phenylpyrido[2,3-d] pyrimidin. Nach dem im Beispiel 7 beschriebenen Verfahren werden 8,2 g 2,4,7-Triamino-6-butyl-5-phenylpyrido [2,3-d]pyrimidin-hydrochlorid aus 13,0 g 2,4-Diamino 6-butyl-7-chlor-5-phenylpyrido[2, 3-d]pyrimidin erhalten. Beispiel 12 2,4,7-Triamino-6-benzyl-5-phenylpyrido[2,3-dJ- pyrimidin. Nach dem im Beispiel 7 beschriebenen Verfahren werden 10,7 g 2,4,7-Triamino-6-benzyl-5-phenylpyrido- [2,3-d]pyrimidin-hydrochlorid aus 20 g 2,4-Diamino-6- benzyl-7-chlor-5-phenylpyrido[2, 3 -d]pyrimidin erhalten. Beispiel 13 2,4,7-Triamino-5-methyl-6-phenylpyrido[2, 3-d]- pyrimidin. Nach dem im Beispiel 7 beschriebenen Verfahren werden 2,60 g 2,4,7-Triamino-5-methyl-6-phenylpyrido- [2,3-d]pyrimidin-hydrochlorid-dihydrat aus 15,0 g 2,4 Diamino-7-chlor-5-methyl-6-phenylpyrido[2,3 -d]pyrimi- din erhalten. Beispiel 14 2,4,7-Triamino-6-methyl-5-(p-methylphenyl)-pyrido [2,3-dipyrimidin. Nach dem im Beispiel 7 beschriebenen Vorgehen werden 13,2 g 2,4,7-Triamino-6-methyl-5-(p-methylphenyl)-pyrido[2,3-d]pyrimdin-hydrochlorid-halbhydrat aus 20 g 2,4-Diamino-7-chlor-6-methyl-5-(p-methylphenyl) pyrido[2,3 -dipyrimidin erhalten. Beispiel 15 2,4,7-Triamino-5-(p-methoxyphenyl)-6-methylpyrido [2,3-d]pyrimidin. Nach dem im Beispiel 7 beschriebenen Verfahren werden 13,1 g 2,4,7-Triamino-5-(p-methoxyphenyl)-6 methylpyrido [2,3 -d]pyrimidin-hydrochlorid-hydrat aus 20 g 2,4-Diamino-7-chlor-5-(p-methoxyphenyl)-6-me thylpyrido[2,3 -d]pyrimidin erhalten. Beispiel 16 2, 4, 7-Triamino-5-(3, 4, dichlorphenyl)-6-methylpyrido- [2,3-d]pyrimidin. Nach dem im Beispiel 7 beschriebenen Verfahren werden 13,7 g 2,4,7-Triamino-5-(3,4-dichlorphenyl)-6- methylpyrido [2, 3-d] -pyrimidin-hydrochlorid-hydrat aus 20 g 2,4-Diamino-7-chlor-5-(3 ,4-dichlorphenyl)-6-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin erhalten. Beispiel 17 2,4,7-Triamino-5-(o-chlorphenyl)-6-methylpyrido [2,3-dipyrimidin. Nach dem im Beispiel 7 beschriebenen Verfahren werden 10,0 g 2,4,7-Triamino-5-(o-chlorphenyl)-6-me thylpyrido[2,3-d]pyrimidin-hydrochlorid-hydrat aus 23,9 g 2,4-Diamino-7-chlor-5-(o-chlorhenyl)-6-methylpyri do[2,3-d]pyrimidin erhalten.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel EMI3.1 worin Rt, R2, R5 und R4 je ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeuten oder -NR5R4 einen heterocyclischen Rest von höchstens 10 Atomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.2 mit einer Verbindung der Formel HNRSR4 umsetzt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Rj einen unsubstituierten oder mit Halogen, Alkyl- oder Alkoxygruppen von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppen substitutierten Phenylrest, R2 Wasserstoff oder einen Methyl- oder Äthylrest und R5 und R4 Wasserstoffatome bedeuten.2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,4-Diamino-7-chlor-6-methyl- 5-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin mit Ammoniak umsetzt.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung unter Druck und in Gegenwart einer inerten Flüssigkeit durchführt, in welcher die Verbindung der Formel HNRSR4 löslich ist.4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensprodukte mit Säuren in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA920309 | 1965-01-07 | ||
| GB7055/65A GB1129084A (en) | 1965-02-18 | 1965-02-18 | Novel pyrido[2,3-d]pyrimidines |
| GB5013965 | 1965-11-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH458379A true CH458379A (de) | 1968-06-30 |
Family
ID=27168603
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1807765A CH458379A (de) | 1965-01-07 | 1965-12-30 | Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrido(2,3-d)pyrimidinen |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH458379A (de) |
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| IL (1) | IL24812A (de) |
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-
1965
- 1965-12-16 FI FI302065A patent/FI46969C/fi not_active Application Discontinuation
- 1965-12-16 IL IL2481265A patent/IL24812A/en unknown
- 1965-12-30 CH CH1807765A patent/CH458379A/de unknown
-
1966
- 1966-01-04 SE SE8966A patent/SE322228B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE322228B (de) | 1970-04-06 |
| IL24812A (en) | 1970-05-21 |
| FI46969B (de) | 1973-05-02 |
| FI46969C (fi) | 1973-08-10 |
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