CH453369A - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-DerivatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7-Chlor-1-(3'-dimethylamino-propyl) 5-(2'-fluor-phenyl)-1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on und dessen Säureadditionssalzen. Diese Verbindung und ihre medizinisch verwendbaren Säureadditionssalze be sitzen antikonvulsive, analgetische, sedative, muskel- relaxierende, hypotensive und antidepressive Eigen schaften. Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man 7-Chlor-5-(2'-fluor-phenyl)-1,3-dihydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on oder dessen 1-Natriumderivat mit einem 3-Dimethyl- amino-propyl-halogenid umsetzt. Erwünschtenfalls wird das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz übergeführt. Unter den Halogenen in dem Reaktionspartner sind Brom, Chlor und Jod bevorzugt. Die Substitution in 1-Stellung des Benzodiazepin- Ausgangsmaterials wird zweckmässigerweise über dessen 1-Natrium-Derivat bewirkt. Die Umwandlung in dieses 1-Natrium-Derivat kann z. B. mittels Natriummethoxyd, Natriumhydrid und dergleichen erfolgen. Die Reaktion zwischen dem Benzodiazepin-Aus- gangsmaterial und dem das gewünschte Radikal in -1- Stellung einführenden Reagens kann in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Verwendung einer oder mehrerer Lösungsmittelkomponenten, wie Aceton, Methyl-äthyl-keton, Methanol, Äthanol, Dimethylforma- mid, Benzol, N-Methyl-pyrrolidon oder dergleichen durchgeführt werden. Die Temperaturen und Drücke sind nicht von Belang; die Reaktion kann sowohl bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck als auch bei erhöhten Temperaturen und/oder erhöhten Drücken aus geführt werden. Das Endprodukt des erfindungsgemässen Verfah rens bildet Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Brom wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sal petersäure, Weinsäure, Salicylsäure, Toluolsulfonsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Ameisen säure, Essigsäure und dergleichen. Das Verfahrensprodukt kann als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche dieses oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeig neten pharmazeutischen, organischen oder anorgani schen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeu tischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tab letten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z. B. als Salben; oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Beispiel Eine Lösung von Natriummethoxyd in Methanol (l01,5 ml einer Lösung enthaltend 0,00407 Mol/ml; 0,410 Mol NaOCH3) wird zu einer gerührten Lösung von 100 g (0,346 Mol) 7-Chlor-5-(2'-fluor-phenyl)-1,3-dihydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on in 200 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Man rührt die Reaktionsmischung 30 Minuten bei 10 C und setzt sodann im Verlaufe von 10 Minuten eine Lösung von 105 g (0,865 Mol) y-Dimethylamino-propylchlorid in 200 ml Toluol zu. Die Reaktionsmischung wird gerührt und auf 70 C erhitzt und 31/z Stunden bei 70-75 C gehalten. Sodann entfernt man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck und verteilt den Rückstand zwischen 400 ml Äther und 400 ml Wasser. Die Schichten werden ge trennt und die wässrige Schicht wird mit 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten werden zu 400 ml Wasser gegeben. Unter Schütteln versetzt man mit 3n Salzsäure, bis ein pH-Wert von 5 erreicht ist. Anschliessend werden die Schichten getrennt und die wässrige Schicht wird zweimal mit je 100 ml Äther ge waschen. Die vereinigten Ätherschichten werden mit verdünntem Ammoniak und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die saure wässrige Schicht wird mit einer 20 ,% igen Natriumcarbonatlösung basisch gestellt und zweimal mit je 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschich ten werden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat ge trocknet. Man filtriert und engt zu einem öl ein. Dieses wird in 150 ml Äthanol gelöst. Man leitet während etwa 15 Minuten Chlorwasserstoff durch die Lösung und kristallisiert anschliessend das Reaktionsprodukt durch Zusatz von 500 ml Äther und einstündiger Kühlung. Man filtriert und kristallisiert durch Lösen in 100 ml '.Methanol, Zusatz von 500 ml Äther und Kühlen um. Nach drei Umkristallisationen bildet das 7-Chlor-1-(3'-dimethylamino-propyl) 5-(2'-fluor-phenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazepin-2-on-dihydrochlorid schwach gelb gefärbte Prismen, die im verschlossenen Röhrchen unter Zersetzung bei 200-213' C schmelzen.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 7-Chlor-1-(3'-dimethylamino-propyl) 5-(2'-fluor-phenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazepin-2-on und dessen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeich net, dass man 7-Chlor-5-(2'-fluor-phenyl)-1,3-dihydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on oder das 1-Natriumderivat davon mit einem 3-Dime- thylaminopropylhalogenid umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man das Benzodiazepin-Ausgangsmaterial in Form seines 1-Natriumderivates einsetzt. 3.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 3-Dimethylamino-propylchlorid ver wendet.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH231263A CH438336A (de) | 1962-03-02 | 1963-02-22 | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten |
US343941A US3299053A (en) | 1964-02-11 | 1964-02-11 | Novel 1-and/or 4-substituted alkyl 5-aromatic-3h-1, 4-benzodiazepines and benzodiazepine-2-ones |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CH453369A true CH453369A (de) | 1968-06-14 |
Family
ID=25690091
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH108065A CH453369A (de) | 1963-02-22 | 1965-01-26 | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CH (1) | CH453369A (de) |
-
1965
- 1965-01-26 CH CH108065A patent/CH453369A/de unknown
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