Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7-Chlor-1-(3'-dimethylamino-propyl) 5-(2'-fluor-phenyl)-1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on und dessen Säureadditionssalzen. Diese Verbindung und ihre medizinisch verwendbaren Säureadditionssalze be sitzen antikonvulsive, analgetische, sedative, muskel- relaxierende, hypotensive und antidepressive Eigen schaften.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man 7-Chlor-5-(2'-fluor-phenyl)-1,3-dihydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on oder dessen 1-Natriumderivat mit einem 3-Dimethyl- amino-propyl-halogenid umsetzt.
Erwünschtenfalls wird das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz übergeführt.
Unter den Halogenen in dem Reaktionspartner sind Brom, Chlor und Jod bevorzugt.
Die Substitution in 1-Stellung des Benzodiazepin- Ausgangsmaterials wird zweckmässigerweise über dessen 1-Natrium-Derivat bewirkt. Die Umwandlung in dieses 1-Natrium-Derivat kann z. B. mittels Natriummethoxyd, Natriumhydrid und dergleichen erfolgen.
Die Reaktion zwischen dem Benzodiazepin-Aus- gangsmaterial und dem das gewünschte Radikal in -1- Stellung einführenden Reagens kann in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Verwendung einer oder mehrerer Lösungsmittelkomponenten, wie Aceton, Methyl-äthyl-keton, Methanol, Äthanol, Dimethylforma- mid, Benzol, N-Methyl-pyrrolidon oder dergleichen durchgeführt werden. Die Temperaturen und Drücke sind nicht von Belang; die Reaktion kann sowohl bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck als auch bei erhöhten Temperaturen und/oder erhöhten Drücken aus geführt werden.
Das Endprodukt des erfindungsgemässen Verfah rens bildet Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Brom wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sal petersäure, Weinsäure, Salicylsäure, Toluolsulfonsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Ameisen säure, Essigsäure und dergleichen.
Das Verfahrensprodukt kann als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche dieses oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeig neten pharmazeutischen, organischen oder anorgani schen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeu tischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tab letten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z. B. als Salben; oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel Eine Lösung von Natriummethoxyd in Methanol (l01,5 ml einer Lösung enthaltend 0,00407 Mol/ml; 0,410 Mol NaOCH3) wird zu einer gerührten Lösung von 100 g (0,346 Mol) 7-Chlor-5-(2'-fluor-phenyl)-1,3-dihydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on in 200 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Man rührt die Reaktionsmischung 30 Minuten bei 10 C und setzt sodann im Verlaufe von 10 Minuten eine Lösung von 105 g (0,865 Mol) y-Dimethylamino-propylchlorid in 200 ml Toluol zu.
Die Reaktionsmischung wird gerührt und auf 70 C erhitzt und 31/z Stunden bei 70-75 C gehalten. Sodann entfernt man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck und verteilt den Rückstand zwischen 400 ml Äther und 400 ml Wasser. Die Schichten werden ge trennt und die wässrige Schicht wird mit 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten werden zu 400 ml Wasser gegeben. Unter Schütteln versetzt man mit 3n Salzsäure, bis ein pH-Wert von 5 erreicht ist. Anschliessend werden die Schichten getrennt und die wässrige Schicht wird zweimal mit je 100 ml Äther ge waschen.
Die vereinigten Ätherschichten werden mit verdünntem Ammoniak und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.
Die saure wässrige Schicht wird mit einer 20 ,% igen Natriumcarbonatlösung basisch gestellt und zweimal mit je 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschich ten werden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat ge trocknet. Man filtriert und engt zu einem öl ein. Dieses wird in 150 ml Äthanol gelöst. Man leitet während etwa 15 Minuten Chlorwasserstoff durch die Lösung und kristallisiert anschliessend das Reaktionsprodukt durch Zusatz von 500 ml Äther und einstündiger Kühlung. Man filtriert und kristallisiert durch Lösen in 100 ml '.Methanol, Zusatz von 500 ml Äther und Kühlen um.
Nach drei Umkristallisationen bildet das 7-Chlor-1-(3'-dimethylamino-propyl) 5-(2'-fluor-phenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazepin-2-on-dihydrochlorid schwach gelb gefärbte Prismen, die im verschlossenen Röhrchen unter Zersetzung bei 200-213' C schmelzen.
Process for the preparation of benzodiazepine derivatives The invention relates to a process for the preparation of 7-chloro-1- (3'-dimethylamino-propyl) 5- (2'-fluoro-phenyl) -1,3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one and its acid addition salts. This compound and its medically usable acid addition salts have anticonvulsive, analgesic, sedative, muscle-relaxing, hypotensive and antidepressant properties.
The inventive method consists in that 7-chloro-5- (2'-fluoro-phenyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one or its 1-sodium derivative with a 3-dimethyl - Amino-propyl halide converts.
If desired, the product obtained is converted into an acid addition salt.
Preferred among the halogens in the reactant are bromine, chlorine and iodine.
The substitution in the 1-position of the benzodiazepine starting material is expediently effected via its 1-sodium derivative. The conversion into this 1-sodium derivative can e.g. B. by means of sodium methoxide, sodium hydride and the like.
The reaction between the benzodiazepine starting material and the reagent introducing the desired radical in the -1 position can be carried out in an inert organic solvent using one or more solvent components such as acetone, methyl ethyl ketone, methanol, ethanol, dimethylformamide , Benzene, N-methyl-pyrrolidone or the like can be carried out. The temperatures and pressures are not a concern; the reaction can be carried out both at room temperature and atmospheric pressure and at elevated temperatures and / or elevated pressures.
The end product of the process according to the invention forms acid addition salts with inorganic and organic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, tartaric acid, salicylic acid, toluenesulfonic acid, ascorbic acid, maleic acid, succinic acid, formic acid, acetic acid and the like.
The process product can be used as a remedy in the form of pharmaceutical preparations which contain this or its salts in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral, percutaneous or parenteral administration. The pharmaceutical preparations can be in solid form, for. B. as tablets, coated tablets, suppositories, capsules; in semi-solid form, e.g. B. as ointments; or in liquid form, e.g. B. as solutions, suspensions or emulsions. They can also contain other therapeutically valuable substances.
Example A solution of sodium methoxide in methanol (101.5 ml of a solution containing 0.00407 mol / ml; 0.410 mol NaOCH3) is added to a stirred solution of 100 g (0.346 mol) 7-chloro-5- (2'-fluorine- phenyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one in 200 ml of N, N-dimethylformamide was added. The reaction mixture is stirred for 30 minutes at 10 ° C. and a solution of 105 g (0.865 mol) of γ-dimethylaminopropyl chloride in 200 ml of toluene is then added over the course of 10 minutes.
The reaction mixture is stirred and heated to 70.degree. C. and kept at 70-75.degree. C. for 31/2 hours. The solvents are then removed under reduced pressure and the residue is partitioned between 400 ml of ether and 400 ml of water. The layers are separated and the aqueous layer is extracted with 200 ml of ether. The combined ether layers are added to 400 ml of water. 3N hydrochloric acid is added with shaking until a pH value of 5 is reached. The layers are then separated and the aqueous layer is washed twice with 100 ml of ether each time.
The combined ether layers are washed with dilute ammonia and water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
The acidic aqueous layer is made basic with a 20% strength sodium carbonate solution and extracted twice with 200 ml of ether each time. The combined ether layers are washed with water and saturated sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate. It is filtered and concentrated to an oil. This is dissolved in 150 ml of ethanol. Hydrogen chloride is passed through the solution for about 15 minutes and the reaction product is then crystallized by adding 500 ml of ether and cooling for one hour. It is filtered and crystallized by dissolving in 100 ml of methanol, adding 500 ml of ether and cooling.
After three recrystallizations, the 7-chloro-1- (3'-dimethylaminopropyl) 5- (2'-fluoro-phenyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one dihydrochloride is weak yellow colored prisms which melt in the sealed tube with decomposition at 200-213 ° C.