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Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten u. zw. von
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4-benzodiazepin-2-onenstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl und R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von solchen 3-Hydroxy-l, 4-benzodiazepin-2-onen besteht darin, dass man ein Benzoxadiazocin-Derivat der allgemeinen Formel
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worin A, R, R1 und Ra die obige Bedeutung haben, mit einer Base behandelt.
Die Benzoxadiazocin-Derivate der vorstehend allgemeinen Formel II können dadurch erhalten werden, dass man eine Aminoxyverbindung der allgemeinen Formel
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oder ein Imin der allgemeinen Formel
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worin A, R, R und R, die obige Bedeutung haben und R'Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, cyclisiert.
Eine allgemeine Übersicht über die verschiedenen Verfahrensvarianten unter Einschluss der Herstellung der Ausgangsmaterialien ist in der folgenden formelmässigen Darstellung gegeben, worin die Symbole A, R, Ri, Rz, R und R'obige Bedeutung haben, X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod und Z eine leicht entfernbare und das Stickstoffatom schützende Gruppe bedeuten. R in den angegebenen Formeln ist vorzugsweise Wasserstoff. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform liegt vor, wenn R Wasserstoff ist. Eine gleichfalls bevorzugte Variation liegt vor, wenn A die Gruppe R-Phenyl bedeutet. Unter den Verbindungen, worin A die Gruppe R-Phenyl bedeutet, sind solche bevorzugt, worin R Wasserstoff ist, und R, Halogen, in vorteilhafter Weise Chlor ist.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist A Phenyl, R ist Wasserstoff und R, ist Halogen, vorzugsweise Chlor. Falls A in der Gruppierung R,-Phenyl vorliegt und R, eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, istderSubstituentR, vorteilhaft mit dem Phenylring in 2-Stellung verbunden und ist bevorzugt Fluor.
Der Ausdruck "niederes Alkyl" umfasst geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isobutyl u. dgl. Der Ausdruck "Halogen" umfasst alle vier Halogenatome, d. h.
Chlor, Brom, Fluor und Jod, ausser wo es anders angegeben ist. Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezeichnet Gruppen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl und Cycloheptyl.
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Verbindungen der Formel II, worin Rl niederes Alkyl ist, können durch Alkylieren von entsprechenden Verbindungen der Formel II, worin R, Wasserstoff ist, hergestellt werden. Die Alkylierung kann zweckmässigerweise durch Behandlung mit einem Alkalihydrid, z. B. Natriumhydrid oder einem Alkalialkoholat, z. B. Natriummethoxyd, in Gegenwart eines inerten, organischen Lösungsmittels, wie Toluol, Dimethylformamid u. dgl. und anschliessende Behandlung des erhaltenen Natriumderivates mit einem Alkylierungsmittel, z. B. einem Dialkylsulfat oder einem Alkylhalogenid bewirkt werden. Ein geeignetes Dialkylsulfat ist Dimethylsulfat. In ähnlicher Weise ist Methyljodid ein Beispiel für ein geeignetes Alkylhalogenid.
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Wie aus dem vorstehenden hervorgeht, sind die neuen Verbindungen der Formeln II, III, IV und V wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von therapeutisch geeigneten Verbindungen. Verbindungen der Formel II sind nicht nur als Zwischenprodukte geeignet, sondern besitzen selbst therapeutischen Wert ; sie können als antikonvulsive Muskelrelaxantien und Sedative eingesetzt werden. Besonders wertvoll für diesen Zweck sind Verbindungen der Formel II, worin Rs niederes Alkyl, z. B. Methyl ist und A die Gruppierung Rjj-Pheny l darstellt. Verbindungen der Formel II können parenteral oder enteral entsprechend den Erfordernissen der besonderen pharmakologischen Situation verabreicht werden. Sie können in üb- liche Dosierungsformen übergeführt werden, wie Kapseln, Tabletten, Elixiere, Suppositorien, Sus- pensionen, Emulsionen u. dgl.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in oC angegeben.
Beispiel l : Eine Mischung von 10 g (28 mMol) 21-Benzoyl-2-brom-41-chloracetanilid und 4, 6 g (28 mMol) N-Hydroxy-phthalimid in 60 ml Tetrahydrofuran, welches 8, 6 ml Triäthylamin enthält, wird
75 min gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird sodann filtriert. Man versetzt das Filtrat mit Hexan, wobei Kristallisation eintritt. Man trennt das ausgeschiedene 2'-Benzoyl- 41-chlor-2-phthalimidoxyacetanilid vom Schmelzpunkt 179 bis 181, 50 durch Filtration ab. Durch Um- kristallisieren aus Äthylacetat erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 183 bis 1840.
Zu einer Lösung von 6, 8 g (16 mMol) 21-Benzoyl-41-chlor-2-phthalimidoxyacetanilid in einer
Mischung von 80 ml Chloroform und 80 ml Äthanol setzt man 1, 8 g (37 mMol) Hydrazinhydrat und l, 8 ml Wasser zu. Man lässt 18 h bei Raumtemperatur stehen und filtriert sodann das Reaktionsgemisch.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zu einem kleinen Volumen eingeengt und der Rückstand zwischen verdünntem Ammoniak und Äther verteilt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und mit 5%iger Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden vereinigt, mit verdünnter Natronlauge leicht alkalisch ge- macht und mit Äther extrahiert.
Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand kristallisiert beim Stehen. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Hexan erhält man 2-Aminoxy-2'-benzoyl-4'-chloracetanilid.
Eine Lösung von 5 g (16 mMol) 2- Aminoxy-21- benzoyl-4 I-chloracetanilid in 100 ml Pyridin wird im Verlaufe 1 h sorgfältig zu einer gerührten und zum Rückfluss erhitzten Lösung von 5 g Pyridinhydrochlorid in 600 ml Pyridin zugesetzt. Nach vollständigem Zusatz erhitzt man weitere 6 h am Rückfluss.
Sodann destilliert man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die organische Schicht wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rückstand aus Äthylacetat kristallisiert. Das Filtrat wird zur Entfernung von Äthylacetat destilliert und der Rückstand aus Benzol kristallisiert, wobei man 8-Chlor-1, 3-dihydro-6-phenyl-2H-4, 1, 5-benzöxadiazocin-2-on vom Schmelzpunkt 197 bis 198, 50 erhält. Weiteres Kristallisieren ändert den Schmelzpunkt nicht.
Eine Lösung von 1 g (3. 5 mMol) 8-Chlor-l, 3-dihydro-S-phenyl-2H-4, 1, 5-benzoxadiazocin-2-on in 100ml Dioxan, welches 3, 5 ml 2n-Natronlauge (7 mMol) enthält, wird 20 h gerührt. Nach 3stündigem Rühren bildet sich ein Niederschlag. Der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und stellt das Natriumsalz von 7-Chlor-l, 3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 190 bis 2050 dar. Eine Lösung dieses Produktes in 100 ml Äthanol und 45 ml Wasser (PH-Wert 12,2) wird durch Zusatz von 3n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 1, 7 gebracht. Nach dem Einengen der sauren Lösung unter vermindertem Druck kristallisiert 7-Chlor-1, 3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-l, 4-ben- zodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 85 bis 87, 50 aus.
Beispiel 2 : Eine Mischung von 21, 6 g (59 mmol) 21-Benzoyl-2-brom-41-nitroacetanilid und 9. 6 g (59 mMol) N-Hydroxyphthalimid in 130 ml Tetrahydrofuran und 18, 1 ml Triäthylamin wird 75 min gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Anschliessend filtriert man und versetzt das Filtrat mit Hexan, wobei 21-Benzoyl-41-nitro-2-phthalimidoxyacetanilid vom Schmelzpunkt 183, 5 bis 1850 auskristallisiert.
Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man cremegefärbte Nadeln vom Schmelzpunkt 203 bis
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Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 stellt man aus 21-Benzoyl-41-nitro-2-phthalimidoxyacet- anilid 2-Aminoxy-2'-benzoyl-4'-nitroacetanilid her, das nach Kristallisation aus einer Mischung von Benzol und Hexan bei 141 bis 1430 schmilzt.
Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 stellt man aus 2-Aminoxy-21-benzoyl-41-nitroacetanilid
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punkt 214 bis 2150 (Zers.) her.
Beispiel 3 : Eine Mischung von 24, 2 g (63 mMo1) 21-Benzoyl-2-brom-41-trifluormethy1acet- anilid und 10, 3 g (63 mMol) N-Hydroxy-phthalimid in 135 ml Tetrahydrofuran und 19, 3 ml Triäthylamin wird 75 min gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird sodann filtriert und das Filtrat mit Hexan versetzt. Es tritt Kristallisation ein. Man filtriert das rohe Z'-Benzoyl- - 41-trifluormethyl-2-phthalimidoxyacetanilid vom Schmelzpunkt 184 bis 1890 ab und kristallisiert es aus Äthylacetat um. Das so erhaltene Produkt schmilzt bei 191 bis 1930.
Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 stellt man aus 21-Benzoyl-4'-trifluormethyl-2-phthalimid- oxyacetanilid 2-Aminoxy-21-benzoyl-41-trifulormethyl-acetanilid her, das nach Kristallisation aus Hexan farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 79 bis 810 bildet.
Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 stellt man aus 2-Aminoxy-21-benzoyl-41-trifluormethyl- - acetanilid 1, 3- Dihydro- 8-trifluormethyl-6-phenyl-2H-4, 1, 5 -Benzoxadiazocin-2-on her, das nach Kristallisieren aus Methylenchlorid und Hexan einen Schmelzpunkt von 212 bis 2140 aufweist.
Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 stellt man aus l, 3-Dihydro-8-trifluormethyl-6-pheny1- - 2H-4, 1, 5-benzoxadiazocin-2-on 1, 3-Dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-7-trifluormethyl-2H-l, 4-benzo- diazepin-2-on vom Schmelzpunkt 190 bis 1910 (Zers.) her.
Beispiel 4 : Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 stellt man durch Reaktion von 2'-Benzoyl- - 2-bromacetanilid mitN-Hydroxyphthalimid2'-Benzoyl-2-phthalimidoxyacetanilid vom Schmelzpunkt 174 bis 1760 her.
Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 wird aus dem erhaltenen 21- Benzoyl-2-phthalimidoxyacet- anilid 2- Aminoxy-2 1- benzoylacetanilid hergestellt.
Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 stellt man aus 2-Aminoxy-21-benzoylacetanilid 1, 3-Di-
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oxadiazocin-2-on in 50 ml Methanol setzt man 2,5 ml (7 mMol) einer 2,79 n-Natriummethoxydlösung in Methanol zu. Die erhaltene Reaktionsmischung wird 195 min gerührt. Der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und liefert das Natriumsalz von 7-Chlor-l, 3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H- 1, 4- benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 196 bis 2100 (Zers.). Das erhaltene Salz wird in 70 ml einer Wasser/Äthanolmischung (1 : 1) gelöst und mit 3 n-Salzsäure auf einem pH-Wert 2 gebracht. Es kristalli- siert 7-Chlor-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 197 bis 200 aus.
Durch Ansäuern des Methanolfiltrates erhält man weiteres Reaktionsprodukt.
Beispiel 6 : Zu einer Lösung von 2. 0g (7 mMol) 8-Chlor-1,3-dihydro-6-phenyl-2H-4,1,5-benzoxadiazocin-2-on in 25 ml Dimethylformamid setzt man 0, 5 g (11 mMol) Natriumhydrid (60je in Mineralöl) zu. Man rührt 15 min bei Raumtemperatur und versetzt sodann im Verlaufe von 45 min unter Rühren mit 1 ml (2, 27 g, 16 mMol) Methyljodid. Nach Zusatz von Eis scheidet sich ein weisser Niederschlag ab. Durch Filtration erhält man 8-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl-6-phenyl-2H-4,1,5-benzoxadiazocin-2-on vom Schmelzpunkt 78 bis 820. Durch Umkristallisieren aus Hexan erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 130, 5 bis 131, 50.
In Analogie zu den vorstehenden Beispielen erhält man aus dieser Verbindung 1,3-Dihydro-3-hydroxy- 1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom schmelzpunkt 119 bis 1210 (Zers. ).
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Process for the preparation of benzodiazepine derivatives The invention relates to a new process for the preparation of benzodiazepine derivatives and the like. between
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4-benzodiazepin-2-one, halogen, nitro, trifluoromethyl or lower alkyl and R3 is hydrogen or lower alkyl.
The process according to the invention for the preparation of such 3-hydroxy-1,4-benzodiazepin-2-ones consists in that a benzoxadiazocine derivative of the general formula
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wherein A, R, R1 and Ra have the above meanings, treated with a base.
The benzoxadiazocine derivatives of the general formula II above can be obtained by using an aminoxy compound of the general formula
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or an imine of the general formula
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wherein A, R, R and R, have the above meanings and R 'is hydrogen or lower alkyl, cyclizes.
A general overview of the various process variants including the preparation of the starting materials is given in the following formulaic representation, in which the symbols A, R, Ri, Rz, R and R 'have the above meanings, X a halogen atom, preferably chlorine, bromine or iodine and Z represents an easily removable group protecting the nitrogen atom. R in the formulas given is preferably hydrogen. A particularly preferred embodiment is when R is hydrogen. An equally preferred variation is when A denotes the group R-phenyl. Among the compounds in which A is the group R-phenyl, preference is given to those in which R is hydrogen and R, halogen, is advantageously chlorine.
In a particularly preferred embodiment, A is phenyl, R is hydrogen and R is halogen, preferably chlorine. If A is in the group R, -phenyl and R, has a meaning other than hydrogen, the substituent R, is advantageously connected to the phenyl ring in the 2-position and is preferably fluorine.
The term "lower alkyl" includes straight and branched chain hydrocarbon groups such as methyl, ethyl, propyl, isobutyl and the like. The term "halogen" includes all four halogen atoms; H.
Chlorine, bromine, fluorine and iodine, unless otherwise stated. The term "cycloalkyl" denotes groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cyclopentyl and cycloheptyl.
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Compounds of formula II in which R1 is lower alkyl can be prepared by alkylating corresponding compounds of formula II in which R1 is hydrogen. The alkylation can conveniently by treatment with an alkali hydride, for. B. sodium hydride or an alkali metal alcoholate, e.g. B. sodium methoxide, in the presence of an inert organic solvent such as toluene, dimethylformamide and. Like. And subsequent treatment of the sodium derivative obtained with an alkylating agent, e.g. B. a dialkyl sulfate or an alkyl halide. A suitable dialkyl sulfate is dimethyl sulfate. Similarly, methyl iodide is an example of a suitable alkyl halide.
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As can be seen from the above, the new compounds of the formulas II, III, IV and V are valuable intermediates for the preparation of therapeutically suitable compounds. Compounds of the formula II are not only suitable as intermediates, but also have therapeutic value themselves; they can be used as anticonvulsant muscle relaxants and sedatives. Particularly useful for this purpose are compounds of formula II wherein Rs is lower alkyl, e.g. B. is methyl and A represents the grouping Rjj-Pheny l. Compounds of the formula II can be administered parenterally or enterally according to the requirements of the particular pharmacological situation. They can be converted into the usual dosage forms, such as capsules, tablets, elixirs, suppositories, suspensions, emulsions and the like. like
The following examples illustrate the process according to the invention. All temperatures are given in oC.
Example l: A mixture of 10 g (28 mmol) of 21-benzoyl-2-bromo-41-chloroacetanilide and 4.6 g (28 mmol) of N-hydroxy-phthalimide in 60 ml of tetrahydrofuran, which contains 8.6 ml of triethylamine, becomes
Stirred for 75 min and heated to reflux. The resulting reaction mixture is then filtered. The filtrate is mixed with hexane, whereupon crystallization occurs. The precipitated 2'-benzoyl-41-chloro-2-phthalimidoxyacetanilide with a melting point of 179 to 181.50 is separated off by filtration. A product with a melting point of 183 to 1840 is obtained by recrystallization from ethyl acetate.
To a solution of 6.8 g (16 mmol) of 21-benzoyl-41-chloro-2-phthalimidoxyacetanilide in a
A mixture of 80 ml of chloroform and 80 ml of ethanol is added 1.8 g (37 mmol) of hydrazine hydrate and 1.8 ml of water. The mixture is left to stand at room temperature for 18 hours and the reaction mixture is then filtered.
The filtrate is concentrated to a small volume under reduced pressure and the residue partitioned between dilute ammonia and ether. The ether layer is separated off and extracted with 5% hydrochloric acid. The acidic extracts are combined, made slightly alkaline with dilute sodium hydroxide solution and extracted with ether.
The organic layer is dried over sodium sulfate and concentrated to dryness. The residue crystallizes on standing. Recrystallization from a mixture of benzene and hexane gives 2-aminoxy-2'-benzoyl-4'-chloroacetanilide.
A solution of 5 g (16 mmol) of 2-aminoxy-21-benzoyl-4 I-chloroacetanilide in 100 ml of pyridine is carefully added over the course of 1 hour to a stirred and refluxed solution of 5 g of pyridine hydrochloride in 600 ml of pyridine. After the addition is complete, the mixture is refluxed for a further 6 h.
The solvent is then distilled off under reduced pressure and the residue is partitioned between methylene chloride and water. The organic layer is washed successively with dilute hydrochloric acid, 5% sodium bicarbonate solution and water. After drying over sodium sulfate, the solvent is removed by distillation and the residue is crystallized from ethyl acetate. The filtrate is distilled to remove ethyl acetate and the residue is crystallized from benzene, 8-chloro-1, 3-dihydro-6-phenyl-2H-4, 1, 5-benzoxadiazocin-2-one having a melting point of 197 to 198, 50 receives. Further crystallization does not change the melting point.
A solution of 1 g (3.5 mmol) of 8-chloro-l, 3-dihydro-S-phenyl-2H-4, 1, 5-benzoxadiazocin-2-one in 100 ml of dioxane, which is 3.5 ml of 2N sodium hydroxide solution (7 mmol) is stirred for 20 h. After stirring for 3 hours, a precipitate forms. The precipitate is separated off by filtration and represents the sodium salt of 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, melting point 190-2050. A solution of this The product in 100 ml of ethanol and 45 ml of water (pH value 12.2) is brought to a pH value of 1.7 by adding 3N hydrochloric acid. After the acidic solution has been concentrated under reduced pressure, 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one with a melting point of 85 to 87.50 crystallizes out.
Example 2: A mixture of 21.6 g (59 mmol) 21-benzoyl-2-bromo-41-nitroacetanilide and 9.6 g (59 mmol) N-hydroxyphthalimide in 130 ml tetrahydrofuran and 18.1 ml triethylamine is 75 min stirred and heated to reflux. It is then filtered and hexane is added to the filtrate, 21-benzoyl-41-nitro-2-phthalimidoxyacetanilide of melting point 183.5 to 1850 crystallizing out.
By recrystallization from ethyl acetate, cream-colored needles with a melting point of 203 bis are obtained
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According to the information in Example 1, 2-aminoxy-2'-benzoyl-4'-nitroacetanilide is prepared from 21-benzoyl-41-nitro-2-phthalimidoxyacetanilide, which after crystallization from a mixture of benzene and hexane at 141 to 1430 melts.
According to the information in Example 1, 2-aminoxy-21-benzoyl-41-nitroacetanilide is prepared
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point 214 to 2150 (decomp.).
Example 3: A mixture of 24.2 g (63 mmol) of 21-benzoyl-2-bromo-41-trifluoromethy1acetanilide and 10.3 g (63 mmol) of N-hydroxy-phthalimide in 135 ml of tetrahydrofuran and 19.3 ml Triethylamine is stirred for 75 min and heated to reflux. The reaction mixture obtained is then filtered and the filtrate is treated with hexane. Crystallization occurs. The crude Z'-benzoyl- 41-trifluoromethyl-2-phthalimidoxyacetanilide with a melting point of 184 to 1890 is filtered off and recrystallized from ethyl acetate. The product thus obtained melts at 191 to 1930.
According to the information in Example 1, 2-aminoxy-21-benzoyl-41-trifulomethyl-acetanilide is prepared from 21-benzoyl-4'-trifluoromethyl-2-phthalimidoxyacetanilide forms.
According to the information in Example 1, 1,3-dihydro-8-trifluoromethyl-6-phenyl-2H-4, 1,5-benzoxadiazocin-2-one is prepared from 2-aminoxy-21-benzoyl-41-trifluoromethyl- acetanilide produced, which has a melting point of 212 to 2140 after crystallization from methylene chloride and hexane.
In accordance with the information in Example 1, 1,3-dihydro-8-trifluoromethyl-6-pheny1--2H-4, 1,5-benzoxadiazocin-2-one 1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl is prepared -7-trifluoromethyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one from melting point 190 to 1910 (decomp.).
Example 4: As described in Example 1, 2'-benzoyl-2-phthalimidoxyacetanilide with a melting point of 174 to 1760 is prepared by reacting 2'-benzoyl- 2-bromoacetanilide with N-hydroxyphthalimide.
According to the information in Example 1, 2-aminoxy-2 1-benzoylacetanilide is prepared from the 21-benzoyl-2-phthalimidoxyacetanilide obtained.
According to the information in Example 1 is prepared from 2-aminoxy-21-benzoylacetanilide 1, 3-di-
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oxadiazocin-2-one in 50 ml of methanol is added to 2.5 ml (7 mmol) of a 2.79 N sodium methoxide solution in methanol. The reaction mixture obtained is stirred for 195 minutes. The precipitate is separated off by filtration and yields the sodium salt of 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one with a melting point of 196 to 2100 (dec.). The salt obtained is dissolved in 70 ml of a water / ethanol mixture (1: 1) and brought to pH 2 with 3N hydrochloric acid. 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one with a melting point of 197 to 200 crystallizes out.
Further reaction product is obtained by acidifying the methanol filtrate.
Example 6: 0.5 is added to a solution of 2.0 g (7 mmol) of 8-chloro-1,3-dihydro-6-phenyl-2H-4,1,5-benzoxadiazocin-2-one in 25 ml of dimethylformamide g (11 mmol) sodium hydride (60 each in mineral oil). The mixture is stirred for 15 minutes at room temperature and then 1 ml (2.27 g, 16 mmol) of methyl iodide is added over the course of 45 minutes with stirring. After adding ice, a white precipitate separates out. Filtration gives 8-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-6-phenyl-2H-4,1,5-benzoxadiazocin-2-one with a melting point of 78 to 820. A pure product is obtained by recrystallization from hexane from melting point 130.5 to 131.50.
In analogy to the above examples, 1,3-dihydro-3-hydroxy-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one with a melting point of 119 to 1210 (decomp.) Is obtained from this compound.
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