CH447162A - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   Piperidinderivaten    mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.



   Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Piperidinderivate der Formel I,
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 in welcher   R,    Wasserstoff, einen Alkylrest mit höchstens 12 Koh lenstoffatomen, einen Alkenylrest mit   3-5    Kohlen stoffatomen, den Cyclopropylmethylrest oder einen
Phenyl-alkylrest mit 7-9 Kohlenstoffatomen,   R2    Wasserstoff oder den Methylrest, und   R3    einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen Phenylalkylrest mit 7-9 Koh lenstoffatomen, den Styrylrest, oder zusammen mit
R2 einen gegebenenfalls methylsubstituierten Tri methylen-bis Hexamethylenrest, und   R4 Wasserstoff    oder den Methylrest bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen und organischen   Säu-    ren wertvolle pharmakologische Eigenschaften,

   insbesondere eine ausgezeichnete analgetische Wirksamkeit bei oraler wie parenteraler Applikation und starke antitussive Wirksamkeit besitzen. Im Gegensatz zu anderen   Analgetica    besitzen sie keine parasympathicolytischen Eigenschaften, sondern wirken eher parasympathicomimetisch. Sie sind zugleich relativ wenig toxisch und eignen sich deshalb z. B. zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und auch des Hustenreizes.



   In den Verbindungen der Formel I und den zuge  hörigen,    weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist Rt z. B. durch Wasserstoff, Alkylreste wie den Methyl-,   Athyl-,    n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.



  Butyl-, n-Amyl-, Isoamyl-, n-Hexyl-, n-Octyl-, n-Decyloder n-Dodecylrest ; durch Alkenylreste wie den Allyl-, Crotyl-,   Methallyl-oder      y, y-Dimethylallylrest    ; durch den   Cyclopropylmethylrest    oder durch   Phenylalkylreste,    wie den Benzyl-,   ss-Phenyl-äthyl-oder y-Phenylpropyl-    rest verkörpert.



   Rg ist für sich allein z. B. der Methyl-, Athyl-, n Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert.



  Butyl-,   Phenyl-,      Benzyl-,    o-Methyl-benzyl-, a-Phenyl  äthyl-,      ss-Phenyl-äthyl-oder    Styryl-rest   (S-Phenyl-vinyl-    rest).



     Ra    bildet ferner zusammen mit   R2    z. B. den Trimethylen-, Tetramethylen-,   1-Methyl-tetramethylen-,    Pentamethylen-oder Hexamethylenrest.



   Die Verbindungen der Formel I lassen sich, wie weiter gefunden wurde, in überraschend einfacher Weise herstellen, indem man ein 4-Piperidon der Formel II
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 mit einem Keton der Formel III,    Rs-CO-CHs-Rs (III)    wobei   Ri,    R2, Rg und   R4    die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines in homogener bzw. heterogener Phase vorliegenden sauren Stoffes umsetzt.



   Als Beispiele von sauren Kondensationsmitteln seien Ammoniumsalze wie z. B. Ammoniumacetat, allein oder in Kombination mit Eisessig und gegebenenfalls einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Benzol, sowie saure Ionenaustauscher, wie z. B. Amberlite IR 120   (H-    Form) in Wasser oder einem wasserhaltigen niederen Alkanol als Reaktionsmedium genannt.



   Die Kondensationen erfolgen vorzugsweise bei Raumtemperatur bis massig erhöhter Temperatur, d. h. der bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen ca.



     20     und   60 .    Bei höheren Temperaturen, z. B. bei der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungs-oder Ver  dünnungsmittels,    tritt nach erfolgter Bildung der Hydroxyverbindung im allgemeinen Wasserabspaltung ein, wobei als Hauptprodukt die entsprechende Verbindung mit cyclischer Doppelbindung entsteht. Naturgemäss ist das Eintreten der Wasserabspaltung nicht nur von der Reaktionstemperatur, sondern auch von der Art der Ausgangsstoffe, des Kondensationsmittels und der Lösungsmittel sowie der Konzentration und der Reaktionsdauer abhängig, so dass die genannte obere Temperaturgrenze von 60  für die Gewinnung von Hydroxyverbindungen der Formel I lediglich als Richtlinie zu werten ist.



   Überraschend und für das Gelingen des vorgenannten Verfahrens entscheidend ist die Feststellung, dass bei Mischungen von Ketonen der Formeln II und III, die beide sowohl reaktionsfähige Carbonylgruppen als auch Methylengruppen enthalten, unter den   verschie-    densten Bedingungen der Aldolkondensation die Selbst  kondensationen    der Reaktionskomponenten gegenüber einer bestimmten gemischten Kondensation derart zu  rücktreten,    dass die Verbindungen der Formel I als Hauptprodukte entstehen, während bei Aldolkondensationen mit zwei verschiedenen Reaktionskomponenten im allgemeinen nur dann einigermassen einheitliche Reaktionsprodukte zu erwarten sind, wenn ein Aldehyd mit einem Keton oder mit einem anderen, verschiedenartigen Aldehyd kondensiert wird.



   Bei den Ausgangsstoffen der Formel II handelt es sich um die in 1-Stellung gegebenenfalls definitionsgemäss substituierten 4-Piperidone und   3-Methyl-4-    piperidone. Verbindungen dieser Formel sind bereits bekannt und weitere in-analoger Weise herstellbar. Geeignete Ausgangsstoffe der Formel   m    sind beispielsweise Methyl-alkyl-ketone mit geradkettiger oder verzweigter Alkylgruppe, wie z. B.

   Aceton, Butanon, Methyl-n-propyl-keton, Methyl-isopropyl-keton, Methyl-nbutyl-keton,   Methyl-isobutyl-keton,    Methyl-sek. butylketon und Pinakolin, bei deren Verwendung Verbindungen mit einem Wasserstoffatom R2 entstehen ; weiter das Diäthylketon und   Athyl-sek.    alkyl-ketone wie Athylisopropyl-keton, welche Verbindungen der Formel I mit einer Methylgruppe als   R2    liefern, und weiter Cycloalkanone, wie Cyclopentanon, Cyclohexanon, 2-Methylcyclohexanon,   Cycloheptanon    und Cyclooctanon, sowie   aromatisch-aliphatische    und araliphatisch-aliphatische Ketone wie Acetophenon, Propionphenon, Benzylmethyl-keton,   (a-Phenyl-äthyl)-methyl-keton, ((,-Phenyl-      äthyl)-methyl-keton,    (y-Phenyl-propyl)

  -methyl-keton und Benzalaceton.



   Als anorganische und organische Säuren, die zur Salzbildung mit den erfindungsgemässen Basen für die Herstellung von kristallisierten analgetischen und antitussiven Wirkstoffen und teilweise auch für die Reinigung der Basen in Frage kommen, seien beispielsweise genannt : Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure,   Athandisulfonsäure, -Hydroxy-äthansulfonsäure,    Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Man  delsäure.    In den nochfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in   CeIsiusgraden    angegeben.



   Beispiel 1    11,    3 g (0,1 Mol) 1-Methyl-4-piperidon werden zu einer Mischung von   21,    6 g (0,3 Mol) 2-Butanon und 30 g Amberlite IR 120   (HO-Form)    in 60 ml Wasser innerhalb 3 Stunden bei   60     unter Rühren zugetropft.



  Anschliessend wird das Gemisch 13 Stunden bei   60     gerührt. Nach Filtration und Eindampfen des Filtrats bleibt ein   bl    zurück, das bei der Destillation im Hochvakuum   (1-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-but-    anon vom   Kp 0005 80-83  liefert.   



   Zur Herstellung des Citrats wird die freie Base in Aceton gelöst und unter Rühren so lange mit einer ge  sättigten      Losung    von Citronensäure in Aceton versetzt, bis die Lösung sauer   (pH 4)    reagiert. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert und aus Aceton/Methanol umkristallisiert. Das   1- (1'-Methyl-4.'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-    butanon-citrat zeigt einen Smp. von 145-146 .



   Zur Umwandlung in das Hydrochlorid wird die obige Base in einem Gemisch von Äther und Isopropanol 5 : 1 gelöst und die Lösung mit soviel   absolut-äthe-    rischer Chlorwasserstofflösung versetzt, bis kein weiteres Hydrochlorid mehr ausfällt Das Hydrochlorid wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert.



   Beispiel 2
Analog Beispiel   1    werden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe z. B. folgende Verbindungen erhalten :   1- (1'-Methyl4'-hydroxyT-piperidyl)-2-propanon,       Kpo, oi 75 ,    Citrat Smp.   103-105 ,    Hydochlorid
Smp.   125-127     (aus Isopropanol) ;   1- (1'-Methyl-4'-hydroxy4-piperidyl)-2-pentanon,       Kpo.      oos      119-121 ,    Citrat Smp.   126-128     ;   1- (1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-hexanon,
Kpo, O, 116-118  ; 1- (1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-3-methyl-2-    butanon, Kp   0ç005 85 , Citrat    Smp. 132-134  ;

     2- (1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-cyclohexanon,       Kpool 125 ,    Smp.   95-96     ;   2- (1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-cyclopentanon,       KPo, oos 115-118 ,    Smp.   70 ,    Citrat Smp.   157-158     ;   1- (1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-3-phenyl-2-    propanon,   Kpooo3 132-135     ;   a- (1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-acetophenon,       Kpo,    i   123-125 ,    Hydrochlorid Smp. 146-147  ;

     2- (1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-3-pentanon,       KpO,      008      95-100 ,    Citrat Smp.   130-132     ;   l- (r,    3'-Dimethyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon,
Citrat Smp.   120     ;   1- (1', 3'-Dimethyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-butanon,   
Citrat Smp.   140     ;   1- (1'-Allyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-butanon,       Kpo ol 79-83 ,    Citrat Smp.   66-67     ;   1- (I'-Benzyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon,       Kpo ol 125 ,    Hydrochlorid Smp.   166-168      (aus Isopropanol) ;

     1- [1'- (, -Phenyl-äthyl)-4'-hydroxy-4'-piperidyl)]-2-    propanon, Hydrochlorid Smp.   127-129     ;   1- (1'-n-Propyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon,       Kpo ol 80-82 ,    Hydrochlorid Smp.   137-139 .  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten der Formel I, EMI3.1 in welcher R, Wasserstoff, einen Alkylrest mit höchstens 12 Koh lenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3-5 Kohlen stoffatomen, den Cyclopropylmethylrest oder einen Phenylalkylrest mit 7-9 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder den Methylrest, und Rs einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen Phenylalkylrest mit 7-9 Koh lenstoffatomen, den Styrylrest, oder zusammmen mit R2 einen gegebenenfalls methylsubstituierten Trimethylen-bis Hexamethylenrest, und R4 Wasserstoff oder den Methylrest bedeutet, und ihren Salzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet,

   dass man ein 4-Piperidon der Formel II EMI3.2 mit einem Keton der Formel III Rs-CO-CHz-R2 (III) wobei Rl, R2, Rs und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines in homogener bzw. heterogener Phase vorliegenden sauren Stoffes umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.