Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Piperidinderivate der Formel I,
EMI1.1
in welcher R, Wasserstoff, einen Alkylrest mit höchstens 12 Koh lenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3-5 Kohlen stoffatomen, den Cyclopropylmethylrest oder einen
Phenyl-alkylrest mit 7-9 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder den Methylrest, und R3 einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen Phenylalkylrest mit 7-9 Koh lenstoffatomen, den Styrylrest, oder zusammen mit
R2 einen gegebenenfalls methylsubstituierten Tri methylen-bis Hexamethylenrest, und R4 Wasserstoff oder den Methylrest bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Säu- ren wertvolle pharmakologische Eigenschaften,
insbesondere eine ausgezeichnete analgetische Wirksamkeit bei oraler wie parenteraler Applikation und starke antitussive Wirksamkeit besitzen. Im Gegensatz zu anderen Analgetica besitzen sie keine parasympathicolytischen Eigenschaften, sondern wirken eher parasympathicomimetisch. Sie sind zugleich relativ wenig toxisch und eignen sich deshalb z. B. zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und auch des Hustenreizes.
In den Verbindungen der Formel I und den zuge hörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist Rt z. B. durch Wasserstoff, Alkylreste wie den Methyl-, Athyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.
Butyl-, n-Amyl-, Isoamyl-, n-Hexyl-, n-Octyl-, n-Decyloder n-Dodecylrest ; durch Alkenylreste wie den Allyl-, Crotyl-, Methallyl-oder y, y-Dimethylallylrest ; durch den Cyclopropylmethylrest oder durch Phenylalkylreste, wie den Benzyl-, ss-Phenyl-äthyl-oder y-Phenylpropyl- rest verkörpert.
Rg ist für sich allein z. B. der Methyl-, Athyl-, n Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert.
Butyl-, Phenyl-, Benzyl-, o-Methyl-benzyl-, a-Phenyl äthyl-, ss-Phenyl-äthyl-oder Styryl-rest (S-Phenyl-vinyl- rest).
Ra bildet ferner zusammen mit R2 z. B. den Trimethylen-, Tetramethylen-, 1-Methyl-tetramethylen-, Pentamethylen-oder Hexamethylenrest.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich, wie weiter gefunden wurde, in überraschend einfacher Weise herstellen, indem man ein 4-Piperidon der Formel II
EMI1.2
mit einem Keton der Formel III, Rs-CO-CHs-Rs (III) wobei Ri, R2, Rg und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines in homogener bzw. heterogener Phase vorliegenden sauren Stoffes umsetzt.
Als Beispiele von sauren Kondensationsmitteln seien Ammoniumsalze wie z. B. Ammoniumacetat, allein oder in Kombination mit Eisessig und gegebenenfalls einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Benzol, sowie saure Ionenaustauscher, wie z. B. Amberlite IR 120 (H- Form) in Wasser oder einem wasserhaltigen niederen Alkanol als Reaktionsmedium genannt.
Die Kondensationen erfolgen vorzugsweise bei Raumtemperatur bis massig erhöhter Temperatur, d. h. der bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen ca.
20 und 60 . Bei höheren Temperaturen, z. B. bei der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungs-oder Ver dünnungsmittels, tritt nach erfolgter Bildung der Hydroxyverbindung im allgemeinen Wasserabspaltung ein, wobei als Hauptprodukt die entsprechende Verbindung mit cyclischer Doppelbindung entsteht. Naturgemäss ist das Eintreten der Wasserabspaltung nicht nur von der Reaktionstemperatur, sondern auch von der Art der Ausgangsstoffe, des Kondensationsmittels und der Lösungsmittel sowie der Konzentration und der Reaktionsdauer abhängig, so dass die genannte obere Temperaturgrenze von 60 für die Gewinnung von Hydroxyverbindungen der Formel I lediglich als Richtlinie zu werten ist.
Überraschend und für das Gelingen des vorgenannten Verfahrens entscheidend ist die Feststellung, dass bei Mischungen von Ketonen der Formeln II und III, die beide sowohl reaktionsfähige Carbonylgruppen als auch Methylengruppen enthalten, unter den verschie- densten Bedingungen der Aldolkondensation die Selbst kondensationen der Reaktionskomponenten gegenüber einer bestimmten gemischten Kondensation derart zu rücktreten, dass die Verbindungen der Formel I als Hauptprodukte entstehen, während bei Aldolkondensationen mit zwei verschiedenen Reaktionskomponenten im allgemeinen nur dann einigermassen einheitliche Reaktionsprodukte zu erwarten sind, wenn ein Aldehyd mit einem Keton oder mit einem anderen, verschiedenartigen Aldehyd kondensiert wird.
Bei den Ausgangsstoffen der Formel II handelt es sich um die in 1-Stellung gegebenenfalls definitionsgemäss substituierten 4-Piperidone und 3-Methyl-4- piperidone. Verbindungen dieser Formel sind bereits bekannt und weitere in-analoger Weise herstellbar. Geeignete Ausgangsstoffe der Formel m sind beispielsweise Methyl-alkyl-ketone mit geradkettiger oder verzweigter Alkylgruppe, wie z. B.
Aceton, Butanon, Methyl-n-propyl-keton, Methyl-isopropyl-keton, Methyl-nbutyl-keton, Methyl-isobutyl-keton, Methyl-sek. butylketon und Pinakolin, bei deren Verwendung Verbindungen mit einem Wasserstoffatom R2 entstehen ; weiter das Diäthylketon und Athyl-sek. alkyl-ketone wie Athylisopropyl-keton, welche Verbindungen der Formel I mit einer Methylgruppe als R2 liefern, und weiter Cycloalkanone, wie Cyclopentanon, Cyclohexanon, 2-Methylcyclohexanon, Cycloheptanon und Cyclooctanon, sowie aromatisch-aliphatische und araliphatisch-aliphatische Ketone wie Acetophenon, Propionphenon, Benzylmethyl-keton, (a-Phenyl-äthyl)-methyl-keton, ((,-Phenyl- äthyl)-methyl-keton, (y-Phenyl-propyl)
-methyl-keton und Benzalaceton.
Als anorganische und organische Säuren, die zur Salzbildung mit den erfindungsgemässen Basen für die Herstellung von kristallisierten analgetischen und antitussiven Wirkstoffen und teilweise auch für die Reinigung der Basen in Frage kommen, seien beispielsweise genannt : Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Athandisulfonsäure, -Hydroxy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Man delsäure. In den nochfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in CeIsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 11, 3 g (0,1 Mol) 1-Methyl-4-piperidon werden zu einer Mischung von 21, 6 g (0,3 Mol) 2-Butanon und 30 g Amberlite IR 120 (HO-Form) in 60 ml Wasser innerhalb 3 Stunden bei 60 unter Rühren zugetropft.
Anschliessend wird das Gemisch 13 Stunden bei 60 gerührt. Nach Filtration und Eindampfen des Filtrats bleibt ein bl zurück, das bei der Destillation im Hochvakuum (1-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-but- anon vom Kp 0005 80-83 liefert.
Zur Herstellung des Citrats wird die freie Base in Aceton gelöst und unter Rühren so lange mit einer ge sättigten Losung von Citronensäure in Aceton versetzt, bis die Lösung sauer (pH 4) reagiert. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert und aus Aceton/Methanol umkristallisiert. Das 1- (1'-Methyl-4.'-hydroxy-4'-piperidyl)-2- butanon-citrat zeigt einen Smp. von 145-146 .
Zur Umwandlung in das Hydrochlorid wird die obige Base in einem Gemisch von Äther und Isopropanol 5 : 1 gelöst und die Lösung mit soviel absolut-äthe- rischer Chlorwasserstofflösung versetzt, bis kein weiteres Hydrochlorid mehr ausfällt Das Hydrochlorid wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 werden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe z. B. folgende Verbindungen erhalten : 1- (1'-Methyl4'-hydroxyT-piperidyl)-2-propanon, Kpo, oi 75 , Citrat Smp. 103-105 , Hydochlorid
Smp. 125-127 (aus Isopropanol) ; 1- (1'-Methyl-4'-hydroxy4-piperidyl)-2-pentanon, Kpo. oos 119-121 , Citrat Smp. 126-128 ; 1- (1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-hexanon,
Kpo, O, 116-118 ; 1- (1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-3-methyl-2- butanon, Kp 0ç005 85 , Citrat Smp. 132-134 ;
2- (1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-cyclohexanon, Kpool 125 , Smp. 95-96 ; 2- (1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-cyclopentanon, KPo, oos 115-118 , Smp. 70 , Citrat Smp. 157-158 ; 1- (1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-3-phenyl-2- propanon, Kpooo3 132-135 ; a- (1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-acetophenon, Kpo, i 123-125 , Hydrochlorid Smp. 146-147 ;
2- (1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-3-pentanon, KpO, 008 95-100 , Citrat Smp. 130-132 ; l- (r, 3'-Dimethyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon,
Citrat Smp. 120 ; 1- (1', 3'-Dimethyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-butanon,
Citrat Smp. 140 ; 1- (1'-Allyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-butanon, Kpo ol 79-83 , Citrat Smp. 66-67 ; 1- (I'-Benzyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon, Kpo ol 125 , Hydrochlorid Smp. 166-168 (aus Isopropanol) ;
1- [1'- (, -Phenyl-äthyl)-4'-hydroxy-4'-piperidyl)]-2- propanon, Hydrochlorid Smp. 127-129 ; 1- (1'-n-Propyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon, Kpo ol 80-82 , Hydrochlorid Smp. 137-139 .
Process for the preparation of new piperidine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new piperidine derivatives with valuable pharmacological properties.
It has surprisingly been found that piperidine derivatives of the formula I,
EMI1.1
in which R, hydrogen, an alkyl radical with a maximum of 12 carbon atoms, an alkenyl radical with 3-5 carbon atoms, the cyclopropylmethyl radical or a
Phenyl-alkyl radical with 7-9 carbon atoms, R2 hydrogen or the methyl radical, and R3 an alkyl radical with a maximum of 4 carbon atoms, the phenyl radical, a phenylalkyl radical with 7-9 carbon atoms, the styryl radical, or together with
R2 denotes an optionally methyl-substituted trimethylene to hexamethylene radical, and R4 denotes hydrogen or the methyl radical, and their salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties,
in particular have excellent analgesic efficacy in the case of oral and parenteral administration and strong antitussive efficacy. In contrast to other analgesics, they have no parasympathicolytic properties, but rather act parasympathomimetically. At the same time, they are relatively less toxic and are therefore suitable for. B. to relieve and eliminate pain of various origins and also the cough stimulus.
In the compounds of formula I and the associated, starting materials mentioned below, Rt is z. B. by hydrogen, alkyl radicals such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec.
Butyl, n-amyl, isoamyl, n-hexyl, n-octyl, n-decyl or n-dodecyl radical; by alkenyl radicals such as the allyl, crotyl, methallyl or y, y-dimethylallyl radical; embodied by the cyclopropylmethyl radical or by phenylalkyl radicals, such as the benzyl, β-phenyl-ethyl or γ-phenylpropyl radical.
Rg is on its own z. B. the methyl, ethyl, n propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert.
Butyl, phenyl, benzyl, o-methylbenzyl, a-phenylethyl, ss-phenylethyl or styryl radical (S-phenyl vinyl radical).
Ra also forms together with R2 z. B. the trimethylene, tetramethylene, 1-methyl-tetramethylene, pentamethylene or hexamethylene radical.
As has also been found, the compounds of the formula I can be prepared in a surprisingly simple manner by adding a 4-piperidone of the formula II
EMI1.2
with a ketone of the formula III, Rs-CO-CHs-Rs (III) where Ri, R2, Rg and R4 have the meaning given under the formula I, in the presence of an acidic substance present in a homogeneous or heterogeneous phase.
Examples of acidic condensing agents are ammonium salts such as. B. ammonium acetate, alone or in combination with glacial acetic acid and optionally an inert solvent such as. B. benzene, and acidic ion exchangers, such as. B. Amberlite IR 120 (H-form) in water or a water-containing lower alkanol as the reaction medium.
The condensations are preferably carried out at room temperature to moderately elevated temperature; H. the preferred temperature range is between approx.
20 and 60. At higher temperatures, e.g. B. at the boiling point of the solvent or diluent used Ver, occurs after formation of the hydroxy compound in general, dehydration occurs, the main product being the corresponding compound with a cyclic double bond. Naturally, the occurrence of dehydration depends not only on the reaction temperature, but also on the type of starting materials, the condensing agent and the solvent, as well as the concentration and the duration of the reaction, so that the upper temperature limit of 60 mentioned for the production of hydroxy compounds of the formula I is only is to be regarded as a guideline.
Surprisingly and decisive for the success of the aforementioned process is the finding that in mixtures of ketones of the formulas II and III, both of which contain both reactive carbonyl groups and methylene groups, the self-condensation of the reaction components under the most varied of conditions of the aldol condensation compared to a certain one mixed condensation in such a way that the compounds of the formula I are formed as the main products, while in aldol condensations with two different reaction components in general reasonably uniform reaction products can only be expected if an aldehyde is condensed with a ketone or with another, different aldehyde.
The starting materials of the formula II are 4-piperidones and 3-methyl-4-piperidones which are optionally substituted in the 1-position according to the definition. Compounds of this formula are already known and others can be prepared in an analogous manner. Suitable starting materials of the formula m are, for example, methyl-alkyl-ketones with a straight-chain or branched alkyl group, such as. B.
Acetone, butanone, methyl-n-propyl-ketone, methyl-isopropyl-ketone, methyl-n-butyl-ketone, methyl-isobutyl-ketone, methyl-sec. butyl ketone and pinacolin, the use of which results in compounds with a hydrogen atom R2; further the diethyl ketone and ethyl sec. alkyl ketones such as ethylisopropyl ketone, which provide compounds of the formula I with a methyl group as R2, and further cycloalkanones such as cyclopentanone, cyclohexanone, 2-methylcyclohexanone, cycloheptanone and cyclooctanone, and also aromatic-aliphatic and araliphatic-aliphatic ketones such as acetophenone , Benzylmethyl ketone, (a-phenyl-ethyl) -methyl-ketone, ((, -phenyl-ethyl) -methyl-ketone, (y-phenyl-propyl)
methyl ketone and benzalacetone.
Inorganic and organic acids which can be used for salt formation with the bases according to the invention for the production of crystallized analgesic and antitussive active ingredients and in some cases also for cleaning the bases are, for example: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, Ethanedisulphonic acid, hydroxyethanesulphonic acid, acetic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid and mandelic acid. In the examples below, the temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 11.3 g (0.1 mol) of 1-methyl-4-piperidone are added to a mixture of 21.6 g (0.3 mol) of 2-butanone and 30 g of Amberlite IR 120 (HO form) in 60 ml of water were added dropwise over the course of 3 hours at 60 ° with stirring.
The mixture is then stirred at 60 for 13 hours. After filtration and evaporation of the filtrate, a b1 remains which, on distillation in a high vacuum, yields (1- (1'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -2-butanone with bp 0005 80-83.
To produce the citrate, the free base is dissolved in acetone and a saturated solution of citric acid in acetone is added while stirring until the solution is acidic (pH 4). The precipitated salt is filtered off and recrystallized from acetone / methanol. 1- (1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -2-butanone citrate has a melting point of 145-146.
To convert it into the hydrochloride, the above base is dissolved in a mixture of ether and isopropanol 5: 1 and the solution is treated with enough absolute ethereal hydrogen chloride solution until no more hydrochloride precipitates. The hydrochloride is filtered off and recrystallized from isopropanol.
Example 2
Analogously to Example 1, using the appropriate starting materials, for. B. obtained the following compounds: 1- (1'-methyl4'-hydroxyT-piperidyl) -2-propanone, Kpo, oi 75, citrate m.p. 103-105, hydrochloride
M.p. 125-127 (from isopropanol); 1- (1'-methyl-4'-hydroxy4-piperidyl) -2-pentanone, Kpo. oos 119-121, citrate m.p. 126-128; 1- (1'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -2-hexanone,
Kpo, O, 116-118; 1- (1'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -3-methyl-2-butanone, b.p. 005 85, citrate m.p. 132-134;
2- (1'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -cyclohexanone, Kpool 125, m.p. 95-96; 2- (1'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -cyclopentanone, KPo, oos 115-118, m.p. 70, citrate m.p. 157-158; 1- (1'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -3-phenyl-2-propanone, kpooo3 132-135; a- (1'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) acetophenone, Kpo, i 123-125, hydrochloride m.p. 146-147;
2- (1'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -3-pentanone, KpO, 008 95-100, citrate m.p. 130-132; l- (r, 3'-dimethyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -2-propanone,
Citrate m.p. 120; 1- (1 ', 3'-dimethyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -2-butanone,
Citrate m.p. 140; 1- (1'-allyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -2-butanone, kpo ol 79-83, citrate m.p. 66-67; 1- (I'-Benzyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -2-propanone, Kpo ol 125, hydrochloride m.p. 166-168 (from isopropanol);
1- [1'- (, -phenyl-ethyl) -4'-hydroxy-4'-piperidyl)] -2-propanone, hydrochloride m.p. 127-129; 1- (1'-n-Propyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -2-propanone, Kpo ol 80-82, hydrochloride m.p. 137-139.