Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate und ihrer Salze mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Piperidinderivate der Formel I,
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in welcher Ri einen Alkylrest mit höchstens 12 Kohlenstoff atomen, einen Alkenylrest mit 3-5 Kohlenstoff atomen, den Cyclopropylmethylrest oder einen
Phenylalkylrest mit 7-9 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder den Methylrest, R3 einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoff atomen oder zusammen mit R2 einen gegebenen- falls methylsubstituierten Trimethylen-bis Hexa methylenrest, R4 Wasserstoff oder den Methylrest und R5 einen Acylrest einer Carbonsäure mit höchstens
5 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische Wirksamkeit bei oraler wie parenteraler Applikation,
und zugleich eine relative geringe Toxizität besitzen. Ferner dämpfen Verbindungen der Formel I den Hustenreiz :
In den Verbindungen der Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist Rj beispielsweise durch Alkylreste, wie den
Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-,
Isobutyl-, sek. Butyl-, n-Amyl-, Isoamyl-, n-Hexyk n-Octyl-, n-Decyl-oder n-Dodecylrest ; durch Alkenylreste, wie den Allyl-, Crotyl-oder Methallylrest ; durch Cyclopropylmethylrest oder auch Phenylalkyl reste, wie den Benzyl-, ss-Phenyl-äthyl-oder r-Phenyl-propylrests verkörpert.
Rg ist für sich allein z. B. ein Methyl-, Athyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-oder tert. Butylrest.
Rs bildet ferner zusammen mit R2 z. B. ei. nen
Trimethylen-, Tetramethylen-, l-Methyl-tetramethylen-, Pentamethylen-oder Hexamethylenrest.
R5 ist der Acylrest der Essigsäure, Propionsäure,
Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure oder
Isovaleriansäure.
Zur erfindungsgemässen Herstellung der Verbin dungen der Formel I setzt man eine Hydroxyverbindung der Formel II,
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in welcher Ri, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben mit einer Carbonsäure oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer Carbon- saure zwecks Einführung eines Acylrestes, R5 um.
Beispielsweise behandelt man die unter die Formel II fallenden Hydroxyverbindungen mit Halogeniden oder Anhydriden von Carbonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure oder Isovaleriansäure, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie z. B. Pyridin.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel II kann in überraschend einfacher Weise durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel III,
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mit einem Keton der Formel IV, R3-CO-CH2-R2 (IV) wobei Ri, R2, R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer in homogener oder heterogener Phase vorliegenden Base umsetzt. Als Reaktionsmedium können je nach der Löslichkeit der Ausgangsstoffe z. B.
Wasser, wässrige und schliesslich auch wasserfreie niedere Alkanole Verwendung finden. Als Konden sationsmittelkommen einerseits anorganische Basen, wie Natriumhydroxyd, und organische Basen, wie Piperidin, Piperazin und in wasserfreiem Medium oder in Abwesenheit von Lösungsmitteln auch Alkalialkoholate, und anderseits basische Ionen -austauscher, vorzugsweise solche mit quaternären Ammoniumgruppen, wie z. B. Amberlite IRA 400 (OH6), aber auch schwächer basische, wie Amberlite IR 4B, in Frage, welche in ansatzweisem oder gegebenenfalls auch kontinuierlichem Verfahren angewendet werden können. Die Kondensationen werden bei Raumtemperatur bis mässig erhöhter Temperatur durchgeführt.
Bei den Ausgangsstoffen der Formel III handelt es sich um die in 1-Stellung gegebenenfalls defini- tionsgemäss substituierten 4-Piperidone und 3-Methyl 4-piperidone. Verbindungen dieser Formel sind bereits bekannt und weitere in analoger Weise herstellbar. Geeignete Ausgangsstoffe der Formel IV sind beispielsweise Methyl-alkyl-ketone mit geradkettiger oder verzweigter Alkylgruppe, wie z. B.
Aceton, Butanon, Methyl-n-propyl-keton,
Methyl-isopropyl-keton, Methyl-n-butyl-keton, Methyl-isobutyl-keton, Methyl-sek. butyl-keton,
Pinakolin, bei deren Verwendung Verbindungen mit einem Wasserstoffatom R2 entstehen, weiter prim. Alkylsek. alkyI-ketone, wie Athyl-isopropyl-keton und n-Propyl-isopropyl-keton, welche Verbindungen der Formel I mit einem primären Alkylrest als R2 liefern, und weiter z. B. symmetrische Dialkylketone die Diäthyl-keton, Cycloalkanone, wie z. B.
Cyclopentanon, Cyclohexanon, Cycl'oheptanon und Cyclooctanon.
Mit anorganischen und organischen Säuren, wie
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Salpetersäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure > , ss-Hydroxy-äthansulfonsäure,
Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure,
Fumarsäure, Milchsäure, Apfelsäurc, Weinsäure,
Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsaure und Mandelsäure bilden die Verbindungen der Formel 1 Salze, die teilweise gut wasserlöslich sind.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens, stellen jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen desselben vor. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
17,1 g 141'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2- propanon werden unter Rühren auf 0 vorgekühlt, dann werden 10,2 g Acetanhydrid zugefügt, die Eiskühlung entfernt und die Mischung 15 Minuten wei tergerührt. Hierauf wird sie unter Eisküblung mit 200 ml Aceton versetzt. Ohne weitere Kühlung fällt man durch Zufügen einer gesättigten Citronensaure- lösung in Aceton bis zur sauren Reaktion das 1- (1'- Methyl-4'-acetoxy+-piperidyl)-2-propanon-citrat aus, filtriert es ab und kristallisiert es aus Aceton-Metha- nol um, Smp. 153 .
In analoger Weise, unter Verwendung der entsprechenden Hydroxyverbindungen werden hergestellt : 1-(1'-Methyl < -acetoxy-4'-piperidyl)-2-butanon,
Citrat Smp. 139 ; l- (l'-Methyl-acetoxy-4'-piperidyl)-2-pentanon,
Citrat Smp. 164 ; l- (l'-Methyl-acetoxy-4'-piperidyl)-3-methyl-
2-butanon, Citrat Smp. 157 ; 2- (I'-Methyl-4'-acetoxy-4'-piperidyl)-cyclo- hexanon, Citrat Smp. 162-163 ; 2-(1'-Methyl < -acetoxy-4'-piperidyl)-cyclo- pentanon, Citrat Smp. 158 ; 2-(1'-Methyl < -acetoxy-4'-piperidyl)-3-pentanon,
Citrat Smp. 182-184 .
Beispiel 2
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 1 anstelle des Acetanhydrids 13 g Propionsäure- anhydrid und rührt lui/2 bis 2 Stunden, so erhält man das l-(l'-Methyl < -propionoxy-4'-piperidyl)-2- propanon-citrat vom Smp. 129-130 .
In analoger Weise werden hergestellt : 1 < 1'-Methyl4'-propionoxy-4'-piperidyl)-
2-butanon, Citrat Smp. 162 ; 1-(1'-Methyl < -propionoxy-4'-piperidyl)-
2-pentanon, Citrat Smp. 156 ; 1- (l'-Methyl-4'-propionoxy-4'-piperidyl)-
3-methyl-2-butanon, Citrat Smp. 146-148 ;
2- {1'-Methyl-propionoxy4'-piperidyl3- cyclohexanon, Citrat Smp. 150-152 ; 2- (1'-Methyl-4'-propionoxy-4'piperidyl)- cyclopentanon, Citrat Smp. 146 ; 2-(1'-Methyl < -propionoxy-4'-piperidyl)-
3-pentanon, Citrat Smp. 162-163 .
Process for the preparation of new piperidine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new piperidine derivatives and their salts with valuable pharmacological properties.
It has surprisingly been found that piperidine derivatives of the formula I,
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in which Ri is an alkyl group with a maximum of 12 carbon atoms, an alkenyl group with 3-5 carbon atoms, the cyclopropylmethyl group or a
Phenylalkyl radical with 7-9 carbon atoms, R2 hydrogen or the methyl radical, R3 an alkyl radical with at most 4 carbon atoms or together with R2 an optionally methyl-substituted trimethylene to hexamethylene radical, R4 hydrogen or the methyl radical and R5 an acyl radical of a carboxylic acid with at most
5 carbon atoms mean, and their salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties, in particular analgesic effectiveness in oral and parenteral administration,
and at the same time have a relatively low toxicity. In addition, compounds of the formula I dampen throat irritation:
In the compounds of the formula I and the associated starting materials mentioned below, Rj is represented, for example, by alkyl radicals such as
Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl,
Isobutyl, sec. Butyl, n-amyl, isoamyl, n-hexyl, n-octyl, n-decyl or n-dodecyl radical; by alkenyl radicals, such as the allyl, crotyl or methallyl radical; embodied by cyclopropylmethyl radical or phenylalkyl radicals, such as the benzyl, ss-phenyl-ethyl or r-phenyl-propyl radicals.
Rg is on its own z. B. a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec. Butyl or tert. Butyl radical.
Rs also forms together with R2 z. B. ei. nen
Trimethylene, tetramethylene, 1-methyl-tetramethylene, pentamethylene or hexamethylene radical.
R5 is the acyl residue of acetic acid, propionic acid,
Butyric acid, isobutyric acid, valeric acid or
Isovaleric acid.
For the inventive preparation of the compounds of the formula I, a hydroxy compound of the formula II is used
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in which Ri, R2, R3 and R4 have the meaning given above with a carboxylic acid or a reactive functional derivative of a carboxylic acid for the purpose of introducing an acyl radical, R5 um.
For example, the hydroxy compounds covered by formula II are treated with halides or anhydrides of carboxylic acids, such as. B. acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid or isovaleric acid, optionally in the presence of a tertiary organic base, such as. B. pyridine.
The preparation of the starting materials of the formula II can be carried out in a surprisingly simple manner by adding a compound of the formula III,
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with a ketone of the formula IV, R3-CO-CH2-R2 (IV) where Ri, R2, R3 and R4 have the meaning given under the formula I, in the presence of a base present in a homogeneous or heterogeneous phase. As a reaction medium, depending on the solubility of the starting materials, for. B.
Water, aqueous and finally anhydrous lower alkanols are used. As condensation agents come on the one hand inorganic bases such as sodium hydroxide, and organic bases such as piperidine, piperazine and in an anhydrous medium or in the absence of solvents also alkali metal alcoholates, and on the other hand basic ion exchangers, preferably those with quaternary ammonium groups, such as. B. Amberlite IRA 400 (OH6), but also weaker basic ones, such as Amberlite IR 4B, which can be used in batch or possibly also continuous processes. The condensations are carried out at room temperature to a moderately elevated temperature.
The starting materials of the formula III are 4-piperidones and 3-methyl-4-piperidones which are optionally substituted in the 1-position according to the definition. Compounds of this formula are already known and others can be prepared in an analogous manner. Suitable starting materials of the formula IV are, for example, methyl-alkyl-ketones with a straight-chain or branched alkyl group, such as. B.
Acetone, butanone, methyl-n-propyl-ketone,
Methyl isopropyl ketone, methyl n-butyl ketone, methyl isobutyl ketone, methyl sec. butyl ketone,
Pinacolin, the use of which creates compounds with a hydrogen atom R2, further prim. Alkyl sec. alkyl ketones, such as ethyl isopropyl ketone and n-propyl isopropyl ketone, which provide compounds of the formula I with a primary alkyl radical as R2, and further z. B. symmetrical dialkyl ketones, the diethyl ketone, cycloalkanones, such as. B.
Cyclopentanone, cyclohexanone, cycl'oheptanone and cyclooctanone.
With inorganic and organic acids, such as
Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid,
Nitric acid, phosphoric acid, methanesulphonic acid, ethane disulphonic acid>, ß-hydroxyethanesulphonic acid,
Acetic acid, propionic acid, maleic acid,
Fumaric acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid,
Citric acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid and mandelic acid form the compounds of formula 1 salts, some of which are readily soluble in water.
The following examples explain the implementation of the process according to the invention, but by no means represent the only embodiments thereof. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
17.1 g of 141'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -2-propanone are precooled to 0 while stirring, then 10.2 g of acetic anhydride are added, the ice cooling is removed and the mixture is stirred for a further 15 minutes. It is then mixed with 200 ml of acetone while puffing with ice. Without further cooling, 1- (1'-methyl-4'-acetoxy + -piperidyl) -2-propanone citrate is precipitated by adding a saturated citric acid solution in acetone until the reaction is acidic, and it is filtered off and crystallized from acetone -Methanol um, m.p. 153.
In an analogous manner, using the corresponding hydroxy compounds are prepared: 1- (1'-methyl <-acetoxy-4'-piperidyl) -2-butanone,
Citrate m.p. 139; l- (l'-methyl-acetoxy-4'-piperidyl) -2-pentanone,
Citrate m.p. 164; l- (l'-methyl-acetoxy-4'-piperidyl) -3-methyl-
2-butanone, citrate m.p. 157; 2- (I'-methyl-4'-acetoxy-4'-piperidyl) -cyclohexanone, citrate m.p. 162-163; 2- (1'-methyl <-acetoxy-4'-piperidyl) -cyclopentanone, citrate m.p. 158; 2- (1'-methyl <-acetoxy-4'-piperidyl) -3-pentanone,
Citrate m.p. 182-184.
Example 2
If, in the process of Example 1, 13 g of propionic anhydride are used instead of the acetic anhydride and the mixture is stirred for 2 to 2 hours, 1- (1'-methyl <-propionoxy-4'-piperidyl) -2-propanone citrate is obtained from m.p. 129-130.
The following are prepared in an analogous manner: 1 <1'-methyl4'-propionoxy-4'-piperidyl) -
2-butanone, citrate m.p. 162; 1- (1'-methyl <-propionoxy-4'-piperidyl) -
2-pentanone, citrate m.p. 156; 1- (l'-methyl-4'-propionoxy-4'-piperidyl) -
3-methyl-2-butanone, citrate m.p. 146-148;
2- {1'-methyl-propionoxy4'-piperidyl3-cyclohexanone, citrate m.p. 150-152; 2- (1'-methyl-4'-propionoxy-4'piperidyl) -cyclopentanone, citrate m.p. 146; 2- (1'-methyl <-propionoxy-4'-piperidyl) -
3-pentanone, citrate m.p. 162-163.