Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate und ihrer Salze mit wertvollen pharmakologischen Eigen schaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Piperidinderivate der Formel I,
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in welcher R, Wasserstoff, einen Alkylrest mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3-5 Koblenstoffatomen, den Cyclopropy1methylrest oder einen Phenylalkyl mit 7-9 Kohlenstoff-, atomen,
R- Wasserstoff oder den Methyirest und R3 einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoff- atomen, einen Phenylalkylrest mit 7-9 Kohlen Stoffatomen, den Styrylres.t, der zusammen mit R, einen gegebenenfalls methylsubstituierten Tri- methylen- bis Hexamethylenrest bilden kann,
und R4 Wasserstoff oder Methylrest bedeuten, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische Wirksamkeit bei oraler wie parenteraler Applikation, und zugleich eine relative geringe Toxizität besitzen. Ferner dämpfen Verbin dungen der Formel I den Hustenreiz.
In den Verbindungen der Formel I und den zu gehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist R1 beispielsweise durch Wasserstoff, Alkylreste, wie den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isohutyl-, sek. Butyl-, n-Amyl-, n-Hexyl-, n-Octyl-, n-Decyl- oder n-Dodecylrest;
durch Alkenylreste, wie den Allyl-, Crotyl- oder Methallylrest; durch Cyclopropylmethylrest oder durch Phenylalkyl- reste, wie den Benzyl-, ss-Phenyl-äthyl- oder y-Phenyl-propylrest, verkörpert.
R3 ist für sich allein z. B. ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl , Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl, tert. Butyl-, Phenyl-, Benzyl-, o-Methyl benzyl-, a-Phenyl-äthyl-, ss-Phenyl äthyl oder Styrylrest (ss-Phenyl-vinyl- rest).
R3 bildet ferner zusammen mit R2 z. B. einen Trimethylen-, Tetramethylen-, 1-Methyl-tetramethylen-, Pentamethylen- oder Hexamethylenrest.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich in überraschend einfacher Weise herstellen, indem man ein 4-Piperidon der Formel 1I,
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mit einem Keton der Formel I11, R3-CO-CH2--R2 (III) wobei R1, R2, R3 und R4 die unter der Formel I an gegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer in homogener oder heterogener Phase vorliegenden Base umsetzt. Als Reaktionsmedium können je nach der Löslichkeit der Ausgangsstoffe z. B.
Wasser, wässrige und schliesslich auch wasserfreie niedere Alkanole Verwendung finden. Als Konden sationsmittel können einerseits anorganische Basen, wie Natriumhydroxyd, und organische Basen, wie Piperidin, Piperazin und in wasserfreiem Medium oder in Abwesenheit von Lösungsmitteln auch Alkalialkoholate, und anderseits basische Ionen- austauscher,
vorzugsweise solche mit quatemären Ammoniumgruppen, wie z. B. Amberlite IRA 400 (OHG), aber auch schwächer basische, wie Amber- lite IR 413, in Frage, welche in ansatzweisem oder gegebenenfalls auch kontinuierlichem Verfahren an gewendet werden können. Die Kondensationen wer den bei Raumtemperatur bis mässig erhöhter Tempe ratur durchgeführt.
Bei den Ausgangsstoffen der Formel II handelt es sich um die in 1-Stellung gegebenenfalls defini tionsgemäss substituierten. 4-Piperidone und 3 Methyl 4-piperidone. Verbindungen dieser Formel sind be reits bekannt und weitere in analoger Weise herstell- bar. Geeignete Ausgangsstoffe der Formel III sind beispielsweise Methyl-alkyl-ketone mit geradkettiger oder verzweigter Alkylgruppe, wie z.
B.
Aceton, Butanon, Methyl-n-propyl-keton, Methyl-isopropyl-keton, Methyl-n-butyl-keton, Methyl-isobutyl-keton, Methyl sek.
butyl keton, Pinakolin, bei deren Verwendung Verbindungen mit einem Wasserstoffatom R2 entstehen, weiter prim. Alkyl- sek. alkyl ketone, wie Äthyl isopropyl-keton und n-Propyl-isopropyl-keton, welche Verbindungen der Formel I mit einem primären Alkylrest als R2 liefern, und weiter z.
B. symmetrische Dialkylketone, wie Diäthyl keton, Di-n-propyl-keton, Di-n-butylketon, Diisobutyl-keton; Cycloalkanone, wie z. B.
Cyclopentanon, Cyclohexanon, Cycloheptanon und Cyclooctanon, sowie aromatisch-aliphatische und araliphatisch-ali- phatische Ketone, wie Acetophenon, Propionphenon, Butyrophenon, Benzyl-methyl-keton, (a-Phenyl äthyl)-methyl-keton, (ss Phenyl-äthyl)-methyl-keton,
Benzalaceton und deren entsprechend der Definition von R3 substituierte Derivate.
Mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, ss-Hydroxy äthansulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure,
Phenylessigsäure und Mandelsäure bilden die Verbindungen der Formel I Salze, die teilweise gut wasserlöslich sind.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Durch führung des erfindungsgemässen Verfahrens, stellen jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen desselben vor. Die Temperaturen sind in Celsius graden angegeben. <I>Beispiel 1</I> Zu einer Mischung von 226 g 1-Methly-4-piperi- don und 120 g Aceton in 700 ml Wasser gibt. man 300 g neutral gewaschenes Amberlite 400 (OHG), welches zuvor während 15 Stunden mit 2n Natron lauge bei Raumtemperatur gerührt wurde, und rührt die Mischung während 20 Stunden bei 30 .
Dann wird der Ionenaustauscher abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, die Lösung mit Natriumsulfat getrocknet und einge dampft. Das Rohprodukt wird im Vakuum destil liert, wobei man das 1-(1'-Methyl-4'-piperidyl)-2- propanon vom Kp.12 125-130 erhält (vgl. Bei spiel 2).
Die obige Base wird- in einem Gemisch von Äther und Isopropanol 5 : 1 gelöst und die Lösung mit so viel absolut ätherischer Chlorwasserstoff- lösung versetzt, bis kein weiteres Hydrochlorid mehr ausfällt. Das Hydrochlorid wird abfiltriert und aus. Isopropanol umkristallisiert, Smp. 125-127 .
<I>Beispiel 2</I> In eine Mischung von 120 g neutral gewaschenem Amberlite IRA 400 (OHG), welches zuvor während 15 Stunden mit 2n Natronlauge bei Raumtemperatur gerührt wurde, und 176 g Aceton wurden unter gutem Rühren innerhalb 5 Stunden 67,8 g 1-Methyl- 4-piperidon bei Zimmertemperatur zutropfen gelas sen und das Gemisch anschliessend 19 Stunden wei tergerührt.
Dann wird der Ionenaustauscher abfil- triert, mit Methanol gewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird im Hochvakuum destilliert, wobei man das 1-(1'-Methyl 4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-pro- panon vom Kp.o,o1 75 erhält (vgl. Beispiel 1).
Die obige Base wird in Aceton gelöst und unter Rühren so lange mit einer gesättigten Lösung von Citronensäure in Aceton versetzt, bis die Lösung sauer (pH 4) reagiert. Das ausgefallene Salz wird ab filtriert und aus Aceton/Methanol umkristallisiert. Das 1-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propa- non-citrat zeigt einen Smp. von 103-105 .
In analoger Weise werden hergestellt: 1-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-butanon, KP. o,o1 95 , Citrat, Smp. 145-146 ; 1-(1' Methyl-4' hydroxy-41-piperidyl)-2-pentanon, Kp.o,oos, 119-121 , Citrat, Smp. 126-128 ; 1-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-hexanon, KP. o,o1, 116-l18 ;
1-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-3-methyl- 2-butanon, Kp.0,005, 85 , Citrat, Smp. 132 bis 134 ; 2-(1'-Methyl-4' hydroxy-4'-piperidyl)-cyclo- hexanon, Kp.0,0i, 125 , Smp. 95-96 ;
2-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-cyclo- pentanon, Kp. o.oos, 115-118 , Smp. 70 , Citrat, Smp. 157-158 ; 1-(1' Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-3-phenyl- 2-propanon, Kp.0,003 132-135 ;
a-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-aceto- phenon, Kp. o,ol, 123-125 , Hydrochlorid, Smp. 146-147 ; _ 2-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-3-pentanon, Kp. o,oos, 95-100 , Citrat, 130-132 .
<I>Beispiel 3</I> 17,4g Aceton werden mit 18,9 g 1-Benzyl 4- piperidon und 15 g neutral gewaschenem Amberlite IRA 400 (OHO), welches vorher während 15 Stunden mit 2n Natronlauge bei Raumtemperatur gerührt wurde, 24 Stunden bei 50 gerührt.
Dann wird der Ionenaustauscher abfiltriert und mit Methanol ge waschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hoch vakuum destilliert. Das 1-(1'-Benzyl-4'-hydroxy-4'- piperidyl)-2-propanon siedet unter 0,01 mm Druck bei 125 . Das analog Beispiel 1 bereitete Hydro- chlorid schmilzt bei 166-168 .
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 20,3 g 1-(ss-PhenyT-äthyl)-4-piperidon das 1-[1'-(ss Phenyl-äthyl)-4'-hydroxy-4'-piperidyll- 2-propanon, Hydrochlorid Smp. 127-129 , und unter Verwendung von 14,1 g 1-n-Propyl-4-piperidon das 1-(1'-n-Propyl-4' hydroxy-4'-piperidyl)- 2 propanon vom Kp.0,01, 80-82 , Hydro- chlorid Smp. 137-139 .
<I>Beispiel 4</I> In einem Kolben werden 17,4 g Aceton und 20 g Amberlite IR 4B vorgelegt. Hierauf werden innerhalb 5 Stunden 11,3 g 1-Methyl-l-piperidon unter Rühren zugetropft und das Reaktionsgemisch anschliessend 19 Stunden gerührt.
Der Ionenaustau- scher wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rück stand im Vakuum destilliert. Das 1-(1'-Methyl4'- hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon geht unter 0,005 mm Druck bei 80 über. Citrat Smp. 103-105 .
<I>Beispiel 5</I> Zu 23,2 g Aceton und 20 g Amberlite IRA 400, (OHG-Form) in 20 ml Methanol werden unter Rühren innerhalb 5 Stunden 11,3 g 1-Methyl-4-pi- peridin zugetropft und das Gemisch anschliessend 19 Stunden weitergerührt. Der Ionenaustauscher wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird im Rotationsverdampfer eingedampft und das zurückbleibende 1- (Y- Methyl-4'-hydroxy-4'-piperi- dyl)-2-propanon im Hochvakuum destilliert.
Kp.o,ool 70-85 , Citrat Smp. 103-105 . <I>Beispiel 6</I> Zu 11,3 g 1-Methyl-4-piperidon und 5,8g Ace ton werden unter Rühren 0,10 g Natriummethylat gegeben, wobei sich das Reaktionsgemisch auf 40 erwärmt. Nach 8 Stunden Stehenlassen bei Raum temperatur wird das nun dickflüssige Reaktions gemisch in 80 ml Chloroform gelöst und die Lö sung mit wenig Wasser sowie zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert.
Dann wird die Chloroformlösung mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das 1-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-pi- peridyl)-2-propanon vom Kp. o.o5, 80 erhalten wird. Citrat Smp. 103-104 .
<I>Beispiel 7</I> Zu einer Lösung von 7,2 g Aceton in 50 ml 2n Natronlauge werden innerhalb 5 Stunden 11,3 g 1-Methyl-4-piperidon zugetropft. Man rührt das Ge misch weitere 24 Stunden, zieht es dann mit Chloro form aus, trocknet die Chloroformlösung mit Na triumsulfat und dampft sie ein. Bei der Destillation des Rückstandes erhält man das. 1-(1'-Methyl-4'-hy- droxy-4'-piperidyl)-2-propanon vom Kp.o,oo170-85 .
Process for the preparation of new piperidine derivatives The present invention relates to a process for the preparation of new piperidine derivatives and their salts with valuable pharmacological properties.
It has surprisingly been found that piperidine derivatives of the formula I,
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in which R, hydrogen, an alkyl radical with a maximum of 12 carbon atoms, an alkenyl radical with 3-5 carbon atoms, the cyclopropylmethyl radical or a phenylalkyl with 7-9 carbon atoms,
R is hydrogen or the methyl radical and R3 is an alkyl radical with a maximum of 4 carbon atoms, a phenylalkyl radical with 7-9 carbon atoms, the styryl radical, which, together with R, can form an optionally methyl-substituted trimethylene to hexamethylene radical,
and R4 is hydrogen or a methyl radical, and their salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties, in particular analgesic activity in oral and parenteral administration, and at the same time have a relatively low toxicity. Furthermore, compounds of the formula I dampen the urge to cough.
In the compounds of the formula I and the associated starting materials mentioned below, R1 is, for example, by hydrogen, alkyl radicals such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isohutyl, sec. Butyl, n-amyl, n-hexyl, n-octyl, n-decyl or n-dodecyl radical;
by alkenyl radicals, such as the allyl, crotyl or methallyl radical; embodied by cyclopropylmethyl radicals or by phenylalkyl radicals, such as the benzyl, β-phenyl-ethyl or γ-phenyl-propyl radical.
R3 is z. B. a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, phenyl, benzyl, o-methyl benzyl, a-phenyl-ethyl, s-phenyl-ethyl or styryl radical (s-phenyl-vinyl radical).
R3 also forms together with R2 z. B. a trimethylene, tetramethylene, 1-methyl-tetramethylene, pentamethylene or hexamethylene radical.
The compounds of the formula I can be prepared in a surprisingly simple manner by adding a 4-piperidone of the formula 1I,
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with a ketone of the formula I11, R3-CO-CH2-R2 (III) where R1, R2, R3 and R4 have the meaning given under the formula I, in the presence of a base present in a homogeneous or heterogeneous phase. As a reaction medium, depending on the solubility of the starting materials, for. B.
Water, aqueous and finally anhydrous lower alkanols are used. Inorganic bases such as sodium hydroxide and organic bases such as piperidine, piperazine and, in an anhydrous medium or in the absence of solvents, also alkali alcoholates, and on the other hand, basic ion exchangers, can be used as condensation agents.
preferably those with quaternary ammonium groups, such as. B. Amberlite IRA 400 (OHG), but also weaker basic ones such as Amberlite IR 413, which can be used in batches or, if necessary, also continuously. The condensations are carried out at room temperature to moderately elevated temperatures.
The starting materials of the formula II are those optionally substituted in the 1-position according to the definition. 4-piperidone and 3 methyl 4-piperidone. Compounds of this formula are already known and others can be prepared in an analogous manner. Suitable starting materials of the formula III are, for example, methyl-alkyl-ketones with a straight-chain or branched alkyl group, such as.
B.
Acetone, butanone, methyl-n-propyl-ketone, methyl-isopropyl-ketone, methyl-n-butyl-ketone, methyl-isobutyl-ketone, methyl sec.
butyl ketone, pinacolin, the use of which creates compounds with a hydrogen atom R2, further prim. Alkyl sec. alkyl ketones, such as ethyl isopropyl ketone and n-propyl isopropyl ketone, which provide compounds of the formula I with a primary alkyl radical as R2, and further z.
B. symmetrical dialkyl ketones such as diethyl ketone, di-n-propyl ketone, di-n-butyl ketone, diisobutyl ketone; Cycloalkanones, such as. B.
Cyclopentanone, cyclohexanone, cycloheptanone and cyclooctanone, as well as aromatic-aliphatic and araliphatic-aliphatic ketones, such as acetophenone, propionphenone, butyrophenone, benzyl-methyl-ketone, (a-phenyl-ethyl) -methyl-ketone, (ss phenyl-ethyl) -methyl-ketone,
Benzalacetone and their derivatives substituted according to the definition of R3.
With inorganic and organic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethane disulfonic acid, ß-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid,
Phenylacetic acid and mandelic acid form the compounds of the formula I salts, some of which are readily soluble in water.
The following examples explain the implementation of the process according to the invention, but by no means represent the only embodiments thereof. The temperatures are given in degrees Celsius. <I> Example 1 </I> Add to a mixture of 226 g of 1-methyl-4-piperidone and 120 g of acetone in 700 ml of water. 300 g of amberlite 400 (OHG) washed neutrally, which has previously been stirred for 15 hours with 2N sodium hydroxide solution at room temperature, and the mixture is stirred for 20 hours at 30.
The ion exchanger is then filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo on a rotary evaporator. The residue is taken up in chloroform, the solution is dried with sodium sulfate and evaporated. The crude product is distilled in vacuo, giving 1- (1'-methyl-4'-piperidyl) -2-propanone with a boiling point of 125-130 (cf. Example 2).
The above base is dissolved in a mixture of ether and isopropanol 5: 1 and the solution is mixed with an amount of absolutely ethereal hydrogen chloride solution until no more hydrochloride precipitates. The hydrochloride is filtered off and off. Isopropanol recrystallized, m.p. 125-127.
<I> Example 2 </I> In a mixture of 120 g of neutral washed Amberlite IRA 400 (OHG), which had previously been stirred for 15 hours with 2N sodium hydroxide solution at room temperature, and 176 g of acetone were 67, 8 g of 1-methyl-4-piperidone are added dropwise at room temperature and the mixture is then stirred for 19 hours.
The ion exchanger is then filtered off, washed with methanol and the filtrate is evaporated in vacuo on a rotary evaporator. The crude product is distilled in a high vacuum, 1- (1'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -2-propanone of boiling point 0.175 being obtained (see Example 1).
The above base is dissolved in acetone and a saturated solution of citric acid in acetone is added while stirring until the solution is acidic (pH 4). The precipitated salt is filtered off and recrystallized from acetone / methanol. 1- (1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -2-propanone citrate has a melting point of 103-105.
The following are prepared in an analogous manner: 1- (1'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -2-butanone, KP. o, o1 95, citrate, m.p. 145-146; 1- (1 'methyl-4' hydroxy-41-piperidyl) -2-pentanone, b.p. o, oos, 119-121, citrate, m.p. 126-128; 1- (1'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -2-hexanone, KP. o, o1, 116-118;
1- (1'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -3-methyl-2-butanone, b.p. 0.005, 85, citrate, m.p. 132 to 134; 2- (1'-methyl-4 'hydroxy-4'-piperidyl) -cyclohexanone, bp 0.0i, 125, m.p. 95-96;
2- (1'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) cyclopentanone, b.p. o.oos, 115-118, m.p. 70, citrate, m.p. 157-158; 1- (1 'methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -3-phenyl-2-propanone, b.p. 0.003 132-135;
a- (1'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -acetophenone, b.p. o, ol, 123-125, hydrochloride, mp. 146-147; _ 2- (1'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -3-pentanone, b.p. o, oos, 95-100, citrate, 130-132.
<I> Example 3 </I> 17.4 g of acetone are mixed with 18.9 g of 1-benzyl 4-piperidone and 15 g of amberlite IRA 400 (OHO) washed neutrally, which has previously been stirred for 15 hours with 2N sodium hydroxide solution at room temperature, Stirred at 50 for 24 hours.
The ion exchanger is then filtered off and washed with methanol and the filtrate is evaporated on a rotary evaporator in vacuo. The residue is distilled in a high vacuum. The 1- (1'-benzyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -2-propanone boils under 0.01 mm pressure at 125. The hydrochloride prepared analogously to Example 1 melts at 166-168.
In an analogous way, using 20.3 g of 1- (ss-phenyl-ethyl) -4-piperidone, 1- [1 '- (ss-phenyl-ethyl) -4'-hydroxy-4'-piperidyll-2 is obtained propanone, hydrochloride mp 127-129, and using 14.1 g of 1-n-propyl-4-piperidone, 1- (1'-n-propyl-4 'hydroxy-4'-piperidyl) -2 propanone of bp 0.01, 80-82, hydrochloride mp 137-139.
<I> Example 4 </I> 17.4 g of acetone and 20 g of Amberlite IR 4B are placed in a flask. 11.3 g of 1-methyl-l-piperidone are then added dropwise with stirring over the course of 5 hours and the reaction mixture is then stirred for 19 hours.
The ion exchanger is filtered off and washed with methanol, the filtrate is evaporated in vacuo and the residue is distilled in vacuo. The 1- (1'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -2-propanone passes over at 80 under 0.005 mm pressure. Citrate m.p. 103-105.
<I> Example 5 </I> To 23.2 g of acetone and 20 g of Amberlite IRA 400, (OHG form) in 20 ml of methanol, 11.3 g of 1-methyl-4-piperidine are added with stirring over the course of 5 hours was added dropwise and the mixture was then stirred for a further 19 hours. The ion exchanger is filtered off and washed with methanol. The filtrate is evaporated in a rotary evaporator and the remaining 1- (Y-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -2-propanone is distilled in a high vacuum.
B.p. ool 70-85, citrate mp 103-105. <I> Example 6 </I> 0.10 g of sodium methylate are added to 11.3 g of 1-methyl-4-piperidone and 5.8 g of acetone with stirring, the reaction mixture warming to 40%. After 8 hours of standing at room temperature, the now viscous reaction mixture is dissolved in 80 ml of chloroform and the solution extracted with a little water and twice with saturated sodium chloride solution.
The chloroform solution is then dried with sodium sulfate and evaporated and the residue is distilled in a high vacuum, the 1- (1'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -2-propanone having a boiling point of o.o5, 80 is obtained. Citrate m.p. 103-104.
<I> Example 7 </I> 11.3 g of 1-methyl-4-piperidone are added dropwise over 5 hours to a solution of 7.2 g of acetone in 50 ml of 2N sodium hydroxide solution. The mixture is stirred for a further 24 hours, then extracted with chloroform, the chloroform solution is dried with sodium sulfate and evaporated. The distillation of the residue gives 1- (1'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -2-propanone of boiling point 0.0170-85.