Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1,2,3,6-Tetrahydro-pyridins
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1,2,3,6-Tetrahydropyridins mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Derivate des 1,2,3,6-Tetrahydropyridins entsprechend der Formel I,
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in welcher R, Wasserstoff, einen Alkylrest mit höchstens 12 Koh lenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3-5 Kohlen stoffatomen, den Cyclopropylmethylrest oder einen
Phenylalkylrest mit 7-9 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder den Methylrest, Rg einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen Phenylalkylrest mit 7-9 Koh lenstoffatomen, den Styrylrest, oder zusammen mit R2 einen gegebenenfalls methylsubstituierten Tri methylen-bis Hexamethylenrest, und R4 Wasserstoff oder den Methylrest bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften,
insbesondere eine ausgezeichnete analgetische Wirksamkeit bei oraler wie bei parenteraler Applikation und starke antitussive Wirksamkeit besitzen. Im Gegensatz zu anderen Analgetica besitzen sie keine parasympathicolytischen Eigenschaften, sondern wirken eher parasympathicomimetisch. Sie sind zugleich relativ wenig toxisch und eignen sich deshalb z. B. zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und auch des Hustenreizes. In den Verbindungen der Formel I und den zuge hörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist Ri z.
B. durch Wasserstoff, Alkylreste wie den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek- Butyl-, n-Amyl-, Isoamyl-, n-Hexyl-, n-Octyl-, n-Decyloder n-Dodecyl-rest ; durch Alkenykeste wie den AUyl-, Crotyl-oder y, y-Dimethylalkylrest, durch den Cyclo propylmethylrest oder durch Phenylalkylreste, wie den Benzyl-, ss-Phenyl-äthyl-, oder y-Phenyl-propyl-rest ver körpert. R3 ist für sich allein z. B. der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert.
Butyl-, Phenyl-, Benzyl-, a-Methyl-benzyl-, a-Phen yl-äthyl-, ss-Phenyl-äthyl-oder Styryl-rest (ss-Phenyl- vinyl-rest).
R3 bildet ferner zusammen mit R2 z. B. den Trimeth- ylen-, Tetramethylen-, 1-Methyl-tetramethylen-, Pentamethylen-oder Hexamethylenrest.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich, wie weiter gefunden wurde, in überraschend einfache Weise herstellen, indem man ein 4-Piperidon der Formel II
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mit einem Keton der Formel III Rs-CO-CHz-R2 (111) wobei Ri, R2, R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, in. Gegenwart eines in homogener bzw. heterogener Phase vorliegenden basischen bzw. sauren Stoffes bei erhöhter Temperatur umsetzt.
Als basische Kondensationsmittel kommen einerseits anorganische Basen wie Natriumhydroxyd und organische Basen wie Piperidin, Piperazin und in wasser freiem Medium oder in Abwesenheit von Lösungsmittel auch Alkalimetallalkoholate, und andererseits basische Ionenaustauscher, vorzugsweise solche mit quaternären Ammoniumgruppen wie z. B. Amberlite IRA 400 (OH ()), aber auch schwächer basische wie Amberlite IR 4B in Frage, welche in ansatzweisem oder gegebenenfalls auch in kontinuierlichem Verfahren angewendet werden können. Als Reaktionsmedium kann je nach der Löslichkeit der Ausgangsstoffe z. B. Wasser, ein wasserhaltiges und schliesslich auch ein wasserfreies niederes Alkohol oder ein anderes polares Lösungsmittel dienen. Als Beispiele von sauren Kondensationsmitteln seien Ammoniumsalze wie z. B.
Ammoniumacetat, allein oder in Kombination mit Eisessig und gegebenenfalls einem inerten Lösungs- mittel wie z. B. Benzol, sowie saure Ionenaustauscher, wie z. B. Amberlite IR 120 (H-Form), in Wasser oder einem wasserhaltigen niederen Alkanol als Reaktionsmedium genannt.
Die Kondensationen erfolgen vorzugsweise bei Siedetemperatur des eingesetzten Reaktionsmediums,, d. h. der bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen ca. 80 und 120 . Bei niedrigeren Temperaturen von 60 und darunter werden als Reaktiosprodukte im allgemeinen die entsprechenden Hydroxyverbindungen erhalten, die anstelle einer cyclischen Doppelbindung eine Hydroxylgruppe in 4-Stellung und ein zusätzliches Wasserstoffatom in 3-Stellung des Pyridinkernes enthalten.
Natur gemäss ist das Eintreten der Wasserabspaltung nicht nur von der Reaktionstemperatur, sondern auch von der Art der Ausgangsstoffe, des Kondensationsmittels und der Lösungsmittel sowie der Konzentration und der Reaktionsdauer abhängig, so dass die genannte untere Temperaturgrenze von 80 für die Entstehung ungesättigter Verbindung der Formel I ebenso wie die genannte obere Grenze von 60 für die Gewinnung von entsprechenden Hydroxyverbindungen lediglich als Richtlinien zu werten sind.
tZberraschend und für das Gelingen der vorgenannten Verfahren entscheidend ist die Feststellung, dass bei Mischungen von Ketonen der Formeln II und III, die beide sowohl reaktionsfähige Carbonylgruppen als auch Methylengrupen enthalten, unter den verschiedensten Bedingungen der Aldolkondensation die Selbstkondensatio- nen der Reaktionkomsonenten gegenüber einer bestimm- ten gemischten Kondensation derart zurücktreten, dass die Verbindungen der Formel I als Hauptprodukte entstehen, während bei Aldolkondensationen mit zwei verschiedenen Reaktionskomponenten im allgemeinen nur dann einigermassen einheitliche Reaktionsprodukte zu erwarten sind, wenn ein Aldehyd mit einem Keton oder mit einem anderen,
verschiedenartigen Aldehyd kondensiert wird.
Bei den Ausgangsstoffen der Formel II handelt es sich um die in l-Stellung gegebenenfalls definitionsgemäss substituierten 4-Piperidone und 3-Methyl-4-piperidone. Verbindungen dieser Formel sind bereits bekannt und weitere in analoger Weise herstellbar. Geeignete Ketone der Formel III sind beispielsweise Methyl-alkylketone mit geradkettiger oder verzweigter Alkylgruppe, wie z. B.
Aceton, Butanon, Methyl-n-propyl-keton, Methylisopropyl-keton, Methyl-n-butyl-keton, Methylisobutyl-keton, Methyl-sek. butyl-keton und Pinakolin, bei deren Verwendung Verbindungen mit einem Wasserstoffatom R2 entstehen ;
weiter das Diäthylketon und Äthyl-sek. alkyl-ketone wie Athyl-isopropyl-keton, welche Verbindungen der Formel I mit einer Methylgruppe als R2 liefern, und weiter Cycloalkanone, wie Cyclo ? entanon, Cyclohexanon, 2-Methyl-cyclohexanon, Cycloheptanon und Cyclooctanon, sowie aromatisch-alipha- tische und araliphatisch-aliphatische Ketone wie Acetophenon, Propiophenon, Benzyl-methyl-keton, (a-Phenyl- äthyl)-methyl-keton, (ss-Phenyl-äthyl)-methyl-keton, (y Phenyl-propyl)-methyl-keton und Benzalaceton.
Als anorganische und organische Säuren, die zur Salzbildung mit den erfindungsgemässen Basen für die Herstellung von kristallisierten analgetischen und antitussiven Wirkstoffen und teilweise auch für die Reinigung der Basen in Frage kommen, seien beispielsweise genannt : Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Athandisulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
11,3 g (0,1 Mol) l-Methyl-4-piperidon werden mit 21,6 g (0,3 Mol) 2-Butanon, 4 g Ammoniumacetat und 5,2 g Eisessig in 60 ml abs. Benzol 15 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Dann wird das Benzol abgedampft, der Rückstand alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft. Durch Destillation im Hochvakuum erhält man das l-(l'-Methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyr- idyl)-2-butanon als Öl vom Kp. 001 65-75 .
Das obige Destillat wird in Aceton gelöst und unter Rühren allmählich mit soviel gesättigter Lösung von Citronensäure in Aceton versetzt, dass die Lösung sauer (pH 4) reagiert. Das ausgefallene Citrat des 1- (l'-Methyl- 1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-2-butanon wird abfiltriert und aus Methanol/Aceton umkristallisiert, Smp.
135-136 .
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 werden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe z. B. die folgenden Verbindungen erhalten : 1- (1'-Methyl-l', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-2- propanon, Kp. 001 65-68 , Citrat Smp. 153-154 ; 1- (1'-Methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-2- pentonon, Kp. 001 60 67 , Citrat Smp. 134-136 ; 1- (1'-Methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-3-methyl- 2-butanon, Citrat Smp. 122-123 ;
1- (1'-Methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-2 hexanon, Citrat Smp. 117-119 ; 1- (1', 3'-Dimethyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-2 propanon, Citrat Smp. 120 ; 2- (1'-Methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-cyclo hexanon, Citrat, Smp. 126-129 ; 2- (1'-Methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-6-methyl cyclohexanon, Smp. 95-96 ; 1- (1'-n-Propyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-2 propanon, Hydrochlorid, Smp. 148-149 ; l-(l'-n-Hexyl-l', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-2 propanon ;
1- (1'-Benzyl-l', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-2 propanon, Hydrochlorid, Smp. 184-186 ; l-t [1'-(ss-Phenyläthyl)-l', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl]-2- propanon, Hydrochlorid, Smp. 177-179 ; l- (l'-Allyl-l', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-2-propanon, Kp.... t 74-80 , Citrat Smp. 75-78 ; a- (l'-Methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-aceto- phenon, Citrat Smp. 143-145 ; 1- (l'-Methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyndyl)-3-phenyl-
2-propanon, und l- (l'-Methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro4'-pyridyl)-3-benzyl- iden-2-propanon.
Process for the preparation of new derivatives of 1,2,3,6-tetrahydropyridine
The present invention relates to a process for the preparation of new derivatives of 1,2,3,6-tetrahydropyridine with valuable pharmacological properties.
It has surprisingly been found that derivatives of 1,2,3,6-tetrahydropyridine corresponding to the formula I,
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in which R, hydrogen, an alkyl radical with a maximum of 12 carbon atoms, an alkenyl radical with 3-5 carbon atoms, the cyclopropylmethyl radical or a
Phenylalkyl radical with 7-9 carbon atoms, R2 hydrogen or the methyl radical, Rg an alkyl radical with at most 4 carbon atoms, the phenyl radical, a phenylalkyl radical with 7-9 carbon atoms, the styryl radical, or together with R2 an optionally methyl-substituted trimethylene to hexamethylene radical, and R4 denotes hydrogen or the methyl radical, and their salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties,
in particular have excellent analgesic effectiveness in the case of oral and parenteral administration and strong antitussive effectiveness. In contrast to other analgesics, they have no parasympathicolytic properties, but rather have a parasympathomimetic effect. At the same time, they are relatively less toxic and are therefore suitable for. B. to relieve and eliminate pain of various origins and also the cough stimulus. In the compounds of formula I and the associated, starting materials mentioned below, Ri is z.
B. by hydrogen, alkyl radicals such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, n-amyl, isoamyl, n-hexyl, n- Octyl, n-decyl or n-dodecyl radical; embodied by alkeny radicals such as the AUyl, crotyl or y, y-dimethylalkyl radical, by the cyclopropylmethyl radical or by phenylalkyl radicals, such as the benzyl, ß-phenyl-ethyl, or γ-phenyl-propyl radical. R3 is z. B. the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert.
Butyl, phenyl, benzyl, a-methyl-benzyl, a-phenyl-ethyl, s-phenyl-ethyl or styryl radical (ß-phenyl-vinyl radical).
R3 also forms together with R2 z. B. the trimethylene, tetramethylene, 1-methyl-tetramethylene, pentamethylene or hexamethylene radical.
As has also been found, the compounds of the formula I can be prepared in a surprisingly simple manner by adding a 4-piperidone of the formula II
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with a ketone of the formula III Rs-CO-CHz-R2 (111) where Ri, R2, R3 and R4 have the meaning given under the formula I, in the presence of a basic or acidic substance present in a homogeneous or heterogeneous phase implemented at elevated temperature.
The basic condensing agents used are on the one hand inorganic bases such as sodium hydroxide and organic bases such as piperidine, piperazine and, in an anhydrous medium or in the absence of solvent, alkali metal alcoholates, and on the other hand basic ion exchangers, preferably those with quaternary ammonium groups such as. B. Amberlite IRA 400 (OH ()), but also weaker basic ones such as Amberlite IR 4B, which can be used in batches or possibly also in continuous processes. As a reaction medium, depending on the solubility of the starting materials, for. B. water, a water-containing and finally also a water-free lower alcohol or another polar solvent can be used. Examples of acidic condensing agents are ammonium salts such as. B.
Ammonium acetate, alone or in combination with glacial acetic acid and optionally an inert solvent such as. B. benzene, and acidic ion exchangers, such as. B. Amberlite IR 120 (H-form), called in water or a water-containing lower alkanol as the reaction medium.
The condensations are preferably carried out at the boiling point of the reaction medium used. H. the preferred temperature range is between about 80 and 120. At lower temperatures of 60 and below, the corresponding hydroxy compounds are generally obtained as reaction products, which instead of a cyclic double bond contain a hydroxyl group in the 4-position and an additional hydrogen atom in the 3-position of the pyridine nucleus.
By nature, the occurrence of dehydration does not only depend on the reaction temperature, but also on the type of starting materials, the condensing agent and the solvent as well as the concentration and the duration of the reaction, so that the lower temperature limit of 80 for the formation of unsaturated compounds of the formula I. just like the mentioned upper limit of 60 for the production of corresponding hydroxy compounds are only to be regarded as guidelines.
What is surprising and decisive for the success of the aforementioned processes is the finding that in mixtures of ketones of the formulas II and III, which both contain reactive carbonyl groups as well as methylene groups, under the most varied of aldol condensation conditions, the self-condensations of the reaction components compared to a certain th mixed condensation in such a way that the compounds of the formula I are formed as the main products, while in aldol condensations with two different reaction components, in general, fairly uniform reaction products can only be expected if an aldehyde is combined with a ketone or with another,
various aldehyde is condensed.
The starting materials of the formula II are 4-piperidones and 3-methyl-4-piperidones which are optionally substituted in the l-position according to the definition. Compounds of this formula are already known and others can be prepared in an analogous manner. Suitable ketones of the formula III are, for example, methyl alkyl ketones with a straight-chain or branched alkyl group, such as. B.
Acetone, butanone, methyl-n-propyl-ketone, methyl-isopropyl-ketone, methyl-n-butyl-ketone, methyl isobutyl-ketone, methyl-sec. butyl ketone and pinacolin, the use of which forms compounds with a hydrogen atom R2;
further the diethyl ketone and ethyl sec. alkyl ketones such as ethyl isopropyl ketone, which give compounds of the formula I with a methyl group as R2, and further cycloalkanones such as cyclo? entanone, cyclohexanone, 2-methyl-cyclohexanone, cycloheptanone and cyclooctanone, as well as aromatic-aliphatic and araliphatic-aliphatic ketones such as acetophenone, propiophenone, benzyl-methyl-ketone, (a-phenyl-ethyl) -methyl-ketone, (ss -Phenyl-ethyl) -methyl-ketone, (y phenyl-propyl) -methyl-ketone and benzalacetone.
Inorganic and organic acids which can be used for salt formation with the bases according to the invention for the production of crystallized analgesic and antitussive active ingredients and in some cases also for cleaning the bases are, for example: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, Athandisulfonic acid, β-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid and mandelic acid.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1
11.3 g (0.1 mol) of l-methyl-4-piperidone are mixed with 21.6 g (0.3 mol) of 2-butanone, 4 g of ammonium acetate and 5.2 g of glacial acetic acid in 60 ml of abs. Benzene boiled on a water separator for 15 hours. The benzene is then evaporated off, the residue is made alkaline and extracted with chloroform. The chloroform solution is dried and evaporated. Distillation in a high vacuum gives l- (l'-methyl-1 ', 2', 3 ', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl) -2-butanone as an oil with bp 001 65-75.
The above distillate is dissolved in acetone and, with stirring, gradually enough saturated solution of citric acid in acetone is added that the solution has an acidic reaction (pH 4). The precipitated citrate of 1- (l'-methyl-1 ', 2', 3 ', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl) -2-butanone is filtered off and recrystallized from methanol / acetone, mp.
135-136.
Example 2
Analogously to Example 1, using the appropriate starting materials, for. B. obtained the following compounds: 1- (1'-methyl-1 ', 2', 3 ', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl) -2-propanone, bp. 001 65-68, citrate mp. 153 -154; 1- (1'-methyl-1 ', 2', 3 ', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl) -2-pentonone, b.p. 001 60 67, citrate m.p. 134-136; 1- (1'-methyl-1 ', 2', 3 ', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl) -3-methyl-2-butanone, citrate m.p. 122-123;
1- (1'-methyl-1 ', 2', 3 ', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl) -2 hexanone, citrate m.p. 117-119; 1- (1 ', 3'-dimethyl-1', 2 ', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl) -2 propanone, citrate m.p. 120; 2- (1'-methyl-1 ', 2', 3 ', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl) -cyclohexanone, citrate, m.p. 126-129; 2- (1'-methyl-1 ', 2', 3 ', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl) -6-methyl cyclohexanone, m.p. 95-96; 1- (1'-n-propyl-1 ', 2', 3 ', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl) -2 propanone, hydrochloride, m.p. 148-149; 1- (1'-n-hexyl-1 ', 2', 3 ', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl) -2 propanone;
1- (1'-Benzyl-1 ', 2', 3 ', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl) -2 propanone, hydrochloride, m.p. 184-186; l-t [1 '- (ss-phenylethyl) -l', 2 ', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl] -2-propanone, hydrochloride, m.p. 177-179; 1- (1'-allyl-1 ', 2', 3 ', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl) -2-propanone, b.p .... t 74-80, citrate m.p. a- (1'-methyl-1 ', 2', 3 ', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl) -acetophenone, citrate m.p. 143-145; 1- (l'-methyl-1 ', 2', 3 ', 6'-tetrahydro-4'-pyndyl) -3-phenyl-
2-propanone, and 1- (1'-methyl-1 ', 2', 3 ', 6'-tetrahydro4'-pyridyl) -3-benzylidene-2-propanone.