DE1518403C - Basic esters of derivatives of Te trahydropyran 4 carboxylic acid and their pharmacologically non-toxic acid addition salts - Google Patents
Basic esters of derivatives of Te trahydropyran 4 carboxylic acid and their pharmacologically non-toxic acid addition saltsInfo
- Publication number
- DE1518403C DE1518403C DE1518403C DE 1518403 C DE1518403 C DE 1518403C DE 1518403 C DE1518403 C DE 1518403C
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- tetrahydropyran
- derivatives
- addition salts
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 title claims description 7
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 title claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 title claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 title 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CCOCC1 AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 claims description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N Codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- ONWZSVWXPXFCBR-UHFFFAOYSA-N 4-phenyloxane Chemical compound C1COCCC1C1=CC=CC=C1 ONWZSVWXPXFCBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RHPCYZLXNNRRMB-UHFFFAOYSA-N 1-phenylcyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)O)CCCC1 RHPCYZLXNNRRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- MNCVQLSKZIVCDW-UHFFFAOYSA-N 4-phenyloxane-4-carbonyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)Cl)CCOCC1 MNCVQLSKZIVCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N Morphine Chemical class O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N Thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- WZSNCZXSCUNHDT-UHFFFAOYSA-M oxane-4-carboxylic acid;chloride Chemical compound [Cl-].OC(=O)C1CCOCC1 WZSNCZXSCUNHDT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- -1 1-amino - butyl Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N Benzyl cyanide Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N Bis(chloroethyl) ether Chemical compound ClCCOCCCl ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 210000001034 Respiratory Center Anatomy 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N Sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRJQTGHQFYTZOW-ILWKUFEGSA-N Thebacon Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C=C(OC(C)=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RRJQTGHQFYTZOW-ILWKUFEGSA-N 0.000 description 1
- 229960004412 Thebacon Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LJWKFGGDMBPPAZ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;toluene Chemical compound CCOCC.CC1=CC=CC=C1 LJWKFGGDMBPPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229930014694 morphine Natural products 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive Effects 0.000 description 1
- CDKSDHJUTXTPHO-UHFFFAOYSA-N oxane-2-carbonyl chloride Chemical class ClC(=O)C1CCCCO1 CDKSDHJUTXTPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Description
1 21 2
Die Erfindung betrifft basische Ester von Derivaten der Tetrahydropyran-4-carbonsäure der allgemeinen FormelThe invention relates to basic esters of derivatives of tetrahydropyran-4-carboxylic acid in general formula
X-X-
/ \-C-
/ \
I-CH-
I.
YY
H2CH 2 C
ICH 2
I.
in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe, Y ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Z und Z' eine Methyl- oder Äthylgruppe oder zusammen mit dem Stickstoffatom den Piperidin- oder Morpholinrest und η die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, und deren pharmakologisch nicht giftige Säureadditionssalze.in which X is a hydrogen or halogen atom, a methyl or methoxy group, Y is a hydrogen atom or a methyl group, Z and Z 'is a methyl or ethyl group or, together with the nitrogen atom, the piperidine or morpholine radical and η is the number 0, 1 or 2 means, and their pharmacologically non-toxic acid addition salts.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der obigen Formel eine starke Antihustenwirkung besitzen. It has been found that the compounds of the above formula have a strong anti-cough effect.
Ein bekanntes verwendetes Antihustenmittel ist das Codein, dessen Aktivität mittels des Testes nach R. Engelhorn (Arzneimittel-Forschung, Bd. 10 (I960), S. 785 bis 794) meßbar ist. Jedoch ruft das Codein die gefürchteten Nebenwirkungen der Derivate des Morphiums hervor, so insbesondere eine Depression im Atmungszentrum, eine Behinderung der intestinalen Motilität mit daraus folgender Verstopfung, eine Unterdrückung der Reaktionsfähigkeit für Schmerz und eine Suchtgefahr.A well-known anti-cough remedy used is codeine, whose activity is determined by means of the test R. Engelhorn (Pharmaceutical Research, Vol. 10 (1960), pp. 785 to 794) is measurable. However, that calls Codeine causes the dreaded side effects of the derivatives of morphine, especially depression in the respiratory center, an obstruction of the intestinal motility with consequent constipation, a suppression of responsiveness to pain and an addictive hazard.
Ferner ist es bekannt, daß Acetyldihydrocodeinon, das eine mindestens gleiche Antihustenwirkung wie Codein besitzt, zwar die Suchtgefahr ausschließt, aber ebenso wie das Morphium respiratorische Depression hervorruft und eine wirkliche Gewöhnung mit sich bringt (vgl. auch The Merck Index of Chemicals and Drugs, 7. Ausgabe [1960], S. 360).It is also known that acetyldihydrocodeinone, which has at least the same anti-cough effect as Codeine, although it excludes the risk of addiction, but just like morphine respiratory depression and brings with it a real habit (see also The Merck Index of Chemicals and Drugs, 7th Edition [1960], p. 360).
Diese Nachteile der bekannten Stoffe besitzen die Verbindungen der obigen Formel nicht.The compounds of the above formula do not have these disadvantages of the known substances.
In Vergleichsversuchen w\jrde die Antihustenwirkung von 4-Phenyltetrahydropyran-4-(4'-diäthylamino - butyl - 2') - carbonsäureester (Substanz A = Beispiel 1), von 4-Phenyl-tetrahydropyran-4-(3'-N-morpholino-butyl-2')-carbonsäureester (Substanz B), von 4-Phenyl-tetrahydropyrah-4-(4'-diäthylamino-3/-methylbutyl - 2') - carbonsäureester (Substanz C) und von 4-p-Chlorphenyl-tetrahydropyran-4-(4'-diäthylamino - butyl - 2') - carbonsäureester (Substanz D) gegenüber Codein und 1-Phenylcyclopentan-l-carbonsäure - β - l(ß'- diäthylamino) - äthoxy] - äthylester nach der von Y. Käse in The Japanese Journal of Pharmacology, Bd. 2 (September 1952), auf S. 7 bis 13 beschriebenen Methode an narkotisierten Katzen geprüft.In comparative experiments, the anti-cough effect of 4-phenyltetrahydropyran-4- (4'-diethylamino-butyl-2 ') -carboxylic acid ester (substance A = Example 1), of 4-phenyl-tetrahydropyran-4- (3'-N- morpholino-butyl-2 ') carboxylic acid ester (substance B), of 4-phenyl-tetrahydropyrah-4- (4'-diethylamino-3 / -methylbutyl-2') carboxylic acid ester (substance C) and of 4-p-chlorophenyl Tetrahydropyran-4- (4'-diethylamino - butyl - 2 ') - carboxylic acid ester (substance D) compared to codeine and 1-phenylcyclopentane-l-carboxylic acid - β - l (ß'- diethylamino) - ethoxy] - ethyl ester according to the of Y. Cheese in The Japanese Journal of Pharmacology, Vol. 2 (September 1952), on pages 7 to 13 described method on anesthetized cats.
Die Verbindungen A, B, C und D wurden ebenso wie die Vergleichssubstanzen in Form der Hydrochloride in wäßriger Lösung angewendet.The compounds A, B, C and D, like the comparison substances, were in the form of the hydrochloride applied in aqueous solution.
In den folgenden Tabellen I und II sind die bei den Versuchen erhaltenen Ergebnisse unter Angabe der Toxizitätswerte für die geprüften Substanzen zusammengestellt: In the following Tables I and II are the results obtained in the experiments with indication of the Toxicity values for the tested substances compiled:
Geprüfte SubstanzTested substance
Menge auf oralemCrowd on oral
Wege in mg/kg,
bezogen auf die Base Verhinderung des
Hustens in %Distances in mg / kg,
based on the base prevention of the
Cough in%
Zahl von Tieren mitNumber of animals with
einer Hustenverhinderung um
mindestens 50%a cough prevention around
at least 50%
DL50 i. v. in mg/kg
an der RatteDL 50 iv in mg / kg
on the rat
Codein Codeine
1 - Pheny lcyclopentan-1 -carbonsäure-/f-[(/i'-diäthylamino)-äthoxy]- 1 - Pheny lcyclopentan-1 -carbonsäure- / f - [(/ i'-diethylamino) -ethoxy] -
äthylester ethyl ester
A A.
B B.
D D.
1010
6262
1010
10,510.5
1010
1010
5252
58
63
59
62
5158
63
59
62
51
7/107/10
5/55/5
18/2018/20
9/109/10
9/109/10
4/54/5
5454
2525th
2525th
119119
2525th
Wege in mg/kg,
bezogen auf die BaseAmount by oral
Distances in mg / kg,
based on the base
Hustenverhinderung
um mindestens 50"/,,Number of animals with one
Cough prevention
by at least 50 "/ ,,
5
5,2
5
55
5
5.2
5
5
7/10
7/10
4/5
4/53/10
7/10
7/10
4/5
4/5
47
52
60
4530th
47
52
60
45
1 O -T \J 1 O -T \ J
Aus den gefundenen Werten geht hervor, daß die Stoffe A, B, C und D aktiver sind als Codein, insbesondere bei schwachen Dosen. Um ungefähr den gleichen Prozentsatz an Wirksamkeit zu erzielen, muß 10 mg/kg Codein gegenüber 5 mg/kg der Stoffe A, B, C und D angewendet werden, und überdies besitzen letztere eine sechsmal größere Aktivität als 1-Phenylcyclopentan-l-carbonsäure-/}-[(ß'-diäthylamino)-äthoxy]-äthylester. Ein großer Vorteil der neuen geprüften Stoffe besteht insbesondere auch darin, daß sie die schädlichen Nebenwirkungen der bekannten Stoffe nicht aufweisen.The values found show that substances A, B, C and D are more active than codeine, in particular at low doses. To achieve roughly the same percentage of effectiveness, 10 mg / kg must be used Codeine against 5 mg / kg of substances A, B, C and D are used, and moreover possess the latter six times greater activity than 1-phenylcyclopentane-1-carboxylic acid - /} - [(ß'-diethylamino) ethoxy] ethyl ester. A major advantage of the new substances tested is that they have the do not have harmful side effects of the known substances.
Die basischen Ester von Derivaten der Tetrahydropy ran-4-carbonsäure und deren pharmakologisch nicht giftige Salze der oben angegebenen allgemeinen Formel werden in an sich bekannter Weise durch Umsetzung eines entsprechenden Tetrahydropyran-4-carbonsäurechlorids mit einem entsprechenden sekundären Aminoalkohol und gegebenenfalls anschließende überführung der erhaltenen Base in ein pharmakologisch nicht giftiges Säureadditionssalz hergestellt.The basic esters of derivatives of tetrahydropyran-4-carboxylic acid and their pharmacologically not Toxic salts of the general formula given above are reacted in a manner known per se a corresponding tetrahydropyran-4-carboxylic acid chloride with a corresponding secondary amino alcohol and optionally subsequent conversion of the base obtained into a pharmacological one non-toxic acid addition salt produced.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Tetrahydropyrancarbonsäurechloride können aus den entsprechenden Säuren, die wiederum nach üblichen Methoden aus den entsprechenden Nitrilen, und die z. B. nach dem von O. E i s 1 e b in den Berichten der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 74 (1941), S. 1447, beschriebenen Verfahren durch Kondensation eines entsprechenden Phenylacetonitrils mit dem Bis-(chloräthyl)-äther in Gegenwart von Natriumamid zugänglich sind, erhalten werden, in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit Thionylchlorid hergestellt werden.The tetrahydropyrancarboxylic acid chlorides to be used as starting materials can from the corresponding acids, which in turn by customary methods from the corresponding nitriles, and the z. B. after that of O. E i s 1 e b in the reports of the German Chemical Society, Vol. 74 (1941), S. 1447, the method described by condensation of a corresponding phenylacetonitrile with the bis (chloroethyl) ether accessible in the presence of sodium amide can be obtained in a manner known per se Way produced by treatment with thionyl chloride will.
Die überführung der freien Basen in die Salze erfolgt nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Behandlung der Base mit einem Äquivalent der betreffenden Säure in alkoholischer Lösung. Als Säure eignet sich z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Benzolsulfosäure, Maleinsäure.The free bases are converted into the salts according to methods known per se, for. B. by treating the base with an equivalent of the relevant Acid in alcoholic solution. The acid is such. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, Sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, benzenesulfonic acid, maleic acid.
4-Phenyl-tetrahydropyran-4-(4'-diäthylaminobutyl-2')-carbonsäureester 4-phenyl-tetrahydropyran-4- (4'-diethylaminobutyl-2 ') carboxylic acid ester
H5K /COO-CH-CH2-CH2-N(C2H5J2 CH 5 K / COO-CH-CH 2 -CH 2 -N (C 2 H 5 J 2 C
/ \ CH3/ \ CH 3
H,CH, C
H2CH 2 C
CH2
CH1 CH 2
CH 1
78,7 g 4-Phenyl-tetrahydropyran-4-carbonsäurechlorid und 50,7 g 4-(N-Diäthylamino)-butanol-(2) in 200 ml wasserfreiem Toluol werden 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, hierauf mit 200 ml Wasser und 150 ml einer wäßrigen 10%igen Natriumhydroxydlösung versetzt und die organische Schicht abdekantiert und dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird anschließend mit Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 97,5 g 4-Phenyl-tetrahydropyran-4-(4'-diäthylamino - butyl - 2') - carbonsäureester vom Kp.0.i 1-500C erhalten; die Ausbeute beträgt 83,7% der Theorie.78.7 g of 4-phenyl-tetrahydropyran-4-carboxylic acid chloride and 50.7 g of 4- (N-diethylamino) -butanol- (2) in 200 ml of anhydrous toluene are refluxed for 5 hours. The reaction mixture is then cooled, 200 ml of water and 150 ml of an aqueous 10% sodium hydroxide solution are then added, and the organic layer is decanted off and washed three times with 100 ml of water each time. The organic layer is then dried with sodium sulfate, the solvent evaporated and the residue distilled under reduced pressure. There are 97.5 g of 4-phenyl-tetrahydropyran-4- (4'-diethylamino - butyl - 2 ') - obtained from carbonsäureester Kp .i 0 1-50 0 C;. the yield is 83.7% of theory.
Durch Auflösen des erhaltenen Esters in Isopropanol und Behandlung der Lösung mit einem geringen Überschuß einer ätherischen Chlorwasserstofflösung wird das 4 - Phenyl - tetrahydropyran - 4 - (4'- diäthylamino-butyl-2')-carbonsäureester-hydrochlorid vom. F. 136° C erhalten. Das in üblicher Weise aus dem obigen freien Ester und Zitronensäure in einer Äthanol-Äther-Mischung erhaltene 4-Phenyl-tetrahydropyran-4 - (4' - diäthylamino - butyl - 2') - carbonsäureestercitrat schmilzt bei 108 bis 1100C.By dissolving the ester obtained in isopropanol and treating the solution with a small excess of an ethereal hydrogen chloride solution, the 4 - phenyl - tetrahydropyran - 4 - (4'-diethylamino-butyl-2 ') - carboxylic acid ester hydrochloride is from. M.p. 136 ° C. Obtained in conventional manner from the above free ester and citric acid in an ethanol-ether mixture of 4-phenyl-tetrahydropyran-4 - (4 '- diethylamino - butyl - 2') - carbonsäureestercitrat melts at 108 to 110 0 C.
Beispiel 2
4-Phenyl-tetrahydropyran-4-(5'-diäthylamino-pentyl-2')-carbonsäureesterExample 2
4-phenyl-tetrahydropyran-4- (5'-diethylamino-pentyl-2 ') carboxylic acid ester
C6H5x^ /COO — CH-CH2-CH2-CH2- N(C2H5), CC 6 H 5x ^ / COO - CH-CH 2 -CH 2 -CH 2 - N (C 2 H 5 ), C
H2C
H2CH 2 C
H 2 C
CH2
CH2 CH 2
CH 2
Eine Mischung aus 22,4 g 4-Phenyl-tetrahydropyran
- 4 - carbonsäurechlorid und 15,9 g 5-(N-Diäthylamino)-pentanol-(2)
in 100 ml wasserfreiem Toluol wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird dann abgekühlt und hierauf mit
100 ml Wasser und 50 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung versetzt. Die Toluolschicht
wird abdekantiert, dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, dann wird die Toluolschicht über Natriumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel zur Trockne abgedampft. Durch Destillation des Rückstandes
erhält man den 4-Phenyl-tetrahydropyran-4-(5'-diäthylamino-pentyl-2')-carbonsäureester
vom Kp.0,01 150 bis 152° C.
Der oben erhaltene rohe Rückstand wird in 50 ml Äthanol gelöst, zu dieser Lösung eine heiße Lösung
von 19,2 g Zitronensäure in 100 ml Äthanol hinzugegeben, dann das Ganze abgekühlt und mit einer
kleinen Menge Äther versetzt. Es werden 38,5 g 4 - Phenyl - tetrahydropyran - 4 - (5' - diäthylaminopentyl-2')-carbonsäureestercitrat
vom F. 1000C erhalten. A mixture of 22.4 g of 4-phenyl-tetrahydropyran-4-carboxylic acid chloride and 15.9 g of 5- (N-diethylamino) pentanol- (2) in 100 ml of anhydrous toluene is refluxed for 5 hours. The mixture is then cooled and then 100 ml of water and 50 ml of a 10% strength aqueous sodium hydroxide solution are added. The toluene layer is decanted off, washed three times with 100 ml of water each time, then the toluene layer is dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated to dryness. Distillation of the residue gives the 4-phenyl-tetrahydropyran-4- (5'-diethylamino-pentyl-2 ') - carbonsäureester, bp 0, 01150-152 ° C.
The crude residue obtained above is dissolved in 50 ml of ethanol, a hot solution of 19.2 g of citric acid in 100 ml of ethanol is added to this solution, then the whole thing is cooled and a small amount of ether is added. There are 38.5 g of 4 - phenyl - tetrahydro - 4 - (5 '- diäthylaminopentyl-2') - carbonsäureestercitrat mp 100 0 C obtained.
Nach der im Beispiel 1 bzw. 2 beschriebenen Methode werden bei Verwendung des entsprechendenAccording to the method described in Example 1 or 2, using the appropriate
Tetrahydropyran - 4 - carbonsäurechlorids und des entsprechenden Aminoalkohole die folgenden basischen Ester bzw. Säureadditionssalze erhalten:Tetrahydropyran-4-carboxylic acid chloride and the corresponding amino alcohols have the following basic Esters or acid addition salts are obtained:
4 - Phenyl - tetrahydropyran - 4 - (3' - diäthylaminopropyI-2')-carbonsäureester vom Kp-Q05 165 bis 168° C und dessen Hydrochlorid vom F. 172 bis 173° C (aus einer Isopropanol-Äther-Mischung).4 - phenyl - tetrahydropyran - 4 - (3 '- diäthylaminopropyI-2') - carboxylic acid ester of Kp-Q 05 165 to 168 ° C and its hydrochloride from mp 172 to 173 ° C (from an isopropanol-ether mixture).
4 - ρ - Chlorpheny 1 - tetrahydropyran - 4 - (3' - diäthy 1-amino-propyl-2')-carbonsäureester vom Kp0 05 1700C.4 - ρ - chloropheny 1 - tetrahydropyran - 4 - (3 '- diethy 1-amino-propyl-2') - carboxylic acid ester of boiling point 0 05 170 0 C.
4 - Phenyl - tetrahydropyran - 4 - (4' - dimethylaminobutyl-2')-carbonsäureester vom Kp0001 142° C.4 - phenyl - tetrahydropyran - 4 - (4 '- dimethylaminobutyl-2') - carboxylic acid ester of bp 0001 142 ° C.
4 - ο - Methyl - phenyl - tetrahydropyran - 4 - (4' - dimethylamino-butyl-2')-carbonsäureester vom Kp0 OOi 150 bis 155° C und dessen Hydrochlorid vom F. 154° C (aus Aceton).4 - ο - methyl - phenyl - tetrahydro - 4 - (4 '- dimethylamino-butyl-2') - carbonsäureester, bp 0 OO i 150 to 155 ° C and its hydrochloride, melting at 154 ° C (from acetone).
4 - ρ - Chlorpheny 1 - tetrahydropyran - 4 - (4' - diäthy 1-amino - butyl - T) - carbonsäureester vom Kp0., 170 bis 172° C und dessen Hydrochlorid vom F. 146° C (aus einer Isopropanol-Äther-Mischung).4 - ρ - Chlorpheny 1 - tetrahydropyran - 4 - (4 '- diäthy 1-amino - butyl - T) - carbonsäureester, bp 0, 170 to 172 ° C and its hydrochloride, melting at 146 ° C (from a isopropanol. Ether mixture).
4 - ρ - Methoxyphenyl - tetrahydropyran - 4 - (4' - diäthylamino - butyl - 2') - carbonsäureester und dessen Citrat vom F. 1030G (aus einer Äthanol-Äther-Mischung). 4 - ρ - methoxyphenyl - tetrahydropyran - 4 - (4 '- diethylamino - butyl - 2') - carboxylic acid ester and its citrate of F. 103 0 G (from an ethanol-ether mixture).
4 - Phenyl - tetrahydropyran - 4 - (4' - diäthylamino-3' - methylbutyl - 2) - carbonsäureester vom Kp001 1520C und dessen Hydrochlorid vom F. 1260C (aus Aceton).4 - phenyl - tetrahydro - 4 - (4 '- diethylamino-3' - methylbutyl - 2) - carbonsäureester, bp 001 152 0 C and its hydrochloride, melting at 126 0 C (from acetone).
4 - Phenyl - tetrahydropyran - 4 - (4' - N - morpholinobutyl - 2') - carbonsäureester vom Kp001IoO0C und dessen Hydrochlorid vom F. 148 bis 149° C (aus einer Toluol-Äther-Mischung).4 - Phenyl - tetrahydropyran - 4 - (4 '- N - morpholinobutyl - 2') - carboxylic acid ester with a boiling point of 001 IoO 0 C and its hydrochloride with a melting point of 148 to 149 ° C (from a toluene-ether mixture).
4 - Phenyl - tetrahydropyran - 4 - (4' - N - piperidinobutyl-2')-carbonsäureester vom Kp.o Λ 1600C und dessen Citrat vom F. 86° C (aus einer Äthanol-Äther-Mischung). 4 - phenyl - tetrahydro - 4 - (4 '- N - piperidinobutyl-2') -. Carbonsäureester of boiling o Λ 160 0 C and its citrate, melting at 86 ° C (from a mixture of ethanol-ether).
Claims (1)
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1935751A1 (en) | New quinuclidinol derivatives, processes for their production and their use for the production of medicinal preparations | |
| DE1216866B (en) | Process for the preparation of carboxylic acid esters of 4-aminobutyn- (2) -ols- (1) and their therapeutically acceptable salts | |
| DE2265256C2 (en) | Morphinane derivatives and processes for their preparation | |
| DE1620111C3 (en) | Amino-substituted aminoethyl catechol diets and their cyclic anhydroforms and their acid addition salts | |
| DE963424C (en) | Process for the preparation of therapeutically active tertiary amines | |
| DE2463088C1 (en) | Substituted thienyl compounds, processes for their preparation and medicaments containing these compounds | |
| DE1518403C (en) | Basic esters of derivatives of Te trahydropyran 4 carboxylic acid and their pharmacologically non-toxic acid addition salts | |
| DE2351281C3 (en) | Aminophenylethanolamine derivatives, their production and use | |
| DE1212984B (en) | Process for the production of basic substituted coumarones | |
| DE1518403B1 (en) | Basic esters of derivatives of tetrahydropyran-4-carboxylic acid and their pharmacologically non-toxic acid addition salts | |
| DE1289849B (en) | 3- (Dibenzo [a, d] -1, 4-cycloheptadien-5-yloxy) -nortropane and process for its preparation | |
| DE1445697A1 (en) | Process for the preparation of new esters of cyclic amino acids | |
| DE2065956C3 (en) | p-Acyloxime-phenoxyacetic acids and derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical agents | |
| DE69102309T2 (en) | N-cycloalkyl-alkylamines, processes for their preparation, their use as medicaments and intermediates for their synthesis. | |
| DE1545597C (en) | 1 (Cyclohex 2 enyl) 4 (3 hydroxyphenyl) piperidines, their acid addition salts and processes for their preparation | |
| DE2523208C3 (en) | Thienylacetic acid esters, a process for their preparation and pharmaceuticals | |
| AT340899B (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW 1-ARYLOXY-2-HYDROXY-4-SEC.AMINOBUTANES AND THEIR NON-TOXIC ACID ADDITION SALTS | |
| DE1620090B1 (en) | Process for the preparation of imidazolidinone derivatives and their salts | |
| DE2000299A1 (en) | Meta-toluic acid derivatives and process for their preparation | |
| DE1445638C (en) | 9 curly brackets on gamma square brackets on N * (beta hydroxyaryl) piperazino square brackets on propyl curly brackets on 9.10 dihydro 9.10 athano (1,2) anthracene and its salts, process for their production and pharmaceutical agent | |
| DE1470116C3 (en) | N (I Arylalkyl 4 pipendyl) -anilide and process for their preparation | |
| DE1493928C (en) | Basically substituted ß Tetrahydro furyl propionitnle and their pharmaceutically non-toxic salts and processes for their production | |
| DE1443813A1 (en) | Process for the production of new basic cycloalkanol ethers | |
| CH473138A (en) | Process for the preparation of new 9,10-dihydro-4H-benzo (4,5) cyclohepta (1,2-b) thiophene derivatives | |
| DE1203247B (en) | Process for the production of diphenylalkenyl amines and their non-toxic salts |