AT254874B - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1,2,3,6-Tetrahydro-pyridins - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1,2,3,6-Tetrahydro-pyridins

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AT254874B AT636265A AT636265A AT254874B AT 254874 B AT254874 B AT 254874B AT 636265 A AT636265 A AT 636265A AT 636265 A AT636265 A AT 636265A AT 254874 B AT254874 B AT 254874B
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   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des   1, 2, 3, 6-Tetrahydro-pyridins   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1, 2, 3, 6Tetrahydropyridins mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. 



   Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Derivate des   1, 2, 3, 6- Tetrahydropyridins entsprechend   der allgemeinen Formel I : 
 EMI1.1 
 in welcher   R.   Wasserstoff einen Alkylrest mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3-5 Kohlenstoffatomen, den Cyclopropyhnethylrest, oder einen Phenylalkylrest mit 7-9 Kohlenstoffatomen,   R2   Wasserstoff oder den Methylrest,   R3   einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen Phenylalkylrest mit 7-9 Kohlenstoffatomen den Styrylrest, oder zusammen mit   Rz   einen gegebenenfalls methylsubstituierten Trimethylen- bis Hexamethylenrest, und R4 Wasserstoff oder den Methylrest bedeuten, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften,

   insbesondere eine ausgezeichnete analgetische Wirksamkeit bei oraler wie bei parenteraler Applikation und starke antitussive Wirksamkeit besitzen. Im Gegensatz zu andern Analgetica besitzen sie keine parasympathicolytischen Eigenschaften, sondern wirken eher parasympathicomimetisch. Sie sind zugleich relativ wenig toxisch und eignen sich deshalb z. B. zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und auch des Hustenreizes. 



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist Ri z. B. durch Wasserstoff, Alkylreste wie den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-nButyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, n-Amyl-, Isoamyl-, n-Hexyl-, n-Octyl-, n-Decyl-oder n-Dodecyl-rest ; durch Alkenylreste wie den Allyl-,   Crotyl-oder yy-Dimethylalkylrest,   durch den Cyclopropylmethylrest oder durch Phenylalkylreste, wie den Benzyl-,   ss-Phenyl-äthyl-,   oder y-Phenyl-propyl-rest verkörpert. 



  R3 ist für sich allein z. B. der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, Phenyl-, Benzyl-, ex-Methyl-benzyl-,   oc-Phenyl-äthyl-,     ss-Phenyl-äthyl-oder   Styryl-rest (ss-Phenyl-vinyl-rest). 



     R3 bildet ferner   zusammen mit   R2   z. B. den Trimethylen-, Tetramethylen-, 1-Methyl-tetramethylen-, Pentamethylen- oder Hexamethylenrest. 



   Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I behandelt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II : 
 EMI1.2 
 

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 mit einem Keton der allgemeinen Formel III : 
 EMI2.1 
   wobei R1, R2, R3   und   R4   die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines in homogener oder heterogener Phase vorliegenden basischen oder sauren Stosses bei erhöhter Temperatur umsetzt. 



   Als basische Kondensationsmittel kommen einerseits anorganische Basen wie Natriumhydroxyd und organische Basen wie Piperidin, Piperazin und in wasserfreiem Medium oder in Abwesenheit von Lösungsmitteln auch Alkalimetallalkoholate, und anderseits basische Ionenaustauscher, vorzugsweise solche mit quaternären Ammoniumgruppen, z. B. auf Polystyrolbasis, aber auch schwächer   basische mit   phenolischem Gerüst und OH- und Aminogruppen, welche in ansatzweisem oder gegebenenfalls auch in kontinuierlichem Verfahren angewendet werden können. Als Reaktionsmedium kann je nach der   Löslichkeit   der Ausgangsstoffe z. B. Wasser, ein wasserhaltiges und schliesslich auch ein wasserfreies niederes Alkanol oder ein anderes polares Lösungsmittel dienen. Als Beispiele von sauren Kondensationsmitteln seien Ammoniumsalze, wie z. B.

   Ammoniumacetat, allein oder in Kombination mit Eisessig und gegebenenfalls einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, sowie saure Ionenaustauscher, z. B. auf Polystyrolbasis mit Sulfonsäure- 
 EMI2.2 
 
Die Kondensationen erfolgen vorzugsweise bei Siedetemperatur des eingesetzten Reaktionsmediums, d. h. der bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen zirka 80 und   1200 C.

   Bei niedrigeren   Temperaturen von 60   C und darunter werden als Reaktionsprodukte im allgemeinen die entsprechenden Hydroxyverbindungen erhalten, die an Stelle einer cyclischen Doppelbindung eine Hydroxylgruppe in 4-Stellung und ein zusätzliches Wasserstoffatom in 3-Stellung des Pyridinkernes enthalten.

     Naturgemäss   ist das Eintreten der Wasserabspaltung nicht nur von der Reaktionstemperatur, sondern auch von der Art der Ausgangsstoffe, des Kondensationsmittels und der Lösungsmittel sowie der Konzentration und der Reaktionsdauer abhängig, so dass die genannte untere Temperaturgrenze von   800 C für die Entstehung unge-   sättigter Verbindungen der allgemeinen Formel I ebenso wie die genannte obere Grenze von 60   C für die Gewinnung von entsprechenden Hydroxyverbindungen lediglich als Richtlinien zu   VIerten   sind. 



   Überraschend und für das Gelingen der vorgenannten Verfahren entscheidend ist die Feststellung, dass bei Mischungen von Ketonen der allgemeinen Formeln II und III, die beide   sowohl reaktionsfähige   Carbonylgruppen als auch. M. ethylengruppen enthalten, unter den verschiedensten Bedingungen der Aldolkondensation die Selbstkondensationen der Reaktionskomponenten gegenüber einer bestimmten gemischten Kondensation derart zurücktreten, dass die Verbindungen der allgemeinen   Formel I   als Hauptprodukt entstehen, während bei Aldolkondensationen mit zwei verschiedenen   Reaktionskompünenten im   allgemeinen nur dann einigermassen einheitliche Reaktionsprodukte zu erwarten sind, wenn ein Aldehyd mit einem Keton oder mit einem andern, verschiedenartigen Aldehyd kondensiert wird. 
 EMI2.3 
 :

  definitionsgemäss substituierten 4-Piperidone und 3-Methyl-4-piperidone. Verbindungen dieser allgemeinen Formel sind bereits bekannt und weitere in analoger Weise herstellbar. Geeignete Ketone der allgemeinen Formel III sind beispielsweise   Methylalkyl-ketone   mit geradkettiger oder verzweigter Alkylgruppe, wie z. B.

   Aceton, Butanon, Methyl-n-propyl-keton, Methyl-isopropyl-keton, Methyl-n-butylketon, Methyl-isobutyl-keton, Methyl-sek. butyl-keton und Pinakolin, bei deren   Verwendung Verbindun-   gen mit einem   Wasserstonätom R entstehen ;   weiter das Diäthylketon und   Aüiyl-sek.   alkyl-ketone wie Äthyl-isopropyl-keton, welche Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Methylgruppe als   R2   liefern, und weiter Cycloalkanon, wie Cyclopentanon, Cyclohexanon, Cycloheptanol und Cyclooctanon, sowie aromatisch-aliphatische und araliphatisch-aliphatische Ketone wie Acetophenon, Propiophenon, Benzyl-methyl-keton,   (&alpha;-Phenyl-äthyl)-methyl-keton, (ss-Phenyl-äthyl)-methyl-keton, (&gamma;-Phenyl-propyl)-   methyl-keton und Benzalaceton. 



   Als anorganische und organische Säuren, die zur Salzbildung mit den erfindungsgemässen erhältlichen Basen für die Herstellung von kristallisierten analgetischen und antitussiven   Wirkstoffen   und teilweise 
 EMI2.4 
 :wegs die einzigen   Ausführungsformen   derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel 1 : 11, 3 g 1-Methyl-4-piperidon werden mit   21, 6g   2-Butanon und 30 g Ionenaustauscher auf Polystyrolbasis mit quaternären Ammoniumgruppen (OH-Form, zuvor 15 h mit 2n-Natronlauge bei Raumtemperatur gerührt) in 30 ml Propanol 15 h unter Rückfluss gekocht. Dann wird der Ionenaustauscher abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das 1-(1'-Methyl-1',2',3',6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-2-butanon vom   Kp. 12 110-1180 erhalten   wird. Das Citrat schmilzt bei   135-136 .   

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 EMI3.1 
 abgedampft, der Rückstand alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die   Chloroformlösung   wird getrocknet und eingedampft.

   Durch Destillation im Hochvakuum erhält man das   1- (1'-Methyl-l', 2', 3'., 6'-   tetrahydro-4'-pyridyl)-2-butanon als Öl vom   KpO, Ol 65-750. Citrat :   Smp.   135-136 .   
 EMI3.2 
 

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Claims (1)

  1. (l'-Methyl-l', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-2-pentanonPATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1,2,3,6-Tetrahydro-pyridins der allgemeinen Formel I : EMI3.3 in welcher R1 Wasserstoff, einen Alkylrest mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3-5 Kohlenstoffatomen, den Cyclopropylmethylrest, oder einen Phenylalkylrest mit 7-9 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder den Methylrest, Rg einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen Phenylalkylrest mit 7-9 Kohlenstoffatomen, den Styrylrest, oder zusammen mit R2 einen gegebenenfalls methylsubstituierten Trimethylen- bis Hexamethylenrest, und R4 Wasserstoff oder den Methylrest bedeuten und ihren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Piperidon der allgemeinen Formel II :
    EMI3.4 mit einem Keton der allgemeinen Formel III : EMI3.5 wobei R"R"R, und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von in homogener oder heterogener Phase vorliegenden basischen Kondensationsmitteln, wie z. B. anorganische oder organische Basen, Alkalimetallalkoholate oder basische oder schwach basische Ionenaustauschern aus PolystyrolAminen, oder sauren Kondensationsmitteln, wie z. B. Ammoniumacetat, allein oder in Kombination mit Eisessig, sowie sauren Ionenaustauschern aus Polystyrol-Sulfonsäure, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei etwa 80-120 C umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Fornel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. **WARNUNG** Ende CLMS Feld Kannt Anfang DESC uberlappen**.
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