CH443301A - Verfahren zur Herstellung eines neuen Isoxazolderivates - Google Patents

Verfahren zur Herstellung eines neuen Isoxazolderivates

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CH443301A
CH443301A CH1151767A CH1151767A CH443301A CH 443301 A CH443301 A CH 443301A CH 1151767 A CH1151767 A CH 1151767A CH 1151767 A CH1151767 A CH 1151767A CH 443301 A CH443301 A CH 443301A
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CH
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acid
isoxazole
production
aminomethyl
formula
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CH1151767A
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Inventor
Andre Dr Gagneux
Franz Dr Haefliger
Eugster Conrad Dr Prof
Original Assignee
Geigy Ag J R
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D261/12Oxygen atoms

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description


  



  Verfahren zur Herstellung eines neuen   Isoxazolderivates   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines   nouez,    Isoxazolderivates, welches wartvolle   pbarmakologische Eigenschaften    besitzt. Es wurde   überraschenderweise gefunden, dass das Msher      nichtbekannte    3 - Hydroxy - 5 -aminomethyl-isoxazol (5 Aminomethyl-3-isoxazolol) der Formel I
EMI1.1     
 sowie seine Säureadditionssalze schon in sehr geringen Dosen hemmend auf das   Zentralnervensystem    wirkt.



     Insbesondere lassen sich eine sehr starke Potenzierung    der Wirkung von Narkotika sowie eine Verminderung des Tremorintremors und antiemetische Wirkung feststellen.



   Man erhält die Verbindung der Formel I, indlem man eine Verbindung der Formel II
EMI1.2     
 in welcher   R    einen niederen Alkylrest   oder die Benzyl-    gruppe bedeutet, mit BromwasserstoffsÏure, Chlorwas  serstoffsäure oder mit    dem Hydrochlorid oder Hydro  bromid von gagebenenfalls alkylsubstituiertem Pyridm    in der WÏrme behandelt. Man arbeitet beispielsweise bei Temperaturen von 100-150¯.



   Zu Ausgangsverbindungen der Formel II, in welcher R die Benzylgruppe bedeutet, gelangt man in an sich   bekanntor Weise, indem    z. B. 3-Brom-5-aminomethyl  isoxazol    mit   Benzylalkohol in Gegenwart von Alkali-    hydroxyd einige Stunden erwärmt wird. Verbindungen der Formel   II,    in   welcher R einen niederen Alkylrest      bedeutet,erhältman.    in an sich bekannter Weise z. B. durch   Erhitzen eines niederen Alkanols mit 3-Brom-      5-aminomethyl-isoxazol    in Gegenwart von Alkalihydroxyd.



   Gewünschtenfalls wird das neue Isoxazolderivat der Formel I mit anorganischen und organischen SÏuren, wie SalzsÏure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, PhosphorsÏure, Methansulfonsäure,   Ätbandisulfonsäure,    ¯-Hydroxy-ÏthansulfonsÏure, EssigsÏure, MilchsÏure, OxalsÏure, BernsteinsÏure, FumarsÏure, MaleinsÏure,   Äpfelsäure,Weinsäure,Citronensäure,Benzoesäure,   
SalicylsÏure,   Phenyle.ssigsäureundMandelsäure,inein    Salz übergeführt.



   Das   nachfolgendeBaispielerläutertdieDurchfüh-      rungdeserfindungagemässenVerfahrensnäher,stellt    jedoch keineswegs die einzige   Ausführungsformdessel-    ben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel
65 g   3-Methoxy-5-amino-methyl-isoxazol wlerden    mit 650 ml   24    %   iger Salzsäure    4 Stunden unter R ckfluss gekocht.   DannwirddieReaktionslösrmgmitdem    gleichen Volumen Wasser verd nnt und mit Kohle durch Hyflo filtriert. Die hellgelbe Lösung wird im Vakuum   eingedampft,derRückstandgetrocknet,    in   650    ml Methanol gelöst und mit 65 ml Triäthylamin versetzt. Das deutlich alkalische Gemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in   650    ml frischem Methanol aufgeschlämmt, 325 ml   Tetrahydrofu-    ran   dazugefügt    und das Ganze im   Eisschrnnk gekühlt.   



  Das ausgefallene   3-Hydroxy-5-aminomethyl-isoxazol    (5 Aminomethyl-3-isoxazolol) wird zuerst mit Methanol und dann mit Ather gewaschen.



   Zur vollständigen Reinigung wird die Substanz in der etwa 20fachen Menge Wasser gelöst, die Lösung mit Methanol versetzt und ein-bis zweimal mit Kohle durch Hyflo filtriert. Zum farblosen Filtrat wird bei Raumtemperatur Tetrahydrofuran bis zur   beginnenden     Kristallisation zugefügt. Nach Stehenlassen bei   Raum-    temperatur wird die Substanz abfiltriert. Nach   mehr-      tägigem Trocknen bei    12 Torr  ber Phosphorpentoxyd im Exsikkator ist sie   analysenrein    und schmilzt unter   Zersetzung bei 175 .   



   Das als Ausgangsstoff   benotigte    3-Methoxy-5-aminomethyl-isoxazol kann wie folgt hergestellt werden : a) Man mischt 600 ml Äthanol und 600 ml techn. konz. wϯrige   Ammoniaklosung    und sÏttigt das Ganze bei Raumtemperatur mit Ammoniak. Zu dieser Mi  schung    tropft man bei Raumtemperatur 120, 5 g   {0,    5 Mol)   3-Brom-5-brommethyl-isoxazol    und lässt die   all-    mÏhlich dunkler werdende Lösung 24 Stunden stehen.



  Dann wird die Reaktionslösung im Vakuum auf etwa
0, 5 1 eingedampft und mit 2n Salzsäure sauer gestellt.



  Die harzigen Nebenprodukte werden durch Filtration mit Hyflo und Kohle entfernt. Das Filtrat wird zweimal mit Chloroform oder Methylenchlorid gewaschen und dann zur   FreisetzungdesbasischenReaktionsprodukts    mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Hierauf wird es fünfmal mit Chloroform oder Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die zur ckbleibende Flüssigkeit wird in ¯ther gelöst und eventuell   vorhandeneSchmierenoderTrübmgdurch    Filtration mit Kohle, entfernt.

   Das nach dem Abdlampfen des Äthers   zurückbleibende 3-Brom-5-aminomethyl-      isoxazol    ist eine   hellbraune Flüssigkeit und kann ohne      weitereReinigungumgesetzt    werden. b)   140 g Kaliumhydroxyd    (0, 2 Mol) werden in 885 ml Methanol gelöst, 88, 5 g (0, 5 Mol) rohes 3  Brom-5-aminomethyl-isoxazol zugegeben    und 20 bis 30 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen werden Kaliumbromid und verharzte Teile durch Hyflo abfiltriert, das klare methanolische Filtrat eingedampft, der Rückstand in etwa 0, 5   1    Wasser aufgenommen und mehrmals mit Chloroform extrahiert.



  Die vereinigten Extrakte werden  ber Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Die   DestillationdesRück-    standes ergibt bei 0, 01 Torr und etwa   70  ungefähr      50-60 %    der theoretisch berechneten Menge an Reaktionsprodukt. Die farblose Flüssigkeit enthält jedoch nach   NMR-Spektren    neben dem   gewunschten    3-Meth  oxy-5-aminomethyl-isoxazol noch 20% Ausgangsmate-    rial.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines neuen Isoxazolde- rivates der Formsl 1 EMI2.1 (3-Hydroxy-5-aminomethyl-isoxazol) und diessen SÏureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, da¯ man eine Verbindung der Formel II EMI2.2 in welcher R einen niederen Alkylrest oder die Beuzyl- gruppe bedeutet, durch Behandlung mit Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure oder mit dem Hydrochlorid oder Hydrobromid von gegebenenfalls alkyl substituiertemPyrtdininderWärmebehandelt und die erhaltene Verbindung der Formel I gewünschten- falls mit einer anorganischen oder onganischen Säure in ein Salz berf hrt.
    UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet,dass man bei Temperaturen von 100-150 arbeitet.
CH1151767A 1964-11-06 1964-11-06 Verfahren zur Herstellung eines neuen Isoxazolderivates CH443301A (de)

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