CH429734A - Verfahren zur Herstellung von Chinolizin-Derivaten - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von   Chinolizin-Derivaten   
Es ist bekannt, dass zahlreiche in therapeutischer Hinsicht wichtige natürliche Alkaloide (z. B. Berberin, Emetin, Yohimbin,   Rauwolfia-Alkaloide    usw.) sowie auch einige mit den genannten strukturell verwandte synthetische Produkte   Chinolizin-Ringsysteme in ihrem    Molekül enthalten. Zum synthetischen Aufbau solcher Verbindungen sind in der Literatur bisher nur   kompli-    zierte, aus vielen Schritten bestehende und schwache Ausbeuten erfgebende Prozesse beschrieben, bei welchen der   Ringschluss    des   Chinolizin-Ringsystems    meistens durch eine   Dieckmansche    Kondensation der   entspre-      chenden Dicarbonsäureester erfolgt (z.

   B.    G. R. Clemo, W. McG.   Morgan,    R. Raper Soc.   1935,    1743 ; A. R.



     Battersby,    H. T.   Openshaw,    H.. C. S.   Wood,    Experientia 5, 115, (1949) ; L. H. Groves, G. A. Swan, Soc.   1952,    650).



   Neuerlich wurden   2-Oxo-hydrobenzo    (a)   chinolizine    auch durch die Reaktion von substituierten   Isochino-    linen mit Methylvinylketon hergestellt (A. Brossi,   L. H.   



     Chopard-dit-Jean,    J.   Würsch,      O.      Schnider,    Helv. 43.



  583 (1960), auf diesem Wege können aber die gewünschten Chinolizin-derivate nur mit sehr schlechter Ausbeute gewonnen werden ; unsere Versuche haben gezeigt, dass in solchen Fällen als Hauptprodukt der Reaktion ein aus 2 Mol substituiertem Isochinolin und   1    Mol   Methylvinyl-keton    aufgebautes Additionsprodukt von bisher   ungeklärter    Struktur entsteht.



     Erfindungsgemäss    werden   Chinolizinderivate    der Formel I
EMI1.1     
 worin die R1-R1 Wasserstoffatome, Alkylgruppen, Alkoxygruppen oder Halogenatome oder zwei zusam  men    einen   Methylendioxyrest    und   Rg-Rs Wasserstoff-    atome, Alkylgruppen mit geraden oder verzweigten Kohlenstoffketten von 1-10 Kohlenstoffatomen,   Aryl-    oder Aralkylgruppen bedeuten, einfach und mit guter   Ausboute    gewonnen, indem man quaternäre 3, 4-Di  hydroisochinoliniumsalze der Fomiel II   
EMI1.2     
 worin X für das Anion einer starken Säure, z. B. für ein   Halogenid-oder    ein Sulfatanion, steht, der Einwirkung von Basen ausgesetzt werden.



   Es war überhaupt nicht voraussichtlich, dass Chino  lizinderivate    der Formel I auf diesem Wege mit guter Ausbeute erhalten werden können, da bei den Verbindungen der Formel II die Möglichkeit nicht nur für eine   ringschliessende,    intramolekulare Kondensation, sondern ebenso auch für eine   intermolekulare Konden-    sation besteht.



   Die als Ausgangsprodukte verwendeten quatemären 3,   4-Dihydroisochinolinsalze können mit äusserst    guter Ausbsuet erhalten werden, enn man entsprechende Salze der entsprecehdne 3,4-Dihydroisohinolein mit Methylvinylketon, bzw. entsprechend substituierten   Methylvinylketonen    umsetzt.   Die auf diese Weise her-    gestellten quaternären 3, 4-Dihydroisochinoliniumsalze können dann gegebenenfalls auch unmittelbar, ohne aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch isoliert zu werden, mit Basen behandelt und so einer   ringschliessenden    Kondensation unterworfen werden.



   Die   erfindungsgemäss    hergestellten   Chinolizinderi-    vate, welche zu grossem Teil schon bekannte Verbin  dungen    sind, können entweder an sich als Arzneimittel, z. B. als   Psychotherapeutica,    verwendet werden oder als Zwischenprodukte zur Synthese von weiteren Arzneimitteln dienen.



   Beispiel 1
2, 27 g 6, 7-Dimethoxy-3,   4dihydroisochinolin-hydro-    chlorid werden mit 5 ml Methylvinylketon versetzt und das Gemisch eine Stunde am Wasserbad erwärmt, dann zur Trockne verdampft. Das mit quantitativer Ausbeute entstehende 2- (ss-Acetoäthyl)-6, 7-dimethoxy-3,   4-di-      hydroisochmoliniumchlorid,    welches aus Wasser mit 2 Mol Kristallwasser kristallisiert und bei 124-143C schmilzt, wird in 20   ml    Wasser gelöst und die Lösung mit 5%iger Natrimcarbonatlösung alkalisch gestellt.



  Es werden auf diese Weise 2, 1 g   2-Oxo-9,    10-dimethoxy1, 2, 3, 4, 6,   7-hexahydro-llbH-benzo (a) chinolizin    (80, 5% der Theroie) in kristalliner Form erhalten. Schmp.



  154-155 C.



   Beispiel 2
1,65g 3,4-Dihydrosiohcinolizin-hydrochlorid werden mit 3 ml methylvinylketon versetzt und das Gemisch wird eine Stunde am Wasserbad erwärmt. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Aceton   umkristalli-    siert. Die   aufdiese    Weise erhaltenen 2 g farblose, kristalline   2-(ss-Acetoäthyl)-3, 4-dihydroisochinoliniumchlorid    (Ausbeute 85%. Schmp. 220 C) werden in Wasser gelöst und die Lösung mit wässrigem Ammmoniak bis zur alkalischenReaktio versetzt; es werden 1,5g 2-Oxo1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo(a)-chinolizin (75% der Theorie) erhalten. Schmp. 78-79  C.



   Beispiel 3
2,11 g 7,7-Methylendioxyd-8-methoxy-3,4-dihydroisochinolin werden in 2 ml Äthaol unter Erwärmen gelöst und die Lösung mit äquivalenter Menge   äthanoli-    scher Salzsäure, dann mit   4ml Methylvinylketon    versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde am Wasserbad   er-    wärmt, dann im Vakuum verdampft, der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung mit wässriger Natrium  carbonatlösung    bis zur alkalischen Reaktion versetzt.



  Durch Umkristallisieren des erhaltenen kristallinen Nie  derschlages    aus wässrigem Äthanol werden 2 g 2-Oxo
9,   10-methyldioxy-11-methoxy-1,    2, 3, 4, 6, 7-hexahydro  llbH-benzo (a)-chinolizin (70 /o    der Theorie) erhalten. chmp. 133-134 C.



   Beispiel 4
2, 27 g 6, 7-Dimethoxy-3,4-dihyroiochinolin-hydorchlorid werden mit 5 ml   2-Äthyl-l-buten-3-on und    4 ml abs. Athanol eine Stunde am Wasserbad unter   Rück-    fluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne verdampft, der Rückstand in Wasser gelöst und mit   5  /oiger Natriumcarbonatlösung    bis alkalischer Reaktion versetzt. Es werden auf diese Weise 2, 34 g 2-Oxo-3-äthyl-9, 10-dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexa  hydro-llbH-benzo (a) chinolizin    (81    /0    der Theorie) in kristalliner Form erhalten ; Schmp. 110-112 C.



   Beispiel 5
5, 61 g 6, 7-Dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin-hydrochlorid (kristalline Form, mit 3 Mol Kristallwasser) werden mit 6 ml abs. Äthanol ud 10 ml 2-Isobutyl-1beuten-3-on am Wasserbad 5 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann zur Trocken verdampft und der Rückstand aus Wasser umkristallierert. 5 g 2-(ssacetyl-ss-isobutyl-ethyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroiso  chinoliniumchlorid      (72  /0    der Theorie, Schmp. 208  209  C)    werden erhalten ; dieses Salz wird in Wasser gelöst und die Lösung mit wässriger   Natriumcarbonat-    lösung bis zur alkalischen Reaktion versetzt. 4 g 2 Oxo-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro
11bH-benzo(achinoliin (89% der Theorie) werden in kristalliner Form erhalten. Schmp 125  C.



   Das zur obigen Reaktion   als Ausgangsstoff verwen-    dete, in der Literatur bisher nicht beschriebene   2-Iso-      butyl-l-buten-3-on    wird aus   2-Methyl-hexan-5-on    fol  gendermassen hergestellt    :
Die mit Formaldehyd und Dimethylamin erhaltene   Mannichsche    Base wird in Äthylacetat mit Methyljodid zum etspreched Quatenaärsalz (Schmp. 180181 C) ujgesetzt und dann druch Beahndlung mit verdünnter Natriumhydroxydlösung in das gewünschte ungesättigte Keton überführt ; das letztere Produkt siedet unter 13 mm Hg Druck bei 53-55  C, nD20 = 1,4356; Schmp. des Eimecarbaons 168-169 C.



   Beispiel 6
5,61 g 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydroiochinolin-hydrochlorid (dristalline Form, mit 3 Mol Kristallwawwer) werden mit 10 ml Mesityloxyd 2 Stunden am Wasserbad erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand wird in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit wässriger   Natriumcarbonat-    lösung bis zur alkalischen Reaktion versetzt ; das derart gefällte 2-Oxo-4,   4'-dimethyl-9,    10-dimethoxy    1,    2, 3, 4, 6, 7-hexahdro-11bH-benzo (a)   chinolizinwirdiso-    liert. Schmp.   145  C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Chinolizinderivaten der Formel I : EMI3.1 I worin R1-R4 Wasserstoffatome, Alkylgruppen, Alkoxy gruppen oder Halogenatome oder zwei zusammen einen Methylendioxyrest, R5-R6 Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit geraden oder verzweigten Kohlenstoffketten von 1-10 Kohlenstoffatomen, Aryl-oder Aralkylgruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man qua- ternäre 3, 4-Dihydroiscohinolinumaszle der Formel II : EMI3.2 worin X fUr das Anion einer starken Saure steht, der Einwirkung von Basen aussetzt.

   UNTBRANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3, 4-Dihydrochinoliniumsalz der Formel II in Form des rohen Reaktionsgemisohes, wie es anfällt, wenn man ein entsprechendes 3, 4-Dihydroiso- chinoliniumsalz mit Methylvinylketon bzw. mit einem etsprechend substituierten Methylvinylketon umsetzt, verwendet