CH370415A - Verfahren zur Isolierung des (+)-2,3,10,11-Tetramethoxy-5,6,13,13a-tetrahydro-8H-dibenzo (a, g) chinolizins aus seinem Racemat - Google Patents
Verfahren zur Isolierung des (+)-2,3,10,11-Tetramethoxy-5,6,13,13a-tetrahydro-8H-dibenzo (a, g) chinolizins aus seinem RacematInfo
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Description
Verfahren zur Isolierung des (+)-2,3,10,11-Tetramethoxy-5,6,13,13a- tetrahydro-8H-dibenzo (a, g) chinolizins aus seinem Racemat Es wurde gefunden, dass racemisches 2,3,10,11- Tetramethoxy-5, 6,13,13 a-tetrahydro-8H-dibenzo[a,g]- chinolizin interessante, zentralsedative Eigenschaften besitzt. Leider zeigt aber diese Substanz im Tier versuch starke, unerwünschte Kreislaufeffekte, die deren Einführung in die Therapie erschweren.
Es wurde nun ein Verfahren gefunden, das ge stattet, das Racemat in seine optischen Antipoden aufzutrennen. Überraschend wurde dabei festgestellt, dass die optisch aktive rechtsdrehende Antipode im Tierversuch die starken, zentralsedativen Eigen schaften noch aufweist, aber ohne mehr die uner wünschten Kreislaufeffekte zu besitzen. Auch ist die Toxizität der rechtsdrehenden Antipode geringer als die der linksdrehenden, so dass deren therapeutische Anwendung in Frage kommt.
Wir haben gefunden, dass racemisches 2,3,10,11- Tetramethoxy-5,6,13,13 a-tetrahydro-8H-dibenzo[a,g]- chinolizin in guter Ausbeute mit optisch aktiven Säuren in seine Antipoden zerlegt werden kann. Schwache Säuren vom Typus der Acylaminosäuren sind wegen der relativ schwach basischen Eigen schaften des Chinolizin-Derivates nicht geeignet. Die Trennung kann aber mit stärkeren Säuren, deren Dissoziationskonstanten K über 1,8 - 10-5 liegen, durchgeführt werden.
Es eignen sich besonders Weinsäure, Dibenzoyl-weinsäure, Di-crotonyl-weinsäure, Di-ss,ss-dimethyl-acroyl-weinsäure, Chinasäure, Camphersulfosäure und Bromcampher-sulfosäure.
Die anfallende, linksdrehende Antipode kann dabei sehr leicht nach bekannten Verfahren in das Racemat zurückverwandelt und so wieder für die Trennung verwendet werden. Das geschieht am besten durch Oxydation zum quaternären Chinolizin-Derivat, wo bei das asymmetrische Zentrum aufgehoben wird, und nachfolgender Reduktion in einem Arbeitsgange.
Racemisches 2,3,10,11-Tetramethoxy-5,6,13,13 a- tetrahydro-8H-dibenzo[a,g]chinolizin ist schon seit langem bekannt (Ber. dtsch. chem. Ges. 49, 370 [1916]).
Günstige pharmakologische und therapeutisch auswertbare Eigenschaften wurden aber bis heute nicht entdeckt; auch wurde die Trennung des race- mischen Chinolizin-Derivates in seine Antipoden nie beschrieben. Es ist uns gelungen, zu zeigen, dass dieses durchaus möglich und gut durchführbar ist.
Das (-h) - 2, 3,10,11- Tetramethoxy - 5,6,13,13 a- tetrahydro-8H-dibenzo[a;g]chinolizin bildet mit Säu ren, speziell mit organischen Mono- und Polycarbon- säuren, sowie Sulfosäuren, deren Dissoziationskon- stanten K über 1,8 - 10-5 liegen, wasserlösliche Salze, die für die parenterale Therapie in Frage kommen.
<I>Beispiel</I> 15,5g Di - (p - toluyl) - D - weinsäure werden in 200 cm3 Methanol gelöst und mit einer Lösung von 14,2 g racemischem 2,3,10,11-Tetramethoxy- 5,6,13,13a-tetrahydro-8H-dibenzo[a,g]chinolizin in möglichst wenig Chloroform versetzt; darauf fügt man noch 100 cm3 abs. Äther zu und lässt kristalli sieren.
Zuerst fällt das Di-(p-toluyl)-D-weinsaure Salz der rechtsdrehenden Base als amorphe Substanz aus, die abgenutscht und mit Methanol-Äther (1: 2) gewaschen wird. Aus diesem Salz wird die Base mit wässeriger Ammoniaklösung freigelegt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach starkem Einengen der Chloroformlösung kristallisiert man auf Zusatz von Aceton.
Man erhält so etwa 5 g kristallisierte, rechtsdrehende Base in gelblichen, prismatischen Kristallen vom Smp. 182-l83 C, (a) D + 295 in Chloroform.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Isolierung des therapeutisch wirk samen optisch aktiven (+)-2,3,10,11-Tetrametho?cy- 5,6,13,13a-tetrahydro-8H-dibenzo[a,g]chinolizins, da durch gekennzeichnet, dass man das entsprechende racemische Chinolizin-Derivat mit einer optisch akti ven Säure in ein Salz überführt und das entstan dene Salzpaar auf Grund der Löslichkeitsunter schiede trennt.
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