Verfahren zur Herstellung von Phthaleinen, Sulfonphthaleinen und Fluoresceinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel lung reiner Phthaleine, Sulfonphthaleine und Fluor- esceine, die in je einer der beiden zu den parastän- digen Hydroxylgruppen der Phthaleine bzw. Sulfon- phthaleine bzw.
zu den 3- und 6ständigen Hydroxyl- gruppen der Fluoresceine viccinalen Stellungen durch eine Gruppe der Formel -CH.- N(CH2COOH)2 substituiert sind, insbesondere der 3,3'-Bis-(N,N-di- carboxy-methyl-aminomethyl)-phthaleine und -sulfon- phthaleine und des entsprechenden Bisderivates des Fluoresceins. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes Phthalein,
Sulfonphthalein oder Fluorescein, das in mindestens je einer der beiden zu den genannten
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Es werden, wie gesagt, zwei Reste der Formel
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pro Molekül des Ausgangsstoffs angelagert.
Die Herstellung der genannten Bisderivate des Phe- nolphthaleins und des o-Kresolphthaleins durch eine analoge Kondensation in alkalischem Milieu ist in den schweizerischen Patentschriften Nrn. 292453, 296918 und 298194 (in letzterer Patentschrift ist auch die Benützung dieser Derivate für analytische Zwecke beschrieben), in der amerikanischen Patent- Hydroxylgruppen viccinalen Stellungen unsubstituiert ist,
mit Iminodiessigsäure und Formaldehyd bei er höhter Temperatur in saurem Milieu und bei gleich zeitiger Gegenwart von Kationen, durch welche wenig stens eine der unlöslichen Reaktionskomponenten teil weise in Lösung gebracht wird, kondensiert, darauf das Reaktionsgemisch einengt, und das Reaktions produkt durch Fällen mit einem wenig polaren Lö sungsmittel isoliert, dann das Produkt von neuem in wässrigem Milieu löst, und das Fällen mit dem glei chen Lösungsmittel wiederholt.
Die Kondensation kann wie folgt formuliert wer den: Schrift Nr. 2 745 720 und in der deutschen Patent schrift Nr. 946251 beschrieben. Durch eine ähnliche Kondensation erhielten Diehl und Ellingboe mit Fluorescein den sogenannten Calceinstoff uneinheit licher Zusammensetzung [Anal. Chem. 28, 882 (l956)].
Alle diese Kondensationsprodukte kann man als Indikatoren, welche in alkalischem Milieu (und nur in diesem) farbig auf eine Veränderung der Kon zentration bestimmter Kationen reagieren, gebrau chen.
Durch eine eingehende Untersuchung wurde nun festgestellt, dass die durch alkalische Kondensation von o-Kresolphthalein, Phenolphthalein oder Fluor- escein mit Iminodiessigsäure und Formaldehyd nach den bekannten Verfahren hergestellten Produkte mit einer grossen Menge unerwünschter und für ihre Ver wendung als metallochrome Indikatoren sogar schäd licher
Stoffe verunreinigt sind.
Diese Verunreinigungen werden gebildet durch: 1. nichtausreagiertes Ausgangsphthalein bzw. Fluo-Fluoreseein, 2. die zugehörigen Monoderivate, 3. höhermolekulare Kondensationsprodukte des Ausgangsphthaleins bzw. Fluoresceins mit Form aldehyd allein (dies sind Stoffe, in denen die Moleküle der genannten Ausgangsstoffe gegenseitig durch Me- thylenbrücken verbunden sind), 4. N,N-Dicarboxymethyl-aminomethyl-Derivate der unter 3 angeführten Stoffe.
Diese Verunreinigungen lassen sich sehr schwierig entfernen, weil ihre Löslichkeit sehr ähnlich der Lös lichkeit der gewünschten Stoffe ist. Manche dieser Nebenprodukte sind sogar um etwas weniger löslich, so dass bei der Fällung des Reaktionsgemisches durch Säuren zwecks Isolierung und Reinigung sich die un erwünschten Stoffe im Präparat noch häufen.
Die Anwendung dieser bekannten Verfahren auf andere Ausgangsstoffe versagt in manchen Fällen überhaupt. So entstehen z. B. bei der Verwendung von Xylenolsulfonphthalein oder Thymolphthalein als Ausgangsstoffe beinahe ausschliesslich Ballaststoffe. Allgemein lässt sich sagen, dass man bei Verwendung von Sulfonphthaleinen überhaupt keines der bekann ten Verfahren benützen kann. In der Literatur waren bisher überhaupt keine andern Kondensationsme thoden als die im alkalischen Milieu beschrieben.
Das saure Milieu erschien wahrscheinlich deshalb als un geeignet, weil die Ausgangsstoffe weder in anorgani schen noch in organischen Säuren genügend löslich sind; dies gilt auch von der zweiten Reaktionskompo- nente, der Iminodiessigsäure.
Es wurde nun gefunden, dass die Kondensation der erwähnten Stoffe im sauren Milieu, z. B. in Ge genwart von Carbonsäuren, sehr leicht und mit vor züglicher Ausbeute und praktisch ohne Bildung uner wünschter Nebenprodukte erfolgt, vorausgesetzt, dass, wie gesagt, Kationen vorhanden sind, durch welche wenigstens eine der unlöslichen Reaktionskomponen ten, nämlich ein Phthalein bzw. Sulfonphthalein bzw. Fluorescein oder die Iminodiessigsäure, teilweise in Lösung gebracht wird.
Die gezigneteste Massnahme für diesen Zweck ist die Zugabe von Alkali- oder Ammoniumsalzen schwacher Säuren, wobei diese Säuren gleich oder verschieden sein können von den bereits im Reaktionsmedium enthaltenen Säuren. Be sonders geeignet sind z. B. die Salze niederer Carbon- säuren, wie Formiate und Acetate. Diese Salze sind schon in stöchiometrischen Mengen imstande, die sauren Gruppen der reagierenden Komponenten, z. B.
die -S03H-Gruppe der Sulfonphthaleine oder eine @OOH-Gruppe der Iminodiessigsäure, zu neutrali- sieren, und zwar unter Erhaltung einer stark sauren Reaktion des Kondensationsmediums. Die nötigen Kationen kann man auch durch Benützung von ent sprechenden Salzen der Iminodiessigsäure anstelle der freien Säure zufügen. Durch das neue Kondensations verfahren werden ganz unerwartete Ergebnisse erzielt.
Bei der neuen Isolationsmethode werden in erster Linie die sauren Salze der gewünschten Bisderivate, welche höchstens 2-3 Äquivalente des zugehörigen Kations enthalten, ausgeschieden. Die Salze der ent sprechenden Monoderivate, welche nur in geringem Masse entstehen, und die nicht umgesetzten Ausgangs stoffe sind wesentlich löslicher und bleiben in der Mutterlauge. Als wenig polares Lösungsmittel wird vorzugsweise Äthylalkohol verwendet. Durch neuer liches Umkristallisieren der ausgeschiedenen Stoffe, beispielsweise aus wässrigem Alkohol, dessen pH-Wert in geeigneter Weise, z.
B. durch Zusatz von Natrium acetat oder seiner Mischung mit Essigsäure, einge stellt wird, kann man die gewünschten Bisderivate in absolut reinem Zustande mit hoher Ausbeute ge winnen. Das Umkristallisieren ist praktisch mit kei nerlei Verlusten an Bisderivaten verbunden.
Diese Methode der Isolierung ist nicht direkt an wendbar in Verbindung mit der bekannten alkalischen Kondensation, bei welcher im Reaktionsmedium Salze, deren Säuregruppen völlig neutralisiert sind, entstehen.
Ein bedeutender Vorteil der sauren Kondensation ist, dass bei ihr praktisch keine höhermolekularen Kondensationsprodukte der Ausgangsstoffe mit Form aldehyd entstehen; diese Produkte bilden sich dagegen in grossen Mengen bei der analogen Kondensation in alkalischem Milieu.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist weiter hin die Verwendung der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen als metallo- chrome Indikatoren bei der komplexometrischen Ana lyse.
Es zeigte sich nämlich, dass die nach dem erfin dungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen als Indikatoren, welche auf Konzentrationsänderun gen von Metallionen ansprechen, vorzüglich geeignet sind. Dies ist vor allem auf deren hohe Reinheit, fer ner aber auch auf die Tatsache zurückzuführen, dass lediglich bei den nach dem erfindungsgemässen Kon densationsverfahren hergestellten Bisderivaten durch Reaktion mit bestimmten Kationen Chelate mit sym metrischen Resonanzstrukturen entstehen, die sich durch hohe Farbintensität und maximale Farbtiefe auszeichnen.
Bereits die Gegenwart einer kleinen Menge nicht umgesetzten Ausgangsstoffs, monosub stituierter Derivate oder höhermolekularer Konden sationsprodukte erweist sich als störend. Diese Ver unreinigungen verursachen nämlich das vorzeitige Auftreten einer besonderen Verfärbung, gegebenen falls bei den Bisderivaten der Fluoresceine eine Rest fluoreszenz im Verlaufe der pH-Veränderungen der Lösung, was unrichtige Farbumschläge bei der Reak tion mit Metallionen zur Folge hat. So entsteht z. B.
bei der komplexometrischen Titration von Erdalkali- metallen unter Benützung des Bisderivates des o-Kre- solphthaleins, hergestellt durch die bekannte alka- lische Kondensation, beim Äquivalenzpunkte ein far biger Übergang von intensiv violett nach schwach violett, während bei Benützung des entsprechenden durch saure Kondensation erfindungsgemäss gebilde ten Produktes ein Übergang von intensiv violett nach farblos stattfindet.
In ähnlicher Weise störend wirkt bei einigen Sulfonphthaleinen, die durch die analoge alkalische Kondensation gewonnen wurden, bei Er niedrigung des pH-Wertes das vorzeitige Auftreten einer roten Verfärbung, die bei den entsprechenden nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Stoffen nicht auftritt. Alle erwähnten Verunreinigun gen beeinflussen auch ungünstig den farbigen Grund ton der Indikatoren.
Das nach dem erfindungsgemässen Verfahren her gestellte Fluorescein hat wesentlich andere analy tische Eigenschaften als das aus den gleichen Kompo nenten durch die bekannte alkalische Kondensation hergestellte Präparat. Letzteres ist durch einen durch bestimmte Metallionen bei einem bestimmten pH her vorgerufenen Übergang von braun nach grün gekenn zeichnet; das nach dem erfindungsgemässen Verfahren bereitete Fluorescein hingegen zeigt einen Übergang von Rostfärbung zu gelbgrüner Fluoreszenz, was auf seine sehr hohe Reinheit zurückzuführen ist. Diese Tatsache eröffnet völlig neue Möglichkeiten der An wendung dieser Indikatoren.
Ein weiterer Vorteil der nach dem erfindungs gemässen Verfahren hergestellten Verbindungen ist schliesslich die Einheitlichkeit und Reproduzierbarkeit ihrer Indikatoreigenschaften. Demgegenüber enthalten die Präparate, die durch die analoge alkalische Kon densation gewonnen werden, wechselnde Mengen von Verunreinigungen, und ihre Eigenschaften, die für die Durchführung von Analysen wichtig sind, ändern sich von Charge zu Charge..
Die neuen, bisher nicht beschriebenen Stoffe, deren Herstellung erst durch das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht worden ist, besitzen eine Reihe neuer und wertvoller Eigenschaften, die auf Grund des Standes der Technik nicht zu erwarten waren. So zeigt z. B. das erfindungsgemäss hergestellte Thy- molphthalein eine blaue Färbung mit den Ionen von Mn, Mg, Ca, Sr, Ba; bei der komplexometrischen Bestimmung dieser Ionen entfärbt sich die Lösung.
Hierbei ist das Indikationsgebiet in erwünschter Weise nach höheren pH-Werten hin verschoben als bei dem nach den bekannten Verfahren hergestellten o-Kresol- phthalein bzw. Phenolphthalein, was besonders wich tig ist für die komplexometrische Bestimmung von Sr und Ba.
Die erfindungsgemäss hergestellten Phenol-, Di- chlorphenol- und Dibromphenol, o- und m-Kresol- sulfonphthaleime zeigen bereits in saurem Milieu her vorragende Farbreaktionen, z. B. mit den Ionen von Zr, Bi, Th, Se, La und anderen seltenen Erden, ferner von Fe, Al, Zn, Pb, Cu, Ni, Hg, Cd, Mn u. a.
Die erfindungsgemäss hergestellten Thymol- und Xyle- nolsulfonphthaleine zeigen neben Farbreaktionen in saurem Milieu auch hervorragende Farbreaktionen in alkalischem Milieu mit den Ionen von Zn, Pb, Cd, Cu, Ni, Co, Mn, Mg, Sr und Ba, was im Vergleich zum Verhalten der Ausgangsstoffe Thymol- und Xylenolsulfonphthalein nicht zu erwarten war.
Die beiden letztgenannten erfindungsgemäss hergestellten Bisderivate kann man als universelle metallochrome Indikatoren betrachten.
Die in den folgenden Beispielen genannten Teile sind, wo nichts anderes vermerkt ist, Gewichtsteile. <I>Beispiel 1</I> 66 Teile fein pulverisiertes Fluorescein, 53 Teile Iminodiessigsäure, 80 Teile Natriumacetat-trihydrat und 40 Teile einer 37 o/oigen wä'ssrigen Lösung von Formaldehyd werden mit 500 Teilen Eisessig ge mischt. Die Mischung wird in einem geschlossenen Gefäss unter gleichzeitigem Schütteln auf 50-70 C bis zum völligen Auflösen erwärmt, was 2-8 Stun den dauert.
Hiernach wird im Vakuum etwa die Hälfte der Lösung abdestilliert und nach dem Ab kühlen dem Rest der Lösung 1000-2000 Volum- teile Äthylalkohol zugesetzt. Der entstehende Nieder schlag wird abgesaugt, mit Äthylalkohol und Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute beträgt etwa 120 Teile rohes Natriumsalz von Bis- (N,N-dicarboxymethyl-aminomethyl) fluorescein, d. i.
81,5% der Theorie. Das rohe Natriumsalz wird in 360 Teilen Wasser gelöst, und es werden 120 Teile einer gesättigten Natriumacetatlösung und 4800 Teile Äthylalkohol zugesetzt. Nach 2stündigem Stehen wird die klare überstehende Flüssigkeit abgegossen und der Rückstand mit überschüssigem Äthylalkohol über schichtet.
Nach 1- bis 3tägigem Stehen wird das kri stallisierte Salz abgesaugt, mit Äthylalkohol gewa schen und schliesslich getrocknet.
An Stelle des Natriumacetats und der Imino- diessigsäure kann man auch die entsprechende Menge iminodiessigsaures Natrium benützen.
Das erhaltene Natriumsalz lässt sich von der Ver bindung der Formel
EMI0003.0085
ableiten, worin R die Gruppe
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die viccinal zur OH-Gruppe steht, bedeutet. Das so gewonnene Salz bildet einen orangeroten kristallinen Stoff, der sich beim Erhitzen zersetzt. Das Salz ist in 2-3 Teilen Wasser löslich. Sehr stark ver dünnte Lösungen fluoreszieren gelbgrün; die Fluor eszenz wird in alkalischer Lösung (mindestens 0,025n-KOH) ausgelöscht.
In einer solchen Lösung zeigt sich die Fluoreszenz wieder durch Zugabe von Spuren einiger Metallsalze, welche Ionen, z. B. Ca2+, bilden, und verschwindet bei der Titration mit einem stärkeren chelatbildenden Reagens.
In gleicher Weise können unter Benützung von o-Kresolphtha'lein, Phenolphthalein, Xylenolphthalein oder Thymol'phthalein als Ausgangsstoffe die entspre- chenden Salze mit einer Ausbeute von 70-95% der Theorie hergestellt werden.
Diese lassen sich von den Verbindungen der folgenden Formeln ableiten:
EMI0004.0032
Die drei zuletztgenannten Verbindungen sind bis jetzt noch nicht beschrieben worden. Diese Salze sind weisse cder schwach gefärbte kristalline Verbindungen, die in 2-3 Teilen Wasser löslich sind.
Bei geeigneten pH-Werten, die gewöhn lich grösser als 7 sind, reagieren ihre wässrigen Lö sungen mit einer Reihe von Kationen unter Bildung einer intensiven Färbung, welche praktisch identisch ist mit derjenigen der alkalischen Form des im erfin dungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsfarb stoffes.
Die obere Grenze des pH-Indikationsgebietes bei der Anwendung der einzelnen Stoffe als metallo- chrome Indikatoren steigt in der folgenden Reihen folge: Bisderivat des Phenolphthaleins, des Xylenol- phthaleins und des Thymolphthaleins.
<I>Beispiel 2</I> 8 Teile Natriumiminodiacetat werden mit 50 Tei len Eisessig erwärmt, bis eine höchstens milchig ge trübte Lösung entsteht, worauf auf Raumtemperatur abgekühlt wird. Hierauf werden 9,3 Teile Thymol- sulfonphthalein und nach Auflösen desselben 4 Teile 37o/oiger wässriger Formaldehyd zugegeben. Das Ge fäss mit der Reaktionsmischung wird verschlossen, bis zum nächsten Tage bei Raumtemperatur belassen und nachher während 8 Stunden bei einer Temperatur von 50 C gehalten.
Die Reaktion ist beendigt, wenn die Lösung auf 1 Tropfen Reaktionsgemisch in 50 bis 100 ml destilliertem Wasser durch Zugabe von 5 ml ln-HNOs keine Veränderung der gelben Farbe ins Rote zeigt, und wenn eine zweite Lösung aus 1 Tropfen und 50-100 ml destilliertem Wasser nach Ansäuren mit 1 ml durch Zugabe von 0,05 Mol Th(N03)4 die gelbe Farbe ins Blaue ver ändert. Die Isolierung und Reinigung wird in gleicher Weise wie im Beispiel 1 durchgeführt.
Die Ausbeute beträgt etwa 14 Teile Tetranatrium-3,3'-bis-(N,N-di- carboxymethyl - aminomethyl) -thymolsulfonphthalein, d. i. 88 % der Theorie.
Das Salz lässt sich von der Verbindung der Formel
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ableiten. Das Salz ist eine schwarze feinkristalline Verbin dung, löslich in 2-3 Teilen Wasser zu einer tinten blauen Lösung, die sich bei starker Verdünnung ins Gelbe verfärbt. Seine verdünnten starksauren Lösun gen sind bei einem pH-Wert von etwa 0 intensiv rot gefärbt; Lösungen mit pH 6,5-8,5 sind hellblau, sol che mit pH 10,5-11,5 aschgelb; bei pH-Werten über 12,7 sind sie intensiv blau gefärbt.
Mit einigen Kationen bildet das Salz im p11-Intervall von 0-12,7 blaugefärbte Chelate.
In analoger Weise können die Salze von den ent sprechenden Bisderivaten des Phenolsulfonphthaleins, des o-Kresolsulfonphthaleins, des m-Kresolsulfon- phthaleins, des Xylenolsulfonphthaleins und ähnlicher Sulfonphthaleine hergestellt werden. Sie sind alle dun kelrote bis schwarze, kristalline, in Wasser gut lösliche Verbindungen, von denen einige, z.
B. das Salz von dem Bisderivat des Xylenolsulfonphthaleins, ein ähn- liches Verhalten zeigen wie das Salz von dem Bis derivat des Thymolsulfonphthaleins, während die an deren Salze, z.
B. diejenigen von den Bisderivaten des o-, m-Kresol- oder Phenol-sulfonphthaleins eben falls mit bestimmten Kationen sowohl in saurem als auch alkalischem Milieu zu gefärbten Chelaten reagie ren, aber zu auffälligen Veränderungen der Farbe kommt es hauptsächlich im sauren Milieu.
Zur Kondensationsreaktion lässt sich auch Di- chlor- oder Dibrom-phenolsulfonphthalein verwen den; in diesem Falle ist es vorteilhaft, bei höherer Temperatur als 70 C zu arbeiten. In einzelnen Fällen muss der Endpunkt der Reaktion mittels der bekann ten Farbveränderungen der Ausgangs-Sulfonphthaleine festgestellt werden.
Wenn man als Ausgangsstoffe die nachstehend erwähnten Verbindungen benützt, so lassen sich die erhaltenen Salze von den Verbindungen der folgen den Formeln ableiten:
EMI0005.0082
EMI0006.0001
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren lassen sich folgende bisher noch nicht beschriebene Verbin dungen herstellen:
die genannten Bisderivate des Phe- nolsulfonphthaleins, des Dichlorphenolsulfonphtha- leins, des Dibromphenolsulfonphthaleins, des o-Kre- solsulfonphthaleins, des m-Kresolsulfonphthaleins, des Xylenolsulfonphthaleins und des Thymolsulfon- phthaleins.