Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1 - (tert.-Amino - niederalkyl)-benzi- midazolen, die in 2-Stellung einen Benzylrest und in 5-Stellung eine Nitrogruppe aufweisen, der Formel
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worin A einen niederen Alkylenrest,
R eine tertiäre Aminogruppe und Ph einen gegebenenfalls substi tuierten Phenylrest bedeutet. Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Benzimidazolen der Formel
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worin A einen niederen Alkylenrest, insbesondere Äthylen, und R eine gegebenenfalls durch ein He- teroatom unterbrochene niedere Alkyleniminogruppe, wie eine Piperidino-, Pyrrolid'ino- oder Morpholino- gruppe,
besonders aber eine Di-niederalkyl-amino- gruppe, vor allem die Diäthylaminogruppe, darstellt und worin R1 einen unsubstituierten oder in 3- und bzw. oder 4-Stellung, insbesondere einen in 4-Stel- lung halogen-, niederalkyl- oder niederalkoxy-sub- stituierten Phenylrest bedeutet.
Die neuen Verbindungen sind sehr gut analge- tisch wirksam und besitzen gegenüber vergleich baren Benzylbenzirnidazolen bessere pharmakolo gische Eigenschaften und können dementsprechend als Arzneimittel Verwendung finden.
Von beson derem Interesse wegen ihren therapeutischen Eigen schaften sind die Verbindungen der Formel
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worin R4 für Wasserstoff, Chlor oder Niederalkyl steht, vor allem 1-(B-Diäthylamino-äthyl)-2-benzyl- 5 - nitro - benzimidazol, 1- (ss-Diäthylamino-äthyl)-2- (p - chlorbenzyl) - 5 - nitro-benzimidazol, 1-(ss-Diäthyl- amino - äthyl)
- 2-(p-methylbenzyl#)-5-nitro-benzimida- zol und ihre Salze.
Hervorragend in ihrer Wirkung sind Verbindun- gen der obigen Formel, in denen R4 eine Nieder- alkoxygruppe ist, wie 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2- (p - methoxy - benzyl)-5-nitro-benzimidazol, vorzugs weise 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-äthoxy-benzyl)- 5-nitro-benzimidazol. Diese Verbindungen sind zu dem sehr gute Muskelrelaxantia. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet,
dass man ein entsprechendes 2-Halo- geno - 5 - nitro - phenylacetyl-anilin mit einem tert.- Aminoalkylamin umsetzt und zum entsprechenden Benzimidazolderivat ringschliesst. Die verfahrensgemässe Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und bzw. oder Kondensationsmitteln, wenn nötig, bei erhöhter Temperatur im offenen oder im geschlossenen Ge fäss unter Druck ausgeführt werden.
In den Verfahrensprodukten können Substitu- enten im Benzylrest durch andere Gruppen ersetzt, wie z. B. eine Hydroxygruppe in eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe, wie eine Nieder alkoxygruppe, oder eine Nitrogruppe in eine Amino- gruppe und diese in eine Niederalkoxygruppe oder ein Halogenatom übergeführt werden.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen gewonnen werden. Von letz teren lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeig net sind, Salze gewinnen, wie z.
B. der Halogenwas- serstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phos phorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Pro- pionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfon- säure.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Die neuen Verbindungen können als Arzneimit tel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Ver wendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mi schung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten, pharmazeutischen,, organischen oder anorganischen, festen oder flüs sigen Trägermaterial enthalten.
Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. <I>Beispiel</I> 5,8 g 2-Chlor-5-nitro-phenylacetyl-anilin, 10 ml.
ss-Diäthylamino-äthylamin und 0,1 g Kupferpulver werden in einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden auf 150 erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird in ver dünnter Salzsäure aufgenommen, die saure Lösung mit Äther extrahiert, mit Ammoniaklösung alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Den Chloro- form-Auszug dampft man nach Waschen mit Soda-.
lösung und Trocknen mit Magnesiumsulfat ein. Kri stallisation aus Äther ergibt 1-@(ss - Diäthylamino- äthyl)-2-benzyl 5-nitro-benzimidazol der Formel
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als blassgelbe Kristalle vom F. 87-89 . Das durch Versetzen einer äthanolischen Lösung der Base mit einem Äquivalent äthanolischer Salzsäure, Einengen und Kristallisation nach Zugabe von wenig Wasser erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei 199-201 .
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Chlor-5- nitro-phenylacetyl-anilin kann wie folgt erhalten werden: 8,6 g 2-Chlor-5-mtro-anilin werden in 100 ml Toluol mit 10 g Phenylacetylchlorid zwei Stunden am Rückfluss gekocht, das Reaktionsgemisch ein geengt und das ausgeschiedene 2-Chlor-5-nitro-phe- nylacetyl-anilin vom F. l92-193 abfiltriert.
Auf analoge Weise kann man folgende Verbin dungen erhalten:
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a) <SEP> 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-chlorbenzyl)-5 nitro-benzimidazol, <SEP> F.75-76 ; <SEP> Hydrochlorid
<tb> F. <SEP> 238-240 ; <SEP> Methansulfonat <SEP> F. <SEP> 163-166a.
<tb> b) <SEP> 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(m-methoxybenzyl) 5-nitro,-benzimid'azol-hydrochlorid, <SEP> F. <SEP> 186-188 .
<tb> c) <SEP> 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(3',4'-dimethoxy benzyl)-5-nitro-benzimidazol-hydrochlorid,
<tb> F. <SEP> l92-19411.
<tb> d) <SEP> 1-(ss <SEP> Diäthylamino-äthyl)-2-(p-methoxybenzyl) 5-nitro-benzimidazol-hyd'rochlorid, <SEP> F. <SEP> 197-198 .
<tb> e) <SEP> 1-(ss <SEP> Diäthylamino-äthyl)-2-(p-methylbenzyl) 5-nitro-benzimidazol-hydrochlorid, <SEP> F.
<SEP> 216 .
<tb> f) <SEP> 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-äthoxybenzyl) 5-nitro-benzimidazol-hydrochlorid,
<tb> Doppel <SEP> F. <SEP> 105-107 /162-163 .
<tb> g) <SEP> 1-(ss <SEP> Diäthylamino-äthyl)-2-(p-tert: <SEP> butyl benzyl)-5-nitro-benzimidazol-hydrochlorid, <SEP> .
<tb> F. <SEP> 208-2l0 .
<tb> h) <SEP> 1-(ss <SEP> Diäthylu.mno-äthyl)-2-(p <SEP> fluorbenzyl) 5-nitro-benzimidazol <SEP> methansulfonat,
<tb> F. <SEP> 165-l67 .
<tb> i) <SEP> 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-hydroxybenzyl) 5-nitro-benzimidazol <SEP> vom <SEP> F. <SEP> 188-190 ;
<tb> Hydrochlorid <SEP> F. <SEP> 246-248 .
<tb> k) <SEP> 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(o-chlorbenzyl) 5-nitro-benzimidazol, <SEP> F. <SEP> 104-107 ;
<tb> Hydrochlorid <SEP> F. <SEP> 200-203 .
<tb> l) <SEP> 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(2',4'-dichlor benzyl)-5-nitro-benzimidazol, <SEP> F. <SEP> 105-107 ;
<tb> Hydrochlorid <SEP> F. <SEP> 198-199 .
<tb> m) <SEP> 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(o-methylbenzyl) 5-nitro-benzimidazol-hydrochlorid, <SEP> F. <SEP> 198-199 .
<tb> n) <SEP> 1-(ss <SEP> Diäthylamino-äthyl)-2-(2',5'-dimethyl benzyl)-5-nitro-benzimidazol-hydrochlorid,
<tb> F. <SEP> 210-21211.
<tb> o) <SEP> 1-(ss-Piperid'ino-äthyl)-2-(p-chlorbenzyl)-5-nitro benzimid'azol, <SEP> F. <SEP> l09-110 ;
<tb> Hydrochlorid <SEP> F. <SEP> 230-232 .
<tb> p) <SEP> 1-(ss-Morpholino-äthyl)-2-(p-chlorbenzyl) 5-nitro-benzimid'azol, <SEP> F. <SEP> 146-148 .
<tb> Hydrochlorid <SEP> F. <SEP> 249-250 .
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q) <SEP> 1-(ss-Piperazino-äthyl)-2-(p-chlorbenzyl) 5-nitro-benzimidazol, <SEP> F. <SEP> 134-135 ;
<tb> Hydrochlorid <SEP> F. <SEP> 183-187 .
<tb> r) <SEP> 1-(ss-Dimethylamino-äthyl)-2-(p-chlorbenzyl) 5-nitro-benzimidazol-hydrochlorid, <SEP> F.230-232 .
<tb> s) <SEP> 1-(ss-Diäthylamino-propyl)-2=(p-methoxy benzyl)-5-nitro=benzimidazol-hydrochlorid,
<tb> F. <SEP> 117-118 /180-182 .
<tb> t) <SEP> 1-(fl'-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-nitrobenzyl) 5-nitro-benzimidazol, <SEP> F. <SEP> 110-112 ;
<tb> Hydrochlorid <SEP> F. <SEP> 175 .
<tb> u) <SEP> 1-(ss <SEP> Diäthylamino-äthyl)-2-(p-butoxybenzyl) 5-nitro-benzimidazol-hyd:
rochlorid,
<tb> F. <SEP> 150-152 .
<tb> v) <SEP> 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-propyloxy benzyl)-5-nitro-benzimidazol-hydrochlorid,
<tb> F. <SEP> 115-116 .
<tb> w) <SEP> 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-isopropyloxy benzyl)-5-nitro-benzimidazol-hydrochlorid,
<tb> F. <SEP> 172-173 .