Verfahren zur Herstellung neuer Polyharnstoffe Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Polyharnstoffen, welehe die Gruppierung (-R-Nll-C O-NH-)11 enthalten, worin R für einen durch mindestens eine veresterte Sulfogruppe substituierten Rest der Formel -Ph-X-Ph- stdft und wobei innerhalb der Verbindung jeder beliebige Rest R mit einer weiteren Harnstoffgruppe oder einer freien Aminogruppe verbunden ist, sowie ihrer Salze. Dabei bedeutet -Ph- einen gegebenenfalls weiter substituierten Phenylenrest, X ein Brückenglied und n eine ganze Zahl grösser als 2.
Diese Polyharnstoffe können weitere Substituenten tragen, so insbesondere an den Phenylenresten vorzugsweise Methylgruppen oder zusätzliche freie oder ver csterte Sulfogruppen. Eine veresterte Sulfogruppe ist insbesondere eine mit Methyl- alkohol veresterte Sulfogruppe. Zwei durch das Brückenglied X verbundene Phenylenreste können auch jeweils in o-Stellung zu X durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung miteinander verbunden sein.
Besonders wertvoll sind die Polyharnstoffe mit der oben genannten Gruppierung, worin R einen solchen durch eine veresterte Sulfogruppe substituiertell Rest der Formel
Ph-X-Phbedeutet, in welcher -Ph- ein Phenylen (1,4)Rest ist, der vorzugsweise keine weiteren Substituenten trägt oder durch eine Methyl- gruppe substituiert ist, und X für einen niedrigen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, vor allem die Gruppen -C=-C-, -CH=CH-, -CH-CH2- oder die Gruppe -NH- steht und n eine ganze Zahl von 3-20 darstellt.
Es können auch Gemische der genannten Polyharnstoffe mit verschiedenem Molekulargewicht hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine ausgeprägte Anti-Virus-Wirkung. Sie sollen als Heilmittel, insbesondere bei durch Viren an Menschen und Tieren verursachten Krankheiten, oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln Verwendung finden.
So wird durch die genannten Verbindungen in einer Konzentration von 10-6 die Vermehrung von Influenza- oder New Castle-Disease-Virus in bebrüteten Hühnerembryonen gehemmt.
Ihre Verabfolgung an Laboratoriumstiere (z. B. Kaninchen) verursacht eine deutliche Veränderung der Gewebe und des Blutes im Sinne einer Herabsetzung der Empfänglichkeit für Virus.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel H2N-R-NH2 oder H2N- (R-NHeONH) 11-NH2 worin R-für einen durch mindestens eine freie oder veresterte Sulfogruppe substituierten Rest der Formel -Ph-X-Ph- steht und sonst der eingangs erwähnten Bedeutung ent spricht und n eine ganze Zahl kleiner als 3 bezeichnet, mit durch Kondensation mit zwei primären Aminogruppen die Harnstoffgruppierung -NH-CO-NH- bildenden Verbindungen behandelt und gegebenenfalls erhaltene Polyharnstoffe, deren Rest R nicht durch mindestens eine veresterte Sulfogruppe substituiert ist, mit Alkoholen verestert. Demgemäss lässt sich ein Amin der obigen Formel z.
B. mit einem Dihalogenid der Kohlensäure, wie Phosgen, vorzugsweise in wässrigem, besonders saurem Medium, gegebenenfalls unter Erhitzen umsetzen.
Die Veresterung erfolgt vorzugsweise mit Methylalkohol, zwecksmässig unter Verwendung von Diazomethan.
Entstehen verfahrensgemäss Mischungen von Polyharnstoffen, so können diese nach bekannten Methoden, z. B. physikalischen Verfahren, voneinander getrennt werden; es kann jedoch auch vorteilhaft sein, die Mischungen als solche zu verwenden, da sie eine durch synergistische Effekte verbesserte Wiilng besitzen können.
Die verfahrensgemäss verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Anstatt der freien Amine kann man als Ausgangsstoffe auch solche Verbindungen verwenden, die unter den Reaktionsbedingungen wie freie Amine reagieren; es lassen sich auch Gemische verschiedener Amine verwenden, wobei Verbindungen entstehen, in denen verschiedene Reste R im gleichen Molekül vorhanden sind. Als Ausgangsstoffe verwendet man vorzugsweise solche, die zu den oben als besonders wertvoll bezeichneten Verbindungen führen.
Die Erfindung wird im nachfolgenden Beispiel beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. sulfosaurem Natrium bei Raumtemperatur unter Rühren so lange Phosgen ein, bis das PH der Reaktionslösung unter 4,0 gesunken ist, wobei sich ein Niederschlag ausscheidet.
Man versetzt hierauf mit der 1,5- bis 1,8fachen Menge Aceton, nutseht ab und wäscht das Produkt mit 60 , Óigem Aceton. Zur weiteren Reinigung lässt man die 2% ige Lösung des Produktes gegen Wasser dialysieren, wobei die gewünschten Anteile im Dialysierschlauch zurückbleiben, oder man lässt die 2%ige Lösung durch die 8- bis 9fache Menge eines sauren Ionenaustausehers (Markenprodukt Am berlite Je120 ) laufen, wobei man ein von anorganischen Salzen befreites Produkt er hält.
Eine weitere Reinigung lässt sich durch Chromatographie an einem basischen Ionenaustausch er Amberlite JRA 400 ) wie folgt erzielen: 90g Amberlite JRA 400 (CII-), entsprechend 270 Milliäquivalenten, Korngrösse 0,08 bis 0,15 mm (100-170 mesh) werden in wässriger Suspension in eine lange und dünne Säule eingefüllt;
Durchmesser 14 mm, Höhe 157 mm, Volumen der Ambeilite - Füllung 192,5 cm3. Nach Reinigen der Harzsäule mit n-HCl und ausgekoehtem destilliertem Wasser wird sie durch Waschen mit 0,05-n-NaOH (carbonatfrei) und destilliertem Wasser in die Basenform übergeführt; Durchlaufge- schwindigkeit etwa 0,5 em31min. Hierauf werden 5,5 g des vorgereinigten Produktes (entsprechend etwa 30 Milliäquivalenten) in 300 cm3 ausgekochtem, destilliertem Wasser gelöst und auf die Säule gegeben. Man wäscht mit Wasser und 0,05-n-NaOH nach. Die aktiven Anteile des Produktes erscheinen sofort im Eluat, während die Verunreinigungen an der Säule zurückbleiben.
Beispiel
Man leitet in 300 g einer 8,8%igen wässrigen Lösung von 4,4'-diamino-stilben-2,2'-di-
Das so erhaltene Produkt entspricht einem Gemisch von Polyharnstoffen mit der Gruppierung
EMI2.1
wobei innerhalb der Verbindung jeder Stilben disulfosäurerest mit einer weiteren Harnstoffgruppe oder einer freien Aminogruppe verbunden ist, und stellt ein rötlichbraunes Pulver dar mit einem Zersetzungspunkt von über 350O. Es ist sowohl in Form. der freien Säure als auch ihrer Alkalisalze und besonders des Ammoniumsalzes in Wasser gut löslich.
5 g des so erhaltenen Produktes werden in 150 cm3 Wasser gelöst. Dann werden 75 cm3 Methanol zugefügt. Die Lösung wird mit Eis gekühlt und portionenweise unter Schütteln mit einer ätherischen Diazomethanlösung im Überschuss versetzt. Es findet eine stürmische Stiekstoffentwicklung statt. Wenn diese aufgehört hat, wird die wässrig-methanolische Schicht abgetrennt und im Vakuum bei 40 eingedampft. Das so erhaltene wasserlösliche Produkt entspricht - einem Gemisch von Polyharnstoffen der Formel
EMI3.1
wobei innerhalb der Verbindung jeder Stilben disulfosäuredimethylesterrest mit einer weiteren Harnstoffgruppe oder einer freien Aminogruppe verbunden ist.
In gleicher Weise können die in den Beispielen 2 bis 10 des Hauptpatentes geschilderten Polyharnstoff-sulfosäuren verestert werden.