Verfahren zur Herstellung von Biotin. Die vorliegende Erfindung bezieht sieh auf die Entbenzylierung von N-benzylierten Imidazolido-thiophanen, insbesondere von sol chen Verbindungen, die durch die folgenden Formeln dargestellt werden können:
EMI0001.0005
In diesen Formeln bedeutet R Wasserstoff oder Benzyl, wobei wenigstens ein R Benzyl ist; Y bedeutet ein cw-substituiertes Alkyl- radikal, wie z.
B. durch eine niedere Alkoxy- gruppe co-substituiertes Alkyl, co-Halogen- alkyl, w-Cyano-alkyl, co-Carboxy-alkyl und w- Malonylester - alkyl [Alkyl-CH= (C00- Alkyl),], und Z steht für ein Anion, z. B. Halogen.
Die Verfahrenserzeugnisse sind entweder Biotin oder _Zwisehenprodukte zu dessen Herstellung.
Es wurde nämlich gefunden, dass man N-benzylierte Imidazolido-thiophane, z. B. diejenigen der Formeln (A) und (B), mit. wässerigen, vorzugsweise konzentrierten hö- sungen von Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure, Jod- und Brornwasserstoffsäure, oder mit wasserfreiem Ahiminiumchlorid ent- benzy lieren kann.
Die liauptsäehlichsten Produkte, welche man durch die neue Entbenzylierungsmethode erhält, sind entbenzylierte 2'-Keto-imidazolido- thiophane. So ergibt die Behandlung von Mono- oder Dibenzylbiotin mit konzentrierten Halogenwasserstoffsäuren oder Aluminium chlorid Biotin in guter Ausbeute.
Bei der Entbenzylierung der Dibenzyl-(2'-keto-imid- azolido)-thiophane können die entsprechen den monobenzylierten sowie die vollständig entbenzylierten Verbindungen erhalten wer den. Bromwasserstoffsäure wird als Ent- benzy lierungsmittel vorgezogen, da gute Aus beuten erhalten werden und die Reaktion ohne Druck dureh einfaches Kochen am Rückfluss vorgenommen werden kann.
Wenn eine Verbindung der Formel (A) - wobei Y ein c")-Ma.lon.ylester-alkylradikal darstellt, z. B. 3,4- (l.',3'- Dibenzyl - \?'- keto - imidazolido) -\?- (uw,cw <I>-</I> dicarbäthoxy - buty 1) - thiophan - mit.
konzentrierter Bromwasserstoffsäure erhitzt wird, kann man diese Verbindung in einer Operation verseifen, clecarboxylieren und ent- benzylieren, wobei inan. unmittelbar Biotin erhält.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von Biotin, -elches dadurch gekennzeichnet ist, dass ein benzyliertes Biotin durch Einwirkung eines Entbenzy lierungsmittels debenzy liert wird.
Das so gewonnene Biotun, das ein bekann tes Vitamin darstellt, soll als Heilmittel ver- w. endet werden.
<I>Beispiel 1:</I> 10 Gewichtsteile rohes (-) -Dibenzyl-biotin werden während 2i/2 Stunden mit 100 Raum teilen 48 o/oiger Bromwasserstoffsäure -unter Rückflusskühlung gekocht.
Die gekühlte Re- aktionsmischung wird mit Benzol extrahiert, um das Benzylbromid und einige Unreinig- keiten zn entfernen, und hernach im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in kochendem Wasser gelöst, filtriert und gerührt, bis die Temperatur auf. 50 bis 60 C sinkt.
Hierauf wird etwas Chloroform zugefügt, um alles nur teilweise entbenzy- lierte Material zu lösen und die Mischung unter Rühren auf 0 C abgekühlt. Das ausge fallene Produkt wird abfiltriert. Es ist in jeder Hinsicht mit (+)-Biotin identisch.
Die Chloroformlösung enthält (+)-hIonobenzpl- biotin, welches auch noch durch Behandlung mit Bromwasserstoffsäure entbenzyliert wer den kann. Die wässerigen hTutterlaugen der Biotinkristallisation enthalten etwas Diamino- säure, das heisst 3,4-Diamino-2-(ca-carboxy- butyl)-thiophan,
welche durch Eindampfen der Lösung und Behandlung des Rückstandes mit Alkali und Phosgen in (+)-Biotin zu rückverwandelt werden kann. <I>Beispiel 2:</I> 4 Gewichtsteile rohes (-)-Dibenzyl-biotin werden auf dem Dampfbad während 8 Stun den mit 40 Raumteilen 55-57o/oiger Jod wasserstoffsäure erhitzt.
Die Mischung wird im Vakuum eingeengt, mit heissem Wasser be handelt und mit Chloroform extrahiert. Die wässerige Lösung wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und der gebildete Niederschlag aus heissem Wasser unter Zusatz von etwas Chloroform umkristallisiert. Aus der wässerigen Schicht. erhält. man (+)-Bio- tin, während (+)-'vTonobenzyl-biotin aus der Chloroformlösung isoliert wird.
<I>Beispiel 3:</I> Eine Mischung, bestehend aus 2,2-Gewichts- teilen rohem (-)-Dibenzyl-biotin, 2,4 Ge wichtsteilen wasserfreiem Aluminiumchlorid und 30 Raumteilen Chlorbenzol wird während 2 Stunden auf 120 C erhitzt. Wasser und wenig verdünnte Salzsäure werden zugegeben und die Chlorbenzolschicht wird abgetrennt..
Der wässerige Teil wird mit Chloroform extrahiert, um alles noch benzylierte Material zu entfernen, und hernach im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Die Lösung wird während mehrerer Stunden auf 0 C ge kühlt und das ausgefällte Produkt abfiltriert. Es ist in jeder Hinsicht mit (+)-Biotin identisch.