BRPI1011948B1

BRPI1011948B1 - Uso de tintura de oxirredução orgânica de resorrufina, glicerol, e água incorporados no amido de hidroxietila, como indicador de oxigênio, e uso do indicador de oxigênio no monito ramento das formas de dosagem parenteral e enteral.

Info

Publication number: BRPI1011948B1
Application number: BRPI1011948-5A
Authority: BR
Inventors: Volker Krüger
Original assignee: B. Braun Melsungen Ag.
Priority date: 2009-06-19
Filing date: 2010-06-16
Publication date: 2019-04-16
Also published as: EP2443447B1; MX2011013202A; US20120083040A1; EP2264448B1; RU2540516C2; EP2443447A1; RU2012101793A; PL2443447T3; CN102549423A; WO2010146076A1; US8987001B2; PT2443447E; ES2548503T3; CA2764417A1; BRPI1011948A2; KR101729089B1; EP2264448A1; CA2764417C; DK2443447T3; KR20120046120A

Abstract

uso de tintura de oxirredução orgânica de resorrufina, glicerol, e água incorporados no amido de hidroxietila, como indicador de oxigênio, e uso do indicador de oxigênio no monitoramento das formas de dosagem parenteral e enteral a presente invenção refere-se a um indicador de oxigênio, em que a presença ou ausência de oxigênio torna-se visível mediante uma mudança de cor, e ao uso de um tal indicador de oxigênio para monitorar as formas de dosagem parenteral e enteral.

Description

A presente invenção refere-se a um indicador de oxigênio em que a presença ou ausência de oxigênio torna-se visível por uma mudança de cor, e ao uso de tal indicador de oxigênio para o monitoramento das formas de dosagem parenteral e enteral.

No campo da medicina, muitas embalagens externas de vidro têm sido substituídas por embalagens externas de um material plástico. As embalagens externas de plástico são mais leves no peso e muitas vezes também mais econômicas. No campo da terapia parenteral e enteral, muitas vezes é necessário para os conteúdos serem separados do ar ambiente, sobretudo do oxigênio. Os materiais de plástico são mais ou menos permeáveis com relação ao ar e, por conseguinte, ao oxigênio. Mediante o contato com o oxigênio, os produtos médicos podem se decompor e perder a sua atividade, ou produtos de degradação indesejáveis podem ocorrer.

Portanto, é necessário verificar que nenhum oxigênio tenha pe20 netrado ao produto sensível ao ar. Tal prova deve ser executada rápida e simplesmente, melhor sem qualquer auxiliar.

No estado da técnica, os indicadores são conhecidos os quais mudam sua cor após o contato com o oxigênio. Estes são frequentemente metais ou compostos metálicos, especialmente os compostos de ferro(II).

Assim, as EP 0 922 219 B1 e US 6.093.572 A descrevem uma composição colorida que consiste em um composto de pirogalol, um sal de ferro(II) e um ácido orgânico. O composto de pirogalol é o tanino natural ou sintético ou semissinteticamente produzido. Na presença de oxigênio, a composição originalmente amarela torna-se preta. A mudança de cor se baseia na oxidação do ferro(II) para ferro(III), que depois reage com o sistema aromático do tanino.

US 6.627.443 B1 e US 6.399.387 B1 também descrevem uma Segue-se folha 1a/16

Petição 870190010549, de 31/01/2019, pág. 4/12

1a/ 16 composição de cor que consiste em um composto de ferro(II) e um composto de pirogalol. A mudança de cor do indicador de oxigênio aqui descrito po-

Petição 870190010549, de 31/01/2019, pág. 5/12

2/16

A WO 2007/059900 A1 refere-se a um descontaminante/indicador de oxigênio contendo pelo menos um sorvente de oxigênio consistindo em um metal ou um composto de metal que pode ser convertido em um estado de oxidação mais elevado pelo oxigênio. Além disso, um agente complexante ou indicador de oxirredução para o sorvente e um eletrólito estão ainda contidos. O efeito indicador é causado por uma alteração das propriedades físicas do sorvente de oxigênio ativado pela formação e/ou interação complexa com o indicador de oxirredução.

A JP 56132560 descreve uma composição de detecção de oxigênio. Esta composição é facilmente manipulada e apresenta uma diferença clara de cor em resposta à presença ou ausência de oxigênio. Esse material contém um composto com um núcleo de oxazina, um composto de ferro, silicatos de magnésio e água ou álcool. A mistura se torna roxa avermelhada na presença de oxigênio, e branco na ausência de oxigênio. A mudança de tonalidade é reversível.

Além dos íons de metal, as tinturas de oxirredução também são empregadas como indicadores de oxigênio. Várias tinturas são conhecidas as quais possuem uma cor diferente em sua forma reduzida, ou forma leuco ou di-hidro, em comparação à sua forma oxidada. Uma distinção é feita entre os indicadores de duas cores, tais como ferroína (transição de cor de azul para vermelha) e indicadores de uma cor, tais como o vermelho neutro (incolor a vermelho). A mudança de cor é reversível em todos os casos.

Assim, a US 2007/0031976 A1 refere-se a um indicador de oxigênio que indica a presença de oxigênio dentro de uma embalagem contendo uma composição médica. O indicador consiste em uma composição cujos componentes individuais são considerados seguros para uso com produtos médicos. O índigo carmim serve como a tintura de oxirredução e é misturado com celulose, um agente redutor e água em um pH de 9,0 a 9,75.

A JP 56065072 descreve um composto de detecção de oxigênio. Um composto com um esqueleto de oxazina serve como a tintura de oxirredução. Além disso, a composição inclui glicose, pelo menos um composto selecionado a partir de um hidróxido, um silicato de um metal alcalino ou

3/16 alcalinoterroso e hidróxido de alumínio. A mudança de cor entre as formas oxidadas e reduzidas é reversível.

A EP 0 524 021 B1 refere-se a um indicador de oxigênio contendo pelo menos um composto orgânico com três ou mais átomos de carbono e pelo menos um grupo de amino primário e pelo menos um grupo hidróxi, e pelo menos uma tintura selecionada do grupo consistindo em matérias corantes de tiazina, matérias corantes de índigo e suas misturas. Além disso, pelo menos um ácido orgânico ou inorgânico está adicionalmente contido. Este relatório descritivo de patente se refere a um indicador de oxigênio que indica a presença ou ausência de oxigênio em uma fase de gás destinado a proteger os gêneros alimentícios, peças eletrônicas, produtos elétricos tendo componentes eletrônicos, peças metálicas ou produtos tendo partes metálicas.

O indicador de oxigênio da EP 1 312 918 A2 contém silicatos em lâminas, tensoativos catiônicos, uma tintura orgânica, um agente redutor e opcionalmente um composto básico. Por uma mudança de cor reversível, a composição permite a presença ou ausência de oxigênio ou a concentração de oxigênio a ser verificada.

A US 6.676.901 B1 refere-se a um indicador de oxigênio com20 preendendo um agente indicador de oxigênio incluindo um substrato e uma composição indicadora de oxigênio fixada na superfície do substrato. Além disso, esse relatório descritivo se refere a uma embalagem que liga o oxigênio e possui uma função indicadora de oxigênio, a qual o indicador de oxigênio pode ser aderido. O relatório descritivo ainda se refere a um método e mecanismo para fixar o indicador de oxigênio a um objeto.

Assim, é o objetivo da presente invenção fornecer um indicador de oxigênio resistente à luz e calor em que uma mudança de cor é visualmente perceptível. A mudança de cor deve prosseguir rapidamente, mas não dentro de alguns segundos. Se o indicador for empregado em uma embala30 gem, deve ser possível durante alguns minutos, mesmo após a embalagem ter sido aberta, reconhecer se ou não o indicador estava em contato com o oxigênio antes da embalagem ser aberta. Além disso, o indicador deve ser

4/16 projetado de tal forma que o produto de sensível ao oxigênio permanece visível. Em particular, um indicador de oxigênio preferível é uma tintura de oxirredução que é incolor no estado reduzido, e possui uma cor intensa no estado oxidado, de modo que a presença de oxigênio seja claramente perceptível a olho nu.

Surpreendentemente, o objetivo acima é atingido por uma mistura de resorrufina, azul de metileno e/ou azul de toluidina como a tintura de oxirredução orgânica, um ou mais polióis, especialmente glicerol e água, incorporados em um ou mais agentes auxiliares. Pelo uso do poliol, a água está ligada ao indicador de oxigênio. Em uma modalidade preferida, o indicador de oxigênio assim definido adicionalmente contém um tampão orgânico ou inorgânico, especialmente um tampão de fosfato de e/ou citrato.

De acordo com a invenção, uma solução tampão 1 M é preferivelmente empregada, de modo que uma concentração de 0,001 a 2 rnols, especialmente de 0,01 a 1 mol, com base no indicador de oxigênio, é obtida.

Se o indicador de oxigênio contiver resorrufina como a tintura de oxirredução orgânica, o pH é ajustado dentro de uma faixa de 6 a 10, de preferência de 7 a 9, mais preferivelmente de 7,5 a 8,5. Se o azul de metileno e/ou azul de toluidina for usado como a tintura de oxirredução , o pH é ajustado dentro de uma faixa de 2 a 6, de preferência de 3 a 5, mais preferivelmente de 3,5 a 4,5.

De acordo com a invenção, o indicador de oxigênio é de preferência incorporado em um agente auxiliar. Como possíveis agentes auxiliares, metilcelulose, celulose microcristalina, lisina, cloridrato de lisina, estearato de magnésio e/ou silicones, especialmente gelatina e/ou amidos de hidroxietila (HES), são empregados. A gelatina e/ou HES têm um efeito ligeiramente redutor, de forma que a tintura de oxirredução pode ser empregada em sua forma oxidada e reduzida pouco antes de ser usada como o indicador de oxigênio.

O HES pode ser usado com diferentes tamanhos moleculares. Um indicador de oxigênio de acordo com a invenção pode ser preparado com HES 130, mas também com HES 200 e/ou HES 450. O número descre5/16 ve a massa molar do amido de hidroxietila correspondente em kilodaltons.

Além disso, um indicador de oxigênio de acordo com a invenção pode ser aplicado a um material de suporte, especialmente um trocador de íon, papel ou lâmina. Em uma modalidade preferida, um trocador de ânion ou cátion baseado em um polímero ou produzido de um derivado de carboidrato polimérico é usado. Um tal trocador de íon é em primeiro lugar enxaguado com um tampão, seguido pela aplicação do indicador de oxigênio. O uso de um trocador de íon como um material de suporte permite que o pH seja ajustado pelo próprio trocador de íon, pelo qual uma outra adição de tampão não é mais necessária.

Um indicador de oxigênio de acordo com a invenção pode estar na forma de um comprimido, cápsula ou gel. Estes podem por sua vez ser colocados em uma embalagem externa separada, de preferência uma embalagem de saco ou alveolar. Pela espessura do material do qual a embalagem externa consiste, a permeabilidade de oxigênio pode ser controlada e ajustada de acordo com o uso.

Basicamente, existem três diferentes variantes de incorporação da tintura:

1. A tintura é reduzida no composto leuco ou di-hidro e ainda processada sob gás inerte.

2. O indicador é estabilizado na forma reduzida usando grupos de proteção e incorporado nesta forma. A ativação é efetuada no produto final pela extração por divagem do grupo de proteção antes, durante ou após o tratamento térmico do produto final.

3. A substância indicadora é incorporada na forma oxidada. A ativação é efetuada no produto final através da redução antes, durante ou após o tratamento térmico do produto final.

Se a tintura de oxirredução for incorporada na forma reduzida, todas as outras etapas do processo devem ser executadas sob um gás inerte em uma atmosfera livre de oxigênio. Adequados para a redução da tintura são os agentes redutores tendo um maior potencial de redução do que aquele da própria tintura correspondente, especialmente glicose, dissulfito de só6/16 dio, zinco, cloreto de manganês(ll); N-acetilcisteína e/ou ácido ascórbico. Os agentes redutores são extraídos por separação antes da tintura reduzida ser utilizada como um indicador de oxigênio.

Os grupos de proteção podem ser introduzidos para estabilizar a forma reduzida do tintura de oxirredução. Eles são extraídos por clivagem em um tratamento de temperatura. De preferência, um grupo de benzila é utilizado para este propósito.

Se s tintura de oxirredução for incorporada em sua forma oxidada, o outro tratamento pode ser feito sob condições normais. A redução da tintura é então executada durante um tratamento de temperatura, por exemplo, esterilização.

A tintura pode ser imobilizada pela aplicação de materiais de suporte ou na associação com agentes auxiliares. O indicador de oxigênio pode ser aplicado como insígnia na lâmina ou papel. Tal insígnia não é ou qua15 se é visível na ausência de oxigênio. No entanto, se o indicador deve entrar em contato com o oxigênio, a insígnia torna-se visível. Assim, uma confusão de cores é evitada.

De acordo com a invenção, o indicador de oxigênio acabado pode consistir em pequenos sacos cheios de material, por exemplo, na forma de sachê. Outra variante consiste em preencher uma embalagem alveolar ou uma lâmina perfurada ou profunda traçada em que o indicador de oxigênio pode desenvolver ã sua cor após a oxidação. A permeabilidade ao oxigênio da embalagem externa pode ser igualada com as necessidades. A permeabilidade ao oxigênio pode ser influenciada pela espessura de uma lâmina empregada.

Em outra modalidade, o indicador de oxigênio é utilizado na forma de comprimidos ou cápsulas. O revestimento da cápsula é de preferência transparente. De preferência, é uma cápsula suprida com gel em que o indicador de oxigênio foi introduzido na gelatina ou HES.

Um indicador de oxigênio de acordo com a invenção pode ser usado para monitorar as formas de dosagem parenteral e enteral, especialmente no espaço entre uma bolsa para a nutrição parenteral e enteral e um

7/16 saco circundante.

Quando a resorrufina for usada como uma tintura de oxirredução, a mudança de cor é da incolor para roxo avermelhado em um indicador de oxigênio de acordo com a invenção. Na oxidação do azul de metileno e/ou azul de toluidina, o indicador de oxigênio originalmente incolor se torna azul. A tonalidade pode ser variada mediante a alteração da concentração dos agentes auxiliares, especialmente amidos de gelatina e/ou hidroxietila. No caso do azul de metileno e/ou azul de toluidina, existe uma alteração de cor para verde ou roxo, por exemplo, mediante a oxidação de altas concentrações de gelatina. Na forma reduzida, um tal indicador de oxigênio é levemente amarelo. Ambas as formas são claramente discerníveis na cor a olho nu.

De acordo com a invenção, um indicador de oxigênio de acordo com a invenção pode ser usado no espaço entre uma bolsa para a nutrição parenteral e enteral e uma bolsa circundante. Além disso, um absorvente de oxigênio pode ser empregado neste espaço. Irá ligar qualquer oxigênio livre e assim aumentar a manutenção da qualidade da forma de dosagem parenteral e enteral e prolongar a atividade do indicador de oxigênio.

Nos exemplos que seguem, o indicador de acordo com a invenção será ilustrado, mas não descrito de qualquer maneira exclusiva.

Exemplos

A partir das tinturas de oxirredução, as seguintes soluções foram preparadas:

Resorrufina foi dissolvida em água destilada em uma concentração de 1 %. Se necessário, a solução foi diluída com água destilada. As concentrações correspondentes são mencionadas nos respectivos Exemplos.

Azul de metileno foi dissolvido em água destilada em uma concentração de 1 %.

Azul de toluidina foi dissolvido em água destilada em uma concentração de 1 %.

Estes foram empregados nos seguintes exemplos.

8/16

Exemplo 1

Trocador de íon Amberlite® CG-50 I

Três pontadas de espátula cada uma de trocador de íons CG-50

I foram lavadas com WFI (água para injeção), e a solução sobrenadante foi decantada. Subsequentemente, o trocador de íons foi misturado com a solução de azul de metileno a 1 %, solução de azul de toluidina a 1 % ou solução de resorrufina a 0,001% e agitado. A mistura foi deixada em repouso por algum tempo e agitada de vez em quando. Então, cada mistura foi filtrada por meio de um funil de Büchner com papel de filtro de deposição interna. O trocador de íon enquanto ainda úmido foi subsequentemente carregado em frascos e selado.

De cada mistura de trocador de íon/indicador, uma pontada de espátula foi carregada em um saco de circundante e termicamente selado com um saco absorvente. Após um período de 14 dias, todos os indicadores de oxigênio ainda estavam incolores.

Exemplo 2

Dez gramas de um trocador de íon Dowex® 1-X8 foram três vezes transformados em pasta fluida com WFI e subsequentemente filtrados em um filtro de sucção. Em cima do trocador de íon, uma camada de 50 g de uma solução de resorrufina a 0,001 % com um pH de 8 foi colocada. A mistura foi agitada várias vezes e subsequentemente filtrada por sucção. O trocador de íon foi então transformado em pasta fluida com WFI e filtrado por sucção três vezes mais.

O trocador de íons carregado com resorrufina foi transferido para um frasco de amostra.

Exemplo 3

Em outra experiência, 10 g de gelatina foram agitados com 40 g de WFI e 5 ml de uma solução tampão de fosfato de potássio 1 M (pH 8,0) e deixados intumescer durante 20 minutos. Subsequentemente, 60 g de glice30 rol foram adicionados, misturados e aquecidos a 65 °C em um banho-maria. Dois gramas de trocador iônico carregado com resorrufina Dowex® 1-X8 foram adicionados e agitados. A solução foi transferida para um frasco de

9/16 infusão de 250 ml e esterilizada a 121 °C durante 15 minutos.

Mesmo após a esterilização, o trocador de íon permaneceu misturado com a gelatina.

Exemplo 4

Um trocador de íon DEAE Sephadex® foi intumescido com WFI e misturado com solução de resorrufina a 0,001 %. A mistura foi filtrada através de um filtro de sucção, e a mistura foi lavada com um tampão de fosfato em um pH 8. A mistura foi enxaguada várias vezes com solução de resorrufina para aumentar a concentração de resorrufina. O resíduo intensamente colorido de rosa foi transferido para frascos e selado. Da mistura, 6 amostras foram termicamente seladas em sacos de folha de Excel, e cada saco foi colocado em um frasco de vidro de infusão de 250 ml, juntamente com um saco absorvente Mitsubishi. Os frascos foram esterilizados a 121 °C durante 15 minutos. Após a esterilização, a cor foi mantida. Devido ao absorvente de oxigênio, a mistura se torna incolor.

Após um período de três meses, três frascos de infusão em cada um dos quais um saco de Excel com a mistura de DEAE Sephadex®/ resorrufina estava contido foram abertos. O saco de Excel foi aberto ligeiramente, e a mistura se tornou roxa imediatamente.

Além disso, outro frasco de infusão foi aberto em que um glóbulo de trocador iônico DEAE-Sephadex® trocador carregado com resorrufina e tampão em um pH de 8 estavam presentes durante o mesmo período. Além disso, a mistura continha cerca de 40 % de glicerol. Após o contato com o oxigênio, o glóbulo se tornou intensamente rosa dentro de 5 minutos.

Exemplo 5

Tabela 1

	Gelatina	WFI	Tampão de citrato pH 4	Glicerol	Indicador
Exp. 5.1	20 g	180 g	10g	10g	100 μΙ solução MB a 1 %
Exp. 5.2	20 g	180 g	10g	10g	50 pl solução TB a 1 %
Exp. 5.3	40 g	180 g	10g	joa	100 μΙ solução MB a 1 %

Solução MB = solução de azul de metileno

10/16

Solução TB = solução de azul de toluidina

A gelatina foi misturada com WFI e tampão de citrato e deixada intumescer durante 20 min. Depois disso, o glicerol foi adicionado, e tudo foi aquecido para cerca de 65 °C em banho-maria. Subsequentemente, o indicador foi adicionado, seguido pela mistura e remoção do banho-maria para esfriamento. Antes da formação de gel, as soluções foram respectivamente carregadas em dois frascos de infusão de 100 ml, tampada e bordeada. Um frasco de cada um foi esterilizado a 121 °C durante 10 min, o outro frasco foi deixado em repouso na temperatura ambiente.

De cada combinação, componentes do tamanho de ervilha foram colocados em cada um dos três frascos de infusão de 100 ml, providos com um absorvedor de oxigênio, e os frascos foram selados com uma tampa de borracha.

Exemplo 6

Tabela 2

	Gelatina	WFI	1 M tampão	Glicerol	Indicador
Exp. 6.1	20 g	100 g	20 ml (pH 8)	60 g	0,24 g de solução de resorrufina a 1 %
Exp. 6.2	20 g	100 g	20 ml (pH 4)	60 g	0,595 g de solução MB a 1 %
Exp. 6.3	20 g	100 g	20 ml (pH 4)	60 g	0,51 g de solução de TB a 1 %

Solução MB = solução de azul· de metileno Solução TB = solução de azul de toluidina

Em um almofariz de plástico fino, a solução de gelatina, WFI e tampão foram deixados intumescer durante 20 min. Depois, o glicerol foi adicionado, e a mistura foi aquecida em banho-maria ao redor de 65 °C. Após a gelatina ter dissolvido, o indicador foi adicionado por gotejamento até que a intensidade desejada de cor foi alcançada. Os recipientes com o indicador foram pesados antes e depois, e a diferença foi o consumo de solução de indicador.

ml de cada combinação foi carregado em 6 sacos de Excel e termicamente selado. Cada saco foi colocado em um frasco de infusão de

11/16

100 ml com um absorvedor de oxigênio, esguichado com argônio e selado. Três frascos cada um de uma combinação foram esterilizados a 121 °C durante 15 min, e os outros 3 frascos foram armazenados na temperatura ambiente.

Exemplo 7

Tabela 3

	HES 200	WFI	Tampão 1 M	Glicerol	Indicador
Exp. 7.1	75 g	15g	15 ml (pH 8)	45 g	0,128 g de solução de resorrufina a 1 %
Exp. 7.2	75 g	15g	15 ml (pH 4)	45 g	0,38 g de solução de MB a 1 %
Exp. 7.3	75 g	15g	15 ml (pH 4)	45 g	0,34 g de solução de TB a 1 %

Solução MB = solução de azul de metileno

Solução TB = solução de azul de toluidina

HES 200 foi misturado com a solução tampão, WFI e glicerol.

Subsequentemente, cada combinação foi aquecida em cerca de 80 °C em um banho-maria, e agitada. Após uma massa homogênea ter formado, o indicador foi adicionado por gotejamento até que a cor desejada foi alcançada. Os recipientes com o indicador foram pesados antes e depois, e a diferença foi o consumo do respectivo indicador. De cada combinação, uma co15 lherada de espátula foi carregada em 6 sacos de Excel e termicamente selados. Cada saco foi colocado em um frasco de infusão de 100 ml com um absorvente de oxigênio, esguichado com argônio e selado. Três frascos cada um de uma combinação foram esterilizados a 121 °C durante 15 min, e os outros 3 frascos foram armazenados na temperatura ambiente.

Exemplo 8

Tabela 4

HES 200	350 g
Lisina-HCI	3g
WFI	70 g
Glicerol	210 g

O amido foi misturado com cloridrato de lisina, WFI e glicerol, e

12/16 aquecido em cerca de 80 °C em banho-maria, e agitado até que uma massa homogênea tinha se formado. A temperatura foi mantida constante durante cerca de 2 horas, seguido por esfriamento até à temperatura ambiente e deixado repousar durante a noite.

A mistura ainda fria foi dividida em três provetas, e a solução de indicador foi adicionada. Tabela 5

	Mistura de HES-lisina	Indicador
Exp. 8.1	113,543 g	64 mg de solução de resorrufina a 1 %
Exp. 8.2	110,462 g	169 mg de solução MB a 1 %
Exp. 8.3	109,817 g	151 mg de solução de TB a 1 %

Solução MB = solução de azul de metileno Solução TB = solução de azul de toluidina

Todos as 3 provetas foram aquecidas em cerca de 80 °C em um banho-maria, e as misturas foram liquefeitas. Depois, o indicador foi adicionado até que a cor desejada foi atingida.

De cada combinação, uma colherada de espátula foi carregada em 6 sacos de Excel e termicamente selados. Cada saco foi colocado em um frasco de infusão de 100 ml com um absorvedor de oxigênio, esguichado com argônio e selado. Três frascos cada um de uma combinação foram aquecidos (esterilizados) a 121 °C durante 15 min, e os outros 3 frascos foram armazenados na temperatura ambiente.

Exemplo 9

De cada combinação dos Exemplos 6, 7 e 8, um saco da variante tratada termicamente de cada combinação de indicador foi removido do frasco. Os sacos das combinações de gelatina mudaram a respectiva cor após cerca de 30 min. O saco das combinações de HES mudou a respectiva cor apenas após várias horas.

Exemplo 10

A fim de testar a possibilidade de reutilizar o indicador de oxigênio de acordo com a invenção, das combinações dos Exemplos 6, 7 e 8, um frasco já tratado com calor e um frasco ainda não tratado com calor de cada

13/16 combinação de indicador foram novamente aquecidos (esterilizados) em 121 °C durante 15 min.

Os frascos tratados com calor no dia anterior também foram abertos, os sacos foram removidos, colocados sobre uma superfície branca, e de todas as amostras, as mudanças foram observadas em intervalos predeterminados.

Os resultados podem ser vistos a partir da seguinte Tabela 6.

14/16


Tempo (horas)	24	não mais mudança	não mais mudança	não mais mudança	não mais mudança	não mais mudança	não mais mudança	laranja do lado de dentro, vermelhc foram mais intenso
r-	não mais mudança	não mais mudança	não mais mudança	não mais mudan- ça	não mais mudan- ça	não mais mudan- ça	amarelo do lado de dentro, verme- lho do lado de fora
CM	roxo ainda mais intensivo	roxo ainda mais intensivo	não mais mudança	não mais mudança	azul mais escuro do que com a exp. 6.2	azul mais escuro do que com a exp. 6.2	mais vermelho do lado de fora
	consistentemente roxo	consistentemente roxo	consistentemente azul	consistentemente azul	consistentemente azul	consistentemente azul	no todo um pouco mais escuro
0,5	roxo	roxo do lado de dentro, amarelo do lado de fora	amarelo do lado de dentro, verde claro do lado de fora	amarelo do lado de dentro, verde claro do lado de fora	amarelo do lado de dentro, verde claro do lado de fora	amarelo do lado de dentro, verde claro do lado de fora	vermelho alaranjado do lado de fora
Imediatamente	Amarelo-claro	Amarelo-claro	Amarelo-claro- verde claro	Amarelo-claro- verde claro	Amarelo-claro i	Amarelo-claro	amarelo
	Combinação	Exp. 6.1; um tratamento térmico	Exp. 6.1; dois tratamentos térmicos	Exp. 6.2; um tratamento térmico	Exp. 6.2; dois tratamentos térmicos	Exp. 6.3; um tratamento térmico	Exp. 6.3; dois tratamentos térmicos	Exp. 7.1; um tratamento térmico

CM

IO

E 5 fe £ ^> Í2 ’ro _ E • 2 p roera fc -g £

TD £

O TD ro o TD ro ο Λ φ TD 2 TD — É

Φ O O > TD ό . ro ° 1 o ω φ ό ro ό E φ θ ro ό — ro £

φ

X5

O

U to

O

D

O

Z3

O

Q.

E

O

Ό

O

O c

' Φ 2 _ro o ^ro ro £ S φ

É ° 2 §> I fc ro

15/16 ro ο

c ro

XJ :□

Ε ω

’ro

Ε ο

*ro c

ro o

c ro

T3

ZJ

E

CO ro

E o

*ro c

.2 c

Φ

E φ

Έ £

w ‘co c

o o ro .2 c

Φ

E φ

-4—» c

Φ «4-» <0

CO — C Z3 O N o ro c

ο Φ 3 ο ΙΛ

Φ φ TD ro

3 ro ro *σ ro ο

σ φ 2 Ε £ φ φ > Ό ο ro c ro ω õ co _ co ζ> C Ν ο ro

Ρ τ= ν Ό ro ο § ro c õ φ ro td ο -5 φ

Si TD ra ο 2 Ε Έ ro < ra ο ο

L.

ro ο

φ £ TD C Φ jS

Φ «<—» c Φ E φ •4—1 c

Φ ω

co _

C Z3

O n o ro c ro ω õ co _

CO Z3 C N o ro ° Φ

4—·

Φ e Ifí Φ ra E σ- .2 o -5 Φ TD ri -ra ro

- °

P 2 -4-1 ro c — φ σ o ro o

ra o _ ε ro < JS o ro o

φ £ TD C Φ JS o □ n JS ro o

σ

O - ^φΦ í_ ro

Ε φ ra ro td o

I -ra

O o “O o ro o ° -g

Φ ro

2~ ra φ ro -g Έ o

Φ ΙΛ TD Φ

S> Φ w ·σ p ra^ £ j? λ N O < JS ro ό ro o

i

O

Φ

u.

ro

E <

Ο

XJ

Ζ3 Ο (Ο φ φ ο

Τ5 ro ο

σ ro _ ο σ £

3 ro ro ro φ

É -2

Φ φ > Ό o

σ ro o

I

O ro

E <

o

Ό ro φ

•o

TD Φ

O σ

ro o

L_ ro o

_ò φ ra ra « ra ε € <

Ο σ _ro ο

σ ο φ

Ε Ρ φ φ > TD ο

Τ3 ro ο

TD ο

Ε £ φ φ > TD ο

<ro ο

ro _Ç

C

O o

i

CO _ro φ

_Q ro

H ra ο

φ £ Έ ^cφ ™ > £ o

fc o

φ ra P ^cφ ™ > £

Is ε ·έ < X» *- o ω 1 § Ϊ5 τ ο c . φ X £ uj £ ro «w ro

L_ c O ε θ ro p éi <1) x ra LU E ω *- o ra | •8 <0 NS e . Φ x ^E uj ra ro ro

Μ£ θ ³ E ó -Φ o ê|

UJ E

V) g

Ê

U.

κφ <? g

C

X ra χ ^Εuj JS ro <- Ο Ε ο ³ 'Ε

Ρ .φ

-4—» r>

χ ra UJ Ε

16/16

Tempo (horas)	24	laranja escuro do lado de dentro vermelho do lado de fora	azul claro esverde+ I i ado	verde claro	azul claro esverde- ado	verde claro
r-	laranja escuro do lado de dentro, vermelho do lado de fora	verde claro	verde claro	verde claro	verde claro
CM	vermelho do lado de fora	verde do lado de fora	um pouco verde do lado de fora	um pouco esverdeado do lado de fora	um pouco verde do lado de fora
	vermelho do lado de fora	verde do lado de fora	um pouco verde do lado de fora	um pouco esverdeado do lado de fora	um pouco esverdeado do lado de fora
0,5	laranja escuro	Amarelo-claro	Amarelo-claro	Amarelo-claro	Amarelo-claro
Imediatamente I	amarelo-laranja	Amarelo-claro	Amarelo-claro	Amarelo-claro	Amarelo-claro
	Combinação	Exp. 8.1; dois tratamentos térmicos	Exp. 8.2; um tratamento térmico	Exp. 8.2; dois tratamentos térmicos	Exp. 8.3; um tratamento térmico	Exp. 8.3; dois tratamentos térmicos

Mesmo depois de uma segunda esterilização, todos os indicadores de oxigênio testados mudaram a respectiv^ cor depois de um curto período de tempo após o contato com o oxigênio. Assim, é possível reciclar os indicadores de oxigênio de acordo com a invenção.

Claims

1. Uso de tintura de oxirredução orgânica de resorrufina, glicerol, e água incorporados no amido de hidroxietila, caracterizado pelo fato de que é como o indicador de oxigênio.

2/2 ácido ascórbico.

3. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o dito tampão é um tampão de fosfato e/ou citrato.

4. Uso de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo 10 fato de que o dito tampão é um tampão de fosfato e/ou citrato contido em uma concentração de 0,001 a 2 moles, especialmente de 0,01 a 1 mol, com base no indicador de oxigênio.

5 temperatura.

5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o pH está dentro de uma faixa de 6 a 10, es15 pecialmente de 7 a 9, especialmente de 7,5 a 8,5.

5 2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ainda compreende um tampão orgânico ou inorgânico.

6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que compreende um material de suporte, especialmente um trocador de íon, papel ou lâmina.

7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato 20 de que o dito trocador de íon compreende um ânion com base no polímero ou trocador de cátion ou um derivado de carboidrato polimérico.

8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é na forma de um comprimido, cápsula ou gel, e/ou colocado em uma embalagem externa separada, preferivelmente

25 um saco ou embalagem alveolar.

9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a dita tintura de oxirredução está contida em sua forma reduzida.

10 na sua forma oxidada e é submetida à redução durante um tratamento de temperatura.

10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato 30 de que a dita tintura de oxirredução é tratada com um agente redutor tendo um potencial de redução mais elevado do que aquele da própria tintura, especialmente glicose, dissulfito de sódio, zinco, MnCl2, N-acetilcisteína e/ou

Petição 870190010549, de 31/01/2019, pág. 6/12

11. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a forma reduzida da tintura de oxirredução possui grupos de proteção que irão decompor-se durante um tratamento de

12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o dito grupo de proteção contém um grupo de benzoíla.

13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a dita tintura de oxirredução está contida

14. Uso de um indicador de oxigênio compreendendo tintura de oxirredução orgânica de resorrufina, glicerol, e água incorporados no amido de hidroxietila, caracterizado pelo fato de que é no monitoramento das for15 mas de dosagem parenteral e enteral.

15. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que é no espaço entre uma bolsa para a nutrição parenteral e enteral e uma bolsa circundante.

16. Uso de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado 20 pelo fato de que é na forma de comprimidos, cápsulas ou aplicado a uma lâmina ou papel, ou em um saco ou embalagem alveolar.