ES2238081T3

ES2238081T3 - Composicion coloreada que comprende un agente que contiene entidades de pirogalol, una sal de hierro (ii) y un acido organico.

Info

Publication number: ES2238081T3
Application number: ES97933975T
Authority: ES
Inventors: Ke Stenholm; Lars Karlsson; Anders Lofgren; Bo Nystrom; Otto Skolling
Original assignee: Fresenius Kabi AB
Current assignee: Fresenius Kabi AB
Priority date: 1996-07-19
Filing date: 1997-07-21
Publication date: 2005-08-16
Anticipated expiration: 2017-07-21
Also published as: AU720672B2; JP2000515246A; CN1105915C; PL331241A1; BG64403B1; ATE294389T1; KR20000067892A; BG103098A; NO990216D0; IL128069A; CA2259928C; HUP0000078A2; JP3985873B2; EP0922219B1; BR9710373A; SK6999A3; NO319980B1; BG108682A; EE9900022A; WO1998003866A1

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A NUEVAS COMPOSICIONES COLOREADAS QUE CONVIENEN EN PARTICULAR PARA EL USO DE INDICADORES DE OXIGENO. DICHAS COMPOSICIONES TIENEN HIERRO (II), UN AGENTE QUE CONTIENE ENTIDADES DE PIROGALOL Y UN ACIDO ORGANICO.

Description

Composición coloreada que comprende un agente que contiene entidades de pirogalol, una sal de hierro (II) y un ácido orgánico.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones coloreadas que comprenden hierro (II), un agente que contiene entidades de ácido gálico y un ácido orgánico, que son especialmente adecuadas para incluirse en un indicador de oxígeno. Los indicadores de la invención permiten mejoras relacionadas con la producción de recipientes para almacenar productos farmacéuticos sensibles al oxígeno y otros productos sensibles.

Antecedentes de la invención

En la industria farmacéutica, se desea enormemente desarrollar recipientes de materiales poliméricos que sustituyan los recipientes de vidrio tradicionales, con el fin de proporcionar sistemas de acondicionamiento más baratos y convenientes, que consuman menos recursos. Sin embargo, es un problema técnico considerable desarrollar recipientes seguros y baratos compuestos por un material polimérico que pueda sustituir al vidrio como material que forma una barrera frente al entorno y que sea compatible con una variedad de fluidos, incluyendo emulsiones de grasa lipófila para la nutrición parenteral. Se han hecho muchos intentos para introducir materiales poliméricos para tales agentes lipófilos, pero los problemas de degradación debida a la penetración de oxígeno y a la migración de componentes del material polimérico al interior de los fluidos almacenados, especialmente tras la esterilización con vapor en las condiciones de tratamiento en autoclave han evitado un uso comercial generalizado.

En la solicitud de patente sueca SE 9601348-7, que se incorpora como referencia al presente documento, se da a conocer un recipiente muy sofisticado para el almacenamiento a largo plazo de fluidos que tienen como objetivo la administración parenteral. Mediante una selección cuidadosa de los materiales poliméricos, este tipo de recipiente puede resistir la esterilización con vapor cuando se llenan y ensamblan finalmente y forma todavía una barrera adecuada frente al oxígeno ambiental, para proteger a los componentes sensibles a la degradación por oxígeno durante el almacenamiento, sin involucrar a ningún material que sea incompatible con los lípidos. Este recipiente consiste en un recipiente interno, que tiene uno o varios compartimentos para el almacenamiento de fármacos que pueden mezclarse fácilmente, justo antes de su administración, encerrado en un envoltorio externo sustancialmente hermético. En el espacio entre el recipiente interno y el envoltorio, se coloca una composición de eliminación de oxígeno para consumir el oxígeno residual y las pequeñas cantidades de oxígeno que penetran a través del envoltorio. Para mejorar la seguridad del producto, puede colocarse un indicador de oxígeno entre el envoltorio y el recipiente interno que, a través del envoltorio transparente, indica una filtración de oxígeno por un cambio de color. Especialmente para tales productos sensibles al oxígeno como nutrientes parenterales que comprenden ácidos grasos poliinsaturados y ciertos aminoácidos, existe la demanda de tener una indicación sencilla y fiable de la integridad de los productos, puesto que muchos de los pacientes que dependen de tal tratamiento están limitados a su autoadministración en sus casas con una provisión de recipientes.

Las demandas de un indicador de oxígeno para un recipiente médico para nutrientes parenterales son tan elevadas como las de otras características del recipiente. Debe poder resistir los procedimientos de tratamiento en autoclave (esterilización con vapor a aproximadamente 121ºC durante un periodo de tiempo fijado, normalmente de aproximadamente 19 a 20 minutos), sin perder sus características. Debe consistir en componentes seguros y no tóxicos que tengan una tendencia insignificante a migrar y echar a perder los productos almacenados y debe ser totalmente compatible con las partes restantes del recipiente. La función del indicador debe ser sensible y fiable de manera adecuada, de modo que un cambio de color nítido visualice una exposición al oxígeno predeterminada y, por tanto, la posibilidad de que el producto se haya echado a perder y que deba entonces desecharse. Además, un indicador de oxígeno funcional debe ser barato y fácil de producir y ensamblarse con el envase.

Los indicadores visuales de oxígeno convencionales conocidos en la técnica, utilizados en forma de comprimidos dentro de envases para productos farmacéuticos o ciertos productos alimenticios, tales como Ageless-Eye KS de Mitsubishi a base de azul de metileno como agente colorante, no podrán resistir el tratamiento en autoclave. Tras el tratamiento en autoclave, el cambio de color será menos nítido y, en lugar de un color azul homogéneo, aparecerán colores de azul a rosa no uniformes o descoloridos que afectan gravemente a la sensibilidad de su capacidad de indicación de oxígeno. Este tipo de indicador normalmente se recomienda con un término de caducidad de seis
meses.

También puede ser posible que los agentes indicadores de oxígeno se dispersen en el material polimérico de acondicionamiento, tal como se sugiere en la solicitud de patente internacional WO 95/29394 concedida a W. R. Grace & Co. Este material tiene la desventaja de que su componente indicador de riboflavina es sensible al calor y no resistirá el tratamiento en autoclave manteniendo su capacidad. También podría echarse a perder mediante procesos de soldadura a alta temperatura del material de acondicionamiento. Obviamente, todavía existe el deseo de mejoras relacionadas con los indicadores de oxígeno. Especialmente encontrar indicadores visuales de oxígeno fiables, baratos y sin migración para incluirse en sistemas de recipiente que almacenan fármacos parenterales sensibles al oxígeno destinados a esterilizarse con vapor tras su ensamblaje final.

La presente invención tiene como objetivo proporcionar nuevas composiciones coloreadas adecuadas para estar comprendidas en un indicador de oxígeno, así como para incorporarse a composiciones de tratamiento superficial a base de agua.

Es un objeto de la presente invención proporcionar indicadores de oxígeno mejorados a base de dichas composiciones coloreadas que son especialmente adecuadas para ser una parte de un recipiente para el almacenamiento a largo plazo de productos farmacéuticos sensibles al oxígeno para la administración parenteral.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un indicador de oxígeno que pueda resistir el tratamiento en autoclave sin perder ninguna característica importante y que tenga características adecuadas para ensamblarse con un recipiente para almacenar productos farmacéuticos sensibles al oxígeno.

Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un indicador de oxígeno que se compone de constituyentes con menos toxicidad potencial y siendo así especialmente adecuado para la industria farmacéutica y de la alimentación.

Todavía otro objeto de la invención es proporcionar un indicador de oxígeno de alta fiabilidad que pueda servir como garantía de que los pacientes que dependen de la nutrición parenteral no se infundirán accidentalmente disoluciones oxidadas.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a una composición coloreada que comprende un agente que contiene entidades de pirogalol y una sal de hierro (II) y un ácido, en el que el agente que contiene entidades de pirogalol es tanino de origen natural, sintético o semisintético.

Las sales de hierro (II) útiles en la presente invención deben ser fácilmente solubles para evitar la formación de precipitaciones de complejos, escasamente solubles, con otros componentes de la composición coloreada. Preferiblemente, las sales de hierro (II) se seleccionan de un grupo que consiste en sulfatos de hierro (II), acetato de hierro (II), nitrato de hierro (II), cloruro de hierro (II) y trifluoroacetato de hierro (II).

El agente que contiene entidades de pirogalol puede unir en complejos el hierro (III), formando así un producto coloreado. Puede consistir en derivados de pirogalol, preferiblemente ácido gálico y sus derivados, particularmente diversos ésteres de ácido gálico. Un agente adecuado es tanino de origen natural, sintético o semisintético que comprende puentes de éster en una red entre una pluralidad de entidades de ácido gálico. Sin embargo, también pueden utilizarse pirogalol o ácido gálico (que es pirogalol carboxilado) puros, en particular cuando la toxicidad del pirogalol puede controlarse o es de importancia limitada.

El componente de ácido se selecciona preferiblemente para evitar la formación de complejos, escasamente solubles, con iones de hierro y no debe ser tan fuerte que hidrolice al agente que tiene entidades de ácido gálico para dar ácido gálico libre, que debe evitarse ya que puede modificar las características de color pronosticadas de la composición. Preferiblemente, se selecciona un ácido orgánico que tiene al menos dos grupos carboxílicos para la composición coloreada y, lo más preferido, un ácido orgánico que tiene la fórmula general HOOC-(CR_{1}R_{2})_{n}-COOH, en la que n = 1-4, R_{1} es hidrógeno o un radical hidroxilo y R_{2} es hidrógeno o un radical carboxilo. Con el fin de obtener una reacción de color reversible, es adecuado un alfa-hidroxiácido que tiene al menos dos grupos carboxílicos, tal como el ácido cítrico, como componente de ácido en las composiciones coloreadas.

A partir de esta información, es posible seleccionar sales de hierro (II) de funcionamiento alternativo y ácidos de la fuerza adecuada para la composición coloreada. Sin embargo, la composición coloreada más preferida según la presente invención comprende sulfato de hierro (II) o sulfato de hierro (II) heptahidratado como sal de hierro (II) y ácido cítrico o ácido cítrico monohidratado, como ácido. Una composición coloreada especialmente adecuada comprende (A) sulfato de hierro (II) o sulfato de hierro (II) heptahidratado, (B) un tanino como el agente que contiene entidades de pirogalol y (C) ácido cítrico o ácido cítrico monohidratado, opcionalmente en combinación con un agente de vehículo apropiado. Las cantidades de los componentes (A), (B) y (C) en la composición de la invención tienen preferiblemente las siguientes relaciones; (A):(B) está entre 4:1 y 1:2 y (C):(B) está entre 6:1 y 1:1. El agente de vehículo es de manera adecuada un almidón pregelatinizado en frío y preferiblemente el éter de óxido de propileno del almidón que facilita a la composición cierta viscosidad y actúa como un agente de carga. También es concebible introducir en las composiciones otros espesantes convencionales, tales como carboximetilcelulosa (CMC) y diluyentes que facilitan a la composición una viscosidad o adhesión deseadas, tanto como complementos como sustitutos del almidón.

Cuando está expuesta al aire ambiental, una composición coloreada preferida cambiará de color tras un cierto tiempo. En la composición de color amarillo pálido originalmente, el sulfato de hierro (II) se oxida al aire a hierro (III), que reacciona con el sistema aromático del tanino, dando como resultado un cambio de color a negro a partir de los complejos formados entre el hierro (III) y el tanino. Originalmente, la composición tendrá un color amarillo pálido derivado básicamente del tanino. Cuando se expone a oxígeno, el hierro se oxidará a hierro (III) que comienza a reaccionar con el sistema aromático de las moléculas de tanino y aparecerá un color verde resultante y, posteriormente, un color negro. Una característica importante de la composición coloreada de la invención es la reversibilidad de su reacción de color. El sistema puede revertir en una atmósfera sin oxígeno de nuevo a su color amarillo pálido original mediante posterior reducción de los iones de hierro.

Los mecanismos en que se basa la reacción de color pueden explicarse con que las entidades de ácido gálico del tanino pueden formar aniones de pirogalol relativamente estables que o bien pueden forman un complejo negro con Fe(III) o bien reaccionan con oxígeno para formar un radical. La entidad de pirogalol radical también puede reaccionar con Fe(II) para formar el complejo negro.

Variando las cantidades de ácido cítrico, puede controlarse el tiempo hasta el cambio de color. En una composición coloreada que comprende una disolución acuosa de FeSO_{4} al 2%, tanino al 1,3% y ácido cítrico al 3,5%, se observa un cambio de color tras aproximadamente 4 horas. El aumento de las cantidades de ácido cítrico prolongará sustancialmente el tiempo hasta el cambio de color, retrasando la oxidación de Fe(II) a Fe(III). El sistema también puede controlarse variando la cantidad de tanino, puesto que cantidades superiores de este constituyente dan colores más oscuros. Un aumento de las cantidades de tanino y Fe(II), respectivamente, en una composición de indicador acortará el tiempo hasta el cambio de color al color negro final.

La composición coloreada de la invención tiene una sensibilidad al oxígeno ambiental que la hace muy adecuada para su uso como composición de indicación de oxígeno, mientras que su aspecto estético y capacidad de conservación le facilita un alto potencial como componente principal en agentes de tratamiento superficial a base de agua.

Una realización especialmente preferida de la presente invención se refiere a un indicador de oxígeno que comprende las composiciones mencionadas anteriormente. Los indicadores son adecuados para determinar si el nivel de oxígeno que penetra en una atmósfera controlada con oxígeno reducido es lo suficientemente elevado para proporcionar un cambio de color del indicador. Los indicadores de oxígeno según la presente invención consisten en las composiciones coloreadas mencionadas, opcionalmente combinadas con un vehículo.

El vehículo es preferiblemente un envase de envoltura formado de una membrana compuesta por un material polimérico a través de la cual puede penetrar el oxígeno, pero también son alternativas concebibles tiras impregnadas de un material poroso e hidrogeles como vehículo. Alternativamente, el indicador de oxígeno puede formularse como un comprimido, en la forma de gránulos, formularse en un hidrogel o combinarse en diversos vehículos sólidos o semisólidos conocidos generalmente por las personas expertas en esta técnica. Por ejemplo, la composición coloreada de indicación de oxígeno puede mezclarse con una composición de vehículo adecuada que se utiliza convencionalmente en los procedimientos de preparación de comprimidos o granulación. Otra alternativa es incluir el indicador en una capa de un material polimérico de múltiples capas preparado mediante laminación o coextrusión. La composición de indicador puede dispersarse entonces y distribuirse uniformemente en un material polimérico fundido que se forma como una capa en la estructura de película polimérica de múltiples capas, para la fabricación de recipientes con la tecnología convencional.

Especialmente en aplicaciones relacionadas con la industria farmacéutica, los indicadores de oxígeno basados en la composición coloreada deben poder esterilizarse con vapor en un proceso de tratamiento en autoclave y ser compatibles con los demás componentes de un recipiente lleno de productos farmacéuticos. Por este motivo, el vehículo debe poder someterse a tal tratamiento térmico y es adecuado para encerrar la composición de indicador en una pequeña bolsa o bolsita de un material similar al del recipiente que contiene los productos farmacéuticos degradables que se tiene como objetivo almacenar. Para permitir un funcionamiento correcto del indicador, es un requisito previo que el material que encierra el indicador admita el transporte de oxígeno. Los materiales preferidos son a base de poliolefinas y pueden comprender elastómeros termoplásticos para mejorar sus propiedades mecánicas. Especialmente adecuados son los materiales a base de polietileno y/o polipropileno y sus copolímeros. Un material especialmente preferido consistirá normalmente en una estructura de múltiples capas y contendrá una elevada cantidad de polipropileno. Un ejemplo de tal material es Excel® de McGaw Inc. que se describe en la memoria descriptiva de la patente europea 0 228 819 y también en la solicitud de patente sueca SE 9601348-7 mencionada.

Los indicadores descritos según la presente invención tienen una inesperada resistencia frente a los tratamientos térmicos y mantendrán intacta su capacidad de indicación de oxígeno, incluso si se tratan mediante vapor de esterilización a 121ºC durante más de 19 a 20 minutos y se ha demostrado que resisten tales condiciones durante al menos 60 minutos.

Se ha observado que ciertas composiciones coloreadas según la presente invención son sensibles a la luz y pueden cambiar de color espontáneamente si se almacenan con luz intensa, incluyendo la luz del día, independientemente de la exposición al oxígeno. Se cree que esta reacción se origina a partir de la capacidad del ácido orgánico (ácido cítrico) para complejar iones de Fe(III) y reducir dichos iones a Fe(II), en presencia de luz. En este proceso, la identidad de ácido cítrico sufrirá una transposición y se dividirá liberando dióxido de carbono hasta formar finalmente acetona. Sin embargo, si el indicador ha alcanzado la fase de un color esencialmente negro, no será posible revertir los precipitados negros así formados y el color se mantendrá negro, independientemente de las condiciones de luz. Si, por otro lado, el indicador sólo ha alcanzado el estado de color verde, este color puede revertir al color amarillo pálido original si está presente una cantidad de luz suficiente. Por estos motivos, puede ser adecuado encerrar el indicador de oxígeno de la invención cuyo color es sensible o se sospecha que es sensible a la luz en un envase que se ha hecho absorbente de la luz o protector de la luz, para proteger la composición de la luz de frecuencias con una influencia que afecta al color. Los envases de envoltura pueden dotarse así con una película o recubrimiento de protección frente a la luz que tiene la capacidad de eliminar la luz que afecta. Tales películas u otros materiales que pueden actuar como un filtro para la luz del día o para la radiación UV se conocen bien por las personas expertas en la técnica y no se tratarán con más detalle. Alternativamente, para composiciones que tienen sólo una sensibilidad a la luz moderada o baja, los envases que contienen indicadores a base de las composiciones, pueden dotarse con instrucciones para el almacenamiento en la oscuridad.

Una composición coloreada especialmente preferida para un indicador según la presente invención comprenderá entre 1 y 4 g de sulfato de hierro (II) o su heptahidrato, entre 0,5 y 4 g de tanino, entre 1 y 10 g de ácido cítrico o ácido cítrico monohidratado y, opcionalmente, entre 2 y 15 g de un material de carga, de manera adecuada el éter de óxido de propileno del almidón y agua hasta 100 g. El material de carga debe considerarse opcional. Las composiciones coloreadas se encierran preferiblemente en bolsas de Excel® que tienen un tamaño de aproximadamente 0,5 a 2 ml. Ejemplos específicos de composiciones de indicador en funcionamiento se dan a conocer en la siguiente descripción detallada de la invención. Sin embargo, la persona experta podrá apartarse de estos marcos dados y encontrar niveles especialmente adecuados dentro de ellos y que caen aún dentro del alcance de la presente invención expuesto en las reivindicaciones adjuntas.

Se prepara un indicador de oxígeno según la presente invención mezclando cantidades predeterminadas de la sal de hierro (II), el tanino y el ácido hasta dar una composición homogénea. La mezcla resultante se disuelve en agua. Este procedimiento tiene lugar preferiblemente en una atmósfera controlada de gas nitrógeno, sustancialmente sin oxígeno. La mezcla se llena en recipientes con forma de bolsa de Excel® o un material comparable que se sellan por medio de soldadura en la atmósfera controlada. Los indicadores se almacenan en una atmósfera sin oxígeno hasta que se ensamblan con las otras partes del recipiente médico. Estos indicadores son especialmente adecuados en recipientes flexibles y transparentes del tipo descrito en la solicitud de patente sueca SE 9601348-7 mencionada (Pharmacia AB), que consisten en un recipiente interno con fluidos para la administración parenteral encerrado en un envoltorio externo hermético, transparente. Cuando se ensambla este tipo de recipientes, se colocan un indicador de oxígeno y un eliminador de oxígeno junto con el fluido con el que se ha llenado el recipiente interno en un envoltorio que lo encierra, en una atmósfera controlada sin oxígeno o con oxígeno reducido, mediante lo cual se sella finalmente el envoltorio. Ahora, puede esterilizarse el recipiente en su condición final antes del almacenamiento.

Durante un almacenamiento normal, las pequeñas cantidades de oxígeno que quedan en el recipiente y en los productos almacenados y aquel oxígeno que difunde a través del envoltorio se consumirán por el eliminador de oxígeno y no podrán deteriorar los productos almacenados o afectar al indicador. Sin embargo, si el recipiente se ensambla erróneamente o se daña accidentalmente de modo que se filtra oxígeno ambiental al interior en una cantidad suficientemente grande, se saturará el eliminador de oxígeno y el oxígeno en exceso reaccionará con los componentes del indicador que cambiará de color de amarillo pálido a verde y después de cierto tiempo a negro. La persona experta podrá hacer estimaciones sobre el tiempo hasta el cambio de color del indicador y sobre qué nivel de oxígeno se requiere para el cambio y pronosticará cómo afectara a los productos almacenados sensibles al oxígeno.

Tal como se trató anteriormente, existe la posibilidad de controlar el tiempo hasta el cambio de color seleccionando diferentes niveles de los componentes del indicador. También es posible ajustar la reactividad del indicador seleccionando una mayor razón superficie-volumen del envase de envoltura para la composición coloreada comparado con el recipiente lleno con el material sensible al oxígeno. Mediante una selección de tales parámetros dimensionales adecuados, puede obtenerse un cambio de color evidente del indicador antes de que el material almacenado se vea afectado adversamente por el oxígeno. El fabricante de los sistemas de recipiente para los productos sensibles al oxígeno puede dotarlos así fácilmente de instrucciones adecuadas para el usuario, considerando las características del indicador y la sensibilidad al oxígeno de los productos. Para muchas aplicaciones prácticas, tales como el almacenamiento de nutrientes parenterales sensibles que contienen ácidos grasos poliinsaturados o aminoácidos, un cambio de color fijado del indicador será una clara indicación para el usuario de desechar el recipiente.

Puesto que los indicadores de la invención no se deterioran en su capacidad de indicar visualmente el oxígeno tras los procedimientos convencionales de tratamiento en autoclave, son especialmente ventajosos para su uso en relación con envases de almacenamiento de productos farmacéuticos para el uso parenteral. Además, sólo contienen componentes que tienen una tendencia baja o insignificante a migrar a través de los materiales poliméricos seleccionados frecuentemente en los recipientes médicos como Excel® y otras películas de múltiples capas que contienen polipropileno. Los indicadores sólo contienen componentes que tienen una baja toxicidad y son baratos y sencillos de producir y consistirán en una composición coloreada encerrada en un pequeño envase de material polimérico que puede seleccionarse para que sea completamente compatible con los materiales del recipiente médico.

Una propiedad adicional sumamente ventajosa de los indicadores de oxígeno de la invención es que pueden ser a base de una composición coloreada que tiene una reacción de color reversible. Un almacenamiento en un entorno sin oxígeno puede conducir a que la reacción en que se basa el cambio de color revierta si hay luz presente, de modo que un indicador verdoso puede cambiar de nuevo a su color amarillo pálido inicial tras la reducción de los iones de hierro (II). Sin embargo, un indicador negro totalmente desarrollado no revertirá a su color amarillo original. Una importante consecuencia de la reversibilidad de la reacción de color es que el entorno no necesita estar completa o sustancialmente sin oxígeno cuando finalmente se ensambla el recipiente que comprende el recipiente interno primario lleno, el eliminador de oxígeno y el indicador de oxígeno encerrados en el envoltorio externo hermético para almacenar productos sensibles al oxígeno.

Por tanto, es posible fabricar un recipiente a partir de un recipiente interno compuesto por un material por el que puede penetrar al menos parcialmente el oxígeno, que se llena con el material sensible al oxígeno y se sella en circunstancias controladas, por ejemplo, por medio de gas inerte. El recipiente interno puede ensamblarse en una atmósfera que tenga un nivel de oxígeno ambiental normal con un indicador de oxígeno según la presente invención y un absorbente de oxígeno, en un envoltorio transparente, que puede sellarse y hermético de un material polimérico, de modo que se forme un recipiente sellado final. El recipiente se someterá, como etapa final, a esterilización por medio de vapor a 121ºC, durante al menos 15 minutos (tratamiento en autoclave) y preferiblemente durante aproximadamente de 19 a 20 minutos. Los materiales apropiados para el recipiente interno, el envoltorio externo y la composición de eliminación de oxígeno se dan a conocer con más detalle en la solicitud de patente sueca
9601348-7.

Es una gran ventaja para simplificar el proceso de fabricación que el ensamblaje y sellado finales del recipiente para almacenamiento se realicen en una atmósfera de composición ambiental normal, controlada sin embargo frente a la contaminación microbiana, sin ningún equipo laborioso y caro para el control de la atmósfera. Para los agentes almacenados utilizados normalmente en la nutrición parenteral como emulsiones lipídicas y disoluciones de aminoácidos, la producción del recipiente final puede realizarse en una atmósfera ambiental durante un periodo de tiempo limitado, estimado en aproximadamente de 1 a 2 horas, cuando se utilizan los indicadores preferidos según la presente invención y otros materiales como los descritos anteriormente. Para otros agentes almacenados y otros materiales seleccionados para las partes del recipiente final, es posible hacer estimaciones sobre la demanda de oxígeno y llegar a instrucciones seguras para la producción de los recipientes. La reactividad del indicador puede modificarse, tal como se describió anteriormente, para adaptarse a diversas situaciones y niveles de exposición a oxígeno durante su ensamblaje con el recipiente.

Además de ser adecuada como composición de indicador, la composición coloreada de la invención tiene buenas características como composición de tratamiento superficial, especialmente para artículos de madera o hierro brutos o sin tratar. Puesto que el hierro (II) en presencia del oxígeno ambiental se oxidará a hierro (III), una composición con tanino y almidón formará un producto gris negruzco o negro difícil de disolver. La presencia de ácido cítrico y sulfato de hierro contribuirá a conservar el producto frente a la degradación microbiana durante el almacenamiento. Mediante la adición de otro pigmento, tal como laca de garanza, un rojo excelente adecuado, por ejemplo, puede obtenerse una composición de tratamiento superficial para su uso en exteriores sobre la madera. Además de su contribución al color, el sulfato de hierro (II) también sirve como un potente fungicida. Una composición de tratamiento superficial según la presente invención será ventajosamente sobre otras composiciones a base de almidón disponibles comercialmente para el tratamiento de la madera, tales como Falu Rödfarg, por su adhesividad mejorada que será especialmente evidente si se añade hasta un 10% (p/p) de aceite de linaza.

Las composiciones coloreadas según la presente invención también serán ventajosas para el tratamiento superficial de productos de hierro siempre que se desee facilitarles un acabado negruzco. La composición coloreada de la invención puede aplicarse simplemente a los artículos de hierro y secarse, con lo cual se obtiene una superficie negra anticorrosiva a partir de los complejos negros insolubles entre hierro y tanino. Con el fin de obtener una composición de tratamiento superficial de hierro que puede aplicarse de manera excelente, puede añadirse hasta el 10% (p/p) de aceite de linaza a la composición coloreada.

En el ejemplo 11 más adelante, se da a conocer una composición adecuada como base para una composición de tratamiento superficial que debe considerarse una ilustración no limitante de la capacidad de que las composiciones de la invención se utilicen en aplicaciones para el recubrimiento protector y decorativo de diversos artículos.

Descripción detallada de la invención

La figura 1 muestra la absorbancia de los indicadores de la invención a 500 y 600 nm.

La figura 2 demuestra la cinética de una reacción indicadora a diferentes temperaturas en ausencia de luz. Se marca en la figura la definición de un cambio de color completo a un indicador opaco, verde oscuro.

La figura 3 muestra la influencia de la iluminación sobre el cambio de color de un indicador según la presente invención. Se marca el color estimado del indicador a ciertas absorbancias.

La figura 4 demuestra la influencia de la luz sobre el cambio de color de un indicador según la presente invención. Se marca en la figura la definición de un cambio de color completo a un indicador opaco, verde oscuro.

Ejemplo 1

Una composición coloreada adecuada para estar comprendida en un indicador de oxígeno contiene:

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Componente	Cantidad (% en peso)
Tanino (ácido tánico)	1,2%
Sulfato de hierro (II) heptahidratado	1,8
Ácido cítrico monohidratado	3,0
Éter de óxido de propileno del almidón	6,0
Agua	88

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El sulfato de hierro (II) heptahidratado puede sustituirse por sulfato de hierro (II). El ácido cítrico monohidratado puede sustituirse por ácido cítrico. Las cantidades pueden variarse dependiendo de la magnitud y la velocidad deseadas en el cambio de color y el almidón debe considerarse como un componente opcional.

El sulfato de hierro (II) heptahidratado era de Kebo (nº de artículo 1.3965, nº Merck 1.03965). El tanino (puriss, muy puro) y el ácido cítrico monohidratado (puriss, según Farm. Eur. (Farmacopea Europea)) eran de Kebo (nº de artículo 15599, nº BDH 30337 y nº de artículo 1.5584, nº Merck 1.00242, respectivamente). Se prepara una composición coloreada según lo anterior en una atmósfera controlada de gas nitrógeno con menos del 0,5% de oxígeno. La composición se llena en bolsas compuestas por Excel® que tienen una dimensión de 2 x 2 cm. Su color original es amarillo pálido. Las bolsas se colocan al aire ambiental en oscuridad, con el fin de estudiar el cambio de color. Después de 3 a 4 horas, es evidente un nítido color verde pálido y después de aproximadamente 4 días, la composición coloreada se ha vuelto de un color casi negro.

Ejemplo 2 Capacidad de tratamiento en autoclave

Se colocaron indicadores preparados según el ejemplo 1 en un envoltorio hermético externo, compuesto por el material dado a conocer en la solicitud de patente sueca 9601348-7, junto con un recipiente interno lleno de agua junto con un absorbente de oxígeno en una atmósfera controlada. Este sistema se ensambla para que se asemeje a un recipiente destinado a nutrientes parenterales almacenados y se somete a tratamiento en autoclave a 121ºC durante 19 minutos. La composición coloreada no se ve afectada visualmente por el tratamiento en autoclave y la velocidad del cambio de color no se ve afectada en comparación con el ejemplo 1.

Ejemplo 3 Reversibilidad

Se sometieron indicadores preparados según el ejemplo 1 a tratamiento en autoclave y más tarde se expusieron al aire ambiental durante aproximadamente 20 horas, con lo cual se observó un cambio de color desde amarillo hasta verde. Los indicadores expuestos al aire se almacenaron posteriormente en una atmósfera sin oxígeno. Después de un almacenamiento de 5 a 10 días en condiciones de luz normales, a aproximadamente de 100 a 500 lux, los indicadores habían recuperado su color amarillo pálido original.

Ejemplo 4 Nivel de detección de oxígeno

Se sometieron indicadores preparados según el ejemplo 1 a una atmósfera controlada de oxígeno y nitrógeno que contenía un 0,2% de oxígeno. Después de 24 horas, se observó un cambio de color a verde pálido.

Ejemplo 5 Características de almacenamiento prolongado

Se fabricaron recipientes que contenían indicadores de oxígeno y se sometieron a tratamiento en autoclave según el ejemplo 1. Estos recipientes se colocaron en entornos controlados a 25ºC y 40ºC, respectivamente, y se examinaron después de 1, 3, 6 y 12 meses. Se observó el color inicial del indicador y el intervalo de tiempo hasta un cambio de color. Después de un almacenamiento de doce meses, no se detectaron cambios de color visibles. Como referencia, se han almacenado indicadores no sometidos a tratamiento en autoclave en las mismas circunstancias, en un entorno sin oxígeno durante doce meses, sin ningún cambio de color detectable.

Ejemplo 6

Se realizaron experimentos con el fin de determinar la dependencia del cambio de color de los indicadores de oxígeno de la invención con la cantidad de FeSO_{4}, tanino y ácido cítrico. Estos componentes se mezclaron en una atmósfera controlada con 14 g del éter de óxido de propileno del almidón en 200 g de agua. Las mezclas se encerraron en pequeñas bolsas compuestas por Excel® y se almacenaron en la atmósfera ambiental. Se midió visualmente la oscuridad (O) de los indicadores después de 2, 24, 90 y 114 horas, según una escala desde 1-5, en la que 1 se clasifica como claro y 5 como muy oscuro, tal como se muestra en la tabla 1 de más adelante.

A partir de la tabla 1, es evidente que si se aumenta la concentración de ácido cítrico en la composición, se observa un cambio de color más lento. También es evidente que un aumento del tanino conduce a un cambio de color más rápido de la composición de indicador.

Ejemplo 7

Se preparó una preparación de una composición de indicador para la determinación de la velocidad del cambio de color y pruebas adicionales, con la siguiente composición:

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Componentes	Composición (g/l)
ácido tánico	13
sulfato de hierro (II) heptahidratado	20
ácido cítrico monohidratado	35
agua	hasta 1 litro

\vskip1.000000\baselineskip

Se llenó con agua para inyección (WFI) a 85ºC un recipiente de 15 litros. El agua se agitó y se burbujeó nitrógeno a través de una lanceta durante aproximadamente 2 horas. El ácido cítrico monohidratado se pesó y añadió al agua. La agitación y el burbujeo de nitrógeno se continuaron durante 10 minutos. El ácido tánico y el sulfato de hierro (II) heptahidratado se añadieron entonces de la misma manera. Se llenaron con disolución de indicador, a través de un filtro Millipore de 0,22 \mum, matraces de vidrio de 5 l.

El llenado de la disolución de indicador se realiza en bolsitas compuestas por película de Excel® (38 mm). La película se convirtió, a partir de rollos de anchuras de 300 - 450, en una anchura de 38 mm. El rollo de película de Excel se colocó en el soporte de un equipo de llenado Inpac. La película de Excel se imprimió utilizando una lámina metálica de estampación en caliente blanca. La película se dobló dos veces y se soldó a lo largo de su lateral y transversalmente. El matraz de vidrio con la disolución de indicador se colocó en un recipiente protegido con nitrógeno sobre la estación de llenado. Se controló la sobrepresión de nitrógeno durante el proceso de llenado. La disolución de indicador fluyó a través de un tubo al interior de la película soldada y la estación de soldadura transversal soldó una tira de indicadores separados por soldaduras de 6 mm. El volumen de un indicador es de aproximadamente 1
ml.

Se envasaron tiras de 50 indicadores en bolsas herméticas de envoltura completa del material dado a conocer en la solicitud de patente sueca 9601348-7, junto con absorbentes de oxígeno Z-100.

Ejemplo 8 Estudio de la transición de color del indicador

Se extrajeron los indicadores de oxígeno preparados en bolsitas según el ejemplo 7, de las envolturas completas y se pusieron al aire. Se midieron el tiempo hasta el primer cambio de color evidente, el tiempo hasta un color verde intenso y el tiempo hasta un color casi negro. Las muestras de referencia se mantuvieron dentro de las envolturas completas para que retuviesen su color original, para comparación.

También se estudió la transición de color del indicador midiendo la absorbancia de la disolución de indicador en ausencia de oxígeno y como función del tiempo al aire. Las bolsitas se mantuvieron en las bolsas herméticas de envoltura completa con absorbentes de oxígeno a la luz del día, hasta que desapareció totalmente el color verde y el indicador fue amarillo pálido. Las muestras de indicador se extrajeron de las bolsas de envoltura completa y llenaron una celda de espectrofotómetro, después de 1, 3, 5, 24 y 48 horas de exposición a oxígeno. Se midió la absorbancia entre 400 y 750 nm en un aparato de espectrofotómetro Shimadzu UV-265. Se utilizó un pico en los espectros, a aproximadamente 635 nm, para describir el cambio de color de la disolución de indicador.

El color de la disolución de indicador es amarillo pálido transparente en ausencia de oxígeno. Cuando se expone al aire durante 5 horas, utilizando la composición estándar descrita en el ejemplo 7, es evidente un cambio a verde. Esto va seguido por una transición continua hasta verde oscuro. Después de otros 5 días al aire, el color del indicador es casi totalmente negro.

Con el fin de describir el cambio de color de la disolución de indicador, se utilizó espectrocospía UV/Visible. Los resultados se presentan en la figura 1. Las mediciones a 500 nm y 600 nm proporcionaron curvas de absorbancia similares. Se ha utilizado un pico a 635 nm para describir adicionalmente la transición de los indicadores en las figuras 2, 3 y 4.

Ejemplo 9 Estudio del cambio de color del indicador a diferentes temperaturas e intensidades de luz

Se estudió la transición de color de los indicadores del ejemplo 2, desde amarillo pálido hasta verde como una función de la temperatura. Los indicadores de oxígeno se mantuvieron a 5, 25, 40 y 50ºC en la oscuridad. Se utilizó un espectrofotómetro Shimadzu UV-240 para medir las absorbancias (635 nm) después de 0, 1, 3, 5, 24 y 48 h al
aire.

Se estudió el cambio de color inverso de los indicadores desde verde hasta amarillo pálido a diferentes intensidades de luz. Se midió el cambio de la absorbancia a 635 nm después de la exposición a 0, 1800, 3900 y 8500 lux durante 0 h, 1 h, 3 h, 5 h, 24 h, 48 h, 7 días, 14 días y 21 días al aire a 25ºC. Se utilizó un tubo fluorescente Philips TLD/95 como fuente de luz. Se midieron las intensidades de luz en el estudio con un luxómetro Hioki 3423 calibrado a 10, 100 y 1000 lux.

En la figura 2, se muestra la influencia de la temperatura sobre la cinética de la transición de color.

Se ha utilizado la absorbancia de la disolución de indicador a 635 nm para describir el cambio de color a 5, 25, 40 y 50ºC cuando se expone al aire en condiciones de oscuridad. La reacción dirigida por el oxígeno depende enormemente de la temperatura, según la figura 2.

Si se define un cambio de color completo por el valor de la absorbancia a 635 nm que corresponde a un indicador estimado visualmente como verde oscuro opaco (absorbancia de aproximadamente 2,5), el tiempo hasta el cambio de color a 5ºC es de aproximadamente 8 días, extrapolando la curva de la figura 2. El cambio completo a 25ºC es obtiene después de 2 - 3 días.

La transición de color del indicador se controla mediante dos mecanismos diferentes. Una reacción dirigida por el oxígeno vira el indicador de amarillo pálido a verde y a negro, cuando se expone a oxígeno y una reacción dirigida por la luz vira el indicador de verde a amarillo pálido.

Cuando los indicadores de oxígeno de la invención se exponen a la luz, la cinética de la transición de color disminuye como una función de la intensidad de la luz, según la figura 3. Cuando la intensidad es suficientemente alta, se produce la reacción inversa y el indicador vira de verde a amarillo pálido. Sin embargo, los indicadores negros no pueden transformarse en el estado amarillo, independientemente de la intensidad de luz.

Cuando se expone al aire, la intensidad de la luz debe ser sustancial con el fin de evitar el cambio de color desde amarillo hasta verde (figura 3). Cuando el indicador se coloca en la oscuridad (0 lux) expuesto al aire, el cambio de color descrito por la absorbancia es más o menos lineal durante las primeras 50 horas de exposición.

Cuando los indicadores se exponen a la luz, la absorbancia aumenta hasta que alcanza un valor constante que depende de la intensidad de la luz. En la figura 3, se marca el color del indicador a ciertas absorbancias. El equilibrio dura aproximadamente 3 - 4 días. La cinética del cambio de color aumenta entonces de nuevo y el indicador es totalmente negro después de otros 10 a 20 días, dependiendo de la intensidad de luz (figura 4).

La iluminación normal de una habitación a una distancia de 1 - 2 metros desde un tubo fluorescente corresponde a aproximadamente 500 lux. A una distancia de 10 centímetros desde un tubo, la intensidad de luz es de aproximadamente 10000 lux y con luz solar directa, se han observado valores de 80000 a 90000 lux.

Ejemplo 10 Análisis de la migración

Con el fin de estudiar la migración de los componentes de los indicadores preparados según el ejemplo 7 hasta los productos de infusión, se realizaron un análisis de migración no específica según la Farm. Eur. y un análisis de migración específica del ácido tánico y los posibles productos de degradación del ácido tánico.

El análisis de migración no específica desde los indicadores se realiza según la Farm. Eur., VI 2.2.3; "Recipientes de plástico para disoluciones acuosas para la infusión intravenosa", realizando sólo la acidez o alcalinidad, absorbancia y sustancias oxidables. Los indicadores de oxígeno se colocaron en tres posiciones diferentes dentro del envase. La posición normal fue cerca del orificio. El "caso aumentado" correspondía a tres indicadores colocados en contacto directo con la bolsa primaria, metidos entre la envoltura completa y la bolsa primaria. Se realizó un estudio de peor caso colocando dos indicadores en el agua MilliQ dentro de la bolsa primaria de Excel® de 100 ml. Se realizó la esterilización con vapor de la muestra del peor caso durante 60 minutos. El tiempo de esterilización normal es de 19 minutos. Se prepararon dos muestras de referencia sin indicadores presentes.

El análisis de migración específica de ácido tánico y los productos de degradación del ácido tánico se realizó con muestras colocadas según el análisis de migración no específica. Se prepararon muestras en bolsitas disolviendo ácido tánico y ácido cítrico en agua MilliQ hasta una concentración del 1,2% (p/p) y el 3,0% (p/p), respectivamente. La disolución se llenó en bolsitas de 1 ml compuestas por material Excel®. Las muestras de 1 ml se colocaron junto con las bolsas de Excel® llenas con 100 ml de agua MilliQ en bolsas de envoltura completa según la solicitud de patente sueca 9601348-7. Las muestras con la bolsita colocada en la posición normal (cerca del orificio) se esterilizaron con vapor durante 19 minutos (ciclo normal) y 60 minutos. Las muestras del caso aumentado y peor caso se esterilizaron durante 60 minutos. Una muestra de referencia sin la bolsita de 1 ml se esterilizó durante 60 minutos. El agua MilliQ se analizó mediante HPLC con el fin de investigar si se había producido la migración de ácido tánico hasta el agua. Se utilizó ácido gálico como marcador del tanino degradado.

El indicador de oxígeno se ha analizado con respecto a la migración, tanto la migración específica del ácido tánico como la no específica según la Farm. Eur. VI 2.2.3; "Recipientes de plástico para disoluciones acuosas para la infusión intravenosa", realizando pruebas de "acidez o alcalinidad", "absorbancia" y "sustancias oxidables".

El análisis de migración no específica se realizó con indicadores en tres posiciones dentro de las bolsas de envoltura completa según la tabla 2, más adelante. La posición normal es estrictamente según la Farm. Eur. con el indicador cerca de los orificios para las adiciones y el vaciado. La posición aumentada se define que es entre la bolsa interna de Excel® y la bolsa externa. La posición del peor caso significa dos indicadores colocados en el interior de la bolsa primaria y un tiempo de esterilización de 1 hora. Las muestras normales, aumentadas y de referencia se esterilizaron durante 19 minutos. Los resultados de la tabla 2 están dentro de los límites establecidos por la Farm. Eur. El límite de absorbancia UV es de 0,20 y la desviación máxima permitida a partir de una muestra de blanco con respecto a las sustancias oxidables es de 1,5 ml (volumen de valoración). No hubo indicios de migración de los componentes en el indicador de oxígeno según estos análisis.

Se realizaron los cálculos de los parámetros de solubilidad para el pirogalol y el ácido gálico, con el fin de pronosticar la capacidad de migración de estos compuestos a través de la película de Excel. Para el ácido gálico y el pirogalol, los parámetros son 30 y 35 J^{1/2}cm^{-3/2}, respectivamente. El parámetro de solubilidad para el material Excel se aproxima a 16 J^{1/2}cm^{-3/2} [6]. La gran diferencia en los valores del parámetro indica que el riesgo de migración es
insignificante.

Con el fin de verificar los cálculos teóricos anteriores, se realizó un estudio de migración. Se utilizó ácido gálico, un posible producto de degradación del ácido tánico, como marcador del ácido tánico. Se realizó un estudio del peor caso con un Oxalert (indicador de la integridad) colocado dentro del agua MilliQ dentro de la bolsa primaria de Excel y tuvo lugar un tratamiento en autoclave durante 60 minutos. El tiempo normal de tratamiento en autoclave es de 19 minutos. Se analizaron las muestras de agua MilliQ mediante HPLC. No pudo detectarse ácido gálico en ninguna de las muestras. El límite de cuantificación se fijó en 1 \mug/ml.

Ejemplo 11

Una composición coloreada adecuada que sirve como fórmula base para aplicaciones de tratamiento superficial:

Componente	Cantidad (% en peso)
Tanino (ácido tánico)	1,3%
Sulfato de hierro (II) heptahidratado	2,0
Ácido cítrico monohidratado	0,7
Éter de óxido de propileno de almidón de patata	8,4
Agua	87,6

TABLA 1

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1

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\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 2 Migración no específica según la Farm. Eur. VI 2.2.3

2

Claims

1. Composición coloreada que comprende un agente que contiene entidades de pirogalol, una sal de hierro (II) y un ácido, en la que el agente que contiene entidades de pirogalol es tanino de origen natural, sintético o semisintéti-
co.

2. Composición coloreada según la reivindicación 1, en la que la sal de hierro (II) se selecciona del grupo que consiste en sulfatos de hierro (II), acetato de hierro (II), nitrato de hierro (II), cloruro de hierro (II) y trifluoroacetato de hierro (II).

3. Composición coloreada según la reivindicación 1 ó 2, en la que el ácido es un ácido orgánico con al menos dos grupos carboxílicos.

4. Composición coloreada según la reivindicación 3, en la que el ácido tiene la fórmula general HOOC-(CR_{1}R_{2})_{n}-COOH, en la que n = 1-4, R_{1} es hidrógeno o radicales hidroxilo y R_{2} es hidrógeno o radicales carboxilo.

5. Composición coloreada según la reivindicación 4, en la que el ácido es un alfa-hidroxiácido.

6. Composición coloreada según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que comprende:

(A) sulfato de hierro (II) o sulfato de hierro (II) heptahidratado;

(B) tanino; y

(C) ácido cítrico o ácido cítrico monohidratado

7. Composición coloreada según la reivindicación 6, en la que la composición se combina con un agente de vehículo apropiado.

8. Composición coloreada según la reivindicación 6 ó 7, caracterizada porque la cantidad de (A):(B) está entre 4:1 y 1:2 y la de (C):(B) está entre 6:1 y 1:1.

9. Composición coloreada según la reivindicación 6, 7 u 8, en la que el agente de vehículo es un almidón.

10. Composición coloreada según la reivindicación 9, caracterizada porque el almidón es éter de óxido de propileno del almidón.

11. Indicador de oxígeno para determinar el nivel de oxígeno que penetra en una atmósfera controlada sin oxígeno que comprende cualquiera de las composiciones según las reivindicaciones 1 a 10, junto con un vehículo.

12. Indicador de oxígeno según la reivindicación 11, encerrado en un material polimérico permeable al oxíge-
no.

13. Indicador de oxígeno según la reivindicación 12, encerrado en un material polimérico de múltiples capas que comprende polipropileno.

14. Indicador de oxígeno según la reivindicación 12 ó 13, que se dota con medios para eliminar la luz de frecuencias que interfieren con la composición coloreada.

15. Indicador de oxígeno según las reivindicaciones 11 a 14, que tiene una reacción de color reversible.

16. Método para preparar un recipiente flexible transparente que indica visualmente si sus fluidos almacenados, fácilmente perecederos, se han expuesto inadvertidamente al oxígeno ambiental, caracterizado por las etapas subsiguientes de:

a) ensamblar junto con un envoltorio hermético de sellado externo en una atmósfera controlada:

(i): un recipiente primario compuesto por un material parcialmente permeable al oxígeno que va a llenarse con dichos fluidos junto con

(ii): una composición de eliminación de oxígeno y

(iii): un indicador de oxígeno según las reivindicaciones 11 a 15 que tiene una reacción de color reversible

b) sellar el envoltorio hermético al recipiente flexible; y finalmente

c) someter el recipiente a esterilización.

17. Método según la reivindicación 16, en el que el recipiente se ensambla en una atmósfera de un nivel de oxígeno ambiental.

18. Método según la reivindicación 16 ó 17, en el que la esterilización se realiza por medio de vapor a 121ºC, durante al menos 15 minutos.