PL189259B1

PL189259B1 - Kompozycja barwna do wskazywania tlenu oraz jej zastosowanie jako indykatora tlenu

Info

Publication number: PL189259B1
Application number: PL97331241A
Authority: PL
Inventors: Ake Stenholm; Lars Karlsson; Anders Löfgren; Bo Nyström; Otto Skolling
Original assignee: Fresenius Kabi Ab
Priority date: 1996-07-19
Filing date: 1997-07-21
Publication date: 2005-07-29
Also published as: ES2238081T3; AU720672B2; JP2000515246A; CN1105915C; PL331241A1; BG64403B1; ATE294389T1; KR20000067892A; BG103098A; NO990216D0; IL128069A; CA2259928C; HUP0000078A2; JP3985873B2; EP0922219B1; BR9710373A; SK6999A3; NO319980B1; BG108682A; EE9900022A

Abstract

1. Kompozycja barwna do wskazywania tlenu, oparta na solach zelaza, pirogalolu i kwasie, znamienna tym, ze zawiera srodek zawierajacy jednostki pirogalolowe, sól zelaza (II) i kwas, w której jako srodek zawierajacy jednostki pirogalolowe zawiera tanine pochodzenia naturalnego, syntetycznego lub pólsyntetycznego, sól zelaza (II) wybrana z grupy obejmujacej siarczany zelaza (II), octan zelaza (II), azotan zelaza (II), chlorek zelaza (II) i trifluorooctan zelaza (II), a jako kwas zawiera kwas organiczny o ogólnym wzorze HOOC-(CR1 R 2)n-COOH, w którym n=1-4, R 1 oznacza atom wodoru lub rodnik hydroksylowy, a R2 oznacza atom wodoru lub rodnik karboksylowy, przy czym zawartosc wagowa soli zelaza (II) do jednostek pirogalolowych zawiera sie pomiedzy 4:1 a 1:2 a kwasu organicznego do jednostek pirogalolowych pomiedzy 6:1 a 1.1. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe barwne kompozycje do wskazywania tlenu oraz zastosowanie ich jako indykatorów tlenu.

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja barwna zawierająca środek zawierający jednostki pirogalolowe oraz sól żelaza (II) i kwas oraz zastosowanie takiej kompozycji barwnej jako indykatora tlenu.

Sole zelaza (II) przydatne w wynalazku muszą być łatwo rozpuszczalne dla uniknięcia tworzenia osadów słabo rozpuszczalnych kompleksów z innymi składnikami kompozycji barwnej. Korzystnie, sole zelaza (II) wybiera się z grupy obejmującej siarczany zelaza (II), octan zelaza (II), azotan zelaza (II), chlorek żelaza (II) i trifluorooctan zelaza (II).

Środki zawierające jednostki pirogalolowe są zdolne do kompleksowego wiązania żelaza (III), z tworzeniem barwnych produktów. Mogą się one składać z pirogalolowych pochodnych, korzystnie kwasu galusowego i jego pochodnych, szczególnie różnych estrów kwasu galusowego Jednakże czysty pirogalol lub kwas galusowy (który jest karboksylowanym pirogalolem) może także być stosowany w szczególności, gdy toksyczność pirogalolu może być kontrolowana lub nie jest istotna. Odpowiednim środkiem jest tanina pochodzenia naturalnego, syntetycznego lub półsyntetycznego zawierająca mostki estrowe w sieci pomiędzy wieloma jednostkami kwasu galusowego.

Korzystnie wybiera się taki składnik kwasowy, aby uniknąć tworzenia słabo rozpuszczalnych kompleksów z jonami żelaza, przy czym nie powinien on być na tyle silny, aby hydrolizować środek z jednostkami kwasu galusowego z uwolnieniem kwasu galusowego, którego powinno się unikać, ponieważ może zmodyfikować przewidywane cechy barwne kompozycji. Korzystnie do kompozycji barwnej wybiera się kwas organiczny, mający co najmniej dwie grupy karboksylowe, a najkorzystniej kwas organiczny, mający wzór ogólny HOOC-(CRiR₂)n-COOH, w którym n=l-4,

Ri oznacza atom wodoru lub rodnik hydroksylowy, a

R₂ oznacza atom wodoru lub rodnik karboksylowy. W celu uzyskania odwracalnej reakcji barwnej jako składnik kwasowy w barwnych kompozycjach odpowiedni jest alfahydroksykwas, mający co najmniej dwie grupy karboksylowe taki jak kwas cytrynowy.

Na podstawie tych informacji, możliwe jest wybranie dla kompozycji barwnej alternatywnie działających soli zelaza (II) i kwasów o odpowiedniej mocy. Jednakże najkorzystniejsza kompozycja barwna według wynalazku zawiera siarczan zelaza (II) lub heptahydrat siarczanu zelaza (II) jako sól zelaza (II) i kwas cytrynowy łub 1-hydrat kwasu cytrynowego jako kwas Szczególnie odpowiednia kompozycja barwna zawiera (A) siarczan żelaza (II) lub heptahydrat siarczanu zelaza (II), (B) taninę jako środek zawierający jednostkę pirogalolową i (C) kwas cytrynowy lub 1 -hydrat kwasu cytrynowego ewentualnie w połączeniu z odpowiednim nośnikiem. Ilości składników (A), (B) i (C) w kompozycji według wynalazku korzystnie mają następujące stosunki; (A) : (B) wynosi pomiędzy 4:1 a 1:2 i (C) : (B) wynosi pomiędzy 6:1 a 1:1. Nośnik jest dogodnie skrobią pęczniejącą na zimno i korzystnie eterem tlenku propylenu i skrobi, który nadaje kompozycji pewną lepkość i działa jako środek wypełniający. Także inne konwencjonalne zagęszczacze, takie jak karboksymetyloceluloza (CMC) oraz rozcieńczalniki nadające kompozycji żądaną lepkość lub adhezję można wprowadzać do kompozycji zarówno jako uzupełnienia jak i w zastępstwie skrobi.

Po wystawieniu na działanie powietrza ze środowiska, korzystna kompozycja barwna zmieni barwę po pewnym czasie. W początkowo bladozółtej kompozycji, siarczan żelaza (II) utlenia się na powietrzu do żelaza (III), które reaguje z aromatycznym układem taniny, powodując zmianę zabarwienia na czarne od powstałych kompleksów pomiędzy zelazem (III)

189 259 i taniną. Początkowo kompozycja będzie miała bladożółty kolor głównie pochodzący od taniny. Po wystawieniu na działanie tlenu żelazo (II) będzie utleniane do żelaza (III), które zaczyna reagować z układem aromatycznym cząsteczki taniny i w wyniku reakcji pojawią się najpierw kolor zielony a następnie czarny. Ważną cechą kompozycji barwnej według wynalazku jest odwracalność reakcji barwnej. Układ może być odwrócony w wolnej od tlenu atmosferze z powrotem do początkowego bladożółtego zabarwienia przez odpowiednią redukcję jonów zelaza.

Mechanizm tej reakcji barwnej można wyjaśnić tym, że jednostki kwasu galusowego taniny mogą tworzyć względnie trwałe pirogalolowe aniony, które mogą tworzyć czarny kompleks z Fe (III) lub reagować z tlenem z wytworzeniem rodnika. Jednostka rodnika pirogalolowego może także reagować z Fe (II) z wytworzeniem czarnego kompleksu.

Zmieniając ilość kwasu cytrynowego można kontrolować czas zmiany barwy. W barwnej kompozycji zawierającej wodny roztwór 2% FeSC>4, 1,3% taniny i 3,5% kwasu cytrynowego, zmianę barwy obserwuje się po około 4 godzinach. Zwiększenie ilości kwasu cytrynowego będzie zasadniczo przedłużać czas zmiany barwy przez opóźnienie utleniania Fe (II) do Fe (III). Układ można także kontrolować zmieniając ilość taniny, ponieważ większe ilości tego składnika dają ciemniejsze barwy. Wzrost ilości taniny i Fe (II) odpowiednio w kompozycji indykatorowej skróci czas zmiany barwy w końcowy czarny.

Kompozycja barwna wykazuje wrażliwość na tlen z otoczenia, co czyni ją bardzo odpowiednią do stosowania jako kompozycję wskazującą tlen podczas, gdy jej estetyczny wygląd i zdolności zachowawcze powodują znaczną przydatność jako składnik główny w wolnych środkach do traktowania powierzchni.

Kompozycję barwną według wynalazku stosuje się jako indykator tlenu. Indykatory nadają się do określania, czy poziom penetracji tlenu do kontrolowanej pozbawionej tlenu atmosfery jest na tyle wysoki, ze powoduje zmianę barwy indykatora. Indykatory tlenu składają się ze wspomnianych barwnych kompozycji ewentualnie połączonych z nośnikiem.

Nośnik jest korzystnie zamykającą, tworzącą opakowanie membraną utworzoną z polimerycznych substancji przez którą może przenikać tlen, lecz także impregnowane paski porowatej substancji i hydrozele sąjako nośnik Alternatywnie, indykator tlenu można formułować w postać tabletek, w postać peletek, formułować jako hydrożele lub włączać w różne stale lub półstałe nośniki ogólnie znane specjalistom w tej dziedzinie. Na przykład wskazująca tlen barwna kompozycja może być mieszana z odpowiednią kompozycją nośnikową, którą konwencjonalnie stosuje się w tabletkowaniu lub peletkowaniu. Inną alternatywą jest włączenie indykatora w warstwę wielowarstwowych polimerycznych substancji wytwarzanych przez laminowanie lub współwytłaczanie. Kompozycja indykatorowa może następnie być dyspergowana i równomiernie rozprowadzana w stopionej polimerycznej substancji, która jest formowana w warstwę wielowarstwowej polimerycznej struktury odpowiedniej do wytwarzania pojemników konwencjonalną technologią.

Szczególnie w zastosowaniach związanych z przemysłem farmaceutycznym, indykatory tlenu oparte na barwnych kompozycjach muszą nadawać się do sterylizacji parą wodną w procesach sterylizacji i być kompatybilne z innymi składnikami pojemnika wypełnionego środkami farmaceutycznymi. Z tego powodu nośnik powinien także znosić taką obróbkę cieplną i nadawać się do zamykania indykatorowej kompozycji w małą saszetkę lub torbę z podobnej substancji jak pojemnik zawierający degradujące preparaty farmaceutyczne z którymi ma być przechowywany. Aby umożliwić poprawne działanie indykatora, wstępnym warunkiem jest, aby substancja zamykająca indykator pozwalała na transport tlenu.

Korzystne substancje oparte są na poliolefinach i mogą obejmować termoplastyczne elastomery dla polepszenia ich mechanicznych właściwości. Szczególnie odpowiednie są substancje oparte na polietylenie i/lub polipropylenie oraz ich kopolimery. Szczególnie korzystna substancja typowo będzie składać się z wielowarstwowej struktury i zawierać znaczną ilość polipropylenu. Przykładem takiej substancji jest Excel® z McGaw Inc., który jest opisany w europejskim opisie patentowym nr C 228 819 i także we wspomnianym szwedzkim zgłoszeniu patentowym nr SE 9601348-7.

Opisane indykatory mają niespodziewaną odporność na obróbkę cieplną i będą zachowywać niezmienną zdolność indykacji tlenu nawet, jeśli potraktuje się je sterylizującą parą

189 259 w temperaturze 121 °C przez ponad 19 do 20 minut, a wykazano, że wytrzymują takie warunki przez co najmniej 60 minut.

Zauważono, ze pewne barwne kompozycje według wynalazku są wrażliwe na światło i mogą zmieniać kolor spontanicznie przy przechowywaniu w intensywnym oświetleniu dziennym, niezależnie od działania tlenem. Ta reakcja może mieć początek w zdolności organicznego kwasu (cytrynowego) do kompleksowania jonów Fe (III) i redukcji tych jonów do Fe (II) w obecności światła. W tym procesie cząsteczka kwasu cytrynowego przebuduje się i odszczepia dwutlenek węgla, tworząc w końcu aceton. Jednakże, jeśli indykator osiągnie stan zasadniczo czarnego zabarwienia tak powstały czarny osad nie będzie mógł powrócić do stanu poprzedniego i pozostanie czarny, niezależnie od warunków oświetlenia.

Jeśli z drugiej strony indykator osiągnie tylko stan barwy zielonej, tę barwę można odwrócić do oryginalnej bladozółtej barwy, jeśli występuje właściwa ilość światła. Z tych powodów może być dogodne zamknięcie barwnego indykatora tlenu, który jest wrażliwy lub może być wrażliwy na światło w opakowanie, które absorbuje światło lub zasłania światło osłaniając kompozycję przed światłem o częstotliwościach wpływających na barwę. Zamykające opakowanie może więc być zaopatrzone w warstwę chroniącą przed światłem lub powłokę, która ma zdolność usuwania szkodzącego światła.

Takie powłoki lub inne substancje, które mogą działać jako filtr światła dziennego lub nadfioletu, są dobrze znane specjalistom i nie będą dyskutowane w szczegółach. Alternatywnie, dla kompozycji mających tylko umiarkowaną lub niską wrażliwość na światło, opakowania zawierające indykatory oparte na kompozycjach można zaopatrywać w instrukcje przechowywania w ciemności.

Szczególnie korzystne kompozycje barwne według wynalazku będą zawierać od 1 do 4 g siarczanu zelaza (II) lub jego heptahydratu, od 0,5 do 4 g taniny, od Ido 10 g kwasu cytrynowego lub 1 -hydratu kwasu cytrynowego i ewentualnie pomiędzy 2 i 15 g wypełniacza, odpowiednio eteru tlenku propylenu i skrobi oraz wody do 100 g. Wypełniacz powinien być uważany za ewentualny. Barwne kompozycje są korzystnie zamykane w torebkach z Excel®, mających rozmiary około 0,5 do 2 ml. Konkretne przykłady działających indykatorowych kompozycji ujawniono w szczegółowym opisie wynalazku.

Indykator tlenu wytwarza się mieszając określone ilości soli żelaza (II), taniny i kwasu w jednorodną kompozycję. Powstałą mieszaninę rozpuszcza się w wodzie. Ta procedura korzystnie zachodzi w kontrolowanej, wolnej od tlenu azotowej atmosferze. Mieszaniną wypełnia się torebkowe pojemniki z Excel® lub porównywalnej substancji, które zamyka się przez zgrzewanie w kontrolowanej atmosferze. Indykatory przechowuje się w wolnej od tlenu atmosferze do czasu złożenia z innymi częściami medycznego pojemnika.

Szczególnie odpowiednie są indykatory w przezroczystych elastycznych pojemnikach typu opisanego we wspomnianym szwedzkim zgłoszeniu patentowym nr SE 9601348-7 (Pharmacia AB), złozonych z wewnętrznego pojemnika z płynami do pozajelitowego podawania zamkniętego w zewnętrznej przezroczystej hermetycznej osłonie. Gdy składa się ten typ pojemników, indykator tlenu i zmiatacz tlenu są umieszczone z wypełnionym cieczą wewnętrznym pojemnikiem w zamykającej osłonie w pozbawionej tlenu lub ubogiej w tlen atmosferze, po czym na koniec osłona jest zamykana. Pojemnik może teraz być sterylizowany w stanie końcowym przed zmagazynowaniem.

Podczas normalnego przechowania, małe ilości tlenu pozostałe w pojemniku i w przechowywanych produktach i tlen dyfundujący przez osłonę będzie zuzywany przez zmiatacz tlenu i nie będzie w stanie niszczyć przechowywanych produktów lub wpływać na wskaźnik. Jednakże, jeśli pojemnik jest źle złozony lub niechcący uszkodzony tak, że tlen ze środowiska przecieka w dostatecznie dużej ilości, zmiatacz tlenu będzie nasycony i nadwyżka tlenu będzie reagowała ze składnikami indykatora, który zmieni barwę z bladożółtej w zieloną i po pewnym czasie czarną. Specjalista będzie mógł ocenić czas zmiany barwy indykatora oraz jaka ilość tlenu jest konieczna do zmiany oraz przewidzieć, jak wpłynie na wrażliwe na tlen przechowywane produkty.

Jak stwierdzono wyżej, istnieje także możliwość kontrolowania czasu zmiany barwy przez dobór różnych ilości składników indykatora. Jest także możliwe ustawienie reaktywności indykatora przez dobór wyzszego stosunku powierzchni do objętości w zamykającym opa189 259 kowaniu kompozycji barwnej w porównaniu z pojemnikiem wypełnionym wrażliwą na tlen substancją. Przez dobór takich odpowiednich parametrów wymiarowych oczywistą zmianę barwy indykatora można otrzymać przed tym, zanim przechowana substancja zajdzie w reakcję z tlenem. Producent pojemników na wrażliwe na tlen produkty łatwo może wyposażyć je w odpowiednie dla użytkownika instrukcje, uwzględniając cechy indykatora i wrażliwość produktów na tlen. W wielu praktycznych zastosowaniach, takich jak przechowywanie wrażliwych pozajelitowych środków odżywczych zawierających polinienasycone kwasy tłuszczowe lub aminokwasy, opisana zmiana barwy indykatora będzie oczywistym wskazaniem dla użytkownika do wyrzucenia pojemnika.

Ponieważ indykatory nie tracą zdolności wizualnego wskazywania obecności tlenu po konwencjonalnej sterylizacji w autoklawie, są szczególnie korzystne przy stosowaniu w połączeniu z opakowaniami magazynowymi produktów farmaceutycznych do stosowania pozajelitowego.

Ponadto zawierają tylko składniki, które mają małą lub pomijalną tendencję do migracji przez polimeryczne substancje często wybierane na medyczne pojemniki, jak Excel® i inne zawierające polipropylen wielowarstwowe folie. Indykatory zawierają tylko składniki, które mają niską toksyczność i są tanie oraz łatwe do wytworzenia i będą składały się z kompozycji barwnej zamkniętej w mały pakiet polimerycznych substancji, które można dobrać jako kompatybilne z materiałami medycznego pojemnika.

Kolejną bardzo korzystną cechą indykatorów tlenu jest to, że mogą być oparte na kompozycji barwnej dającej odwracalną reakcję barwną. Przechowywanie w wolnym od tlenu środowisku może prowadzić do tego, ze reakcja zmiany barwy jest odwracalna w obecności światła, a więc zielony wskaźnik może przejść ponownie w jego początkową bladożółtą barwę po redukcji jonów zelaza (II). W pełni rozwinięty czarny indykator nie będzie jednakże odwracalny do jego początkowej żółtej barwy. Ważną konsekwencją nieodwracalności reakcji barwnej jest to, ze środowisko nie musi być całkowicie lub zasadniczo wolne od tlenu przy końcowym składaniu pojemnika zawierającego wypełniony wewnętrzny pierwszy pojemnik, zm latacz tlenu i indykator tlenu zamknięty w zewnętrznej hermetycznej osłonie do przechowywania wrażliwych na tlen produktów.

Jest więc możliwe wytwarzanie pojemnika z wewnętrznym pojemnikiem utworzonym z substancji, która jest co najmniej częściowo penetrowana przez tlen, wypełnionym wrażliwą na tlen substancją i zamkniętym w kontrolowanych warunkach, na przykład z użyciem gazu obojętnego. Wewnętrzny pojemnik może być składany w atmosferze mającej normalną, przeciętną zawartość tlenu z indykatorem tlenu i absorberem tlenu w hermetycznej, szczelnie zamykanej, przezroczystej osłonie z polimerycznych substancji, aby wytworzyć końcowy zamknięty szczelnie pojemnik. Pojemnik będzie w końcowym etapie poddany sterylizacji w strumieniu pary w temperaturze 121 °C przez co najmniej 15 minut (sterylizacja) i korzystnie przez około 19 do 20 minut. Odpowiednie substancje na wewnętrzny pojemnik, zewnętrzną osłonę i kompozycję zmiatacza tlenu są ujawnione bardziej szczegółowo w szwedzkim zgłoszeniu patentowym nr 9601348-7.

Znacznie upraszcza proces wytwarzania to, że końcowe składanie i uszczelnianie pojemnika do przechowywania można przeprowadzić w atmosferze o normalnym, przeciętnym składzie, chociaż kontrolowanej na zawartość bakterii, bez żadnego kłopotliwego i kosztownego sprzętu do kontrolowania atmosfery. Dla przechowywania środków zwykle stosowanych w pozajelitowym odżywianiu, takich jak emulsje lipidów i roztwory aminokwasów, wytwarzanie końcowego pojemnika można przeprowadzić w przeciętnej atmosferze o ograniczonym czasie ocenianym na około 1 do 2 godzin, gdy stosuje się korzystne indykatory i inne substancje jak ujawniono wyżej. Dla innych przechowywanych środków i innych substancji wybranych na części końcowe pojemnika, możliwe jest dokonanie oszacowania zapotrzebowania na tlen i opracowania instrukcji bezpieczeństwa wytwarzania pojemników. Reaktywność indykatora można modyfikować, jak ujawniono wyżej, przystosowując ją do różnych sytuacji i poziomów wystawienia na działanie tlenu podczas składania go z pojemnikiem.

Poza przydatnością jako kompozycja indykatorowa, kompozycja barwna według wynalazku ma korzystne cechy jako kompozycja do obrabiania powierzchni, szczególnie dla wyrobów z szorstkiego lub nie obrabianego drewna i zelaza. Ponieważ żelazo (II) w obecności

189 259 tlenu z otoczenia utleni się do zelaza (HI), kompozycja z taniną i skrobią utworzy trudny do rozpuszczenia czarny lub szaro-czarny produkt. Obecność kwasu cytrynowego i siarczanu zelaza polepszy zabezpieczenie produktu przed bakteryjną degradacją podczas przechowywania. Dzięki dodaniu innego pigmentu, takiego jak laka krapowa, moZna otrzymać na przykład doskonałą czerwoną kompozycję do obrabiania powierzchni do uZytku zewnętrznego na drewnie. Poza wkładem do barwy, siarczan Zelaza (II) będzie takZe słuZył jako fungicyd. Kompozycja do obrabiania powierzchni będzie korzystniejsza od dostępnej w handlu opartej na skrobi kompozycji do traktowania drewna, takiej jak Falu Ródfarg, dzięki polepszonej przyczepności, która będzie szczególnie korzystna, jeśli doda się do 10% wagowych oleju lnianego.

Kompozycje barwne według wynalazku są także korzystne do obrabiania powierzchniowego produktów z zelaza, gdy jest poZądane utworzenie na nich czarnego wykończenia. Kompozycja barwna moze być po prostu nałoZona na wyrób Zelazny i osuszona z wytworzeniem antykorozyjnej czarnej powierzchni z nierozpuszczalnych czarnych kompleksów pomiędzy Zelazem i taniną. W celu wytworzenia doskonałej do stosowania kompozycji do traktowania powierzchniowego Zelaza do kompozycji barwnej moZna dodać do 10% wagowych oleju lnianego.

W dalej opisanym przykładzie 11 ujawniono kompozycję odpowiednią jako podstawa do kompozycji do traktowania powierzchniowego, którą moZna uwaZać za nie ograniczający przykład zdolności stosowania kompozycji w zastosowaniach ochronnego i dekoracyjnego powlekania róZnych wyrobów. Szczegółowy opis wynalazku

Figura 1 pokazuje absorbancję indykatorów przy 500 i 600 nm,

Figura 2 pokazuje kinetykę reakcji indykatora przy róZnych temperaturach w nieobecności światła. Definicję pełnej zmiany barwy na ciemnozielony, nieprzezroczysty indykator oznaczono na figurze,

Figura 3 pokazuje wpływ oświetlenia na zmianę barwy indykatora. Zaznaczoną ocenę barwy indykatora przy pewnych absorbancjach,

Figura 4 pokazuje wpływ światła na zmianę barwy indykatora. Definicję pełnej zmiany barwy na ciemnozielony, nieprzezroczysty indykator oznaczono na figurze.

Przykład 1

Odpowiednia kompozycja barwna zawarta w indykatorze tlenu zawiera:

Ilość (%wagowych) F2%

1,8 3,0 6,0 do 88

Składnik

Tanina (kwas garbnikowy) Heptahydrat siarczanu Zelaza (II) 1 -hydrat kwasu cytrynowego Eter tlenku propylenu i skrobi Woda

Heptahydrat siarczanu Zelaza (II) mozna zamieniać na siarczan Zelaza (II). 1 -hydrat kwasu cytrynowego moZna zamienić na kwas cytrynowy. Ilości moZna zmieniać w zalezności od Ządanej skali i szybkości zmiany barwy, a skrobia powinna być uwaZana za składnik ewentualny.

Heptahydrat siarczanu Zelaza (II) pochodził z Kebo (wyrób nr 1.3965, Merck nr 1.03965). Tanina (analitycznie czysta) i 1-hydrat kwasu cytrynowego (czystość według Ph Eur.) pochodziły z Kebo (wyrób nr 15599, BDH nr 30337 i wyrób nr 1.5584, Merck nr 1.00242, odpowiedniu). Barwną kompozycję według powyZszego wytwarza się w kontrolowanej atmosferze azotu gazowego z mniej niZ 0,5% tlenu. Kompozycję wprowadza się w woreczki z Excel® o średnicy 2x2 cm. Jego oryginalna barwa jest bladoZółta. Torebki umieszcza się w środowisku powietrza w ciemności, w celu zbadania zmiany barwy. Po 3 do 4 godzinach pojawia się wyraźne bladozielone zabarwienie i po około 4 dniach kompozycja barwna przeszła w kolor prawie czarny.

Przykład 2

Sterylizacja autoklawowa

Indykatory wytworzone według przykładu 1 umieszcza się w zewnętrznej hermetycznej osłonie, wykonanej z substancji ujawnionej w szwedzkim zgłoszeniu patentowym nr 9601348-7 wraz z wypełnionym wodą wewnętrznym pojemnikiem z absorberem tlenu

189 259 w kontrolowanej atmosferze. Ten system jest składany na podobieństwo pojemnika do przechowywania pozajelitowych środków odżywczych i sterylizuje się go w temperaturze 121 °C przez 19 minut. Kompozycja barwna wizualnie nie traci przez sterylizacją i szybkość zmiany barwy nie jest zmieniona w porównaniu z przykładem 1.

Przykład 3

Odwracalność.

Indykatory wytworzone według przykładu 1 poddano sterylizacji i następnie wystawiono na powietrze otoczenia przez około 20 godzin, po czym zauważono zmianę barwy z żółtej do zielonej. Indykatory wystawione na powietrze były następnie przechowywane w beztlenowym środowisku. Po 5 do 10 dniach przechowywania w normalnych warunkach światła około 100 do 500 luksów, indykatory odzyskały ich początkową bladożółtą barwę.

Przykład 4

Poziom wykrywania tlenu

Indykatory wytworzone według przykładu 1 wystawiono na kontrolowaną atmosferę tlenu i azotu zawierającą 0,2% tlenu. Po 24 godzinach zaobserwowano zmianę barwy na bladożółtą.

Przykład 5

Cechy długotrwałego przechowywania

Pojemniki zawierające indykatory tlenu wytworzono i sterylizowano według przykładu 1. Te pojemniki umieszczono w kontrolowanych środowiskach w temperaturze 25°C i 40°C, odpowiednio i sprawdzono po 1, 3, 6 i 12 miesiącach. Obserwuje się początkową barwę indykatora i czas do zmiany barwy. Po 12 miesiącach przechowywania nie zauważono widocznych zmian w barwie. Jako odnośnik indykatory nie poddane sterylizacji przechowywano w tych samych okolicznościach w wolnym od tlenu środowisku przez 12 miesięcy bez wykrywalnej zmiany barwy.

Przykład 6

Przeprowadzono doświadczenia w celu określenia zmiany barwy indykatorów tlenu w zależności od ilości FeSCfi, taniny i kwasu cytrynowego. Te składniki mieszano w kontrolowanej atmosferze z 14 g eteru tlenku propylenu i skrobi w 200 g wody. Mieszaniny zamknięto w małe torebki z Excel® i przechowywano w atmosferze otoczenia. Zaciemnienie (D) indykatorów mierzono wizualnie po 2, 24, 90 i 114 godzinach według skali 1-5, gdzie 1 to ocena dobra i 5 bardzo silne zaciemnienie, jak pokazano na tabeli 1.

Z tabeli 1 jest oczywiste, że jeśli stężenie kwasu cytrynowego w kompozycji rośnie, obserwuje się wolniejszą zmianę barwy. Jest także oczywiste, że wzrost ilości taniny prowadzi do szybszej zmiany barwy kompozycji indykatorowej.

Przykład 7

Preparat kompozycji indykatorowej do określania szybkości zmiany barwy i dalszych testów wytworzono w następującym składzie:

Składniki Skład (g/1)

Kwas garbnikowy 13

Heptahydrat siarczanu żelaza (II) 20

Monohydrat kwasu cytrynowego 35

Woda do 1 1

Wodę do zastrzyków (WFI) w temperaturze 85°C wprowadzono do 15 1 zbiornika. Wodę mieszano i azot barbotowano przez lancę przez około 2 godziny. Zważono 1-hydrat kwasu cytrynowego i dodano do wody. Mieszano i wprowadzano azot przez 10 minut. Następnie dodano kwas garbnikowy i 7-hydrat siarczanu żelaza (II) w ten sam sposób. Roztwór indykatora wprowadzono przez 0,22 pm filtr Millipore, do szklanych kolb 5 1.

Roztwór indykatora wprowadza się do saszetek wykonanych z folii Excel® (38 mm). Folię pocięto z rolek szeiokości 300-350 do szerokości 38 mm. Rolkę folii Excel umieszczono na nośniku sprzętu do napełniania Inpac. Folię Excel zadrukowano stosując białą folię do stemplowania na gorąco. Folię złożono podwójnie i zgrzano wzdłuż boku i poprzecznie. Szklaną kolbę z roztworem indykatora umieszczono w naczyniu pod azotem powyżej miejsca napełniania. Nadciśnienie azotu kontrolowano podczas procesu napełniania. Roztwór indykatora

189 259 przepływał przez rurkę do zgrzanej folii i stanowisko zgrzewania poprzecznego zgrzewało paski indykatorów oddzielone spawami 6 mm. Objętość jednego indykatora wynosiła około 1 ml.

Paski 50 indykatorów pakowano w hermetyczne owijające torebki z substancji ujawnionej w szwedzkim zgłoszeniu patentowym nr 9601348-7 wraz z absorberami tlenu Z-100.

Przykład 8

Badanie przejść barwy indykatora

Indykatory tlenu wytworzone w saszetkach według przykładu 7 wyjęto z owoju i umieszczono na powietrzu. Mierzono czas do pierwszej oczywistej zmiany barwy, czas do intensywnej barwy zielonej i czas do prawie czarnej. Próbki odniesienia trzymano w owoju dla zachowania oryginalnych barw do porównania.

Przejście barw indykatora badano także mierząc absorbancję roztworu indykatora w nieobecności tlenu i jako funkcję czasu na powietrzu. Saszetki trzymano w hermetycznych owijających torebkach z absorberami tlenu w świetle dziennym, aż barwa zielona całkowicie zniknęła i indykator był bladozółty. Próbki indykatora pobierano z owijających torebek i wprowadzano do komórki spektrofotometru po 1,3, 5, 24 i 48 godzinach działania tlenu. Absorbancję mierzono pomiędzy 400 i 750 nm na spektrofotometrze Shimadzu UV-265. Pik w widmie przy około 63 S nm wykorzystano do opisu zmiany barwy roztworu indykatora.

Barwa roztworu indykatora jest przezroczyście bladożółta w nieobecności tlenu. Gdy działa się powietrzem przez 5 godzin, stosując standardową kompozycję opisaną w przykładzie 7, zmiana do zielonego jest oczywista. Później następuje ciągłe przejście do ciemniejszego zielonego. Po kolejnych 5 dniach na powietrzu barwa indykatora jest prawie całkiem czarna.

W celu opisania zmiany barwy roztworu indykatora, wykorzystano spektroskopię UV/widzialną. Wyniki przedstawia fig. 1. Pomiary przy 500 nm i 600 nm dały podobne krzywe absorbancji, piku przy 635 nm użyto do dalszego opisu przejść indykatorów na fig. 2, 3 i 4.

Przykład 9

Badanie zmiany barwy indykatora przy różnych temperaturach i natężeniach światła

Zbadano przejście barw indykatorów z przykładu 2, od bladozółtego do zielonego, jako funkcję temperatury Indykatory tlenu trzymano w temperaturze 5, 25, 40 i 50°C w ciemności. Użyto spektrofotometru Shimadzu UV-24- do pomiaru absorbancji (635 nm) po 0, 1, 3, 5, 24 i 48 godzinach na powietrzu

Odwrotną zmianę barwy indykatorów z zielonej do blado-żółtej badano przy różnych natężeniach światła. Zmianę absorbancji przy 635 nm mierzono po wystawieniu na 0, 1800, 3900 i 8500 luks przez 0 godzin, 1 godzinę, 3 godziny, 5 godzin, 24 godziny, 48 godzin, 7 dni, 14 dni i 21 dni na powietrzu w temperaturze 25°C. Jako źródło światła wykorzystano świetlówkę Philips TLD/9S. Natężenia światła w badaniu mierzono luksomierzem Hioki 3423 kalibrowanym przy 10, 100 i 1000 luks.

Wpływ temperatury na kinetykę przejścia barwnego pokazano na fig. 2.

Absorbancji roztworu indykatora przy 635 nm użyto do opisu zmiany barwy przy 5, 25, 40 i 50°C po wystawieniu na działanie powietrza w ciemności. Reakcja pobudzana tlenem zalezy od temperatury według fig. 2.

Jeśli pełną zmianę barwy definiuje się przez wartość absorbancji przy 635 nm odpowiadającą indykatorowi wizualnie ocenianemu jako nieprzejrzyście ciemnozielony (absorbancja około 2,5), czas zmiany barwy w temperaturze 5°C wynosi około 8 dni, ekstrahując krzywą na fig. 2. Pełną zmianę w temperaturze 25°C otrzyma się po 2-3 dniach.

Przejście barwy indykatora jest kontrolowane przez dwa różne mechanizmy. Reakcja pobudzana tlenem zmienia indykator z bladozółtego w zielony do czarnego przy działaniu tlenu i reakcja pobudzana światłem zmienia indykator z zielonego w bladozółty.

Gdy indykatory tlenu wystawia się na światło, kinetyka przejścia barwy spada jako funkcja natężenia światła według fig. 3. Natężenie jest dość wysokie, zachodzi odwrotne przejście i indykator zmienia się z zielonego w bladozółty. Czarne indykatory nie mogą jednakże zmienić się w żółte niezależnie od natężenia światła.

Pod działaniem powietrza natężenie światła musi być znaczne, aby zapobiec zmianie barwy z żółtej w zieloną (fig. 3). Gdy indykator jest umieszczony w ciemności (0 luks) wystawiony na powietrze, zmiana barwy opisana przez absorbancję jest bardziej lub mniej liniowa podczas pierwszych 50 godzin wystawienia.

189 259

Gdy indykatory wystawia się na światło, absorbancja rośnie aż osiągnie stałą wartość zalezną od natężenia światła.

Barwę indykatora przy pewnych absorbancjach oznaczono na fig. 3. Równowaga trwa przez około 3-4 dni. Kinetyka zmiany barwy rośnie następnie ponownie i indykator jest całkiem czarny po kolejnych 10 do 20 dniach w zalezności od natężenia światła (fig. 4).

Normalne oświetlenie pokoju w odległości 1-2 m od świetlówki odpowiada około 500 luksom. W odległości 10 cm od lampy natężenie światła wynosi około 10000 luksów, a w bezpośrednim świetle słonecznym zaobserwowano wartości od 80000 do 90000 luksów.

Przykład 10

Analiza migracji

W celu zbadania migracji składników z indykatorów wytworzonych według przykładu 7 do produktów infuzyjnych, przeprowadzono analizę niespecyficznej migracji według Eur. Ph. i analizę specyficznej migracji kwasu garbnikowego i możliwych produktów degradacji kwasu garbnikowego.

Analizę niespecyficznej migracji z indykatorów przeprowadza się według Eur. Ph., VT 2. 3; „Plastic containers for aqueous solutions for intravenous infusion”, określając tylko kwasowość lub zasadowość, absorbancję i substancje utleniające się. Indykatory tlenu umieszczono w opakowaniu w trzech różnych miejscach. Normalna pozycja była bliska wlotowi. „Przypadek zwiększony” odpowiadał trzem indykatorom umieszczonym w bezpośrednim kontakcie z pierwszą torebką zaciśniętą pomiędzy owojem i pierwszą torebką. Badanie najgorszego przypadku przeprowadzono umieszczając dwa wskaźniki w wodzie MilliQ wewnątrz 100 ml pierwszej torebki z Excel®. Sterylizację parą wodną najgorszego przypadku prowadzono 60 minut. Normalna sterlizacja trwała 19 minut. Wykonano dwie próbki odniesienia bez żadnego indykatora.

Analizę specyficznej migracji kwasu garbnikowego i produktów degradacji kwasu garbnikowego przeprowadzono z próbkami umieszczonymi zgodnie z analizą niespecyficznej migracji. Próbki saszetek wytworzono rozpuszczając kwas garbnikowy i kwas cytrynowy w wodzie MilliQ do stężenia 1,2% wagowych i 3,0% wagowych odpowiednio. Roztwór wprowadzono do 1 ml saszetek z Excel®. 1 ml próbki umieszczono wraz z wypełnionymi wodą MilliQ 100 ml torebkami Excel® w owijających torebkach według szwedzkiego zgłoszenia patentowego nr 9601348-7. Próbki z saszetką umieszczone w normalnym położeniu (blisko wylotu) sterylizowano parą wodną przez 19 minut (normalny cykl) i 60 minut. Próbki przypadku zwiększonego i najgorszego sterylizowano przez 60 minut. Próbkę odniesienia bez 1 ml saszetki sterylizowano przez 60 minut. Wodę MilliQ zanalizowano metodą HPLC w celu zbadania, czy zaszła migracja kwasu garbnikowego do wody. Kwasu galusowego użyto jako znacznika zdegradowanej taniny.

Indykator tlenu zanalizowano pod względem migracji, zarówno specyficznej migracji kwasu garbnikowego, jak i niespecyficznej migracji według Eur. Ph. VI 2.2.3; „Plastic containers for aqueous solutions for intravenous infusion”, dokonując testów „kwasowości lub zasadowości”, „absorbancji” i „utleniających się substancji”.

Analizę niespecyficznej migracji przeprowadzono z indykatorami w trzech pozycjach z owijającymi torebkami według tabel 2. Normalna pozycja odpowiada ściśle Eur-. Ph. z indykatorem bliskim wejściom do dodawania i opróżniania. Pozycja zwiększona jest zdefiniowana jako znajdująca się pomiędzy wewnętrzną torebką z Excel® i zewnętrzną torebką. Pozycja w najgorszym przypadku oznacza dwa indykatory umieszczone wewnątrz pierwszej torebki i czas sterylizacji 1 godzina. Normalne, zwiększone i odnośnikowe próbki sterylizowano przez 19 minut. Wyniki w tabeli 2 mieszczą się w granicach podanych w Eur. Ph. Granicą absorbancji UV jest 0,20 i maksymalne dozwolone odchylenie od ślepej próbki dla utleniających się substancji wynosi 1,5 ml (objętość miareczkowania). Według tych analiz nic nie wskazuje na migrację składników w indykatorze tlenu.

Obliczenia parametrów rozpuszczalności dla pirogalolu i kwasu galusowego przeprowadzono w celu przewidywania zdolności migracyjnej tych związków przez folię z Excel®. Dla kwasu galusowego i pirogalolu parametry wynosiły 30 i 35 J cm' “ odpowiednio. Parametr rozpuszczalności dla Excel wynosi w przybliżeniu 16 Jl^/2cm'j^/2 [6]. Wielka różnica w wartościach parametrów wskazuje, ze ryzyko migracji jest pomijalne.

189 259

W celu zweryfikowania powyższych teoretycznych obliczeń przeprowadzono badanie migracji. Kwasu galusowego, potencjalnego produktu degradacji kwasu garbnikowego użyto jako znacznika kwasu taninowego. Badanie najgorszego przypadku przeprowadzono z Oxalert umieszczonym wewnętrz MilliQ-wody wewnątrz pierwszej torebki Excel i sterylizacja zachodziła przez 60 minut. Normalny czas sterylizacji wynosi 19 minut. Próbki MilliQ-wody zanalizowano metodą HPLC. Nie można było wykryć kwasu galusowego w żadnej z próbek. Granicę wykrywalności ustawiono na 1 g/ml.

Przykład 11

Odpowiednia kompozycja barwna służąca jako podkład w zastosowaniach do traktowania powierzchni:

Składnik	Ilość	(% wagowych)
Tanina (kwas garbnikowy)		1,3%
Heptahydrat siarczanu żelaza (II)		2,0
1 -hydrat kwasu cytrynowego		0,7
Eter tlenku propylenu i skrobi ziemniaczanej	8,,1
Woda		87,6

Tabela 1

FeSO₄	Tanina (g)	Kwas cytrynowy (g)	D 2 h	D 24 h	D 90 h	D 114 h
6	1,6	4	1,5	3,0	4,5	4,5
2	1,6	10	1,0	2,0	3,5	3,5
6	3,6	10	1,0	3,0	4,5	4,5
4	2,6	7	1,0	2,5	4,5	4,5
2	3,6	10	1,0	2,5	4,0	4,0
2	3,6	4	1,0	3,5	5,0	5,0
2	1,6	4	1,0	2,5	3,5	3,5
6	1,6	10	1,0	2,5	3,5	3,5
6	3,6	4	1,5	4,0	5,0	5,0

Tabela 2

Niespecyficzna migracja według Eur. Ph VI .2.2.3

Pozycja indykatora	Maks. absorbancja (230-260 nm)	Kwasowość/zasadowość	Substancje utleniające się, odchylenie od ślepej (ml)
indykator (poz. 1 normalna)	0,0272	przeszedł	0,5
2	0,03	przeszedł	0,3
indykator (poz. 1 zwiększona)	0,018	przeszedł	0,3
2	0,022	przeszedł	0,6
indykator (poz. najgorsza)	0,037	przeszedł	0,6
próbka odniesienia 1	0,031	przeszedł	0,6
(bez indykatora) 2	0,028	przeszedł	0

189 259

czarny ciemnozielony bladozielony żółty

Czas (godz.

Abs

Fig· 2

189 259

Abs (635 nm)

Fig. 3

189 259

Fig.4

189 259

Μ

Ό

Ο tłO □

Ν

Ł.

4->

Φ

Ή

Ο

Ct

CC c

ω cc

Ν

Ο

Fig.1

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz

Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja barwna do wskazywania tlenu, oparta na solach żelaza, pirogalolu i kwasie, znamienna tym, że zawiera środek zawierający jednostki pirogalolowe, sól żelaza (II) i kwas, w której jako środek zawierający jednostki pirogalolowe zawiera taninę pochodzenia naturalnego, syntetycznego lub półsyntetycznego, sól żelaza (II) wybraną z grupy obejmującej siarczany żelaza (II), octan żelaza (II), azotan żelaza (II), chlorek żelaza (II) i trifluorooctan żelaza (II), a jako kwas zawiera kwas organiczny o ogólnym wzorze HOOC-(CRiR.2)n-COOH, w którym n=1-4, R_t oznacza atom wodoru lub rodnik hydroksylowy, a R2 oznacza atom wodoru lub rodnik karboksylowy, przy czym zawartość wagowa soli żelaza (II) do jednostek pirogalolowych zawiera się pomiędzy 4:1 a 1:2 a kwasu organicznego do jednostek pirogalolowych pomiędzy 6:1 a 1:1.
2. Kompozycja barwna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako kwas zawiera kwas alfa-hydroksylowy.
3. Kompozycja barwna do wskazywania tlenu oparta na solach zelaza, pirogalolu i kwasie, znamienna tym, że zawiera:

(A) siarczan zelaza (II) lub heptahydrat siarczanu żela za (II);

(B) taninę; i (C) kwas cytrynowy lub 1-hydrat kwasu cytrynowego, ewentualnie w połączeniu z odpowiednim nośnikiem, przy czym zawartość (A) : (B) zawiera się pomiędzy 4:1 a 1:2 oraz (C): (B) zawiera się pomiędzy 6:1 a 1:1.
4. Kompozycja barwna według zastrz. 3, znamienna tym, że jako nośnik zawiera skrobię.
5. Kompozycja barwna według zastrz. 4, znamienna tym, że jako skrobię zawiera eter tlenku propylenu i skrobi.
6. Zastosowanie kompozycji barwnej określonej w zastrz. 1 albo 3, jako indykatora tlenu do określania poziomu tlenu penetrującego do kontrolowanej zubozonej w tlen atmosfery.
7. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że kompozycja barwna jest zamknięta w przepuszczającym tlen materiale polimerycznym.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że kompozycja barwna zamknięta jest w wielowarstwowym materiale polimerycznym obejmującym polipropylen.
9. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że kompozycja barwna wyposażona jest w środek do eliminowania światła o częstotliwościach szkodzących kompozycji barwnej.
10. Zastosowanie według zastrz. 6 albo 7, albo 8, albo 9, znamienne tym, że kompozycja barwna podlega odwracalnej reakcji barwnej.
11. Zastosowanie kompozycji barwnej określonej w zastrz. 3 albo 4, albo 5, jako indykatora tlenu do określania poziomu tlenu penetrującego do kontrolowanej zubożonej w tlen atmosfery.
12. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że kompozycja barwna jest zamknięta w przepuszczającym tlen materiale polimerycznym.
13. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, ze kompozycja barwna zamknięta jest w wielowarstwowym materiale polimerycznym obejmującym polipropylen.
14. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że kompozycja barwna zaopatrzona jest w środek do eliminowania światła o częstotliwościach szkodzących kompozycji barwnej.
15. Zastosowanie według zastrz. 11 albo 12, albo 13, albo 14, znamienne tym, że kompozycja barwna podlega odwracalnej reakcji barwnej.

* * *

189 259

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja barwna do wskazywania tlenu oraz jej zastosowanie jako indykatora tlenu. Kompozycja obejmująca żelazo (II), środek zawierający jednostki kwasu galusowego i kwas organiczny, które są szczególnie odpowiednie do włączania w skład indykatora tlenu. Indykatory takie pozwalają na ulepszenia związane z wytwarzaniem pojemników do przechowywania wrażliwych na tlen preparatów farmaceutycznych i innych wrażliwych produktów.

W przemyśle farmaceutycznym jest bardzo pożądane opracowanie pojemników na substancje polimeryczne zastępujące tradycyjne pojemniki szklane, aby uzyskać mniej materiałochłonne, tańsze i dogodniejsze systemy pakowania. Jednakże jest znaczącym technicznym problemem opracowanie bezpiecznych i tanich pojemników z polimerycznych substancji, które mogą zastąpić szkło jako materiał barierowy wobec środowiska i być kompatybilne z wieloma płynami w tym emulsjami tłuszczu lipofilowego do żywienia pozajelitowego. Dokonano wielu prób wprowadzenia substancji polimerycznych do takich środków lipofilowych, lecz trudności z degradacją wskutek penetracji tlenu i migracji składników z substancji polimerycznej do przechowywanych płynów', szczególnie po sterylizacji parą wodną w autoklawie zahamowały szerokie handlowe zastosowanie.

Pojemnik do długotrwałego przechowywania płynów przeznaczonych do pozajelitowego podawania ujawniono w szwedzkim zgłoszeniu patentowym nr SE 9601348-7, traktowanym niniejszym jako odnośnik. Dobierając substancje polimeryczne ten typ pojemnika może wytrzymać sterylizację parową po końcowym napełnieniu i złozeniu, a jednak nadal tworzy odpowiednią barierę wobec środowiskowego tlenu, chroniąc przed degradacją tlenową wrażliwe składniki podczas przechowywania nie wykorzystując żadnej substancji, która jest niekompatybilna z lipidami.

Taki pojemnik składa się z wewnętrznego pojemnika, mającego jeden lub kilka przedziałów do przechowywania leków, które mogą łatwo być mieszane zaraz przed podawaniem, zamkniętego w hermetycznej hermetycznej zewnętrznej osłonie. W przestrzeni pomiędzy wewnętrznym pojemnikiem i osłoną umieszcza się pochłaniającą tlen kompozycję zuzywającą pozostały tlen i małe ilości tlenu penetrujące osłonę. Dla polepszenia bezpieczeństwa produktu można umieścić pomiędzy osłoną i wewnętrznym pojemnikiem indykator tlenu, który poprzez przezroczystą osłonę wizualnie wskazuje przeciek tlenu dzięki zmianie barwy. Szczególnie dla takich wrażliwych na tlen produktów jak pozajelitowe środki odżywcze obejmujące polinienasycone kwasy tłuszczowe i pewne aminokwasy, istnieje zapotrzebowanie na prosty i pewny wskaźnik integralności produktów, ponieważ wielu pacjentów zmuszonych do takiej terapii musi pobierać produkt w domu z zapasu z pojemników.

Wskaźnik tlenu do medycznego pojemnika na pozajelitowe środki odzywcze musi być zdolny do wytrzymania procedur autoklawowych (sterylizacja parą wodną w temperaturze około 121 °C przez określony czas, zwykle około 19 do 20 minut) bez utraty jego charakterystyki. Musi się składać z bezpiecznych i nietoksycznych składników, które mają niewielką skłonność do migracji i niszczenia przechowywanych produktów i musi być w pełni kompatybilny z pozostałymi częściami pojemnika. Działanie wskaźnikowe musi być odpowiednio czułe i pewne, aby wyraźna zmiana koloru uwidoczniała określona dawkę tlenu a zatem potencjalne zniszczenie produktu, który wówczas musi być odrzucony. Ponadto funkcjonalny indykator tlenu powinien być tani i łatwy w wytwarzaniu oraz składaniu z opakowaniem.

Konwencjonalne wizualne indykatory tlenu znane w tej dziedzinie, stosowane w postaci tabletek wewnątrz opakowań preparatów farmaceutycznych lub pewnych produktów spożywczych, takie jak Ageless-Eye KS z Mitsubishi oparte na błękicie metylenowym jako środku barwiącym, nie będą mogły wytrzymać sterylizacji. Po sterylizacji zmiana barwy będzie mniej wyraźna i zamiast jednorodnej niebieskiej barwy pojawi się plamisty lub brudny niebieski lub różowy kolor, co poważnie pogarsza wrażliwość wskazywania przez nie tlenu. Ten typ indykatora jest także zwykle rekomendowany z ograniczoną przechowalnością sześciu miesięcy.

Środki wskazujące tlen mogą być także dyspergowane w polimerycznej substancji opakowującej, jak sugeruje międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 95/29394 W.R. Grace & Co. Ta substancja ma wadę, ponieważ jej ryboflawinowy składnik indykatorowy jest wrażliwy na ciepło i nie wytrzyma sterylizacji. Będzie także niszczony przez wysoką temperaturę procesów zgrzewania substancji opakowującej.

189 259

W opisie WO 93/24820 ujawniono indykator przecieku opakowania, który to indykator zawiera barwnik zmieniający barwę pod działaniem tlenu dostającego się do pakietu poprzez opakowanie, czynnik redukujący do redukowania koloru i utrzymywania go w zredukowanym stanie w momencie pakowania oraz absorbent tlenu dla eliminowania tlenu z pakietu i wiązania pozostałego tlenu.

Oczywiście istnieje wciąż potrzeba ulepszeń związanych z indykatorami tlenu. Szczególnie potrzeba opracowania tanich, niemigrujących wizualnych indykatorów tlenu umieszczanych w układach pojemników przechowujących wrażliwe na tlen pozajelitowe leki, które ma się sterylizować parą wodną po końcowym skompletowaniu.