KR100445941B1

KR100445941B1 - 피로갈롤 성분을 함유한 제재, 철(ⅱ)염 및 유기산을 포함하는 컬러 조성물

Info

Publication number: KR100445941B1
Application number: KR10-1999-7000342A
Authority: KR
Inventors: 스텐홀름아케; 칼르손랄스; 뢰프그렌안데르스; 니스트룀보; 스콜링오토
Original assignee: 프레제니우스 카비 아베
Priority date: 1996-07-19
Filing date: 1997-07-21
Publication date: 2004-08-25
Also published as: ES2238081T3; BG103098A; IL128069A; AU3714697A; EP0922219B1; AU720672B2; CN1228843A; CN1105915C; EE9900022A; BG64946B1; PL331241A1; NO990216L; IL128069A0; NZ333810A; CZ298997B6; PL189259B1; HUP0000078A2; NO990216D0; DK0922219T3; KR20000067892A

Abstract

본 발명은 산소 지시약에 사용되기에 특히 적당한 새로운 컬러 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 철(Ⅱ), 피로갈롤 성분을 함유한 제재 및 유기산을 포함한다.

Description

피로갈롤 성분을 함유한 제재, 철(Ⅱ)염 및 유기산을 포함하는 컬러 조성물{Color Composition comprising an agent containing Pyrogallol entities, a salt of iron(Ⅱ) and an organic acid}

제약 산업에 있어서, 자원을 덜 소비시키고 보다 저렴하며 더 편리한 포장 시스템을 제공하기 위하여 통상적인 유리 용기를 대체하는 중합체 물질로 된 용기를 개발하는 것이 강하게 요구된다. 그러나 자연 환경에 대해서 차단막을 형성하는 물질로서의 유리를 대체하고, 비경구적인(parenteral) 영양 공급을 위한 친유성(lipophilic) 지방 에멀젼을 포함하는 다양한 유체와 화합할 수 있는 중합체 물질로 만들어진 안전하고 저렴한 용기를 개발하는 것은 상당한 기술적 문제를 갖고 있다. 그러한 친유성 제재를 위한 중합체 물질을 개발하기 위한 시도가 많이 있었으나, 투과되는 산소로부터의 분해 및 중합체 물질로부터 저장된 유체로의 성분의 이동에 따른 문제, 특히 고압 반응(autoclaving) 조건에서 증기로 소독을 시킨 후에 발생하는 상기 문제는 광범위한 상업적 사용을 제한하였다.

비경구용 투약을 목적으로 하는 유체의 장기간 저장을 위한 고도로 정교한 용기가 스웨덴 특허 출원번호 SE 9601348-7 호에 개시되어 있는데 여기에 참조로서 병합된다. 중합체 물질을 주의 깊게 선택함으로써 이러한 유형의 용기는 최종적으로 채워지고 조립되어질 때 증기 소독에 견딜 수 있게되며 지질과 불화합성을 띠는 어떠한 물질도 포함됨 없이 저장 기간동안에 산소 분해(oxygen degradation)에 민감한 성분을 보호하기 위하여 자연 환경의 산소에 대하여 적당한 차단막을 형성한다. 이러한 용기는 투여 직전에 쉽게 혼합될 수 있는 약의 저장을 위해 실질적으로 밀폐된 외부 외피(envelope)로 둘러싸인 하나 또는 여러 개의 구획을 갖는 내부 용기로 구성된다. 상기 내부 용기와 상기 외피 사이의 공간에 산소 제거(scavenging) 조성물이 놓여지는데 이것은 잔여 산소와 상기 외피를 투과하여 들어온 소량의 산소를 제거하기 위한 것이다. 상기 물품의 안전성을 향상시키기 위하여 산소 지시약(indicator)이 상기 외피와 상기 내부 용기 사이에 놓일 수 있는데, 산소 지시약을 통해 투명한 외피는 산소의 누출(leakage)을 컬러 변화에 의해 가시적으로 지시한다. 특히 다중불포화 지방산(polyunsaturated fatty acids) 및 몇몇 아미노산을 포함하는 비경구용 영양제와 같은 산소에 민감한 물품을 위해서, 물품의 보전(integrity)에 대한 간단하고 신뢰할만한 지시(indication) 방법이 요구되는데 이것은 그러한 치료에 의존하는 대다수의 환자가 용기의 공급으로 환자의 집에서 자기투여(self-administration) 하는데 제한을 받기 때문이다.

비경구용 영양제용 약품 용기를 위한 산소 지시약에 대한 요구는 상기 용기의 다른 특징만큼이나 높다. 그것은 그 특성의 소멸 없이 고압 처리(약 121℃에서 상술한 바와 같은 시간, 흔히 약 19분에서 20분 동안 증기 소독)에 견딜 수 있어야만 한다. 그것은 저장된 물품을 이동시키거나 손상시키는 경향이 거의 없는 안전하고 무독성의 성분으로 구성되어야 하며 상기 용기의 잔여 부분과 완전하게 화합될 수 있어야 한다. 상기 지시약 기능은 컬러에서의 뚜렷한 변화가 산소에의 사전 노출 및 그로 인해 폐기되어야 하는 물품의 잠재적 손상을 나타내도록 적당히 민감하여야 하고 또한 신뢰성이 있어야 한다. 게다가, 기능적인 산소 지시약은 가격면에서 저렴하여야 하며 제조, 포장과의 조립이 용이해야한다.

착색제로서 메틸렌 블루에 기초한 미츄비쉬(Mitsubishi)사 제품의 에이즈리스-아이(Ageless-Eye) KS와 같이 약품 또는 어떤 식품을 위한 포장 안에 정제(tablets)의 형태로 사용되는 당해 기술분야에 알려진 종래의 가시적 산소 지시약은 고압 처리에 견딜 수 없다. 고압 처리를 한 후에는, 컬러 변화가 덜 뚜렷해지며 균일한 파란색 대신에 고르지 못하거나 얼룩진 파란색에서 분홍색을 띄게되는데 이것은 그들의 산소 지시 성능의 민감성을 심각히 손상시킨다. 이러한 유형의 지시약은 보통 6개월로 제한된 저장수명으로 추천된다.

국제출원번호 WO 95/29394에서 W.R. 그레이스(Grace) & Co.에 제안되었듯이, 산소 지시약 제재는 중합체 포장 물질에 분산될 수도 있다. 이러한 물질은 그것의 리보플라빈 지시약 성분이 열에 민감하고 성능을 유지하면서 고압 처리를 견딜 수는 없다는 점에서 결점이 있다. 그것은 또한 포장 물질의 용접(welding) 과정에서 높은 온도로 인해 손상될 수도 있다. 명백하게, 산소 지시약에 관한 개선의 여지가 남아있다. 특히 최종 조립 이후에 증기 소독을 거치는 산소에 민감한 비경구용 약을 저장하는 용기 시스템에 포함되기 위해서는 신뢰성 있고 저렴하며 고정된 가시적 산소 지시약이 필요하다.

본 발명은 물을 기재로 한 표면 처리 조성물에 병합될 뿐만 아니라 산소 지시약에 포함되기에 적당한 새로운 컬러 조성물을 제공하는데 목적이 있다.

본 발명의 목적은 비경구적 투여를 위한 산소에 민감한 약품의 장기간 저장을 위한 용기의 일부분으로 특히 적당한 상기 컬러 조성물에 기초한 개선된 산소 지시약을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 어떠한 중요한 특성도 손실됨이 없이 고압 처리에 견딜 수 있고 산소에 민감한 약품의 저장을 위한 용기와 조립될 수 있는 적당한 특성을 갖는 산소 지시약을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 또한 잠재적 독성이 적은 성분으로 구성되고 그로인해 약품 및 식료품 산업에 특히 적당한 산소 지시약을 제공하는데 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 비경구적 영양 공급에 의존하는 환자가 산화된 용액을 우연히 주입하게 되지 않도록 보장할 수 있는 높은 신뢰성을 갖는 산소 지시약을 제공하는 것이다.

본 발명은 산소 지시약(oxygen indicator)에 포함되기에 특히 적당한 철(Ⅱ), 갈산(gallic acid) 성분을 함유한 제재 및 유기산을 포함하는 컬러 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 지시약은 산소에 민감한 약품 및 그 밖의 민감성 물품을 저장하기 위한 용기의 제조에 대한 개선을 가능하게 한다.

도 1은 500 및 600nm에서 본 발명의 지시약의 흡광도를 도시하는 도면.

도 2는 빛이 없는 상태에서 온도 변화에 따른 지시약 반응의 키네틱스(kinetics)를 설명하는 도면으로서, 어두운 녹색의 불투명한 지시약으로의 완전한 컬러 변화의 정의가 표시된 도면.

도 3은 본 발명에 의한 지시약의 컬러 변화에 대한 조도(illumination)의 영향을 도시하고, 일정 흡광도에서 상기 지시약의 컬러 측정이 표시된 도면.

도 4는 본 발명에 의한 지시약의 컬러 변화에 대한 빛의 영향을 설명하고, 어두운 녹색의 불투명한 지시약으로의 완전한 컬러 변화의 정의가 표시된 도면.

본 발명은 피로갈롤 성분을 함유한 제재, 철(Ⅱ)염 및 산을 포함하는 컬러 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 유용한 철(Ⅱ)염은 상기 컬러 조성물의 다른 성분과 함께 잘 녹지 않는 착물(complex)의 침전을 형성시키지 않도록 쉽게 녹을 수 있어야 한다. 상기 철(Ⅱ)염은 황산철(Ⅱ), 아세트산철(Ⅱ), 질산철(Ⅱ), 염화철(Ⅱ) 및 삼플루오르화아세트산철(Ⅱ)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하다.

피로갈롤 성분을 함유한 상기 제재는 철(Ⅲ)과 결합하여 착물이 될 수 있고, 그로 인해 착색 물품을 형성할 수 있다. 그것은 피로갈롤 유도체, 바람직하게는 갈산(gallic acid) 및 그 유도체, 특히 다양한 갈산의 에스테르로 구성될 수 있다. 그러나 순수한 피로갈롤 또는 갈산(이것은 카르복실화 피로갈롤이다)도 또한 사용될 수 있는데 특히 피로갈롤의 독성이 조절될 수 있거나 또는 별로 중요하지 않을 때이다. 적당한 제재는 천연, 합성 또는 반합성(semi-synthetic) 원료의 탄닌(tannin)인데 상기 원료는 복수의 갈산 성분 사이에서 상호 연결(network)된 에스테르 다리(bridge)를 포함한다.

상기 산 성분은 철 이온과 잘 녹지 않는 착물을 형성시키지 않도록 선택되어야 하며 갈산 성분을 갖는 상기 제재를 자유 갈산으로 가수분해시킬 정도로 강산이어서는 안 되는데 이것은 상기 조성물의 예상되는 컬러 특성을 변형시킬 수 있기 때문에 기피되어야 한다. 두 개 이상의 카르복실 그룹을 갖는 유기산이 컬러 조성물을 위해 선택되는 것이 바람직하고, n=1-4이고 R1은 수소 또는 하이드록실 라디칼이며 R2는 수소 또는 카르복실 라디칼인 화학식 HOOC-(CR1R2)n-COOH를 갖는 유기산이 컬러조성물을 위해 선택되는 것이 가장 바람직하다. 가역 컬러 반응을 얻기 위하여, 시트르산(citric acid)과 같은 두 개 이상의 카르복실 그룹을 갖는 알파-하이드록시 산이 상기 컬러 조성물에서 산 성분으로서 적당하다.

이와같은 정보로부터, 대안적인 기능을 가진 철(Ⅱ)염 및 상기 컬러 조성물에 적당한 세기의 산을 선택할 수 있다. 그러나, 본 발명에 의한 가장 바람직한 컬러 조성물은 철(Ⅱ)염으로서 황산철(Ⅱ) 또는 황산철(Ⅱ)·7수화물 및 산으로서 시트르산 또는 시트르산·1수화물을 포함한다. 특히 적당한 컬러 조성물은 (A) 황산철(Ⅱ) 또는 황산철(Ⅱ)·7수화물, (B) 제재를 함유한 피로갈롤 성분으로서 탄닌 및 (C) 선택적으로 적당한 운반체(carrier agent)와 함께 조합된 시트르산 또는 시트르산·1수화물을 포함한다. 본 발명의 조성물에 있어서 상기 성분 (A),(B) 및 (C)의 함량은 다음의 관계를 갖는 것이 바람직하다; (A):(B)는 4:1에서 1:2 사이이고 (C):(B)는 6:1에서 1:1 사이이다. 상기 운반체 물질은 저온에서 팽창하는 녹말(cold swelling starch)이 적당하고 바람직하게는 상기 조성물에 일정한 점성을 부여하고 충전제(filling agent)로 작용하는 녹말로 만든 프로필렌옥사이드 에테르이다. 카르복시메틸(carboxymethyl) 셀룰로오스(CMC)와 같은 다른 종래의 농후제(thickener) 및 상기 조성물에 바람직한 점성 또는 접착력을 부여하는 희석제 또한 상기 녹말에 대한 보충물 및 대체물로서 상기 조성물에 첨가하는 것을 생각할 수 있다.

주위 공기에 노출될 때, 바람직한 컬러 조성물은 얼마 후에 컬러 변화를 일으킬 것이다. 최초에 옅은 노란 색을 띄는 조성물에 있어서는, 상기 황산철(Ⅱ)이 공기 중에서 탄닌의 방향(aromatic) 시스템과 반응하는 철(Ⅲ)로 산화되고 결과적으로 철(Ⅲ)과 탄닌 사이에 형성된 착물로 인해 검정색으로 컬러 변화를 일으킨다. 최초에, 상기 조성물은 상기 탄닌으로부터 기본적으로 유도된 옅은 노란 색을 가질 것이다. 산소에 노출될 때, 상기 철은 산화되어 탄닌 분자의 방향 시스템과 반응을 시작하는 철(Ⅲ)로 될 것이며 그로 인해 녹색을 띄게 되고 이어서 검정색을 띄게 될 것이다. 본 발명의 컬러 조성물의 중요한 특성은 컬러 반응의 가역성이다. 상기 시스템은 산소가 없는 환경에서 철 이온의 계속적인 환원에 의해 본래의 옅은 노란 색으로 되돌아올 수 있다.

상기 컬러 반응에 있어서의 메카니즘은 탄닌의 갈산 성분이 철(Ⅲ)과 검정색의 착물을 형성하거나 또는 산소와 반응하여 라디칼을 형성할 수 있는 상대적으로 안정한 피로갈롤 음이온을 형성시킬 수 있다는 것으로 설명될 수 있다. 상기 라디칼 피로갈롤 성분은 또한 철(Ⅱ)과 반응하여 검정색의 착물을 형성시킬 수 있다.

시트르산의 함량을 다양하게 함으로써 컬러 변화 시간을 조절할 수 있다. 2%의 FeSO4, 1.3%의 탄닌 및 3.5%의 시트르산으로 만든 수용액을 포함하는 컬러 조성물에서 컬러 변화는 약 4 시간 후에 관찰된다. 시트르산의 함량을 증가시키면 철(Ⅱ)에서 철(Ⅲ)로의 산화가 지연됨으로써 컬러 변화 시간이 실질적으로 증가된다. 상기 시스템은 탄닌의 함량을 다양하게 함으로써도 또한 조절될 수 있는데 이것은 탄닌 함량이 많을수록 더 어두운 색을 띄기 때문이다. 지시약 조성물에서 탄닌과 철(Ⅱ)의 함량을 각각 증가시키면 최종 검정색으로의 컬러 변화 시간이 더 단축될 것이다.

본 발명의 컬러 조성물은 산소 지시 조성물로서의 사용에 매우 적당하도록 주위 산소에 민감성을 갖는 반면 그것의 심미적인 외관 및 보존 성능은 물을 기재로 한 표면 처리제에서 주요 성분으로서 높은 잠재력을 부여한다.

본 발명의 특히 바람직한 실시예는 상술한 조성물을 포함하는 산소 지시약에관한 것이다. 상기 지시약은 산소가 고갈되도록 조절된 공기로 투과된 산소량이 상기 지시약의 컬러 변화를 일으키기에 충분히 큰 것인 지의 여부를 결정하기에 적합하다. 본 발명에 의한 산소 지시약은 선택적으로 운반체와 결합하여 상술한 컬러 조성물을 구성한다.

상기 운반체는 산소가 투과할 수 있는 중합체 물질로 만들어진 막으로 형성된 밀봉 포장인 것이 바람직하고 또한 다공성 물질 및 하이드로겔(hydrogels)의 포화된 조각(impreganted strips)도 운반체로서의 대안으로 생각할 수 있다. 대안적으로, 상기 산소 지시약은 알약의 형태로 정제로서 제형화되거나, 하이드로겔로 제형화되거나 또는 당업자에게 일반적으로 공지된 다양한 고체 또는 반-고체 운반체로 합성될 수 있다. 예를 들면, 상기 산소 지시 컬러 조성물은 통상적으로 정제화 또는 알약화 공정에서 사용되는 적당한 운반 조성물과 혼합될 수 있다. 다른 대안은 적층(lamination) 또는 공압출성형(coextrusion)에 의해 제조된 다층의(multilayered) 중합체 물질의 한 층에 상기 지시약을 포함하는 것이다. 그 다음 상기 지시약 조성물은 종래 기술로 용기를 제조하는데 적당한 다층의 중합체 필름 구조에서 층에 형성된 융해된 중합체 물질로 분산 및 고르게 분포될 수 있다.

특히 제약 산업에 관련된 응용에서, 상기 컬러 조성물에 기초한 상기 산소 지시약은 고압 처리에서 스팀 소독이 가능하여야 하며 약품들로 채워진 용기의 다른 성분과 화합된 수 있어야 한다. 이러한 이유로, 상기 운반체는 또한 그러한 열 처리가 가능하여야 하며 함께 저장될 목적의 분해될 수 있는 약품을 함유한 용기와 유사한 물질의 작은 봉지(sachet) 또는 가방에 상기 지시약 조성물을 넣기에 적합하다. 정확한 지시약 기능을 가능하게 하기 위하여, 상기 지시약을 넣는 물질이 산소 이동을 허용하는 것이 필수적이다. 바람직한 물질은 폴리올레핀을 기초로 하고, 기계적 특성을 향상시키 위하여 열가소성의 엘라스토머(elastomer)를 포함할 수 있다. 폴리에틸렌 및/또는 폴리프로필렌 및 그들의 공중합체를 기초로 한 물질이 특히 적당하다. 특히 바람직한 물질은 전형적으로 다층 구조로 구성되고 높은 함량의 폴리프로필렌을 함유할 것이다. 그러한 물질의 예는 멕고우(McGaw) 주식회사의 등록 상표 엑셀(Excel)인데 이것은 유럽 특허 명세서 0 228 819 및 상술된 스웨덴 특허 출원번호 SE 9601348-7호에 기술되어 있다.

본 발명에 의한 상기 지시약은 열 처리에 대한 현저한 저항성을 가지며 121℃에서 19 내지 20분 이상 동안 증기 소독 처리되어도 손상되지 않는 산소 지시 성능을 유지할 것이며 그러한 조건에서 최소 60분 이상 견딘다는 것이 증명되었다.

본 발명에 의한 특정 컬러 조성물은 감광성이며 산소 노출에 상관없이 일광(daylight)을 포함한 강한 빛 에서 저장된다면 자발적으로 컬러를 변화시킬 수 있다. 이 반응은 상기 유기산(시트르산)이 빛의 존재 하에서 철(Ⅲ) 이온과 착물을 형성할 수 있고 또한 상기 이온을 철(Ⅱ)로 환원시킬 수 있는 능력으로부터 비롯한 것이라고 믿어진다. 이러한 과정에서, 상기 시트르산 성분은 이산화탄소를 재배열 및 분리시켜 궁극적으로 아세톤을 형성할 것이다. 그러나, 만약 상기 지시약이 실질적으로 검정색으로 되었다면, 그로 인해 형성된 상기 검정색의 침전물은 역반응이 불가능할 것이며 상기 컬러는 빛 조건에 관계없이 검정색으로 남게될 것이다. 반면에, 상기 지시약이 단지 녹색 단계까지만 도달한다면 이 컬러는 충분한 양의 빛이 존재하기만 한다면 원래의 옅은 노란 색으로 되돌아갈 수 있다. 이러한 이유로, 감광성 또는 감광성이라고 여겨지는 본 발명의 산소 지시약을 컬러에 영향을 주는 진동수의 빛으로부터 상기 조성물을 보호하기 위하여 광흡수 또는 광차단 역할을 하게 만들어진 포장 안에 넣는 것이 적합할 수 있다. 그러므로 상기 밀봉 포장에는 영향을 미치는 빛을 제거하는 기능을 갖는 광보호 필름 또는 코팅이 제공될 수 있다. 그러한 필름 또는 일광이나 자외선에 대한 필터로서의 역할을 할 수 있는 다른 물질은 당업자에게 알려져 있으며 더 상세하게 거론되지 않을 것이다. 대안적으로, 적당한 또는 낮은 감광성만을 갖는 조성물을 위해 상기 조성물을 기초로 한 지시약을 함유하는 포장은 차광 저장을 위한 설명서가 제공될 수 있다.

본 발명에 의한 지시약을 위한 특히 바람직한 컬러 조성물은 1 내지 4 g 사이의 황산철(Ⅱ) 또는 그의 7수화물, 0.5 내지 4g 사이의 탄닌, 1 내지 10g 사이의 시트르산 또는 시트르산·1수화물 및 선택적으로 2 내지 15g 사이의 충전물, 적당하게는 녹말의 프로필렌옥사이드 에테르인 충전물 및 100g이하의 물을 포함한다. 상기 충전물은 선택적인 것으로 간주되어야 한다. 상기 컬러 조성물은 약 0.5 내지 2ml 크기를 갖는 등록 상표인 엑셀(Excel)의 자루에 넣는 것이 바람직하다. 기능적인 지시약 조성물의 특정한 예가 다음의 본 발명의 상세한 설명에 개시되어 있다. 그러나, 당업자라면 주어진 틀에서 벗어날 수 있을 것이고 특히 주어진 틀 내에서 적당한 레벨을 찾을 것이나, 첨부된 청구범위에 의해 정하여지는 본 발명의 범위 내에 들어갈 것이다.

본 발명에 의한 산소 지시약은 소정 양의 철(Ⅱ)염, 탄닌 및 산을 균일한 조성물로 혼합시킴으로써 제조된다. 최종 혼합물은 물에 용해된다. 이러한 과정은 조절된, 실질적으로 산소가 없는 질소 가스 환경에서 이루어지는 것이 바람직하다. 상기 혼합물은 등록 상표 엑셀의 자루처럼 생긴 용기 또는 조절된 환경에서 용접 수단에 의해 밀봉된 유사한 물질 안에 채워진다. 상기 지시약은 의약 용기의 다른 부분과 조립될 때까지 산소가 없는 환경에서 저장된다. 이러한 지시약은 특히 상술한 스웨덴 특허 출원번호 SE 9601348-7(Pharmacia AB)에 기술된 비경구적 투약을 위한 유체와 함께 외부의 투명한 공기-밀폐 외피에 싸여있는 내부 용기로 구성된 유형의 투명하고 신축성 있는 용기에 특히 적합하다. 이러한 유형의 용기를 조립할 때, 산소 지시약과 산소 제거제(scavenger)는 산소가 없거나 산소가 고갈되도록 조절된 환경인 밀봉 외피 내에서 유체가 채워진 내부 용기와 함께 놓여지고 거기서 상기 외피는 최종적으로 봉인된다. 상기 용기는 저장 전에 최종 조건에서 소독될 수 있다.

정상적으로 저장하는 동안에 용기 및 저장 물품 내의 소량의 잔여 산소 및 상기 외피를 통해 확산된 산소는 산소 제거제에 의해 소모될 것이며 상기 저장 물품을 손상시키거나 상기 지시약에 영향을 줄 수 없을 것이다. 그러나, 상기 용기가 잘못 조립되거나 또는 우연히 손상되어서 주위 산소가 충분히 많은 양으로 그 안으로 새들어 간다면 상기 산소 제거제는 포화될 것이며 과잉 산소가 상기 지시약의 성분과 반응하여 상기 지시약의 컬러를 옅은 노란 색에서 녹색으로 그리고 일정 시간 후에는 검정색으로 변화시킬 것이다. 당업자는 상기 지시약의 컬러 변화 시간 및 어느 정도의 산소가 상기 변화에 요구되는지에 대하여 측정을 할 수 있을 것이며 그것이 어떻게 산소에 좌우되는 저장 물품에 영향을 미칠지를 예측할 수 있을 것이다.

위에서 논의한 바와 같이, 상기 지시약의 성분들의 레벨을 다르게 선택함으로써 상기 컬러 변화에 대한 시간을 조절할 가능성도 또한 있다. 또한 상기 컬러 조성물을 위한 밀봉 포장의 표면 대 체적 비를 산소에 민감한 물질로 채워진 용기에 비해 더 높게 선택함으로써 상기 지시약의 반응성을 조절할 수도 있다. 그러한 적당한 차원 변수(dimensional parameters)를 선택함으로써 상기 저장 물질이 산소에 의해 불리하게 영향받기 전에 상기 지시약의 뚜렷한 컬러 변화가 얻어질 수 있다. 그에 따른 산소 민감성 물품을 위한 용기 시스템의 제조자는 상기 지시약 특성 및 물품의 산소 민감성을 고려함으로써 소비자를 위해 적절한 설명서를 쉽게 제공할 수 있다. 불포화 지방산 중합체또는 아미노산을 함유하는 민감성 비경구용 영양제의 저장과 같은 많은 실용적 응용에 있어서, 상술된 상기 지시약의 컬러 변화는 소비자가 상기 용기를 버리도록 하는 명확한 잣대가 될 것이다.

본 발명의 지시약은 종래의 고압 처리 후에 가시적인 산소 지시 능력이 저하되지 않기 때문에 비경구적 사용을 위한 약품의 저장 포장과 연계하여 사용하기에 특히 용이하다. 더욱이, 그들은 상기 중합체 물질은 등록 상표 엑셀 및 다층(multilayer) 필름을 함유한 다른 폴리프로필렌과 같은 의약 용기에서 자주 선택되는 중합체 물질을 통해 빠져나가려는 경향이 낮거나 거의 없는 성분만을 포함한다. 상기 지시약은 단지 낮은 독성을 갖는 성분만을 포함하고, 제조하기에 저렴하고 단순하며, 상기 의약 용기의 물질과 완전히 화합하도록 선택될 수 있는 중합체 물질의 작은 포장에 넣어진 컬러 조성물로 구성될 것이다.

본 발명의 산소 지시약의 더 유익한 특성은 그것이 가역 컬러 반응을 갖는 컬러 조성물에 기초를 둘 수 있다는 점이다. 무산소 환경에서의 저장은 빛이 존재한다면 상기 컬러 변화를 일으키는 반응을 역으로 일으켜서 상기 철(Ⅱ)의 환원 후에 녹색을 띄는 지시약이 다시 최초의 옅은 노란 색으로 변화될 수 있다. 그러나 검정색으로 완전히 변화된 지시약은 그것의 원래 노란 색으로 되돌아갈 수 없다. 상기 컬러 반응의 가역성의 중요한 결과는 채워진 내부 제1용기, 산소 제거제 및 산소 민감성 물품의 저장을 위한 외부 밀폐 외피에 넣어진 산소 지시약을 포함하는 상기 용기를 최종적으로 조립할 때, 상기 환경은 전적으로 또는 실질적으로 산소가 결핍될 필요는 없다는 것이다.

그러므로 산소를 최소한 부분적으로라도 투과시킬 수 있는 물질로 만들어지고, 산소에 민감한 물질로 채워지고 조절 공기 예를 들면, 불활성 가스 하에서 밀봉된 내부 용기로부터 용기를 제조하는 것이 가능하다. 최종 밀봉 용기를 형성하기 위해 상기 내부 용기는 밀폐되고 밀봉된 투명한 중합체 물질의 외피 안에 본 발명에 따른 산소 지시약 및 산소 흡수제와 함께 보통의 대기 산소 수준을 갖는 환경에서 조립될 수 있다. 상기 용기는 최종 단계로서 121℃에서 15분(고압 처리) 이상, 바람직하게는 약 19 내지 20분 동안 증기에 의한 소독을 거친다. 내부 용기, 외부 외피 및 산소 제거제 조성물을 위한 적당한 물질은 스웨덴 특허 출원번호 9601348-7호에 더 상세히 개시되어 있다.

저장을 위한 용기의 최종 조립 및 밀봉은 보통의 주위 조성물의 환경에서 수행될 수 있지만 환경 조절을 위한 어렵고 값비싼 장치 없이도 세균 오염으로부터 조절될 수 있다는 것은 제조 공정을 단순화하는데 커다란 이점이다. 지질 에멀젼 및 아미노산 용액과 같은 비경구용 영양제에서 흔히 사용되는 저장 제재를 위하여 , 최종 용기의 제조는 본 발명에 의한 바람직한 지시약과 위에서 개시된 다른 물질을 사용할 때 약 1 내지 2시간으로 측정된 제한된 시간 주기 동안 주위 환경에서 수행될 수 있다. 다른 저장 제재와 최종 용기의 부품을 위해 선택된 다른 물질을 위해서는 산소 수요(demand)에 대해 측정하는 것과 용기의 제조를 위한 안전 설명서를 작성하는 것도 가능하다. 상기 지시약의 반응성은 위에서 개시된 대로 용기와 조립되는 동안 다양한 상황 및 산소 노출의 정도에 맞추어 변형될 수 있다.

지시약 조성물로서 적당한 것 외에도, 본 발명의 컬러 조성물은 표면 처리 조성물로서, 특히 거칠거나 처리되지 않은 목재 및 철로 된 물품을 위해 좋은 특성을 지닌다. 주위 산소의 존재 하에서 철(Ⅱ)은 철(Ⅲ)로 산화될 것이기 때문에, 탄닌과 녹말을 함유한 조성물은 검정색 또는 거무스름한 회색 산물을 용해시키기 어렵게될 것이다. 시트르산 및 황산철의 존재는 저장되는 동안 세균에 의한 분해로부터 물품을 보존하는데 기여한다. 예를 들면, 선명한 빨간 색에 적당한 주황색 레이크(lake)와 같은 다른 색소를 첨가함으로써 야외에서 목재에의 사용을 위한 표면 처리 조성물이 얻어질 수 있다. 컬러에 대한 기여 외에도, 상기 황산철(Ⅱ)은 또한 강력한 살균제(fungicide)로도 작용한다. 본 발명에 의한 표면 처리 조성물은 팔루 뢰드페르그(Falu Rodfarg)와 같은 목재 처리를 위한 상업적으로 구입 가능한 녹말을 기초로 하는 조성물 전반에 걸쳐서 이점이 있는데 이것은 그것의 향상된 부착력때문이며 상기 부착력은 아마씨(linseed) 기름이 10(w/w)까지 첨가된다면 특히 뚜렷하게 나타날 것이다.

본 발명에 의한 컬러 조성물은 철제품을 거무스름하게 마무리할 때에도 그 표면 처리에 있어서 이점이 있다. 본 발명의 컬러 조성물은 간단히 상기 철제품에 도포 및 건조될 수 있고 그래서 항부식성 검정색 표면이 철과 탄닌 사이의 불용성 검정색 착물로부터 얻어진다. 우수하게 도포될 수 있는 철 표면 처리 조성물을 얻기 위해 아마씨 기름이 상기 컬러 조성물에 10(w/w)까지 첨가될 수 있다.

아래의 실시예 11에서 표면 처리 조성물에 대한 기재로서 적당한 조성물이 개시되어 있는데 이것은 다양한 물품의 보호 및 장식 코팅을 위한 응용에서 사용되는 본 발명의 조성물의 범위에 대해 어떠한 제한도 주지 않는 예로서 간주되어야 할 것이다.

실시예 1

산소 지시약에 포함되는 적당한 컬러 조성물은 다음을 함유한다:

성분	함량(wt )
탄닌(탄닌산)	1.2
황산철(Ⅱ) 7수화물	1.8
시트르산 1-수화물	3.0
녹말의 폴리프로필렌옥사이드 에테르	6.0
물	88

황산철(Ⅱ) 7수화물은 황산철(Ⅱ)로 대체될 수 있다. 시트르산-1수화물은 시트르산으로 대체될 수 있다. 상기 함량은 컬러 변화에 있어서 원하는 크기와 속도에 따라 다양하게될 수 있으며 상기 녹말은 선택적인 성분으로 간주되어야 한다.

황산철(Ⅱ) 7수화물은 케보(Kebo)(article no. 1.3965, Merck no. 1.03965)로부터 얻은 것이다. 상기 탄닌(puriss) 및 상기 시트르산 1수화물(puriss Ph Eur.)은 케보(article no. 15599, BDH no. 30337 and article no. 1.5584, Merck no. 1.00242, respectively)로부터 얻은 것이다. 상기에 의한 컬러 조성물은 0.5% 미만의 산소가 있는 질소 가스로 조절된 환경에서 제조될 수 있다. 상기 조성물은 2×2cm의 크기를 가진 등록 상표 엑셀로 만들어진 자루 안에 채워진다. 그것의 원래 컬러는 옅은 노란 색이다. 상기 자루는 컬러의 변화를 연구하기 위하여 어둠 속에서 주위 공기에 놓여진다. 3 내지 4 시간 후에 옅은 녹색이 뚜렷이 나타나며 약 4 일 후에는 상기 컬러 조성물은 거의 검정색으로 바뀐다.

실시예 2

고압처리

실시예 1에 의해 만들어진 지시약은 조절된 환경에서 산소 흡수제와 함께 물로 채워진 내부 용기와 함께 스웨덴 특허 출원번호 9601348-7호에 개시된 물질로 만들어진 외부 밀폐 외피 안에 놓여진다. 이 시스템은 비경구용 영양제의 저장을 위한 용기가 되도록 조립되며 121℃에서 19분 동안 고압처리된다. 상기 컬러 조성물은 시각적으로 상기 고압처리에 의해 아무런 영향을 받지 않으며 상기 컬러 변화의 속도도 실시예 1과 비교할 때 아무런 영향을 받지 않는다.

실시예 3

가역성

실시예 1에 의해 제조된 지시약은 고압 처리를 거쳐 약 20시간 동안 주위 공기에 노출되었고 따라서 노란 색에서 녹색으로의 컬러 변화가 관찰되었다. 공기에 노출된 상기 지시약은 이어서 무산소 환경에서 저장되었다. 약 100 내지 500 룩스(lux)의 표준 광 조건에서 5 내지 10일 동안의 저장 후에, 상기 지시약은 원래의 옅은 노란 색을 회복하였다.

실시예 4

산소 검출 레벨

실시예 1에 의해 제조된 지시약이 0.2의 산소를 함유한 산소 및 질소의 조절 공기에 놓였다. 24시간 후에 옅은 녹색으로의 컬러 변화가 관찰되었다.

실시예 5

장기간 저장 특성

산소 지시약을 함유한 용기가 실시예 1에 따라 제조되고 고압처리되었다. 이 용기는 25℃ 및 40℃에서 각각 조절 환경에 놓여졌고 1, 3, 6 및 12개월 후에 점검되었다. 상기 지시약의 초기 컬러 및 컬러 변화까지의 시간 간격이 관찰되었다. 12개월 동안의 저장 후에는 컬러에 있어서 가시적인 변화가 검출되지 않았다. 참조로서, 고압 처리되지 않은 지시약이 12개월 동안 무산소 환경에서 상기와 동일한 상황하에서 저장되었는데 어떠한 컬러 변화도 검출되지 않았다.

실시예 6

FeSO4, 탄닌 및 시트르산의 함량에 의존하는 본 발명의 산소 지시약의 컬러 변화를 측정하기 위하여 실험이 수행되었다. 이 성분들이 200g의 물에 있는 14g의 녹말의 프로필렌옥사이드 에테르와 함께 조절된 환경에서 혼합되었다. 상기 혼합물은 등록 상표 엑셀로 만들어진 작은 자루 안에 넣어졌고 주위 공기 내에 저장되었다. 상기 지시약의 암도(darkness)(D)가 2, 24, 90 및 114시간 후에 1부터 5까지의 스케일에 따라 시각적으로 측정되었는데, 아래의 표 1에 나타나있듯이 여기서 1은 밝은 등급이고 5는 매우 어두운 등급이다.

표 1로부터, 조성물에서 시트르산의 농도가 증가한다면 컬러 변화가 더 느려진다는 것이 관측되었다. 또한 탄닌의 증가가 상기 지시약 조성물의 컬러 변화를 빠르게 한다는 것도 명백하다.

FeSO₄(g)	탄닌 (g)	시트르산 (g)	D 2h	D 24h	D 90h	D 114h
6	1.6	4	1.5	3	4.5	4.5
2	1.6	10	1	2	3.5	3.5
6	3.6	10	1	3	4.5	4.5
4	2.6	7	1	2.5	4.5	4.5
2	3.6	10	1	2.5	4	4
2	3.6	4	1	3.5	5	5
2	1.6	4	1	2.5	3.5	3.5
6	1.6	10	1	2.5	3.5	3.5
6	3.6	4	1.5	4	5	5

실시예 7

컬러 변화의 속도 측정 및 다른 테스트를 위한 지시약 조성물의 조합제가 다음의 조성물로 제조되었다:

성분	조성(g/L)
탄닌산	13
황산철(Ⅱ) 7수화물	20
시트르산 1수화물	35
물	총 1 리터까지

85℃의 주입용 물(water for injection ; WFI)이 15리터의 용기에 채워졌다. 상기 물은 약 2시간 동안 렌스(lance)를 통해 뒤섞여졌고 질소 거품을 일으켰다. 상기 시트르산-1수화물의 무게가 측정되었고 상기 물이 첨가되었다. 뒤섞기 및 질소 거품내기는 10분 동안 계속되었다. 그 다음 상기 탄닌산 및 상기 황산철(Ⅱ)-7수화물이 같은 방식으로 첨가되었다. 상기 지시약 용액이 0.22㎛ 밀리포어(Millipore) 필터를 통해 5L의 유리 플라스크에 채워졌다.

상기 지시약 용액의 필링(filling)은 등록 상표 엑셀 필름(38mm)으로 만들어진 작은 봉지 안에서 수행되었다. 상기 필름은 300-450 너비의 릴(reel)로부터 38mm 너비의 릴로 전환되었다. 엑셀 필름의 릴은 인펙(Inpac) 필링 장치의 운반체에 놓여진다. 상기 엑셀 필름은 백색 핫-스탬프 포일(hot-stamp foil)을 사용하여 프린트되었다. 상기 필름은 두 번 접혔고 사이드를 따라 횡으로 용접되었다. 지시약 용액이 담긴 상기 유리 플라스크는 상기 필링 스테이션(station) 위의 질소 차단 용기 안에 놓여졌다. 상기 질소 과압(overpressure)은 필링 과정에서 조절되었다. 지시약 용액은 튜브를 통해서 상기 용접된 필름으로 흘러들어 갔고 상기 횡단 용접 스테이션은 6mm의 용접에 의해 분리된 지시약의 조각을 용접하였다. 지시약 하나의 체적은 약 1ml이다.

일단의 50개의 지시약이 Z-100 산소 흡수제와 함께 스웨덴 특허 출원번호 9601348-7호에 개시된 물질의 밀폐된 겉포장 자루에 포장되었다.

실시예 8

지시약 컬러 전이의 연구

실시예 7에 의한 작은 봉지 안에서 제조된 산소 지시약이 겉포장에서 꺼내져 공기에 놓여졌다. 컬러에 있어서 첫 번째 뚜렷한 변화가 나타난 시간, 진한 녹색으로 변한 시간 및 거의 검정색으로 변한 시간이 측정되었다. 참조 샘플은 비교를 위해 원래 컬러를 유지하도록 겉포장 안에 그대로 두었다.

또한, 상기 지시약 컬러 전이도 산소의 부재 하에서 및 공기에서 시간에 따른 상기 지시약 용액의 흡광도를 측정함으로써 연구되었다. 상기 작은 봉지는 녹색이 완전히 없어지고 상기 지시약이 옅은 노란 색으로 될 때까지 일광(daylight)에서 산소 흡수제와 함께 밀폐된 겉포장 자루 안에 그대로 두었다. 지시약 샘플들은 각각 1, 3, 5, 24 및 48시간의 산소 노출 후에 겉포장 자루에서 꺼내어져 분광광도계 셀에 채워졌다. 흡광도는 쉬마추(Shimadzu) UV-265 분광광도계 장치로 400 내지 750nm 사이에서 측정되었다. 약 635nm에서 스펙트럼의 한 피크가 상기 지시약 용액의 컬러 변화를 나타내기 위하여 사용되었다.

상기 지시약 용액의 컬러는 산소 부재 하에서 투명하게 옅은 노란 색이다. 5시간 동안 공기에 노출될 때, 실시예 7에서 기술된 표준 조성물을 사용하여 비교하면 녹색으로의 변화가 뚜렷하다. 이 후에 좀 더 진한 녹색으로의 계속적인 전이가 나타난다. 공기에서 5일이 더 지난 후에 상기 지시약의 컬러는 거의 완전히 검정색이다.

상기 지시약 용액의 컬러 변화를 설명하기 위하여 자외선/가시광선 분광기가 사용되었다. 그 결과가 도 1에 나타나있다. 500nm 및 600nm에서의 측정은 유사한 흡광도 곡선을 나타낸다. 도 2, 3 및 4에서는 635nm에서의 피크가 상기 지시약의 전이를 더 자세히 설명하기 위하여 사용되었다.

실시예 9

온도 및 광도 변화에 따른 지시약 컬러 변화의 연구

실시예 2에서 온도에 따른 옅은 노란 색에서 녹색으로의 지시약의 컬러 전이가 연구되었다. 상기 산소 지시약은 어둠 속에서 각각 5, 25, 40 및 50℃로 유지되었다. 공기에서 0, 1, 3, 5, 24 및 48시간 후의 흡광도(635nm)를 측정하기 위하여 쉬마추(Shimadzu) UV-240 분광광도계가 사용되었다.

상기 지시약의 역방향 컬러 변화, 즉 녹색에서 옅은 노란 색으로의 변화가 서로 다른 광도에서 연구되었다. 635nm에서 흡광도의 변화가 공기에서 25℃로 0시간, 1시간, 5시간, 24시간, 48시간, 7일, 14일 및 21일 동안 0, 1800, 3900 및 8500 룩스(lux)로 노출한 후에 측정되었다. 필립스(Philips) TLD/95 형광 튜브가광원으로서 사용되었다. 본 연구에서의 광도는 10, 100 및 1000 룩스에서 눈금이 매겨진 히오끼(Hioki) 3423 광도계로써 측정되었다.

컬러 전이의 키네틱스(kinetics)에 대한 온도의 영향이 도 2에 도시되어 있다. 어두운 조건하에서 공기에 노출되었을 때 5, 25, 40 및 50℃에서의 컬러 변화를 설명하기 위하여 635nm에서 상기 지시약 용액의 흡광도가 사용되었다. 도 2에 따르면 상기 산소 유발(oxygen-driven) 반응은 온도에 매우 의존적이다.

완전한 컬러 변화가 시각적으로 불투명한 진한 녹색(약 2.5의 흡광도)으로 측정된 지시약에 상응하는 635nm에서의 흡광도 값에 의해 정의된다면 5℃에서 컬러 변화 시간은 도 2에 도시된 곡선으로부터 외삽법을 사용하여 추정해보면 약 8일이다. 25℃에서의 완전 변화는 2-3일 후에 얻어진다.

상기 지시약의 컬러 전이는 두 개의 다른 메카니즘에 의해 조절된다. 산소 유발 반응은 산소에 노출되었을 때 상기 지시약을 옅은 노란 색에서 녹색 그리고 검정색으로 변환시키고 빛에 의해 유발되는 반응은 상기 지시약을 녹색에서 옅은 노란 색으로 변환시킨다.

본 발명의 산소 지시약이 빛에 노출될 때, 상기 컬러 전이의 키네틱스는 도 3에 따른 광도의 기능으로 감소한다. 상기 광도가 역방향 전이가 일어나기에 충분히 높을 때 상기 지시약은 녹색에서 옅은 노란색으로 변한다. 그러나 검정색 지시약은 광도에 관계없이 노란 색 상태로 변할 수 없었다.

공기에 노출될 때, 광도는 노란 색에서 녹색으로의 컬러 변화를 방지하기 위하여 충분하여야 한다(도 3). 상기 지시약이 공기에 노출된 채 어두운 곳(0 lux)에놓여질 때, 흡광도에 의해 기술된 컬러 변화는 노출의 처음 50시간 동안은 다소 선형적이다.

지시약이 빛에 노출될 때 흡광도는 광도에 의존하는 일정 값에 도달할 때까지 증가한다. 일정 흡광도에서 상기 지시약의 컬러가 도 3에 표시되어 있다. 평형은 약 3-4일 지속된다. 그 다음에 상기 컬러 변화의 키네틱스가 다시 증가하고 광도에 따라서 10 내지 20일이 더 지난 후에 완전히 검정색으로 된다(도 4).

형광 튜브로부터 1-2m 떨어진 보통의 조명은 약 500 룩스에 상응한다. 튜브로부터 10cm 떨어진 곳에서의 광도는 약 10,000 룩스이고 직사 태양 광선에서는 80,000 내지 90,000 룩스인 것으로 관측되었다.

실시예 10

이동 분석(Migration analysis)

실시예 7에 의해 제조된 지시약에서 성분이 주입 제품으로 이동하는 것을 연구하기 위하여, 유르(Eur). Ph.에 의한 불특정 이동 분석 및 탄닌산과 탄닌산으로 인한 가능한 분해 산물의 특정 이동 분석이 수행되었다.

상기 지시약으로부터 불특정 이동의 분석이 산성 또는 염기성, 흡광도 및 산화될 수 있는 물질에 대하여서만 수행되면서 유르. Ph. Ⅵ2.2.3 ; "정맥 주입을 위한 수용액을 위한 플라스틱 용기"에 따라 수행되었다. 상기 산소 지시약이 포장 내에서 서로 다른 세 포지션(position)에 놓여졌다. 표준 포지션은 개구(port)에 인접해 있다. "강화된 경우(increased case)"는 세 개의 지시약이 겉포장과 제 1 자루 사이에 끼워 넣어져 제 1 자루에 직접 접촉되게 놓여진 경우이다. 최악의 경우의 연구는 100ml의 등록 상표 엑셀의 제 1 자루 내에 있는 밀리큐(MilliQ)-물에 두 개의 지시약을 놓음으로써 수행되었다. 최악의 경우에 대한 샘플의 증기 소독은 60분 동안 수행되었다. 표준 소독 시간은 19분이다. 두 개의 참조 샘플이 어떠한 지시약도 없이 만들어졌다.

탄닌산과 탄닌산으로 인한 분해 산물의 특정 이동 분석이 불특정 이동 분석에 따라 놓여진 샘플로 수행되었다. 상기 작은 봉지 샘플이 탄닌산과 시트르산을 각각 1.2%(w/w) 및 3.0%(w/w)의 농도로 밀리큐-물에 용해함으로써 제조되었다. 상기 용액은 등록 상표 엑셀의 물질로 만들어진 1ml의 작은 봉지에 채워졌다. 상기 1ml 샘플들은 스웨덴 특허 출원번호 9601348-7호에 따라 겉포장 자루 내에 밀리큐-물이 채워진 100ml의 등록 상표 엑셀 자루와 함께 놓여졌다. 표준 위치(개구에 인접한)에 놓여진 작은 봉지와 함께 샘플이 19분(표준 사이클) 및 60분 동안 증기 소독되었다. 상기 증가된 및 최악의 경우의 샘플이 60분 동안 소독되었다. 참조샘플은 1ml 작은 봉지 없이 60분 동한 소독되었다. 탄닌산의 이동이 물에서 발생했는지의 여부를 조사하기 위해 상기 밀리큐-물이 HPLC에 의해 분석되었다. 소모된 탄닌을 표시하기 위해서 갈산이 사용되었다.

상기 산소 지시약이 "산성 또는 염기성", "흡광도" 및 "산화될 수 있는 물질"의 테스트를 수행하면서 탄닌산의 특정 이동 및 유르. Ph. Ⅵ2.2.3 ; "정맥 주입을 위한 수용액을 위한 플라스틱 용기"에 따른 불특정 이동 모두에 관해서 분석되어졌다.

아래의 표 2에 따라 겉포장 자루 안에서 지시약으로 세 가지 포지션에서 상기 불특정 이동 분석이 수행되었다. 상기 표준 포지션은 첨가 및 제거를 위해 개구에 인접한 지시약과 함께 엄격히 유르. Ph.에 따른다. 상기 강화된 경우의 포지션은 내부의 등록 상표 엑셀 자루와 외부의 자루 사이에 있는 것으로 정의된다. 상기 최악의 경우의 포지션은 제 1 자루 내에 놓여진 두 개의 지시약 및 1시간 동안의 소독을 의미한다. 표준, 강화 및 참조 샘플은 19분 동안 소독되었다. 표 2의 결과는 상기 유르. Ph.에서 언급된 한계 내에 있다. UV-흡광도 한계는 0.2이고 산화될 수 있는 물질에 관련된 블랭크(blank) 샘플로부터 이탈이 허용되는 최고치는 1.5ml{적정(titration) 부피}이다. 상기 산소 지시약 내의 성분의 이동에 대한 어떠한 표시도 이 분석에 의해서는 발생하지 않는다.

이 화합물들의 이동 능력을 예상하기 위하여 피로갈롤 및 갈산에 대한 용해도 상수의 계산이 엑셀 필름을 통해 수행되었다. 갈산 및 피로갈롤에 대한 상수는 각각 30 및 35 J1/2cm-3/2이다. 상기 엑셀 물질에 대한 용해도 상수는 약 16 J1/2cm-3/2[6]이다. 상수 값의 큰 차이는 이동의 위험이 무시될 수 있다는 것을 나타낸다.

위에서의 이론적인 계산을 증명하기 위해서 이동 연구가 수행되었다. 탄닌산의 잠재적인 분해 산물인 갈산이 탄닌산의 표시자로서 사용되었다. 최악의 경우의 연구가 엑셀 제 1 자루 내부의 밀리큐-물 안에 놓여진 옥사럴트(Oxalert)로 수행되었고 고압 처리가 60분 동안 행하여졌다. 표준 고압 처리 시간은 19분이다. 상기 밀리큐-물 샘플은 HPLC에 의해 분석되었다. 갈산은 어떠한 샘플에서도 검출되지 않았다. 상기 양의 한계는 1㎍/ml로 설정되었다.

유르(Eur). Ph. Ⅵ2.2.3에 의한 불특정 이동

지시약 위치	최고 흡광도(230-360nm)	산성/염기성	산화가능 물질dev. fr. blank (ml)
지시약(표준 포지션)	1	0.027	통과	0.5
지시약(표준 포지션)	2	0.03	통과	0.3
지시약(강화 포지션)	1	0.018	통과	0.3
지시약(강화 포지션)	2	0.022	통과	0.6
지시약(최악의 경우 포지션)	0.037	통과	0.6
참조 샘플(지시약 부재)	1	0.031	통과	0.6
참조 샘플(지시약 부재)	2	0.028	통과	0

실시예 11

표면 처리 응용을 위한 그라운드 포뮬라(ground formula)로 쓰이는 적당한 컬러 조성물:

성분	함량(wt )
탄닌(탄닌산)	1.3
황산철(Ⅱ) 7수화물	2.0
시트르산 1-수화물	0.7
감자 녹말의 폴리프로필렌옥사이드 에테르	8.4
물	87.6

형태나 세부 항목에 있어 다양한 조합이 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않은 상태로 만들어질 수 있다는 것이 명백하며 여기서 언급된 모든 간행물 및 특허는 참조로서 병합된다.

Claims

피로갈롤(pyrogallol) 성분을 함유하는 제재(agent), 철(Ⅱ)염 및 산을 포함하는 컬러 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 철(Ⅱ)염은 황산철(Ⅱ), 아세트산철(Ⅱ), 질산철(Ⅱ), 염화철(Ⅱ) 및 삼플루오르화아세트산철(Ⅱ)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 컬러 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 산은 두 개 이상의 카르복실 그룹을 갖는 유기산인 것을 특징으로 하는 컬러 조성물.
제 1항 또는 제2항에 있어서, 피로갈롤 성분을 함유하는 상기 제재는 천연, 합성 또는 반합성(semisynthetic) 유래(origin)의 탄닌(tannin)인 것을 특징으로 하는 컬러 조성물.
제 3항에 있어서, 상기 산은 화학식 HOOC-(CR₁R₂)_n-COOH를 가지며, 여기서 n=1-4이고 R₁은 수소 또는 하이드록실 라디칼이며 R₂는 수소 또는 카르복실 라디칼인 것을 특징으로 하는 컬러 조성물.
제 5항에 있어서, 상기 산은 알파-하이드록시 산인 것을 특징으로 하는 컬러 조성물.
컬러 조성물로서,

(A) 황산철(Ⅱ) 또는 황산철(Ⅱ)·7수화물;

(B) 탄닌; 및

(C) 시트르산 또는 시트르산·1수화물을 포함하며 적당한 운반체(carrier agent)는 선택적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 컬러 조성물.
제 7항에 있어서, (A):(B)의 함량은 4:1에서 1:2 사이이고, (C):(B)는 6:1에서 1:1 사이인 것을 특징으로 하는 컬러 조성물.
제 7항 또는 제 8항에 있어서, 상기 운반체는 녹말(starch)인 것을 특징으로 하는 컬러 조성물.
제 9항에 있어서, 상기 녹말은 녹말의 프로필렌옥사이드(propyleneoxide) 에테르인 것을 특징으로 하는 컬러 조성물.
산소가 제거된 조절 환경으로 투과하는 산소의 레벨을 측정하기 위하여 운반체와 함께 제 1항, 제 2항, 제7항 또는 제 8항의 조성물 중 어느 한 조성물을 포함하는 산소 지시약(indicator).
제 11항에 있어서, 산소가 투과될 수 있는 중합체 물질에 넣어진 것을 특징으로 하는 산소 지시약.
제 12항에 있어서, 폴리프로필렌을 포함하는 다층의(multilayered) 중합체 물질에 넣어진 것을 특징으로 하는 산소 지시약.
제 12항에 있어서, 상기 컬러 조성물과 간섭을 일으키는 진동수의 빛을 제거하는 수단이 제공된 것을 특징으로 하는 산소 지시약.
제 11항에 있어서, 가역 컬러 반응을 갖는 것을 특징으로 하는 산소 지시약.
용이하게 변질되는 저장된 유체가 의도와는 다르게 대기 중의 산소에 노출되었는지의 여부를 가시적으로 표시하는 투명하고 신축성있는 용기의 제조 방법에 있어서,

a) 조절된 환경에서 투명하고 빈틈없는 외부 차단 외피(outer sealing envelope)를,

(i) 상기 유체로 채워진 부분적으로 산소를 투과시킬 수 있는 물질로 만들어진 제 1 용기

(ⅱ) 산소 제거 조성물 및

(ⅲ) 제 11항에 있어서, 가역 컬러 반응을 갖는 산소 지시약과 조립하는 단계;

b) 상기 빈틈없는 외피를 신축성 있는 용기에 밀봉시키는 단계; 및 최종적으로

c) 상기 용기를 소독시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 16항에 있어서, 상기 용기는 주위의 산소 레벨의 환경에서 조립되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 16항에 있어서, 상기 소독은 121℃에서 15분 이상(고압 반응) 동안 증기수단에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 16항의 제조방법에 의해 제조되는 용기.
제 19항에 있어서, 비경구 투약을 위한 지질(lipid) 에멀젼을 포함하는 것을 특징으로 하는 용기.