ES2603883T3

ES2603883T3 - Uso de una composición como indicador de oxígeno para formas de administración parenterales y entéricas

Info

Publication number: ES2603883T3
Application number: ES09163218.2T
Authority: ES
Inventors: Dr. Volker Krüger
Original assignee: B Braun Melsungen AG
Current assignee: B Braun Melsungen AG
Priority date: 2009-06-19
Filing date: 2009-06-19
Publication date: 2017-03-01
Anticipated expiration: 2029-06-19
Also published as: CA2764417C; KR20120046120A; KR101729089B1; US8987001B2; BRPI1011948B1; DK2443447T3; RU2540516C2; US20120083040A1; MX2011013202A; EP2443447B1; EP2264448B1; BRPI1011948A2; PL2443447T3; EP2443447A1; EP2264448A1; ES2548503T3; CA2764417A1; WO2010146076A1; PT2443447E; CN102549423A

Abstract

Uso de resorufina y/o azul de toluidina como colorante redox orgánico, uno o varios polioles, en particular glicerol, y agua, incorporados como agentes auxiliares en gelatina y/o almidón de hidroxietilo y/o metilcelulosa como un indicador de oxígeno.

Description

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DESCRIPCION

Uso de una composicion como indicador de ox^geno para formas de administracion parenterales y entericas

La presente invencion se refiere al uso de una composicion como indicador de oxfgeno, en el cual la presencia o ausencia de oxfgeno se hace visible mediante un cambio de color. El uso de acuerdo con la invencion se define en la reivindicacion 1.

En el ramo de la medicina muchos envases externos de vidrio se han sustituido por envases externos de plastico. Las envases externos de plastico son mas ligeros y frecuentemente tambien mas economicos. En el ramo de la terapia parenteral y enterica, frecuentemente es necesario que los contenidos esten separados del aire ambiental, ante todo del oxfgeno. Los materiales sinteticos son mas o menos permeables al aire y por consiguiente al oxfgeno. Mediante el contacto con oxfgeno, los productos medicos se pueden descomponer y perder su eficacia, o eventual- mente pueden presentarse productos de degradacion no deseados.

Por consiguiente, existe la necesidad de controlar que no penetre oxfgeno al producto sensible al aire. Esta compro- bacion se debena poder efectuar de manera rapida y sencilla, de preferencia sin medios auxiliares.

En el estado de la tecnica se conocen indicadores que cambian su color en contacto con oxfgeno. Frecuentemente se trata de metales o compuestos metalicos, especialmente compuestos de hierro (II). De esta manera, en los do- cumentos EP 0 922 219 B1 y US 6.093.572 A se describe una composicion coloreada de un compuesto de pirogalol, una sal de hierro (II) y un acido organico. El compuesto de pirogalol es un tanino que se produce de manera natural o sintetica o semisintetica. En presencia de oxfgeno, la composicion inicialmente amarilla se colorea de negro. El cambio de color se debe a una oxidacion de hierro II a hierro III, que reacciona despues con el sistema aromatico del tanino.

Asimismo, los documentos US 6.627.443 B1 y US 6.399.387 B1 describen una composicion de color que se compo- ne de un compuesto de hierro (II) y un compuesto de pirogalol. El cambio de color del indicador de oxfgeno descrito en este caso, puede anularse a traves de una reduccion de los iones de hierro.

El documento WO 2007/059900 A1 se refiere a un secuestrante/indicador de oxfgeno que contiene al menos un absorbedor de oxfgeno de un metal o un compuesto metalico que mediante el oxfgeno se puede transformar a un estado de oxidacion superior. Adicionalmente, contiene ademas un agente formador de complejo o un indicador redox para el absorbedor, asf como un electrolito. El efecto indicador tiene lugar mediante un cambio de las propie- dades ffsicas del absorbedor de oxfgeno, que es desencadenado a traves del agente formador de complejo y/o la interaccion con el indicador redox.

El documento JP 56132560 describe una composicion identificadora de oxfgeno. Esta composicion es facil de mane- jar y tiene un cambio de color notable como reaccion ante la presencia o ausencia de oxfgeno. Una sustancia de este tipo contiene un compuesto con un nucleo de oxazina, un compuesto de hierro, silicatos de magnesio y agua o alcohol. En presencia de oxfgeno, la mezcla se tine de rojo violaceo, en ausencia de oxfgeno, de blanco. El cambio de tono de color es reversible.

Ademas de los iones metalicos, tambien se usan colorantes redox como indicadores de oxfgeno. Se conocen varios colorantes que, en su forma reducida, la forma leuco o dihidroxi, tienen otro color que en su forma oxidada. Se dife- rencia entre indicadores bicolores como ferroma (cambio de color azul - rojo) e indicadores de un solo color como rojo neutro (incoloro - rojo). El cambio de color es reversible en todos los casos.

Por tanto, el documento US 2007/0031976 A1 se ocupa de un indicador de oxfgeno que indica la presencia de oxf- geno en un envase que contiene una composicion medica. El indicador se compone de una composicion, en la que los componentes individuales se clasificaron como seguros en el uso con productos medicos. Actua como colorante redox el carmm de indigo, el cual con un valor de pH de 9,0 a 9,75 se mezcla con celulosa, un agente reductor y agua.

El documento JP 56065072 describe un compuesto indicador de oxfgeno. Como colorante redox sirve un compuesto con una estructura basica de oxazina. El compuesto incluye ademas glucosa, al menos un compuesto que se selec- ciona a partir de un hidroxido, un silicato de un metal alcalino o alcalinoterreo e hidroxido de aluminio. El cambio de color entre la forma oxidada y reducida es reversible.

El documento EP 0524021 B1 describe un indicador de oxfgeno que contiene al menos un compuesto organico con tres o mas atomos de carbono, asf como al menos un grupo amino primario y al menos un grupo hidroxi y al menos un colorante seleccionado del grupo de colorante de tiazina, colorantes de indigo y mezclas de los mismos. Adicionalmente, se incluye ademas al menos un acido organico o inorganico. Esta memoria descriptiva de patente se ocupa de un indicador de oxfgeno que indica la presencia o ausencia de oxfgeno en una fase gaseosa que debe prote- ger alimentos, piezas electronicas, productos electricos, piezas electronicas, piezas metalicas o productos con partes metalicas.

La solicitud de patente alemana DE 2812870A1 revela un indicador de oxfgeno para la vigilancia de envases exen-

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tos de ox^geno, por ejemplo, de productos alimenticios, a base de azul de metileno, glucosa e hidroxido de sodio.

El indicador de ox^geno del documento EP 1312918 A2 contiene filosilicatos, sustancias cationicas tensioactivas, un colorante organico, un agente reductor y opcionalmente un compuesto basico. La composicion permite mediante un cambio de color reversible, el control de la presencia o ausencia de oxfgeno o la concentracion de oxfgeno.

El documento US 6.676.901 B1 se refiere a un indicador de oxfgeno que contiene un agente indicador de oxfgeno que incluye un sustrato y una composicion indicadora de oxfgeno que se fija sobre la superficie del sustrato. Este documento incluye ademas un pequeno paquete que liga oxfgeno y tiene una funcion indicadora de oxfgeno, sobre el cual se puede pegar el indicador de oxfgeno. El documento se refiere ademas a un procedimiento y un dispositivo para fijar el indicador de oxfgeno a un objeto.

Por lo tanto, un objeto de la presente invencion es poner a disposicion un indicador de oxfgeno resistente a la luz y al calor, en el cual se puede identificar con la vista un cambio de color. El cambio de color debena ocurrir rapidamen- te, pero sin embargo no al cabo de pocos segundos. Si el indicador se emplea en un envase, entonces tambien se debena poder identificar durante algunos minutos despues de abrir el envase, si el indicador habfa estado en con- tacto o no con oxfgeno antes de la apertura. Ademas, el indicador se debe disenar de manera que el producto sensible al oxfgeno permanezca visible. En particular, se pretende un colorante redox como indicador de oxfgeno, el cual en estado reducido sea incoloro, en la forma oxidada tenga un color intenso, de manera que la presencia de oxfgeno se pueda identificar claramente a simple vista.

Sorprendentemente, el objeto mencionado anteriormente queda resuelto mediante una mezcla de resorufina y/o azul de toluidina como colorante redox organico, uno o varios polioles, en particular glicerol y agua, incorporados en una o varias sustancias auxiliares. Mediante el uso del poliol se liga agua en el indicador de oxfgeno. En una realizacion preferida, el indicador de oxfgeno definido de esta manera contiene ademas un tampon organico o inorganico, en particular un tampon fosfato y/o citrato.

Se prefiere trabajar con una solucion tamponada molar, de manera que da lugar a una concentracion de 0,001 a 2 mol, en particular 0,01 a 1 mol con respecto al indicador de oxfgeno.

Si el indicador de oxfgeno contiene resorufina como colorante redox organico, entonces el valor de pH se ajusta en un intervalo de 6 a 10, preferiblemente 7 a 9, de manera particularmente preferida 7,5 a 8,5. Si se encuentra presente azul de toluidina como colorante redox, entonces el valor de pH se ajusta en un intervalo de 2 a 6, preferiblemente 3 a 5, de manera particularmente preferida 3,5 a 4,5.

De acuerdo con la invencion, el indicador de oxfgeno se incorpora preferiblemente en una sustancia auxiliar. Como sustancias auxiliares posibles se usan metilcelulosa, gelatina y/o HES. Tienen un efecto ligeramente reductor, de manera que el colorante redox se puede usar en su forma oxidada y solo se puede reducir como indicador de oxf- geno antes del uso.

Los almidones de hidroxietilo (HES) se pueden usar con diferentes tamanos de molecula. Un indicador de oxfgeno de acuerdo con la invencion se puede producir con HES 130, pero tambien con HES 200 y/o HES 450. El numero describe la masa molar del correspondiente almidon de hidroxietilo en kilodaltons.

Adicionalmente, es posible que un indicador de oxfgeno de acuerdo con la invencion se aplique sobre un material de soporte, en particular un intercambiador de iones, papel o lamina. En una realizacion preferida, se usa un intercam- biador de aniones o cationes a base de polfmero o de un derivado de hidrato de carbono polimerico. Un intercambiador de iones de este tipo primero se lava con un tampon, a continuacion se aplica el indicador de oxfgeno. El uso de un intercambiador de iones como material de soporte permite el ajuste del valor de pH a traves del propio intercambiador de iones, por lo que ya no es necesaria una adicion de tampon adicional.

Un indicador de oxfgeno de acuerdo con la invencion puede estar presente en forma de un comprimido, una capsula o como gel. Estos a su vez se pueden presentar en un envase externo independiente, preferiblemente una bolsa o blister. A traves del grosor del material del que esta compuesto el envase externo, es posible controlar la permeabili- dad del oxfgeno y adaptarla de acuerdo al uso.

Fundamentalmente, existen tres variantes distintas para incorporar el colorante:

1. El colorante se reduce a compuesto leuco o dihidroxi y se procesa adicionalmente bajo gas inerte.

2. El indicador se estabiliza y se incorpora en la forma reducida con grupos protectores. La activacion ocurre en el producto final antes, durante o despues de un tratamiento termico del producto final mediante escision del grupo protector.

3. La sustancia indicadora se incorpora en la forma oxidada. La activacion ocurre en el producto final antes, durante o despues de un tratamiento termico del producto final mediante reduccion.

Si el colorante redox se presenta en la forma reducida, entonces todas las etapas adicionales del procedimiento se deberan efectuar bajo gas inerte en una atmosfera exenta de oxfgeno. Para la reduccion del colorante son adecua-

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dos agentes reductores con un potencial de reduccion mas elevado que el del propio colorante correspondiente, en particular glucosa, disulfito de sodio, zinc, cloruro de manganeso (II), N-acetilcistema y/o acido ascorbico. Los agentes reductores se separan antes del uso del colorante reducido como indicador de oxfgeno.

Para estabilizar la forma reducida del colorante redox es posible introducir grupos protectores. Estos se escinden con un tratamiento termico. De preferencia se trata a este respecto, de un grupo bencilo.

Si el colorante redox se introduce en su forma oxidada, entonces el procesamiento ulterior se puede llevar a cabo en condiciones normales. Una reduccion del colorante tiene lugar entonces durante un tratamiento termico, por ejemplo, una esterilizacion.

Mediante la aplicacion de los materiales de soporte o la incorporacion en sustancias auxiliares, es posible inmovilizar el colorante. Es posible la aplicacion del indicador de oxfgeno como una inscripcion sobre la lamina o el papel. Esta inscripcion es diffcil o imposible de ver en ausencia de oxfgeno. Sin embargo, si el indicador llegara a ponerse en contacto con oxfgeno, la inscripcion se vuelve visible. Con ello se evita una confusion de los colores.

El indicador de oxfgeno terminado puede constar, de acuerdo con la invencion, de bolsitas llenas de material, por ejemplo en forma de almohadilla. Una variante adicional es el llenado un blister o una lamina estampada o de embu- tido profundo, en donde el indicador de oxfgeno puede desarrollar su color con la oxidacion. La permeabilidad al oxfgeno del envase externo se puede adaptar a las necesidades. Mediante el grosor de una lamina utilizada, es posible influir en la permeabilidad al oxfgeno.

En una realizacion adicional, el indicador de oxfgeno se usa en forma de comprimidos o capsulas. La envoltura de la capsula es preferiblemente transparente. Preferiblemente se trata de una capsula rellena de gel en la que el indicador de oxfgeno se introdujo en gelatina o HES.

Un indicador de oxfgeno de acuerdo con la invencion se puede usar para supervisar formas de administracion pa- renterales y entericas, en particular en el espacio entre una bolsa para alimentacion parenteral y enterica y un envase externo.

En el caso de uso de resorufina como colorante redox, en un indicador de oxfgeno de acuerdo con la invencion, tiene lugar un cambio de color de incoloro a rojo violaceo. En el caso de oxidacion del azul de toluidina, el indicador de oxfgeno originalmente incoloro se tine de azul. Mediante el cambio de la concentracion de las sustancias auxiliares, en particular la gelatina y/o los almidones de hidroxietilo, puede variar el tono de color. En el caso del azul de toluidina, tiene lugar debido a la oxidacion, por ejemplo un cambio de color hacia el verde o lila a altas concentracio- nes de gelatina. En la forma reducida, un indicador de oxfgeno de este tipo es ligeramente amarillo. El color de am- bas formas se puede diferenciar muy bien entre sf a simple vista.

De acuerdo con la invencion, un indicador de oxfgeno de acuerdo con la invencion se puede insertar en el espacio entre una bolsa para alimentacion parenteral y enterica y un envase externo. Adicionalmente en este espacio se puede emplear ademas un absorbedor de oxfgeno. Este puede ligar el oxfgeno libre existente de forma eventual y con ello prolongar tanto la durabilidad de la forma de administracion parenteral y enterica como tambien la eficacia del indicador de oxfgeno.

En los siguientes ejemplos se explicara el indicador de acuerdo con la invencion, pero sin describirlo en forma exclu- siva.

Ejemplos de realizacion

A partir de los colorantes redox se prepararon las siguientes soluciones: soluciones con azul de metileno represen- tan ejemplos de referencia.

Se disolvio resorufina en una concentracion del 1% en agua destilada. La solucion se diluyo con agua destilada cuando fue necesario. Las concentraciones correspondientes se indican en los ejemplos respectivos.

Se disolvio azul de metileno en una concentracion del 1% en agua destilada.

Se disolvio azul de toluidina en una concentracion del 1% en agua destilada.

Estos se usaron en los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1:

Intercambiador de iones Amberlite® CG-50 I

En cada caso se lavaron con WFI (agua para inyeccion, por sus siglas en ingles) tres puntas de espatula del intercambiador de iones CG-50 I, y la solucion sobrenadante se decanto. A continuacion, el intercambiador de iones se mezclo y se agito en cada caso con solucion de azul de metileno al 1%, solucion de azul de toluidina al 1% o solucion de resorufina al 0,001%. La mezcla se dejo reposar durante algun tiempo y se agito de vez en cuando. Des

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pues, cada mezcla se filtro con la ayuda de un embudo Buchner en el que se coloco papel filtro. El intercambiador de iones todavfa humedo se trasvaso a continuacion a tubos de ensayo de vidrio y se cerraron.

De cada mezcla indicadora de intercambiador de iones se cargo una punta de espatula en una bolsa externa y se sello con una bolsa de absorbedor. Despues de un periodo de 14 dfas, todos los indicadores de oxfgeno segrnan estando decolorados.

Ejemplo 2:

Se suspendieron 10 g de un intercambiador de iones Dowex® 1-X8 tres veces con WFI y a continuacion se filtraron por aspiracion en un filtro de succion. Se apilaron 50 g de una solucion de resorufina al 0,001% con un valor de pH de 8 sobre el intercambiador de iones. La mezcla se agito varias veces y a continuacion se filtro por succion. Despues el intercambiador de iones se suspendio otras tres veces con WFI y se filtro por succion.

El intercambiador de iones cargado con resorufina se trasvaso a un frasco de ensayo.

Ejemplo 3

En una preparacion adicional, se agitaron 10 g de gelatina con 40 g de WFI y 5 ml de una solucion tamponada molar de fosfato de potasio (pH 8,0) y se dejo reposar 20 minutos para que se hinchara. A continuacion, se agregaron 60 g de glicerol, se mezclaron y se calentaron al bano de agua a 65°C. Se anadieron 2 g del intercambiador de iones Dowex® 1-X8 cargado con resorufina, y se agitaron. La solucion se trasvaso a una botella de infusion de 250 ml y se esterilizo durante 15 minutos a 121°C.

El intercambiador de iones permanecio mezclado con la gelatina incluso despues de la esterilizacion.

Ejemplo 4:

Un intercambiador de iones DEAE Sephadex® se hincho con WFI y se mezclo con una solucion de resorufina al 0,001%. La mezcla se filtro por succion sobre una frita y la mezcla se lavo con tampon fosfato con un valor de pH 8. La mezcla se lavo varias veces mas con solucion de resorufina para aumentar la concentracion de resorufina. El residuo de coloreado de rosa intenso se trasvaso a tubos de ensayo y se cerraron. De la mezcla se sellaron 6 mues- tras en pequenas bolsas de lamina Excel y cada bolsa se coloco en una botella de infusion de vidrio de 250 ml, junto con una bolsa de absorbedor Mitsubishi. Las botellas se esterilizaron durante 15 minutos a 121°C. Despues de la esterilizacion el color se conservo. Mediante el absorbedor de oxfgeno se decolora la mezcla.

Despues de un periodo de tres meses, se abrieron tres botellas de infusion en las que estaba contenida en cada caso una bolsa Excel con la mezcla de DEAE Sephadex®-resorufina. La bolsa Excel se abrio ligeramente, la mezcla se coloreo inmediatamente de violeta.

Se abrio ademas otra botella de infusion dentro de la cual, durante el mismo periodo de tiempo, se encontraba una esfera de intercambiador de iones DEAE Sephadex® cargada con resorufina y tampon a un pH de 8. Ademas, la mezcla todavfa contema aproximadamente 40% de glicerol. La esfera se coloreo de rosa intenso al cabo de 5 minutos, despues del contacto con oxfgeno.

Ejemplo 5:

Tabla 1

: Gelatina WFI Tampon citrato pH 4 Glicerol Indicador

Preparacion 5.1: 20 g 180 g 10 g 10 g 100 |jl de solucion MB al 1%

Preparacion 5.2: 20 g 180 g 10 g 10 g 50 jl de solucion TB al 1%

Preparacion 5.3: 40 g 180 g 10 g 10 g 100 jl de solucion MB al 1%

Solucion MB = solucion de azul de metileno Solucion TB = solucion de azul de toluidina

La gelatina se mezclo con WFI y tampon citrato y se dejo reposar 20 minutos para que se hinchara. Despues, se anadio glicerol y se calento todo a aproximadamente 65°C en un bano de agua. A continuacion, se anadio y mezclo el indicador y se retiro del bano de agua para que se enfriara. Todavfa antes de la gelificacion, las soluciones se trasvasaron a respectivamente dos botellas de infusion de 100 ml, se coloco un tapon y se presiono. En cada caso, se esterilizo una botella durante 10 minutos a 121°C, la otra botella se dejo reposar a temperatura ambiente.

De cada preparacion se introdujeron pedazos con tamano de guisante en respectivamente tres botellas de infusion de 100 ml, se equiparon con un absorbedor de oxfgeno y las botellas se taparon con un tapon de goma.

Ejemplo 6:

Tabla 2

: Gelatina WFI Tampon 1 M Glicerol Indicador

Preparacion 6.1: 20 g 100 g 20 ml (pH 8) 60 g 0,24 g de solucion de resoru- fina al 1%

Preparacion 6.2: 20 g 100 g 20 ml (pH 4) 60 g 0,595 g de solucion MB al 1%

Preparacion 6.3: 20 g 100 g 20 ml (pH 4) 60 g 0,51 g de solucion TB al 1%

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Gelatina, WFI y solucion tampon se dejaron reposar 20 minutos en un mortero para que se hincharan. Despues de esto, se anadio glicerol y la mezcla se calento a 65°C en un bano de agua. Despues de disolverse la gelatina, se 10 anadio gota a gota el indicador hasta que se obtuvo la intensidad deseada de la coloracion. Los recipientes con el indicador se pesaron antes y despues, la diferencia fue el consumo de solucion indicadora.

En cada caso, se cargo 1 ml de cada preparacion en 6 bolsas Excel y se sellaron. Cada bolsa se introdujo en una botella de infusion de 100 ml con un absorbedor de oxfgeno, se gasifico con argon y se cerro. En cada caso, se esterilizaron 3 botellas de una preparacion durante 15 minutos a 121°C, las otras 3 botellas se almacenaron a tem- 15 peratura ambiente.

Ejemplo 7:

Tabla 3

: HES 200 WFI Tampon 1 M Glicerol Indicador

Preparacion 7.1: 75 g 15 g 15 ml (pH 8) 45 g 0,128 g de solucion de resorufina al 1%

Preparacion 7.2: 75 g 15 g 15 ml (pH 4) 45 g 0,38 g de solucion MB al 1%

Preparacion 7.3: 75 g 15 g 15 ml (pH 4) 45 g 0,34 g de solucion TB al 1%

Solucion MB = solucion de azul de metileno 20 Solucion TB = solucion de azul de toluidina

Se mezclo HES 200 con solucion tamponada, WFI y glicerol. A continuacion, cada preparacion se calento en un bano de agua a aproximadamente 80°C y se agito. Despues de que se formara una masa homogenea, se anadio gota a gota el indicador hasta que se obtuvo la coloracion deseada. Los recipientes con indicador se pesaron antes y despues, la diferencia fue el consumo de cada indicador. De cada preparacion se cargo una cuchara de espatula en 25 6 bolsas Excel y se sellaron. Cada bolsa se introdujo en una botella de infusion de 100 ml con un absorbedor de

oxfgeno, se gasifico con argon y se cerro. En cada caso, se esterilizaron 3 botellas de una preparacion durante 15 minutos a 121°C, las otras 3 botellas se almacenaron a la temperatura ambiente.

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Ejemplo 8: Tabla 4

HES 200: 350 g

Lisina HCl: 3 g

WFI: 70 g

Glicerol: 210 g

El almidon se mezclo con clorhidrato de lisina, WFI y glicerol y se calento en un bano de agua a aproximadamente 80°C y se agito hasta que se formo una masa homogenea. La temperatura se mantuvo constante durante aproximadamente 2 horas, despues se enfrio a la temperatura ambiente y se dejo reposar durante la noche.

La mezcla se distribuyo en fno en tres vasos de precipitados y se anadio la solucion indicadora.

Tabla 5

: Mezcla HES-lisina Indicador

Preparacion 8.1: 113,543 g 64 mg de solucion de resorufina al 1%

Preparacion 8.2: 110,462 g 169 mg de solucion MB al 1%

Preparacion 8.3: 109,817 g 151 mg de solucion TB al 1%

Los 3 vasos de precipitados se calentaron en bano de agua a aproximadamente 80°C y las mezclas se licuaron. Despues de esto, se anadio el indicador hasta la coloracion deseada.

De cada preparacion se cargo en cada caso una cuchara de espatula en 6 bolsas Excel y se sellaron. Cada bolsa se introdujo en una botella de infusion de 100 ml con un absorbedor de oxfgeno, se gasifico con argon y se cerro. En cada caso, se calentaron 3 botellas de una preparacion durante 15 minutos a 121°C (esterilizaron), las otras 3 bote- llas se almacenaron a temperatura ambiente.

Ejemplo 9:

De cada preparacion de los ejemplos 6, 7 y 8, se retiro de la botella una bolsa de cada preparacion indicadora de la variante tratada termicamente. Las bolsas de las preparaciones de gelatina se tineron despues de aproximadamente 30 minutos. La bolsa con las preparaciones HES se tineron solo despues de varias horas.

Ejemplo 10:

Para someter a ensayo una posible reutilizacion del indicador de oxfgeno de acuerdo con la invencion, de cada preparacion indicadora de las preparaciones de los ejemplos 6, 7 y 8 se calentaron (esterilizaron) nuevamente durante 15 minutos a 121°C una botella ya tratada termicamente y una botella que todavfa no se habfa tratado termicamente.

Tambien se abrieron el dfa anterior las botellas tratadas termicamente, se sacaron las bolsas, se colocaron sobre una superficie blanca y se anotaron los cambios de todas las muestras a intervalos predeterminados.

Los resultados pueden deducirse de la siguiente Tabla 6.

Tabla 6

: Tiempo (horas)

Preparacion: Inmediato 0,5 1 2 7 24

Preparacion: amarillo violeta violeta genera- violeta mas ningun cambio ningun cambio

6.1;: claro lizado intenso adicional adicional

1 Tratamiento

termico

Preparacion: amarillo exterior violeta genera- violeta mas ningun cambio ningun cambio

6.1;: claro violeta, lizado intenso adicional adicional

2 Tratamien- tos: interior amarillo

termicos

Preparacion: amarillo interior azul generali- ningun cambio ningun cambio ningun cambio

6.2;: claro- amarillo, zado adicional adicional adicional

1 Tratamiento: verde claro exterior verde claro

termico

6.2;: claro- amarillo, zado adicional adicional adicional

2 Tratamien- tos: verde claro exterior verde claro

termicos

Preparacion: amarillo interior azul generali- azul mas oscu- ningun cambio ningun cambio

6.3;: claro amarillo, zado ro que en la adicional adicional

1 Tratamiento: exterior verde claro preparacion 6.2

termico

6.3;: claro amarillo, zado ro que en la adicional adicional

2 Tratamien- tos: exterior verde claro preparacion 6.2

termicos

Preparacion: amarillo exterior en conjunto exterior mas interior amarillo, interior naranja,

7.1;: naranja- algo mas oscu- rojo exterior rojo exterior rojo

1 Tratamiento: rojo ro mas intenso

termico

Preparacion: amarillo- exterior en conjunto exterior mas interior amarillo, interior naranja,

7.1;: naranja naranja- algo mas oscu- rojo exterior rojo exterior rojo

2 Tratamien- tos: rojo ro mas intenso

termicos

Preparacion: verde verde muy interior amarillo azul claro casi azul generali- ningun cambio

7.2;: muy claro claro claro, exterior generalizado zado adicional

1 Tratamiento: azul claro

termico

7.2;: muy claro claro claro, exterior generalizado zado adicional

2 Tratamien-: azul claro

: Tiempo (horas)

Preparacion: Inmediato 0,5 1 2 7 24

tos termicos

Preparacion 7.3; 1 Tratamiento termico: amarillo muy claro amarillo muy claro amarillo claro interior amarillo claro, exterior verde azulado interior algo amarillo, por lo demas azul claro azul generali- zado

Preparacion 7.3; 2 Tratamien- tos termicos: amarillo muy claro amarillo muy claro amarillo claro interior amarillo claro, exterior verde azulado azul claro azul generali- zado

Preparacion 8.1; 1 Tratamiento termico: amarillo- naranja naranja oscuro exterior rojo exterior rojo interior naranja oscuro, exterior rojo interior naranja oscuro, exterior rojo

Preparacion 8.1; 2 Tratamien- tos termicos: amarillo- naranja naranja oscuro exterior rojo exterior rojo interior naranja oscuro, exterior rojo interior naranja oscuro, exterior rojo

Preparacion 8.2; 1 Tratamiento termico: amarillo claro amarillo claro exterior verde exterior verde verde claro verde-azul claro

Preparacion 8.2; 2 Tratamien- tos termicos: amarillo claro amarillo claro exterior algo verde exterior algo verde verde claro verde claro

Preparacion 8.3; 1 Tratamiento termico: amarillo claro amarillo claro exterior algo verdoso exterior algo verdoso verde claro verde-azul claro

Preparacion 8.3; 2 Tratamien- tos termicos: amarillo claro amarillo claro exterior algo verdoso exterior algo verde verde claro verde claro

Tambien despues de una segunda esterilizacion, todos los indicadores de ox^geno analizado se colorean despues de un contacto con oxfgeno, tras un corto periodo de tiempo. Por consiguiente, es posible un reciclado de los indicadores de oxfgeno de acuerdo con la invencion.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Uso de resorufina y/o azul de toluidina como colorante redox organico, uno o varios polioles, en particular glicerol, y agua, incorporados como agentes auxiliares en gelatina y/o almidon de hidroxietilo y/o metilcelulosa como un indicador de oxfgeno.
2. Uso segun la reivindicacion 1, que comprende ademas un tampon organico o inorganico.
3. Uso segun la reivindicacion 2, caracterizado porque el tampon es un tampon fosfato y/o citrato.
4. Uso segun la reivindicacion 2 o 3, caracterizado porque el tampon es un tampon fosfato y/o citrato y esta

contenido en una concentracion de 0,001 a 2 mol, en particular de 0,01 a 1 mol con respecto al indicador de oxf- geno.
5. Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el valor del pH se encuentra en un intervalo de 6 a 10, en particular de 7 a 9, en particular de 7,5 a 8,5, en caso de presencia de resorufina.
6. Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el valor del pH se encuentra

en un intervalo de 2 a 6, en particular de 3 a 5, en particular de 3,5 a 4,5, en caso de presencia de azul de toluidina.
7. Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque comprende un material de soporte, en particular un intercambiador de iones, papel o una lamina.
8. Uso segun la reivindicacion 7, caracterizado porque el intercambiador de iones comprende un intercambiador de aniones o cationes a base de polfmero o un derivado de hidrato de carbono polfmero.
9. Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en forma de un comprimido, capsula o como gel y/o introducido en un envase externo separado, preferiblemente una bolsa o un blister.
10. Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el colorante redox esta contenido en la forma reducida.
11. Uso segun la reivindicacion 10, caracterizado porque el colorante redox se trata con un agente reductor que tiene un potencial reductor mayor que el propio colorante, en particular glucosa, disulfito de sodio, zinc, MnCh, N- acetilcistema y/o acido ascorbico.
12. Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la forma reducida del colorante redox presenta grupos protectores que se eliminan durante un tratamiento termico.
13. Uso segun la reivindicacion 12, caracterizado porque el grupo protector incluye un grupo benzoflo.
14. Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el colorante redox esta contenido en su forma oxidada y se somete a una reduccion durante un tratamiento termico.
15. Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para supervisar formas de administracion parente- rales y entericas.
16. Uso segun la reivindicacion 15 en el espacio entre una bolsa para alimentacion parenteral y enterica y una bolsa externa.
17. Uso segun la reivindicacion 15 o 16, en forma de comprimidos, capsulas o aplicado sobre una lamina o papel o en una bolsa o blister.