ES2321906A1 - Composicion farmaceutica que comprende una solucion acuosa de paracetamol. - Google Patents
Composicion farmaceutica que comprende una solucion acuosa de paracetamol. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2321906A1 ES2321906A1 ES200803391A ES200803391A ES2321906A1 ES 2321906 A1 ES2321906 A1 ES 2321906A1 ES 200803391 A ES200803391 A ES 200803391A ES 200803391 A ES200803391 A ES 200803391A ES 2321906 A1 ES2321906 A1 ES 2321906A1
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- paracetamol
- composition according
- pharmaceutical composition
- aqueous solution
- agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 9
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000002225 anti-radical effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000007760 free radical scavenging Effects 0.000 claims abstract description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 13
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 11
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 11
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 11
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 6
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002894 organic compounds Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 125000003289 ascorbyl group Chemical group [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 claims 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 alkali metal ascorbates Chemical class 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 2-mercaptopropanoic acid Chemical compound CC(S)C(O)=O PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 230000002292 Radical scavenging effect Effects 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002216 Anaphylactoid reaction Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-MVHIGOERSA-N D-ascorbic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-MVHIGOERSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 208000001718 Immediate Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010045240 Type I hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRZBVIGIGZTWGT-UHFFFAOYSA-N [2-(diphosphonoamino)ethyl-phosphonoamino]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)N(P(O)(O)=O)CCN(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O YRZBVIGIGZTWGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 208000010216 atopic IgE responsiveness Diseases 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N coenzyme M Chemical compound OS(=O)(=O)CCS ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000004060 quinone imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012414 sterilization procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Composición farmacéutica que comprende una solución acuosa de paracetamol, con un contenido en agua superior al 50%, entre un 0''06% y un 1% de cloruro sódico, entre un 0''002% y un 0''06% de ión acetato y entre un 0''1 % y un 5% de paracetamol. La composición no incluye ningún agente antiradicalar o agente captador de radicales libres y preferentemente se esteriliza con control por F0, con un valor de F0 inferior a 20. La composición presenta una elevada estabilidad y evita los posibles efectos secundarios derivados agentes antiradicalares.
Description
Composición farmacéutica que comprende una
solución acuosa de paracetamol.
La invención se refiere a una composición
farmacéutica que comprende una solución acuosa de paracetamol, con
un contenido en agua superior al 50%. Paracetamol es la
denominación común internacional (DCI, en inglés INN: international
nonpropietary name) del acetaminofen,
p-acetaminofenol ó
N-(4-hidroxifenil)etanamida.
Son conocidas diversas formulaciones que
comprenden paracetamol. En particular, son conocidas formulaciones
líquidas en forma de viales para perfusión intravenosa. Un ejemplo
de las mismas es el producto comercializado bajo el nombre de
PERFALGAN® por Bristol Myers Squibb. Otro ejemplo son las::
formulaciones descritas en la patente española ES 2.201.316 T3 (EP
858.329), de SCR Pharmatop.
Sin embargo, las formulaciones líquidas de
paracetamol no están exentas de problemas. Efectivamente, el
paracetamol tiene tendencia a descomponerse por hidrólisis para
formar p-aminofenol, que es un compuesto tóxico.
También puede descomponerse formando una
quinona-imina, la cual puede polimerizarse formando
unos polímeros nitrogenados, que son los causantes de la coloración
de la solución. Lógicamente, interesa minimizar ambas
reacciones.
A fin de minimizar la descomposición del
paracetamol las formulaciones conocidas añaden unos agentes
antiradicalares, es decir, unos agentes captadores de radicales
libres, a la formulación. Por ejemplo, uno de los agentes captadores
de radicales libres empleado es el manitol. Sin embargo, en
general, la adición de compuestos que no estén directamente
implicados con el efecto terapéutico que se desea alcanzar siempre
debe ser valorada cuidadosamente y, a ser posible, debe ser
minimizada. Efectivamente, disminuyendo la cantidad de compuestos
necesarios en la formulación se minimiza el riesgo de efectos
secundarios indeseados. En este sentido, se debe tener en cuenta
que, por ejemplo, se han descrito efectos secundarios del manitol
relacionados con problemas de anafilaxis e hipersensibilidad
("Anaphylaxis to excipient mannitol: evidence for an
immunoglobulin E-mediated mechanism", Hedge V.L.,
Ventakesh Y.P., Clin. Exp. Allergy, 2004 Oct;
34(10):1602-9; "Anaphylactoid reaction to
mannitol", Lamb J.D., Keogh J.A, Can. Anaesth. Soc. J. 1979 Sep;
26(5):435-6; "Immediate hypersensitivity
to mannitol: a potential cause of apparent hypersensitivity to
cisplatin", Ackland S.P., Hillcoat B.L., Cancer Treat. Rep. 1985
May; 69(5):562-3; "Hypersensitivity
reaction to mannitol", McNeill I.Y., Drug Intell. Clin. Pharm.
1985
Jul-Aug;19(7-8):552-3.
Adicionalmente, se suelen añadir agentes
complejantes de iones metálicos que tienen por función evitar la
degradación de los captadores de radicales libres y, en
consecuencia, la del paracetamol. La adición de estos compuestos
vuelve a incrementar el riesgo de efectos secundarios adversos.
La invención tiene por objeto superar estos
inconvenientes. Esta finalidad se consigue mediante una
composición farmacéutica que comprende una solución acuosa de
paracetamol, con un contenido en agua superior al 50%, caracterizada
porque comprende entre un 0'06% y un 1% de cloruro sódico, entre un
0'002% y un 0'06% de ión acetato y entre un 0'1% y un 5% de
paracetamol, y porque no comprende ningún agente antiradicalar o
agente captador de radicales libres.
Efectivamente, se ha observado que esta
combinación de compuestos presenta una elevada estabilidad, por lo
que es posible prescindir de la adición de agentes captadores de
radicales libres. De hecho, sorprendentemente esta formulación
resulta ser más estable que otras formulaciones que comprenden
agentes captadores de radicales libres, en particular, que
comprenden manitol.
Preferentemente la solución acuosa de acuerdo
con la invención es una solución que tiene por lo menos un 90% de
agua y, ventajosamente, por lo menos un 95% de agua. Es decir,
preferentemente la formulación tiene al agua como el único
solvente.
En la presente descripción y reivindicaciones
todos los % son porcentajes en peso respecto del peso total de la
formulación.
Preferentemente la composición no comprende
ningún el agente antiradicalar o agente captador de radicales
libres que sea un compuesto del grupo formado por derivados de
ácido ascórbico, compuestos orgánicos portadores de al menos una
función tiol, y polioles.
En particular, la composición no comprende un
derivado de ácido ascórbico que sea un compuesto del grupo formado
por ácido D-ascórbico, ácido
L-ascórbico, ascorbatos de metal alcalino,
ascorbatos de metal alcalinotérreo y ésteres de ácido ascórbico
solubles en medio acuoso.
Asimismo en particular, la composición no
comprende un compuesto orgánico portador de al menos una función
tiol que sea un compuesto del grupo formado por hidrocarburos
alifáticos con una o varias funciones tiol, e hidrocarburos
cicloalifáticos con una o varias funciones tiol, en especial no
comprende un compuesto del grupo formado por ácido tioglicólico,
ácido tioláctico, ditiotreitol, glutation reducido, tiourea,
\alpha-tioglicerol, cisteína,
acetil-cisteína y ácido mercaptoetanosulfónico.
Específicamente, la composición no comprende un
poliol que sea un alcohol alifático polihidroxilado que tiene de 2
a 10 átomos de carbono, en especial es un compuesto del grupo
formado por azúcar, glucitol lineal que tiene de 2 a 10 átomos de
carbono, y glucitol cíclico que tiene de 2 a 10 átomos de
carbono.
En particular, la composición no comprende un
poliol que sea un compuesto del grupo formado por manitol,
sorbitol, inositol, glucosa y glicerol, y, en especial,
manitol.
Ventajosamente la composición no comprende
tampoco ningún agente complejante de iones metálicos, en especial
del grupo formado por ácido nitrilo-triacético,
ácido etilén-diamín-tetraacético,
ácido
etilén-diamin-N,N'-diacético,
ácido
etilén-diamin-N,N'-dipropiónico,
ácido etilén-diamín-tetrafosfónico,
ácido 2,
2'-(etilén-diamino)-dibutírico,
ácido
etilén-glicol-bis-(diamín-etil-éter)-N,N,N',N'-tetraacético,
y las sales sódicas o cálcicas de estos ácidos.
Preferentemente se elimina el oxígeno disuelto
en el agua mediante un borboteo con nitrógeno, de manera que la
composición resultante tiene un contenido de oxígeno disuelto en
agua inferior a 30 p.p.m., y muy preferentemente inferior a 10
p.p.m.
En general, la composición tiene un pH
comprendido entre 4 y 6, y preferentemente tiene un pH comprendido
entre 4'5 y 5'5.
Una forma habitual de esterilizar las
preparaciones inyectables es mediante un procedimiento de
esterilización estándar, que consiste en someter el producto a
esterilizar a una temperatura de 121ºC durante un periodo de 20
minutos (ver la mencionada Patente ES-2,201.316,
página 5, línea 20). Interesa que el tiempo de esterilización a
temperatura elevada sea el menor posible para evitar el aumento de
la cantidad de impurezas debido a los productos de degradación. En
la presente invención se ha realizado una esterilización controlada
por F_{0} con un valor de F_{0} inferior a 20, preferentemente
igual a 15, es decir, equivalente a 15 minutos a 121ºC, con lo cual
se ha conseguido disminuir sensiblemente el tiempo de permanencia a
la temperatura elevada.
F_{0} es un parámetro que determina la
letalidad de un proceso de esterilización. Este valor se va
incrementando a lo largo del proceso de esterilización, teniendo en
cuenta tanto la temperatura en cada instante del ciclo de
esterilización como el tiempo de permanencia a dicha temperatura.
Este sistema de esterilización es conocido por un experto en la
materia y está descrito, por ejemplo, en el documento
"Determinación del tiempo equivalente acumulado durante los ciclos
de esterilización", por vapor saturado, en un fermentador
empleado en la producción de vacunas, Jorge A. Padrón et.
al., VacciMonitor, 10 (2), pág. 1-6,
Abril-Junio 2001.
Otras ventajas y características de la invención
se aprecian a partir de los siguientes ejemplos, en los que, sin
ningún carácter limitativo, se relatan unos modos preferentes de
realización de la invención.
| mg/ml | |
| Paracetamol | 10 |
| Cloruro sódico | 6 |
| Acetato sódico | 0'3 |
| Ácido clorhídrico 1N | 1'4 aprox |
| (cantidad suficiente para pH entre 4'5 y 5'5) | |
| Agua para inyección | c.s. |
\newpage
Preparación:
En un reactor se añade agua a
30ºC-35ºC y se disuelve el cloruro sódico, acetato
sódico y paracetamol hasta la disolución total. Simultáneamente se
desoxigena el agua mediante un borboteo de nitrógeno gas.
Posteriormente se ajusta el pH a 4'5-5'5 mediante
la adición de ácido clorhídrico 1N.
Se llenan envases de uso farmacéutico adecuado
para uso parenteral según Farmacopea Europea 6.0 con 100 ml de la
solución anterior con inyección de nitrógeno en los recipientes. Se
esteriliza en autoclave con control de tiempo de esterilización por
F_{0} con un valor de F_{0} final de 15.
Para los ensayos comparativos que se indican a
continuación se ha tomado una muestra de Perfalgan®, tal como está
comercializado en España. Tiene un contenido de 10 mg/ml de
paracetamol, según se indica en su ficha técnica.
Esta formulación es idéntica a la formulación
del ejemplo 1, con la única excepción que ha sido esterilizada
empleando el procedimiento de esterilización estándar, es decir,
sometiendo la formulación a una temperatura de 121ºC durante un
periodo de 20 minutos y una presión relativa de 1'2 atmósferas.
Se realizan estudios de estabilidad en
condiciones de temperatura elevada (60ºC) durante un mes. Se
determina la cantidad de impurezas, concretamente del
4-aminofenol (que es un producto de la
descomposición del paracetamol), mediante análisis cromatográfico.
El límite de cuantificación de las impurezas es de 0'004%.
Resultados:
Se observa que el ejemplo 2 tiene un % de
4-aminofenol más elevado ya en el instante inicial,
y que este porcentaje aumenta sensiblemente durante el ensayo,
mientras que el % de 4-aminofenol del ejemplo 1 se
mantiene en todo momento por debajo del umbral de
cuantificación.
Estos resultados demuestran una mayor
estabilidad de la solución de acuerdo con la invención, que tiene
en todo momento una menor cantidad de aminofenol libre, lo que
conlleva una reducción de efectos tóxicos secundarios.
Adicionalmente, durante el ensayo de estabilidad
a temperatura elevada se ha observado que dos impurezas existentes
en la formulación, identificadas por sus tiempos de retención (Tr)
en el cromatograma: Tr=8'6 minutos y Tr=16 minutos, aparecen en
menor concentración si la formulación ha sido esterilizada con
control de tiempo de esterilización por F_{0}, con un valor de
F_{0} final de 15, en lugar de la esterilización estándar.
Las sustancias relacionadas en el producto
terminado se han determinado mediante un método interno y validado
de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), basado en el
método descrito en la Farmacopea Europea 6.0 vigente, con los
siguientes parámetros:
Equipo: Sistema HPLC marca Waters.
Condiciones cromatográficas:
- Columna:
- Gemini C_{18} (5 \mum), de 250 mm de longitud x 4,6 mm de diámetro interno o similar.
- Temperatura de la columna:
- 35ºC.
- Temperatura de las muestras:
- 10ºC.
- Flujo:
- \sim 1,5 ml/min.
- Volumen de inyección:
- 20 \mul.
- Detección:
- 245 nm.
- Tiempo de desarrollo:
- 60 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
- Fase móvil:
- Fase móvil A/Fase móvil B/Fase móvil C (375:375:250)(v/v).
- Fase móvil A:
- Transferir 17,9 g de fosfato sódico dibásico a un matraz aforado de 1 l de capacidad. Completar a volumen con agua y agitar mecánicamente hasta total disolución.
- Fase móvil B:
- Transferir 7,8 g de fosfato sódico monobásico a un matraz aforado de 1 l de capacidad. Completar a volumen con agua y agitar mecánicamente hasta total disolución.
- Fase móvil C:
- Transferir 4,6 g de hidróxido de tetrabutilamonio al 40% a un matraz aforado de 1 l de capacidad. Completar a volumen con metanol y agitar mecánicamente hasta total disolución.
\vskip1.000000\baselineskip
- Preparación de la fase móvil:
- Medir en tres probetas graduadas de 500, 500 y 250 ml respectivamente, 375 ml de fase móvil A, 375 ml de fase móvil B y 250 ml de fase móvil C. Transferir los volúmenes medidos a un vaso de precipitados, agitar magnéticamente y filtrar a vacío a través de un filtro de 0,45 \mum.
Claims (7)
1. Composición farmacéutica que comprende una
solución acuosa de paracetamol, con un contenido en agua superior
al 50%, caracterizada porque comprende entre un 0'06% y un
1% de cloruro sódico, entre un 0'002% y un 0'06% de ión acetato y
entre un 0'1% y un 5% de paracetamol, y porque no comprende ningún
agente antiradicalar o agente captador de radicales libres.
2. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque dicho agente antiradicalar o agente
captador de radicales libres es un compuesto del grupo formado por
derivados de ácido ascórbico, compuestos orgánicos portadores de al
menos una función tiol y polioles.
3. Composición según la reivindicación 2,
caracterizada porque dicho poliol es un compuesto del grupo
formado por manitol, sorbitol, inositol, glucosa y glicerol, y,
preferentemente, dicho poliol es manitol.
4. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque no comprende
ningún agente complejante de iones metálicos.
5. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque tiene un
contenido de oxígeno disuelto en agua inferior a 30 p.p.m.,
preferentemente inferior a 10 p.p.m.
6. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque se esteriliza
con control por F_{0}, con un valor de F_{0} inferior a 20,
preferentemente igual a 15.
7. Procedimiento de esterilización de una
composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 6, caracterizado porque se esteriliza con control por
F_{0}, con un valor de F_{0} inferior a 20, preferentemente
igual a 15.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200803391A ES2321906B1 (es) | 2008-11-28 | 2008-11-28 | Composicion farmaceutica que comprende una solucion acuosa de paracetamol. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200803391A ES2321906B1 (es) | 2008-11-28 | 2008-11-28 | Composicion farmaceutica que comprende una solucion acuosa de paracetamol. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2321906A1 true ES2321906A1 (es) | 2009-06-12 |
| ES2321906B1 ES2321906B1 (es) | 2010-02-09 |
Family
ID=40732138
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200803391A Expired - Fee Related ES2321906B1 (es) | 2008-11-28 | 2008-11-28 | Composicion farmaceutica que comprende una solucion acuosa de paracetamol. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2321906B1 (es) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6423749B1 (en) * | 1998-07-31 | 2002-07-23 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. | Pharmaceutical composition for injection based on paracetamol |
| US20060084703A1 (en) * | 2003-02-14 | 2006-04-20 | Tho Nguyen-Xuan | Injectable liquid formulation of paracetamol |
| ES2301685T3 (es) * | 2001-10-16 | 2008-07-01 | Bigmar-Bioren Pharmaceuticals S.A. En Liquidation | Disoluciones de paracetamol para inyeccion listas para usar que contienen propilenglicol como unico codisolvente. |
| EP1992334A1 (en) * | 2007-05-08 | 2008-11-19 | Docpharma NV/SA | Storage-stable formulation of oxidation-sensitive phenolic drug, especially paracetamol, comprises aqueous drug solution deoxygenated by a temperature-controlled manufacturing process of the formulation |
-
2008
- 2008-11-28 ES ES200803391A patent/ES2321906B1/es not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6423749B1 (en) * | 1998-07-31 | 2002-07-23 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. | Pharmaceutical composition for injection based on paracetamol |
| ES2301685T3 (es) * | 2001-10-16 | 2008-07-01 | Bigmar-Bioren Pharmaceuticals S.A. En Liquidation | Disoluciones de paracetamol para inyeccion listas para usar que contienen propilenglicol como unico codisolvente. |
| US20060084703A1 (en) * | 2003-02-14 | 2006-04-20 | Tho Nguyen-Xuan | Injectable liquid formulation of paracetamol |
| EP1992334A1 (en) * | 2007-05-08 | 2008-11-19 | Docpharma NV/SA | Storage-stable formulation of oxidation-sensitive phenolic drug, especially paracetamol, comprises aqueous drug solution deoxygenated by a temperature-controlled manufacturing process of the formulation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2321906B1 (es) | 2010-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2201316T3 (es) | Nuevas formulaciones liquidas estables a base de paracetamol y su modo de preparacion. | |
| ES2096091T7 (es) | Nuevas composiciones a base de derivados de la clase de los taxanos. | |
| ES2145115T4 (es) | Composiciones inyectables a base de derivados de taxanos. | |
| JP2020007370A (ja) | ルリコナゾール含有外用医薬組成物 | |
| ES2262122T3 (es) | Formulacion intranasal de rotigotina. | |
| ES2390353T3 (es) | Preparación de disolución | |
| EP2307056B1 (en) | Stabilized aqueous formulation containing paracetamol | |
| ES2691309T3 (es) | Soluciones orales estables para API combinados | |
| RU2694368C2 (ru) | Твердые фармацевтические композиции, содержащие производные биоптерина, и способы применения таких композиций | |
| KR20110008055A (ko) | 수성 약제학적 제제 | |
| CN114796105B (zh) | 稳定的ast-3424注射液制剂及制备方法 | |
| CN106692124A (zh) | 乙酰半胱氨酸药物组合物及其制备方法 | |
| Mohandoss et al. | Tenofovir antiviral drug solubility enhancement with β-cyclodextrin inclusion complex and in silico study of potential inhibitor against SARS-CoV-2 main protease (Mpro) | |
| US20100249413A1 (en) | Stabilized pharmaceutical composition | |
| BR112015000688B1 (pt) | Composição aquosa, composição farmacêutica líquida, método para a produção de uma composição aquosa, uso de um excipiente, recipiente e kit | |
| EP3881841B1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| ES2321906B1 (es) | Composicion farmaceutica que comprende una solucion acuosa de paracetamol. | |
| ES2414557B1 (es) | Composición acuosa de paracetamol para inyección | |
| RU2712264C2 (ru) | Состав для инъекций на основе силибина и способ его получения | |
| CN100376251C (zh) | 含有甲基维生素b12的冻干制剂及其制备方法 | |
| CA2884644A1 (en) | Tetrandrine pharmaceutical formulations and method | |
| US20240293428A1 (en) | Aqueous, room-temperature stable rocuronium composition | |
| ES2777942T3 (es) | Composiciones farmacéuticas estables que comprenden micafungina | |
| HRP20131221T1 (hr) | Nova uporaba za kompoziciju koja sadrži kloroprokain hcl, nova kompozicija koja sadrži kloroprokain hcl i postupak za njenu proizvodnju | |
| ES2363395B1 (es) | Composición farmacéutica l�?quida de rivastigmina o de una de sus sales de adición de �?cido para la administración por v�?a oral. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20090612 Kind code of ref document: A1 |
|
| FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2321906B1 Country of ref document: ES |
|
| FD2A | Announcement of lapse in spain |
Effective date: 20211118 |