KR101729089B1 - 비경구 및 경장 투여제형을 위한 산소 지시약 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 산소의 존재 또는 부존재가 색상 변화에 의해 가시화되도록 하는 산소 지시약에 관한 것이며, 이러한 산소 지시약의 비경구 및 경장 투여제형을 모니터링하기 위한 용도에 관한 것이다.

Description

비경구 및 경장 투여제형을 위한 산소 지시약 {OXYGEN INDICATOR FOR PARENTERAL AND ENTERAL MODES OF ADMINISTRATION}
본 발명은 산소의 존재 또는 부존재가 색상 변화에 의해 가시화되도록 하는 산소 지시약에 관한 것이며, 이러한 산소 지시약의 비경구 및 경장 투여제형의 모니터링을 위한 용도에 관한 것이다.
의약 분야에서, 다수의 유리 외장(outer packaging)은 플라스틱재의 외장에 의해 대체되어 왔다. 플라스틱 외장은 무게면에서 가볍고 또한 많은 경우 더 저렴하다. 비경구 및 경장 치료 분야에서는, 많은 경우 그 내용물이 주위 공기, 무엇보다도 산소와 분리되어야 할 필요가 있다. 플라스틱재는 정도의 차이는 있으나 공기 및 이에 따라 산소를 투과시킨다. 산소와의 접촉에 의해, 의약품은 분해하여 그들의 활성을 잃거나, 또는 바람직하지 못한 분해 산물이 생성될 수 있다.
따라서, 산소가 산소 민감성의 제품에 침투했는지를 체크하는 것이 필요하다. 이러한 검사는 신속하고 간이하게, 최상으로는 어떠한 보조제 없이도 수행되어야 한다.
선행기술에서는, 산소와의 접촉에 의해 변색하는 지시약에 관해 알려져 있다. 이들은 많은 경우 금속이나 금속 화합물, 특히 철(Ⅱ) 화합물이다. 이에 따라, EP 0　922　219 B1 및 US 6,093,572 A에는 피로갈롤(pyrogallol) 화합물, 철(Ⅱ)염 및 유기산으로 이루어지는 유색의 조성물에 관해 개시되어 있다. 피로갈롤 화합물은 천연적으로 또는 합성적으로 또는 반(半)합성적으로 생산되는 탄닌이다. 산소의 존재하에, 본래 황색인 조성물은 검정색이 된다. 상기 색상 변화는 철(Ⅱ)의 철(Ⅲ)로의 산화, 그 후 탄닌의 방향족계와의 반응에 기반한다.
또한 US 6,627,443 B1 및 US 6,399,387 B1에는 철(Ⅱ) 화합물 및 피로갈롤 화합물로 이루어진 색상 조성물에 관해 개시되어 있다. 여기서 기술하는 산소 지시약의 색상 변화는 철 이온의 환원에 의해 역행될 수 있다.
WO 2007/059900 A1은 산소에 의해 더 높은 산화 상태로 전환 가능한 금속 또는 금속 화합물로 이루어지는 산소 흡착제를 적어도 하나 함유하는 탈산소제/지시약에 관한 것이다. 이에 부가하여, 상기 흡착제에 대한 착화제나 산화환원 지시약 및 전해질이 더 함유된다. 상기 지시약 효과는 착체 형성 및/또는 산화환원 지시약과의 상호작용에 의해 촉발되는 산소 흡착체의 물리적 성질의 변화에 따라 발생한다.
JP 56132560에는 산소 검출 조성물이 개시되어 있다. 이 조성물은 취급이 용이하고, 산소의 존재 또는 부재에 대응하여 분명한 색상 차를 나타낸다. 이러한 물질은 옥사진 핵을 갖는 화합물, 철 화합물, 마그네슘 실리케이트 및 물 또는 알코올을 함유한다. 이 혼합물은 산소 존재 하에서 적자색으로, 산소 부재 하에서 백색으로 된다. 색상의 변화는 가역적이다.
금속 이온에 부가하여, 산화환원 염료도 또한 산소 지시약으로서 사용된다. 몇몇의 염료가 그들의 환원형, 또는 류코(leuco)나 디하이드로(dihydro) 형에서 그들의 산화형과 비교하여 다른 색상을 갖는 것으로 알려져 있다. 페로인(ferroin)(청색에서 적색으로의 색상 변화)과 같은 2색 지시약과 뉴트랄레드(무색에서 적색으로)와 같은 단색 지시약으로 구별된다. 색상 변화는 모든 경우에서 가역적이다.
예를 들면, US 2007/0031976 A1은 의약 조성물을 함유하는 포장 내의 산소의 존재를 지시하는 산소 지시약에 관한 것이다. 이 지시약은, 의약품에의 사용에 안전한 것으로 여겨지는 개별 성분들의 조성물로 이루어진다. 인디고 카민이 산화환원 염료로서 역할하며, pH 9.0 내지 9.75에서 셀룰로오스, 환원제 및 물과 혼합된다.
JP 56065072에는 산소 검출 화합물에 관해 개시되어 있다. 옥사진 골격을 갖는 화합물이 산화환원 염료로서 역할한다. 또한, 이 조성물은 글루코오스와, 알칼리 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 실리케이트 및 알루미늄 수산화물에서 선택되는 적어도 하나의 화합물과를 포함한다. 산화형과 환원형 간의 색상 변화는 가역적이다.
EP 0　524　021 B1은 3이상의 탄소 원자 및 적어도 하나의 1차 아미노기 및 적어도 하나의 히드록시기를 갖는 적어도 하나의 유기 화합물과, 티아진 염료, 인디고 염료 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 염료와를 함유하는 산소 지시약에 관한 것이다. 나아가, 적어도 하나의 유기 또는 무기 산이 더 함유된다. 이 특허 명세서는 음식물, 전자부품, 전자부품을 갖는 전기제품, 금속부품이나 금속부품을 갖는 제품의 보호를 도모하기 위하여, 기체상에서의 산소의 존재 또는 부재를 지시하는 산소 지시약에 관한 것이다.
EP 1　312　918 A2의 산소 지시약은 시트 실리케이트, 양이온성 계면활성제, 유기염료, 환원제 및 선택적으로는 염기 화합물을 함유한다. 가역적인 색상 변화에 의해, 상기 조성물은 산소의 존재나 부재 또는 산소의 농도를 체크할 수 있게 된다.
US 6,676,901 B1은 기질 및 그 기질의 표면에 고정되어 있는 산소 지시약 조성물을 포함하는 산소 지시제를 포함하는 산소 지시약에 관한 것이다. 또한, 이 명세서는 산소와 결합하여 산소 지시 작용을 갖는 포장에 관한 것으로, 여기에 상기 산소 지시약이 부착될 수 있다. 이 명세서는 또한 산소 지시약을 대상물에 고정하기 위한 방법 및 장치에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 색상 변화를 시각적으로 감지할 수 있는 내광성 및 내열성의 산소 지시약을 제공하는 것이다. 상기 색상 변화는 신속하게 진행되어야 하지만, 수 초 이내인 것은 아니다. 지시약이 포장에 사용된다면, 수 분 동안 심지어 그 포장이 개봉된 후에라도, 포장이 개봉되기 전에 그 지시약이 산소와 접촉했는지 여부를 확인하는 것이 가능해야 한다. 나아가, 상기 지시약은 산소 감지성의 산물이 가시 가능하게 남아있는 방식으로 설계되어야 한다. 특히, 산소의 존재를 분명하게 육안으로 인지할 수 있도록, 산소 지시약이 환원 상태에서 무색이고, 산화 상태에서는 강한 색상을 갖는 산화환원 염료인 것이 바람직하다.
놀랍게도, 상기 목적은 1이상의 보조제에 도입되어 있는, 유기 산화환원 염료로서 레소루핀(resorufin), 메틸렌 블루 및/또는 톨루이딘 블루, 1이상의 폴리올, 특히 글리세롤, 및 물의 혼합물에 의해 달성된다. 폴리올의 사용에 의해, 물이 산소 지시약 내에 구속되어 있다. 바람직한 실시형태로서, 이와 같이 정의된 산소 지시약은 유기 또는 무기 완충액, 특히 포스페이트 및/또는 시트레이트 완충액을 더 함유한다.
본 발명에 따르면, 당해 산소 지시약을 기준으로 0.001 내지 2 mol, 특히 0.01 내지 1 mol의 농도가 얻어지도록, 1 M 완충용액을 사용하는 것이 바람직하다.
산소 지시약이 유기 산화환원 염료로서 레소루핀을 함유하면, pH는 6 내지 10, 바람직하게는 7 내지 9, 보다 바람직하게는 7.5 내지 8.5의 범위 내에서 조정된다. 메틸렌 블루 및/또는 톨루이딘 블루가 산화환원 염료로서 사용되면, pH는 2 내지 6, 바람직하게는 3 내지 5, 보다 바람직하게는 3.5 내지 4.5의 범위 내에서 조정된다.
본 발명에 따르면, 상기 산소 지시약이 보조제에 도입되어 있는 것이 바람직하다. 가능한 보조제로서, 메틸셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 리신, 염산 리신, 스테아르산 마그네슘 및/또는 실리콘, 특히 젤라틴 및/또는 히드록시에틸 전분(HES)이 사용된다. 젤라틴 및/또는 HES는, 산화환원 염료가 그의 산화형으로 사용되어 산소 지시약으로서 사용되기 직전에 환원될 수 있도록, 약간의 환원 효과를 갖는다.
HES는 다른 분자 크기로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 산소 지시약은 HES 130이 채용될 수 있으나, HES 200 및/또는 HES 450도 또한 가능하다. 상기 숫자는 상응하는 히드록시에틸 전분의 몰 질량을 킬로달톤으로 나타낸 것이다.
나아가, 본 발명에 따른 산소 지시약은 지지재(support material), 특히 이온 교환체, 종이 또는 시트에 적용될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 중합체에 기반하거나 중합성 탄수화물 유도체로 제조된 음이온 또는 양이온 교환체가 사용된다. 이러한 이온 교환체는 먼저 완충액으로 헹군 다음, 상기 산소 지시약을 적용한다. 지지재로서 이온 교환체를 사용함으로써 이온 교환체 자체에 의해 pH를 조정 가능하도록 하여, 그에 따라 더 이상의 완충액의 첨가는 필요하지 않다.
본 발명에 따른 산소 지시약은 타블릿, 캡슐 또는 겔의 형태일 수 있다. 이들은 다음에는 분리된 외장, 바람직하게는 백(bag) 또는 블리스터팩(blister pack) 내에 위치할 수 있다. 외장을 구성하는 물질의 두께에 의해, 산소 투과성을 그 용도에 적합하게 제어 및 조정할 수 있다.
기본적으로, 염료를 도입하는 3개의 다른 변형이 있다:
1. 염료가 류코 또는 디하이드로 화합물로 환원되고, 또한 불활성 가스 하에서 처리된다.
2. 지시약이 보호기를 사용하여 환원형으로 안정화되어, 이 형태로 도입된다. 그 활성은 최종 산물에서 그 최종 산물의 열 처리의 전, 중, 또는 후에 보호기를 절단함으로써 나타난다.
3. 지시약 재료가 산화형으로 도입된다. 그 활성은 최종 산물에서 그 최종 산물의 열 처리의 전, 중, 또는 후의 환원에 의해 나타난다.
산화환원 염료가 환원형으로 도입되면, 모든 추가 과정 단계는 무산소 분위기의 불활성 기체 하에서 수행되어야 한다. 상기 염료의 환원에는, 상응하는 염료 그 자체보다 더 높은 환원전위를 갖는 환원제, 특히 글루코오스, 이아황산나트륨, 아연, 망간(Ⅱ) 클로라이드; N-아세틸시스테인 및/또는 아스코르브산이 적합하다. 상기 환원제는 환원된 염료가 산소 지시약으로서 사용되기 전에 분리된다.
산화환원 염료의 환원형을 안정화하기 위해 보호기가 도입될 수 있다. 그들은 온도 처리로 절단된다. 이러한 목적을 위해 바람직하게는 벤질기가 사용된다.
산화환원 염료가 그의 산화형으로 도입되면, 정상 조건하에서 추가의 처리가 행해질 수 있다. 염료의 환원은 그 후 온도 처리 중에, 예컨대 멸균 중에 수행된다.
염료는 지지재에 적용되거나 보조제에 도입됨으로써 고정화될 수 있다. 산소 지시약은 시트나 종이 상에 표지(insignia)로서 적용될 수 있다. 이러한 표지는 산소의 부재 하에서는 볼 수 없거나, 거의 볼 수 없다. 그러나, 만약 지시약이 산소와 접촉하게 되면, 표지를 볼 수 있게 된다. 따라서, 색상의 혼동이 회피된다.
본 발명에 따르면, 완성된 산소 지시약은 예컨대 새쉐(sachet) 형의 물질이 충전된 작은 백으로 이루어질 수 있다. 다른 변형은, 산소 지시약이 그 안에서 산화에 의해 그 색상을 발현할 수 있는, 블리스터팩 또는 천공되거나 딥 드로잉(deep drawing)된 시트를 채우는 것이다. 외장의 산소 투과성은 필요에 따라 적합하게 할 수 있다. 산소 투과성은 사용되는 시트의 두께에 의해 영향을 받을 수 있다.
다른 실시형태에서는, 산소 지시약이 타블릿 또는 캡슐의 형태로 사용된다. 캡슐의 코팅은 바람직하게는 투명하다. 산소 지시약이 젤라틴 또는 HES에 도입된, 겔 충전된 캡슐이 바람직하다.
본 발명에 따른 산소 지시약은 비경구 및 경장 투여제형을 모니터링 하기 위해, 특히 비경구 및 경장 영양 공급용 백과 둘러싸는 백(surrounding bag)의 사이의 공간에서 사용될 수 있다.
레소루핀이 산화환원 염료로서 사용될 때, 본 발명에 따른 산소 지시약에서 색상은 무색에서 적자색으로 변한다. 메틸렌 블루 및/또는 톨루이딘 블루의 산화에서, 본래 무색인 산소 지시약은 청색이 된다. 색상은 보조제, 특히 젤라틴 및/또는 히드록시에틸 전분의 농도를 변화시킴으로써 변경될 수 있다. 메틸렌 블루 및/또는 톨루이딘 블루의 경우, 예를 들면 높은 젤라틴 농도에 있어서 산화에 의해, 녹색 또는 자색으로의 색상 변화가 있다. 환원형에서, 이러한 산소 지시약은 약간 황색이다. 두 형태 모두 육안으로 분명하게 색상을 식별 가능하다.
본 발명에 따르면, 본 발명에 따른 산소 지시약은 비경구 및 경장 영양 공급용 백과 둘러싸는 백의 사이의 공간에서 사용될 수 있다. 이에 부가하여, 산소 흡수제가 이 공간에서 사용될 수 있다. 그것은 임의의 자유 산소와 결합하고 이에 따라 비경구 및 경장 투여제형의 보관의 질을 높여 산소 지시약의 활성을 연장할 것이다.
하기 실시예에서, 본 발명에 따른 지시약에 관해 기술하지만, 이는 배타적인 방식에 따른 기술은 아니다.
[실시예]
산화환원 염료로부터, 하기 용액을 제조했다.
레소루핀을 증류수에 1%의 농도로 용해했다. 필요에 따라, 상기 용액을 증류수로 희석했다. 각 실시예에 해당 농도를 기재한다.
메틸렌블루를 증류수에 1%의 농도로 용해했다.
톨루이딘 블루를 증류수에 1%의 농도로 용해했다.
이들을 하기 실시예에서 사용했다.
실시예 1
이온 교환체 Amberlite® CG-50 I
이온 교환체 CG-50 I의 스패튤러(spatula) 세 팁 분을 각각 WFI (water for injection, 분사용 물)로 세척하여, 그 상청액을 따라냈다. 이어서, 그 이온 교환체를 1% 메틸렌블루 용액, 1% 톨루이딘 블루 용액 또는 0.001% 레소루핀 용액과 혼합하여, 교반했다. 상기 혼합물을 한동안 정치하고, 가끔 교반했다. 그 후, 각 혼합물을 여과지가 삽입된 뷰흐너 깔대기로 여과했다. 이어서 아직 습윤한 상태인 상기 이온 교환체를 바이얼에 채우고 밀봉했다.
각 이온 교환체/지시약 혼합물의, 스패튤러 한 팁 분을 둘러싸는 백 내에 채우고, 흡수 백으로 열 밀봉했다. 14일 후, 모든 산소 지시약은 여전히 무색이었다.
실시예 2
Dowex® 1-X8 이온 교환체 10그램을 WFI로 3회 슬러리화하고, 이어서 흡인 필터로 여과했다. 이온 교환체의 상부에, pH8의 0.001% 레소루핀 용액 50 g의 층을 두었다. 상기 혼합물을 수 회 교반하고, 이어서 흡인 필터링했다. 그 후 상기 이온 교환체를 WFI로 슬러리화하고, 3회 더 흡인 필터링했다.
레소루핀이 로딩된 상기 이온 교환체를 샘플병으로 옮겼다.
실시예 3
다른 실험에서, 젤라틴 10 g을 WFI 40 g 및 1 M 칼륨 포스페이트 완충용액 (pH 8.0) 5 ㎖와 함께 교반하여, 20분간 두어 팽윤시켰다. 이어서, 글리세롤 60 g을 가하여, 혼합하고, 수조에서 65 ℃로 가열했다. 레소루핀이 로딩된 상기 이온 교환체 Dowex® 1-X8 2그램을 가하여 교반했다. 상기 용액을 250 ㎖ 점적병(infusion bottle)으로 옮겨 121 ℃에서 15분간 멸균했다.
멸균 후에도, 상기 이온 교환체는 젤라틴과 혼합된 상태였다.
실시예 4
A DEAE Sephadex® 이온 교환체를 WFI로 팽윤시켜, 0.001% 레소루핀 용액과 혼합했다. 상기 혼합물을 흡인 필터를 통해 여과하고, pH8의 포스페이트 완충액으로 세척했다. 상기 혼합물을 레소루핀 용액으로 수 회 헹구어 레소루핀의 농도를 증가시켰다. 강한 분홍색의 잔류물을 바이얼로 옮겨 밀봉했다. 혼합물로부터, 6개의 샘플을 엑셀시트(Excel sheet)의 백 내에 열 밀봉하고, 각 백을 미츠비시 흡수 백(Mitsubishi absorber bag)과 함께 250 ㎖의 점적 유리병 내에 두었다. 상기 병을 121 ℃에서 15분간 멸균했다. 멸균 후, 상기 색상이 유지되었다. 산소 흡수제로 인해, 상기 혼합물은 무색으로 되었다.
3달 후, DEAE Sephadex®/레소루핀 혼합물이 있는 엑셀 백 하나가 각각 포함된 3개의 점적병을 개봉했다. 상기 엑셀 백이 약간 개봉되자, 상기 혼합물은 즉시 자주색으로 변했다.
또한, 동 기간에 걸쳐 레소루핀이 로딩된 DEAE Sephadex® 이온 교환체의 비드와 pH8의 완충액이 존재했던, 다른 점적병을 개봉했다. 또한, 상기 혼합물은 약 40% 글리세롤을 함유했다. 산소와 접촉하자, 상기 비드는 5분 이내에 분홍색으로 강하게 변했다.
실시예 5
젤라틴 WFI 시트레이트 완충액
pH 4		 글리세롤 지시약
실시예 5.1 20 g 180 g 10 g 10 g 1% MB 용액 100 ㎕
실시예 5.2 20 g 180 g 10 g 10 g 1% TB 용액 50 ㎕
실시예 5.3 40 g 180 g 10 g 10 g 1% MB 용액 100 ㎕
MB 용액 = 메틸렌블루 용액
TB 용액 = 톨루이딘 블루 용액
젤라틴을 WFI 및 시트레이트 완충액과 혼합하여, 20분간 두어 팽윤시켰다. 그 후, 글리세롤을 첨가하고, 전체를 수조에서 약 65 ℃에서 가열했다. 이어서, 지시약을 첨가한 후, 혼합하고, 냉각용 수조로부터 꺼냈다. 겔화 전에, 상기 용액을 100 ㎖의 점적병 2개에 각각 채워, 뚜껑을 씌우고 플랜징(flanging) 했다. 하나의 병을 121 ℃에서 10분간 멸균하고, 다른 병은 실온에 두었다.
각 조합에서, 콩알 크기의 조각을, 산소 흡수제가 공급되어 있는, 100 ㎖의 3개의 점적병 내에 각각 두고, 상기 병을 고무 스토퍼로 밀봉했다.
실시예 6
젤라틴 WFI 1 M 완충액 글리세롤 지시약
실시예 6.1 20 g 100 g 20 ㎖ (pH 8) 60 g 1% 레소루핀 용액 0.24 g
실시예 6.2 20 g 100 g 20 ㎖ (pH 4) 60 g 1% MB 용액 0.595 g
실시예 6.3 20 g 100 g 20 ㎖ (pH 4) 60 g 1% TB 용액 0.51 g
MB 용액 = 메틸렌블루 용액
TB 용액 = 톨루이딘 블루 용액
얇은 플라스틱 막자사발 내에, 상기 젤라틴, WFI 및 완충용액을 20분간 두어 팽윤시켰다. 그 후, 글리세롤을 첨가하고, 그 혼합물을 수조에서 약 65 ℃에서 가열했다. 젤라틴이 용해된 후, 원하는 색상의 강도에 도달할 때까지 상기 지시약을 적하하였다. 상기 지시약이 담긴 용기의 무게를 전, 후 칭량하여, 그 차를 지시약 용액의 소비량으로 하였다.
각 조합의 1 ㎖를 6개의 엑셀 백 내에 채워 열 밀봉했다. 각 백을 산소 흡수제가 담긴 100 ㎖의 점적병 내에 두고, 아르곤으로 플러싱(flushing)하여 밀봉했다. 각 조합의 병 3개를 121 ℃에서 15분간 멸균하고, 다른 병 3개는 실온에서 보관했다.
실시예 7
HES 200 WFI 1 M 완충액 글리세롤 지시약
실시예 7.1 75 g 15 g 15 ㎖ (pH 8) 45 g 1% 레소루핀 용액 0.128 g
실시예 7.2 75 g 15 g 15 ㎖ (pH 4) 45 g 1% MB 용액 0.38 g
실시예 7.3 75 g 15 g 15 ㎖ (pH 4) 45 g 1% TB 용액 0.34 g
MB 용액 = 메틸렌블루 용액
TB 용액 = 톨루이딘 블루 용액
HES 200을 완충용액, WFI 및 글리세롤과 혼합했다. 이어서, 각 조합을 수조에서 약 80 ℃에서 가열하고, 교반했다. 균일한 괴(mass)가 형성된 후, 상기 지시약을 원하는 색상에 도달할 때까지 한 방울씩 첨가했다. 상기 지시약이 담긴 용기의 무게를 전, 후 칭량하여, 그 차를 각 지시약의 소비량으로 하였다. 각 조합의, 스패튤러 한 숟가락 분씩을 6개의 엑셀 백에 채우고 열 밀봉했다. 산소 흡수제가 담긴 100 ㎖의 점적병 내에 각 백을 두고, 아르곤으로 플러싱하여 밀봉했다. 각 조합의 병 3개를 121 ℃에서 15분간 멸균하고, 다른 병 3개는 실온에서 보관했다.
실시예 8
HES 200 350 g
리신-HCl 3 g
WFI 70 g
글리세롤 210 g
상기 전분을 염산리신, WFI 및 글리세롤과 혼합하여, 수조에서 약 80 ℃에서 가열하고, 균일한 괴가 형성될 때까지 교반했다. 상기 온도를 약 2시간 동안 일정하게 유지한 후, 실온으로 냉각하여 밤새 두었다.
여전히 차가운 상태인 상기 혼합물을 3개의 비커로 나누고, 지시약 용액을 첨가했다.
HES-리신 혼합물 지시약
실시예 8.1 113.543 g 1% 레소루핀 용액 64 Mg
실시예 8.2 110.462 g 1% MB 용액 169 Mg
실시예 8.3 109.817 g 1% TB 용액 151 Mg
MB 용액 = 메틸렌블루 용액
TB 용액 = 톨루이딘 블루 용액
3개의 모든 비커를 수조에서 약 80 ℃에서 가열하여 상기 혼합물을 용해시켰다. 그 후, 원하는 색상에 도달할 때까지 상기 지시약을 첨가했다.
각 조합의, 스패튤러 한 숟가락 분씩을 6개의 엑셀 백에 채우고 열 밀봉했다. 산소 흡수제가 담긴 100 ㎖ 점적병 내에 각 백을 두고, 아르곤으로 플러싱하여 밀봉했다. 각 조합의 병 3개를 121 ℃에서 15분간 가열(멸균)하고, 다른 병 3개는 실온에서 보관했다.
실시예 9
실시예 6, 7 및 8의 각 조합에서, 열 처리된 각 지시약 조합의 변형 중 하나의 백을 상기 병으로부터 꺼냈다. 상기 젤라틴 조합의 백은 약 30분 후 각 색상으로 변했다. HES 조합의 백은 단지 수 시간 후에 각 색상으로 변했다.
실시예 10
본 발명에 따른 산소 지시약의 재사용 가능성을 시험하기 위해, 실시예 6, 7 및 8에서의 조합 중, 각 지시약 조합의, 이미 열 처리된 병과 아직 열 처리되지 않은 병을 다시 121 ℃에서 15분간 가열(멸균)했다.
또한 전날 열처리된 상기 병을 개방하고, 상기 백을 꺼내어 백색 면 상에 두고, 모든 샘플에 대해, 그 변화를 소정의 간격으로 관찰했다.
그 결과를 하기 표 6에 나타낸다.
Figure 112011102726172-pct00001
Figure 112011102726172-pct00002

2번째 멸균 후에도, 모든 시험된 산소 지시약은 산소와 접촉하고 나서 단시간 후에 각 색으로 변했다. 따라서, 본 발명에 따른 산소 지시약은 재활용하는 것이 가능하다.

Claims (18)

  1. 히드록시에틸 전분 내에 도입되어 있는, 레소루핀(resorufin) 유기 산화환원 염료, 글리세롤 및 물을 함유하며,
    유기 또는 무기 완충액을 더 함유하는, 산소 지시약.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 완충액이 포스페이트 완충액 및 시트레이트 완충액에서 선택되는 적어도 하나의 완충액인, 산소 지시약.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    상기 완충액이 당해 산소 지시약을 기준으로 0.001 내지 2 mol의 농도로 함유되어 있는, 산소 지시약.
  5. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    pH가 6 내지 10의 범위 내에 있는, 산소 지시약.
  6. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    메틸셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 리신, 염산 리신, 스테아르산 마그네슘 및 실리콘으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 보조제가 사용되어 있는, 산소 지시약.
  7. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    이온 교환체, 종이 또는 시트인 지지재(support material)를 포함하는, 산소 지시약.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 이온 교환체가, 중합체 기반 음이온 또는 양이온 교환체 또는 중합성 탄수화물 유도체를 포함하는, 산소 지시약.
  9. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    타블릿, 캡슐 또는 겔의 형태; 또는
    분리된 외장(outer packaging) 내에 위치하여 있는, 타블릿, 캡슐 또는 겔의 형태
    로 된, 산소 지시약.
  10. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    상기 산화환원 염료가 그의 환원형으로 함유되어 있는, 산소 지시약.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 산화환원 염료가 염료 그 자체보다 높은 환원전위를 갖는 환원제로 처리되어 있고, 상기 환원제가 글루코오스, 이아황산나트륨, 아연, MnCl2, N-아세틸시스테인 및 아스코르브산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 물질인, 산소 지시약.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 산화환원 염료의 환원형이 온도 처리 중에 절단될 보호기를 갖는, 산소 지시약.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 보호기가 벤조일기를 함유하는, 산소 지시약.
  14. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    상기 산화환원 염료가 그의 산화형으로 함유되어 온도 처리 중에 환원되는, 산소 지시약.
  15. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    비경구 및 경장 투여제형을 모니터링하기 위한, 산소 지시약.
  16. 제15항에 있어서,
    비경구 및 경장 영양 공급용 백과 둘러싸는 백(surrounding bag)의 사이의 공간에서 사용되는, 산소 지시약.
  17. 제15항에 있어서,
    타블릿, 캡슐, 또는 시트나 종이에 적용된 형태로서의, 또는 백이나 블리스터팩 내에서의, 산소 지시약.
  18. 삭제
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