MX2011013202A - Indicador de oxigeno para formas de aplicacion parenterales y entericas. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiera a un indicador de oxígeno en que la presencia o ausencia de oxígeno se hace visible mediante un cambio de color, y al uso de este indicador de oxígeno para supervisar las formas de administración parenterales y entéricas.

Description

INDICADOR DE OXIGENO PARA FORMAS DE APLICACION PARENTERALES Y ENTERICAS Descripción de la Invención La presente invención se refiere a un indicador de oxígeno en el cual la presencia o ausencia de oxígeno se hace visible mediante un cambio de color, así como también al uso de un indicador de oxígeno de este tipo para supervisar las formas de aplicación parenterales y entéricas.

En el ramo de la medicina muchas sobrecubiertas de vidrio se sustituyeron por sobrecubiertas de plástico. Las sobrecubiertas de plástico son más ligeras y frecuentemente también más económicas. En el ramo de la terapia parenteral y entérica frecuentemente es necesario que los contenidos estén separados del aire del entorno, ante todo del oxígeno. Los materiales sintéticos son más o menos permeables al aire y por consiguiente al oxígeno. Mediante el contacto con oxígeno los productos medicinales se pueden descomponer y perder su eficacia, o eventualmente pueden presentarse productos de descomposición indeseados.

Por consiguiente existe la necesidad de controlar que no haya penetrado oxígeno al producto sensible al aire.

Esta comprobación se debiera poder efectuar de manera rápida y sencilla, de preferencia sin medios auxiliares.

En el estado de la técnica se conocen indicadores Ref.:225856 que al contacto con el oxígeno cambian su color. Frecuentemente se trata de metales o compuestos metálicos, en particular compuestos de hierro(II). Así, en el documento EP 0 922 219 Bl y el US 6,093,572 A se describe una descomposición de color de un compuesto de pirogalol, una sal de hierro-II y un ácido orgánico. El compuesto de pirogalol es un tanino que se produce de manera natural o sintética o semisintética . En la presencia de oxígeno la composición originalmente amarilla adopta una coloración negra. El cambio de color se debe a una oxidación de hierro-II a hierro- III, el cual entonces reacciona con el sistema aromático del tanino .

Los documentos US 6,627,443 Bl y US 6,399,387 describen igualmente una composición colorante que consta de un compuesto de hierro (II) y un compuesto de pirogalol. El cambio de color del indicador de oxígeno que se describe en estos se puede hacer reversible mediante una reducción de los iones de hierro.

El documento O 2007/059900 Al se refiere a un indicador/eliminador de oxígeno que contiene al menos un absorbente de oxígeno de un metal o un compuesto metálico que mediante el oxígeno se puede transformar a una fase de oxidación superior. Adicionalmente contiene además un formador de complejo o indicador de reducción-oxidación (redox) para el absorbente así como un electrolito. El efecto indicador tiene lugar mediante un cambio de las propiedades físicas del absorbente de oxígeno, que es desencadenado mediante formación de complejo y/o acción recíproca con el indicador redox.

El documento JP 56132560 describe una composición identificadora de oxígeno. Esta composición es fácil de manipular y tiene un cambio de color notable como reacción a la presencia o ausencia de oxígeno. Una sustancia de estas contiene un compuesto con un núcleo de oxacina, un compuesto de hierro, silicatos de magnesio de agua o alcohol. En la presencia de oxígeno la mezcla se tiñe rojo-violeta, en la ausencia de oxígeno de blanco. El cambio de tono de color es reversible .

Además de los iones metálicos, también se usan colorantes redox como indicadores de oxígeno. Se conocen varios colorantes en su forma reducida, la forma leuco o dihidro tienen otro color que en su forma oxidada. Se diferencia entre indicadores bicolores como ferroina (cambio de color azul - rojo) e indicadores de un solo color como rojo neutral (incoloro - rojo) . El cambio de color en todos los casos es reversible.

Así, el documento US 2007/0031976 Al se ocupa de un indicador de oxígeno que indica la presencia de oxígeno en un empaque que contiene una composición medicinal. El indicador consta de una composición, siendo que los componentes individuales fueron clasificados como seguros en el uso con productos medicinales. Como colorante redox funge índigo-carmín, el cual con un valor pH de 9.0 a 9.75 se mezcla con celulosa, un agente reductor y agua.

El documento JP 56065072 describe un compuesto indicador de oxígeno. Como colorante redox sirve un compuesto con una estructura fundamental de oxacina. El compuesto incluye además glucosa, al menos un compuesto que se selecciona de un hidróxido, un silicato, un metal alcalino o alcalinotérreo e hidróxido de aluminio. El cambio de color entre la forma oxidada y reducida es reversible.

El documento EP 0524021 Bl describe de un indicador de oxígeno que contiene al menos un compuesto orgánico con tres o más átomos de carbono así como al menos un grupo amino primario y al menos un grupo hidroxi y al menos un colorante seleccionado del grupo de colorante de tiacina, colorantes índigo y mezclas de estos. Adicionalmente se incluye además, al menos un ácido orgánico o inorgánico. Este escrito de patente se ocupa de un indicador de oxígeno que indica la presencia o ausencia de oxígeno en la fase gaseosa que debe proteger alimentos, partes electrónicas, productos eléctricos, partes electrónicas, partes metálicas o productos con proporciones de metal.

El indicador de oxígeno del documento EP 1312918 A2 contiene silicatos laminares, sustancias catiónicas con actividad tensioactiva, un colorante orgánico, un agente reductor y opcionalmente un compuesto alcalino. La composición permite mediante cambio de color reversible el control sobre la presencia o ausencia de oxígeno o la concentración de oxígeno.

El documento US 6,676,901 Bl se refiere a un indicador de oxígeno que contiene un medio indicador de oxígeno que incluye un sustrato y una composición indicadora de oxígeno que se fija sobre la superficie del sustrato. Este documento incluye además un pequeño paquete que liga oxígeno y tiene una función indicadora de oxígeno al cual se puede pegar el indicador de oxígeno. El documento se refiere además a un proceso y un dispositivo para fijar el indicador de oxígeno a un objeto.

Por lo tanto, el objeto de la presente invención es proporcionar un indicador de oxígeno resistente a la luz y al calor en el cual un cambio de color se puede identificar con la vista. El cambio de color debiera ocurrir rápidamente, pero sin embargo no dentro de pocos segundos. Si el indicador se usa en un empaque, entonces también después de abrir el empaque se debería poder identificar durante algunos minutos si el indicador entró en contacto o no con oxígeno ya antes de abrirlo. El indicador se debe configurar además de manera que el producto sensible al oxígeno permanezca visible. En particular se quiere un colorante redox como indicador de oxígeno que en el estado reducido es incoloro, en la forma oxidada tiene un color intenso, de manera que una presencia de oxígeno se puede identificar claramente a simple vista.

Sorprendentemente, el precedente problema queda resuelto mediante una mezcla de resorufina, azul de metileno y/o azul de toluidina como colorante redox orgánico, uno o varios polioles, en particular glicerina y agua, incorporados en una o varias sustancias auxiliares. Mediante el uso del poliol se liga el agua al indicador de oxígeno. En una modalidad preferida el indicador de oxígeno definido de esta manera contiene además un regulador orgánico o inorgánico, en particular un regulador de fosfato y/o citrato.

De conformidad con la invención se prefiere trabajar con una solución reguladora molar, de manera que resulta una concentración de 0.001 a 2 mol, en particular 0.01 a 1 mol con relación al indicador de oxígeno.

Si el indicador de oxígeno contiene resorufina como colorante redox orgánico, entonces el valor pH se ajusta en un intervalo de 6 a 10, preferiblemente 7 a 9, de manera particularmente preferida 7.5 a 8.5. Si se encuentra presente azul de metileno y/o azul de toluidina como colorante redox, entonces el valor pH se ajusta en un intervalo de 2 a 6, preferiblemente 3 a 5, de manera particularmente preferida 3.5 a 4.5.

De conformidad con la invención el indicador de oxígeno preferiblemente se incorpora en una sustancia auxiliar. Como sustancias auxiliares posibles se usan metilcelulosa, celulosa microcristalina , lisina, clorhidrato de lisina, estearato de magnesio y/o siliconas, en particular gelatinas y/o almidones de hidroxietilo (HES, por sus siglas en alemán) . La gelatina y/o los almidones de hidroxietilo (HES) actúan de manera ligeramente reductora, de manera que el colorante redox se puede usar en su forma oxidada y se reduce como indicador de oxígeno solamente antes del uso.

Los almidones de hidroxietilo (HES) se pueden usar con diferentes tamaños de molécula. Un indicador de oxígeno de conformidad con la invención se puede producir con HES 130, pero también con HES 200 y/o HES 450. El número describe la masa molar del correspondiente almidón de hidroxietilo en kilo-Dalton.

Adicionalmente , es posible que un indicador de oxígeno de conformidad con la invención se aplique sobre un material de soporte, en particular cambiador de iones, papel o película. En una modalidad preferida se usa un cambiador de aniones o cationes a base de polímero o de un derivado polimérico de hidrato de carbono. Un cambiador de iones de este tipo primero se lava con un regulador, a continuación se aplica el indicador de oxígeno. El uso de un cambiador de iones como material de soporte permite el ajuste del valor pH por vía del cambiador de iones mismo, debido a lo cual ya no es necesaria una adición de regulador adicional.

Un indicador de oxígeno de conformidad con la invención puede estar presente en forma de un comprimido, una cápsula o como gel . Estos a su vez se pueden introducir en una sobrecubierta separado, preferiblemente una bolsa o ampolleta. Mediante el grosor del material del que está constituido la sobrecubierta es posible controlar la permeabilidad al oxígeno y adaptarla de acuerdo al uso.

Fundamentalmente existen tres diferentes variantes para incorporar el colorante: 1. El colorante se reduce al compuesto leuco o dihidro y se procesa adicionalmente bajo gas inerte. 2. El indicador se estabiliza e incorpora en la forma reducida con grupos protectores. La activación ocurre en el producto terminado antes, durante o después del tratamiento térmico del producto terminado mediante escisión del grupo protector. 3. La sustancia indicadora se incorpora en la forma oxidada. La activación ocurre en el producto terminado antes, durante o después de un tratamiento térmico del producto terminado mediante reducción.

Si el colorante redox se introduce en la forma reducida, entonces todas las etapas adicionales del proceso se deberán efectuar bajo gas inerte en una atmósfera exenta de oxígeno. Para la reducción del colorante son adecuados los agentes reductores con un potencial de reducción más elevado que el mismo colorante correspondiente, en particular glucosa, disulfito de sodio, cinc, cloruro de manganeso ( 2 ) , N-acetilcisteína y/o ácido ascórbico. Los medios de reducción se separan antes del uso del colorante reducido como indicador de oxígeno.

Para estabilizar la forma reducida del colorante redox es posible introducir grupos protectores. Estos se escinden con un tratamiento térmico. De preferencia se trata de un grupo bencilo.

Si el colorante redox se introduce en su forma oxidada, entonces el procesamiento ulterior se puede llevar a cabo en condiciones normales. Entonces una reducción del colorante tiene lugar durante un tratamiento térmico, por ejemplo una esterilización.

Mediante la aplicación sobre materiales de soporte o la incorporación en sustancias auxiliares es posible inmovilizar el colorante. Es posible la aplicación del indicador de oxígeno como trazo sobre película o papel. Este trazo no es o sólo difícilmente visible en la ausencia de oxígeno. Sin embargo, si el indicador llegara a entrar en contacto con oxígeno, el trazo se vuelve visible. Por consiguiente se evita una confusión de colores.

De conformidad con la invención el indicador de oxígeno terminado puede constar de bolsitas llenas de material, por ejemplo en forma de almohadilla. Una variante adicional es llenar una ampolleta o una película estampada o embutida en la cual el indicador de oxígeno puede desarrollar su color con la oxidación. La permeabilidad al oxígeno de la sobrecubierta se puede adaptar a las necesidades. Mediante el grosor de una película utilizada es posible influir en la permeabilidad al oxígeno.

En una modalidad adicional el indicador de oxígeno se usa en forma de comprimidos o cápsulas. La envoltura de la cápsula preferiblemente es transparente. Preferiblemente se trata de una cápsula llena de gel en la que el indicador de oxígeno se introdujo en gelatina o HES .

Un indicador de oxígeno de conformidad con la invención se puede usar para supervisar formas de aplicación parenterales y entéricas, en particular en la región de espacio entre una bolsa para la alimentación parenteral y entérica y una sobrecubierta.

Con el uso de resorufina como colorante redox, en un indicador de oxígeno de conformidad con la invención tiene lugar un cambio de color de incoloro a roj o-violeta . Con la oxidación del azul de metileno y/o el azul de toluidina el indicador de oxígeno originalmente incoloro se demuda al azul. Mediante el cambio de la concentración de las sustancias auxiliares, en particular la gelatina y/o los almidones de hidroxietilo puede variar el tono de color. En el caso del azul de metileno y/o el azul de toluidina tiene lugar debido a la oxidación por ejemplo un cambio de color hacia el verde o lila a altas concentraciones de gelatina. En la forma reducida un indicador de oxígeno de este tipo es ligeramente amarillo. El color de ambas formas se puede diferenciar muy bien uno de otro a simple vista.

De conformidad con la invención, un indicador de oxígeno de conformidad con la invención se puede insertar en la región espacial entre una bolsa para la alimentación parenteral y entérica y una sobrecubierta. Adicionalmente es posible que en esta región se inserte además un absorbente de oxígeno. Este liga el oxígeno libre eventualmente existente y con ello prolonga tanto la durabilidad de la forma de aplicación parenteral y entérica como también la eficacia del indicador de oxígeno.

En los siguientes ejemplos se explicará el indicador de conformidad con la invención pero sin describirlo en forma exclusiva.

Ejemplos de modalidad A partir de los colorantes redox se prepararon las soluciones siguientes: Se disolvió resorufina en una concentración de 1% en agua destilada. La solución se diluyó con agua destilada según necesaria. Las concentraciones correspondientes se indican en los ejemplos respectivos.

Se disolvió azul de metileno en una concentración de 1% en agua destilada.

Se disolvió azul de toluidina en una concentración de 1% en agua destilada.

Estos se usaron en los ejemplos siguientes.

Ej emplo 1 : Intercambiador de iones Amberlite® CG-50 I Se lavaron con agua para inyección ( FI por sus siglas en inglés) en cada caso tres puntas de espátula de intercambiador de iones CG-50 I, y la solución excedente se decantó. A continuación el intercambiador de iones se mezcló y agitó en cada caso con solución de azul de metileno al 1%, solución de azul de toluidina al 1% o solución de resorufina al 0.001%. La mezcla se dejó reposar durante algún tiempo y se agitó de vez en vez. Después de esto cada mezcla se filtró con la ayuda de un embudo Büchner en el que se colocó papel filtro. El intercambiador de iones todavía húmedo se trasegó a continuación a probetas de vidrio y se tapó.

De cada mezcla indicadora de intercambiador de iones se cargó una punta de espátula en una sobrecubierta y se soldó con una bolsa de absorbente. Después de un periodo de 14 días todos los indicadores de oxígeno estaban desteñidos al igual que antes .

Ej emplo 2 : 10 g de un intercambiador de iones Dowex® 1-X8 se pusieron tres veces en suspensión con agua para inyecciones (WFI) y a continuación se filtraron en un filtro para vacío. 50 g de una solución de resorufina al 0.001% con un valor pH de 8 se dispuso en capas sobre el intercambiador de iones. La mezcla se agitó varias veces y a continuación se filtró al vacío. Luego el intercambiador de iones se puso en suspensión otras tres veces con agua para inyecciones y se filtro al vacío .

El intercambiador de iones cargado con resorufina se trasegó a una botella de prueba.

Ejemplo 3 En una preparación adicional se agitaron 10 g de gelatina con 40 g de agua para inyección y 5 mi de una solución reguladora molar de fosfato de potasio (pH 8.0) y se dejó reposar 20 minutos para que se hinchara. A continuación se agregaron 60 g de glicerina, se mezcló y se calentó en el baño de agua a 65°C. Se adicionaron 2 g del intercambiador de iones Dowex® 1-X8 cargado con resorufina, y se agitó. La solución se trasegó a una botella de infusión de 250 mi y se esterilizó durante 15 minutos a 121°C.

El cambiador de iones permaneció mezclado con la gelatina incluso tras la esterilización.

Ej emplo 4 : Un intercambiador de iones DEAE Sephadex® se hinchó con agua para inyección y se mezcló con una solución de resorufina al 0.001%. La mezcla se filtró al vacío sobre una frita y la mezcla se lavó con un regulador de fosfato a un valor pH de 8. La mezcla se lavó todavía varias veces con solución de resorufina para aumentar la concentración de resorufina. El residuo de tinte rosa intenso se trasegó a probetas y se tapó. De la mezcla se soldaron 6 pruebas en pequeñas bolsas de película Excel y cada bolsa se colocó en una botella de infusiones de vidrio de 250 mi junto con una bolsa de absorbente Mitsubishi. Las botellas se esterilizaron durante 15 minutos a 121°C. Tras la esterilización el color se conservó. Mediante el absorbente de oxígeno se decolora la mezcla .

Después de un periodo de tres meses se abrieron tres botellas de infusión en las que estaba contenido en cada caso una bolsa Excel con la mezcla de DEAE Sephadex®-resorufina. La bolsa Excel se abrió un poco, la mezcla se tiñó inmediatamente violeta.

Se abrió además una botella de infusión adicional dentro de la cual durante el mismo periodo de tiempo estuvo una esfera de intercambiador de iones DEAE Sephadex® cargado con resorufina y regulador a un pH d8. La mezcla todavía contenía adicionalmente aproximadamente 40% de glicerina. La esfera se tiñó de rosa intenso dentro de los 5 minutos tras el contacto con oxígeno.

Ejemplo 5: Tabla 1 GelaWFI Regulador Glice- Indicador tina citrato rina Preparación 20 g 180 g 10 g 10 g 100 µ? solución 5.1 MB al 1% Preparación 20 g 180 g 10 g 10 g 100 µ? solución 5.2 TB al 1% Preparación 40 g 180 g 10 g 10 g 100 µ? solución 5.3 MB al 1% Solución de MB = solución de azul de metileno Solución de TB = solución de azul de toluidina WFI = agua para inyecciones La gelatina se mezcló con agua para inyección y regulador de citrato y se dejó reposar 20 minutos para que se hinchara. Tras esto, se adicionó glicerina y todo se calentó a aproximadamente 65°C en el baño de agua. A continuación, se adicionó y mezcló el indicador y se retiró del baño de agua para que se enfriara. Todavía antes de la gelación las soluciones se trasegaron a respectivamente dos botellas de infusión de 100 mi, se colocó un tapón y se rebordeó. En cada caso una botella se esterilizó durante 10 minutos a 121°C, la otra botella se dejó reposar a la temperatura ambiente.

De cada preparación se introdujeron pedazos con tamaño de chícharo en tres botellas respectivamente de infusión de 100 mi, se proveyeron con un absorbente de oxígeno y las botellas se taparon con un tapón de goma.

Ej emplo 6 : Tabla 2 GelaWFI Regulador Glice- Indicador tina 1M rina Preparación 20 g 100 g 20 mi 60 g 0.24 g solución 5.1 (pH8) resorufina al 1% Preparación 20 g 100 g 20 mi (pH 60 g 0.595 g solución 5.2 4) MB-Lsg al 1% Preparación 20 g 100 g 20 mi (pH 60 g 0.51 g solución 5.3 4) TB-Lsg al 1% Solución de MB = solución de azul de metileno Solución de TB = solución de azul de toluidina WFI = agua para inyecciones Se dejaron reposar 20 minutos en un mortero (de interior liso y pared delgada) gelatina, agua para inyección y solución reguladora para que se hincharan. Tras esto se adicionó glicerina y la mezcla se calentó a 65 °C en el baño de agua. Después de disolverse la gelatina se adicionó gota a gota el indicador hasta que se obtuvo la intensidad deseada de la coloración. Los recipientes con el indicador se pesaron antes y después, la diferencia fue el consumo de la solución indicadora.

En cada caso 1 mi de cada preparación se cargaron en 6 bolsas Excel y se soldaron. Cada bolsa se introdujo en una botella de infusión de 100 mi con un absorbente de oxígeno, se gaseo con argón y se tapó. En cada caso 3 botellas de una preparación se esterilizaron durante 15 minutos a 121°C, las otras 3 botellas se almacenaron a la temperatura ambiente.

Ej emplo 7 : Tabla 3 GelaWFI Regulador Glice- Indicador tina citrato rina Preparación 75 g 15 g 15 mi 45 g 0.128 g de 5.1 (pH 8) solución resorufina al 1% Preparación 75 g 15 g 15 mi 45 g 0.38 g de 5.2 (pH 4) solución MB-Lsg al 1% Preparación 75 g 15 g 15 mi 45 g 0.39 g de 5.3 (pH 4) solución TB-Lsg al 1% Solución de MB = solución de azul de metileno Solución de TB = solución de azul de toluidina WFI = agua para inyecciones Se mezcló HES 200 con solución reguladora, agua para inyección y glicerina. A continuación cada preparación se calentó en el baño de agua a aproximadamente 80 °C y se agitó. Después de que se produjo una masa homogénea se adicionó gota a gota el indicador hasta que se obtuvo la coloración deseada. Los recipientes con indicador se pesaron antes y después, la diferencia fue el consumo del indicador respectivo. De cada preparación se cargó una cuchara de espátula en 6 bolsas Excel y se soldó. Cada bolsa se introdujo en una botella de infusión de 100 mi con un absorbente de oxígeno, se gaseó con argón y se tapó. En cada caso 3 botellas de una preparación se esterilizaron durante 15 minutos a 121 °C, las otras 3 botellas se almacenaron a la temperatura ambiente .

Ejemplo 8: Tabla 4 HES 200 350 g Lisina HCl 3 g Agua para inyecciones 70 g Glicerina 210 g El almidón se mezcló con clorhidrato de lisina, agua para inyección y glicerina y se calentó en el baño de agua a aproximadamente 80 °C y se agitó hasta que se produjo una masa homogénea. La temperatura se mantuvo constante durante aproximadamente 2 horas, tras esto se enfrió a la temperatura ambiente y se dejó reposar durante la noche.

La mezcla se distribuyó fría en tres copas de vidrio y se adicionó solución indicadora.

Tabla 5 Mezcla HES-lisina Indicador Preparación 8.1 113.543 g 64 mg de solución de resorufina al 1% Preparación 8.2 110.462 g 169 mg de solución de MB al 1% Preparación 8.3 109.817 g 151 mg de solución de TB al 1% Solución de MB = solución de azul de metileno Solución de TB = solución de azul de toluidina Todas las 3 copas de vidrio se calentaron en el baño de agua a aproximadamente 80°C y las mezclas se licuaron. Después de esto el indicador se adicionó hasta la coloración deseada.

De cada preparación se cargó en cada caso una cuchara de espátula en 6 bolsas Excel y se soldó. Cada bolsa se introdujo en una botella de infusión de 100 mi con un absorbente de oxígeno, se gaseó con argón y se tapó. En cada caso 3 botellas de una preparación se calentaron (esterilizaron) durante 15 minutos a 121°C, las otras 3 botellas se almacenaron a la temperatura ambiente.

Ejemplo 9 : De cada preparación de los ejemplos 6, 7 y 8 se retiró de la botella una bolsa de la variante térmicamente tratada de cada preparación indicadora. La bolsa de las preparaciones de gelatina se tiñeron tras aproximadamente 30 minutos. La bolsa con las preparaciones HES se tiñeron solamente tras varias horas.

Ejemplo 10: Para probar un posible uso renovado del indicador de oxígeno de conformidad con la invención, de cada preparación indicadora de las preparaciones de los ejemplos 6, 7 y 8 se calentaron (esterilizaron) nuevamente durante 15 minutos a 121°C una botella térmicamente tratada y una botella que todavía no se había tratado térmicamente.

También se abrieron las botellas térmicamente tratadas el día anterior, se sacaron las bolsitas, se colocaron sobre una superficie blanca y se anotaron los cambios de todas las pruebas a intervalos predeterminados .

Los resultados se desprenden de la siguiente tabla 6.

Tabla 6 Tiempo (horas) Preparación Inmedia0.5 1 2 7 24 tamente Preparación 6.1; amarillo violeta violeta violeta ningún ningún 1 Tratamiento claro de lado a aún más cambio cambio térmico lado intenso extra extra Preparación 6.1; amarillo Adentro violeta violeta ningún ningún violeta 2 Tratamientos claro de lado a aún más cambio cambio afuera amarillo térmicos lado intenso extra extra Tabla 6 Tienpo (horas) Preparación 6.2; amarillo adentro azul de ningún ningún ningún claro amarillo 1 Tratamiento lado a cambio cambio cambio verde afuera claro verde térmico lado extra extra extra claro Preparación 6.2; amarillo adentro azul de ningún ningún ningún claro amarillo 2 Tratamientos lado a cambio cambio cambio verde afuera claro térmicos verde lado extra extra extra claro Preparación 6.3; adentro azul de Azul más ningún ningún Amarillo amarillo oscuro 1 Tratamiento lado a que en la cambio cambio claro afuera preparaverde ción 6.2 térmico lado extra extra claro Preparación 6.3; adentro azul de Azul más ningún ningún Amarillo amarillo oscuro 2 Tratamientos lado a que en la cambio cambio claro afuera preparaverde ción 6.2 térmicos lado extra extra claro Adentro Preparación 7.1; Amarillo Afuera En total Adentro naranja naranja- Afuera amarillo 1 Tratamiento rojo algo más Afuera más rojo Afuera rojo térmico oscuro rojo más intenso Adentro Preparación 7.1,- Amarillo Afuera En total Adentro naranja Afuera amarillo 2 Tratamientos Naranja naranja- algo más Afuera más rojo Afuera rojo rojo más térmicos rojo oscuro intenso Tabla 6 Tiempo (horas) Preparación 7. 2; claro - claro - adentro azul claro azul de riingún amarillo casi de claro lado a 1 Tratamiento verde verde lado a cambio lado afuera térmico claro claro azul claro lado extra Preparación 7 2; claro - claro - adentro azul claro azul de ningún amarillo casi de claro lado a 2 Tratamientos verde verde lado a cambio lado afuera térmicos claro claro azul claro lado extra Preparación 7 3; claro - claro - amarillo adentro adentro azul de amarillo un poco claro amarillo 1 Tratamiento amarillo amarillo claro lado a por lo afuera demás térmico claro claro verde azul lado azulado claro Preparación 7 3; claro - claro - amarillo adentro azul azul de amarillo claro 2 Tratamientos amarillo amarillo claro claro lado a afuera térmicos claro claro verde lado azulado Preparación 8 -1; amarillo- naranja afuera afuera adentro adentro naranja naranja oscuro oscuro 1 Tratamiento naranja oscuro rojo rojo afuera afuera térmico rojo roo Preparación 8 ¦1; amarillo- naranja afuera afuera adentro adentro naranja naranja oscuro oscuro 2 Tratamientos naranja oscuro roo rojo afuera afuera térmicos rojo rojo Tabla 6 Tiempo (horas) Preparacion 8.2; amarillo amarillo afuera afuera verde verde - 1 Tratamiento claro claro verde verde claro azul térmico claro Preparación 8.2; amarillo amarillo afuera un afuera un verde verde 2 Tratamientos claro claro poco poco claro claro térmicos verde verde Preparación 8.3; amarillo amarillo afuera un afuera un verde verde - 1 Tratamiento claro claro poco poco claro azul térmico verdoso verdoso claro Preparación 8.3; amarillo amarillo afuera un afuera un verde verde 2 Tratamientos claro claro poco poco claro claro térmicos verdoso verde También después de una segunda esterilización, todos los indicadores de oxígeno probados se tiñen después de un corto tiempo tras un contacto con oxígeno. Por consiguiente es posible un, reciclado de los indicadores de oxígeno de conformidad con la invención.

Se hace constar que, con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (17)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Uso de resorufina como colorante redox orgánico, glicerina y agua, incorporados en almidón de hidroxietilo como indicador de oxígeno.

2. Uso como indicador de oxígeno de conformidad con la reivindicación 1, que comprende además un regulador inorgánico .

3. Uso como indicador de oxígeno de conformidad con la reivindicación 2, que el regulador es un regulador de fosfato y/o citrato.

4. Uso como indicador de oxígeno de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 o 3, que el regulador es un regulador de fosfato y/o citrato y se incluye en una concentración de 0.001 a 2 mol, en particular 0.01 a 1 mol con relación al indicador de oxígeno.

5. Uso como indicador de oxígeno de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que el valor pH se encuentra en un intervalo de 6 a 10, en particular 7 a 9, en particular 7.5 a 8.5.

6. Uso como indicador de oxígeno de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde se usan metilcelulosa, celulosa micro-cristalina, lisina, clorhidrato de lisina, estearato de magnesio y/o siliconas, en particular gelatina como sustancias auxiliares.

7. Uso como indicador de oxígeno de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, el cual comprende un medio de soporte, en particular cambiador de iones, papel o película.

8. Uso como indicador de oxígeno de conformidad con la reivindicación 7, en donde el cambiador de iones es un cambiador de aniones o cationes sobre base polimérica o un derivado polimérico de hidrato de carbono.

9. Uso como indicador de oxígeno de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en forma de un comprimido, cápsula o como gel y/o introducido en una sobrecubierta separada, preferiblemente una bolsa o ampolleta.

10. Uso como indicador de oxígeno de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el colorante redox se incluye en la forma reducida.

11. Uso como indicador de oxígeno de conformidad con la reivindicación 10, en donde el colorante redox se trata con un agente reductor que tiene un potencial reductor mayor que el colorante mismo, en particular glucosa, disulfito de sodiio, cinc, MnCl2, N-acetilcisteina y/o ácido ascórbico .

12. Uso como indicador de oxígeno de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la forma reducida del colorante redox comprende grupos protectores que se escinden con tratamiento térmico.

13. Uso como indicador de oxígeno de conformidad con la reivindicación 12, en donde el grupo protector incluye un grupo benzoilo.

14. Uso como indicador de oxígeno de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el colorante redox se incluye en una forma ' oxidada y sufre una reducción durante un tratamiento térmico.

15. Uso como indicador de oxígeno de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para supervisar formas de aplicación parenterales y entéricas.

16. Uso como indicador de oxígeno de conformidad con la reivindicación 15, que se usa en la región de espacio entre una bolsa para la alimentación parenteral y entérica y una sobrecubierta.

17. Uso como indicador de oxígeno de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 o 16 en forma de comprimidos, cápsulas o aplicado sobre una película o papel o en una bolsa o ampolleta.