NO319980B1 - Montelukast - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse omhandler fargeblandinger omfattende jern(ll), tannin og en organisk syre som er særlig egnet til å innbefattes i en oksygenindikator. Oppfinnelsens indikatorer muliggjør forbedringer relatert til fremstillingen av beholdere for lagring av oksygenømfintlige farmasøytiske legemidler og andre ømfintlige produkter.

Innen den farmasøytiske industri er det et sterkt ønske om å utvikle beholdere av polymermaterialer for å erstatte tradisjonelle glassbeholdere, med det formål å tilveiebringe emballasjesystemer som er mindre ressurskrevende, billig-ere og mer bekvemme. Det er imidlertid et betydelig teknisk problem å utvikle trygge og billige beholdere fremstilt av polymermateriale som kan erstatte glass som et barrieredannende materiale mot omgivelsene og være kompatibelt med en rekke væsker, inkludert lipofile fettemulsjoner til parenteral ernæring. Det er foretatt mange forsøk på å innføre polymermaterialer til slike lipofile midler, men ned-brytningsproblemer forårsaket av gjennomtrengende oksygen og migrasjon av komponenter fra polymermaterialet inn i de lagrede væskene, i særdeleshet etter sterilisering med damp under autoklaveringsbetingelser, har hindret en utstrakt kommersiell anvendelse.

En meget sofistikert beholder for langtidslagring av væsker beregnet til parenteral administration beskrives i Svensk patentsøknad SE 9601348-7. Ved omhyggelig utvelgelse av polymermaterialer, evner denne typen beholder å motstå dampsteirlisering etter endelig fylling og montering, og fremdeles danne en formålstjenlig barriere mot miljøbetinget oksygen for å beskytte komponenter som er ømfintlige overfor oksygennedbrytning under lagring uten å involvere noe som helst materiale som er uforenlig med lipider. Denne beholderen er sammensatt av en indre beholder, som har ett eller flere kamre for lagring av legemidler som lett kan blandes like før administrering, innelukket i en i det vesentlige lufttett ytre pose (outer envelope). I mellomrommet mellom den indre beholderen og den ytre posen, anbringes en oksygenfjernende blanding for å forbruke restoksygenet og de små mengdene av oksygen som trenger gjennom den ytre posen. For å forbedre produktets sikkerhet, kan en oksygenindikator anbringes mellom ytterposen og den indre beholderen, hvorved den transparente ytterposen visuelt indikerer en oksygenlekkasje ved en fargeforandring. I særdeleshet for slike oksygenømfintlige produkter som parenterale næringsstoffer omfattende flerumettede fettsyrer og særskilte aminosyrer, eksisterer det et behov for en enkel og pålitelig indikasjon om produktenes integritet, ettersom mange av pasientene som er avhengige av en slik behandling er bundet til (confined to) selv-administrering i sine hjem med en forsyning av beholdere.

Kravene til en oksygenindikator til en medisinsk beholder for parenterale næringsstoffer er tilsvarende høye som for beholderens andre egenskaper. Det må evne å motstå autoklaveringsprosedyrer (dampsterilisering ved omtrent 121°C over et foreskrevet tidsavsnitt, vanligvis omtrent 19 til 20 minutter) uten å tape sine karakteristiske egenskaper. Det må være sammensatt av sikre og ikke-toksiske komponenter, som har en ubetydelig tendens til å migrere og ødelegge de lagrede produktene, og det må være fullstendig kompatibelt med beholderens øvrige bestanddeler. Indikatorfunksjonen må være formålstjenlig ømfintlig og pålitelig, slik at en tydelig fargeforandring synliggjør en forutbestemt oksygenpåvirkning og således den potensielle skaden på produktet, som dermed må kasseres. I tillegg bør en funksjonell oksygenindikator være billig og enkel å fremstille og montere sammen med forpakningen.

Sedvanlige visuelle oksygenindikatorer som er kjent på fagområdet og anvendes i form av tabletter inni forpakninger for farmasøytiske produkter eller særskilte matvareprodukter, som for eksempel Ageless-Eye KS fra Mitsubishi basert på metylenblått som fargemiddel, vil ikke kunne motstå autoklavering. Etter autoklavering vil fargeforandringen bli mindre tydelig, og i stedet for en homogen blå farge, vil flekkvise eller prikkete blå mot rosa farger komme til syne, hvilket alvorlig svekker deres oksygenpåvisende evnes følsomhet. Denne type indikator er des-suten vanligvis anbefalt ved en begrenset lagringstid på seks måneder.

Oksygenindikatormidlene kan også la seg dispergere i det polymere pakningsmaterialet, som foreslått i International patentsøknad WO 95/29394 ved W.R. Grace & Co. Dette materialet har den ulempen at dets riboflavinpåvisende komponent er varmeømfintlig, og ikke vil kunne motstå autoklavering med opp-rettholdt ytelse. Det ville også bli ødelagt av sveiseprosessene utført ved høy temperatur på pakningsmaterialet. Det er tydeligvis fremdeles et ønske om forbedringer relatert til oksygenindikatorer. I særdeleshet med hensyn til å finne på-litelige, billige, ikke-migrerende visuelle oksygenindikatorer som kan inkluderes i beholdersystemer til lagring av oksygenømfintlige parenterale legemidler, som be-regnes å skulle dampsteriliseres etter sluttmontering.

Foreliggende oppfinnelse har som mål å tilveiebringe nye fargeblandinger som er egnet til å omfattes i en oksygenindikator, samt å bli innarbeidet i vannbaserte blandinger til overflatebehandling.

Det er et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe forbedrede oksygenindikatorer basert på nevnte fargeblandinger, som er særlig egnet som bestanddel i en beholder for langtidslagring av oksygenømfintlige farmasøytiske legemidler til parenteral administrering.

Et annet formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebring en oksygenindikator som evner å motstå autoklavering uten å tape noen av sine viktige egenskaper, og som har egenskaper som gjør den egnet til montering sammen med en beholder til lagring av oksygenømfintlige farmasøytiske produkter.

Et ytterligere formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en oksygenindikator som er sammensatt av bestanddeler med mindre potensiell toksisitet, og som således er særlig anvendelig innen den farmasøytiske industrien og næringsmiddelindustrien.

Nok et ytterligere formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en oksygenindikator med høy pålitelighet som kan tjene som en garanti for at pasien-ter som er avhengige av parenteral ernæring ikke vil foreta en infusjon av oppløs-ninger som utilsiktet er blitt tilført oksygen (oksidert).

Foreliggende oppfinnelse omhandler en fargeblanding omfattende

(A) jern(il)sulfat eller jern(ll)sulfatheptahydrat;

(B) tannin; og

(C) sitronsyre eller sitronsyre 1-hydrat,

kjennetegnet ved at vektforholdet (A):(B) er mellom 4:1 og 1:2 og

(C):(B) er mellom 6:1 og 1:1.

Saltene av jern(ll) som er anvendelige i foreliggende oppfinnelse må lett

kunne løses opp for å unngå dannelsen av utfellinger fra dårlig oppløselige forbindelser (komplekser) med andre komponenter i fargeblandingen.

Tannin evner å kompleksbinde jern(lll), og således danne et farget produkt. Tannin er av naturlig, syntetisk eller halvsyntetisk opprinnelse, omfattende ester-broer i et nettverk mellom en pluralitet av gallussyreenheter.

Syrekomponenten velges fortrinnsvis slik at dannelsen av dårlig oppløsbare forbindelser med jernioner unngås, og den bør ikke være så sterk at den hydro-lyserer tanninet, slik at det frigjør gallussyre, hvilket bør unngås ettersom det kan modifisere blandingens predikterte fargekarakteristika. For å tilveiebringe en reversibel fargereaksjon, er en alfaoksysyre med minst to karboksylgrupper, som for eksempel sitronsyre, egnet som syrekomponenten i fargeblandingene.

Basert på denne informasjonen, er det mulig å velge jern(ll)salter med alternative virkemåter og syrer med egnet styrke til fargeblandingen. Den mest foretrukne fargeblandingen ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter imidlertid jern(ll)sulfat eller jern(ll}sulfatheptahydrat som et jern(ll)salt og sitronsyre eller sitronsyre 1-hydrat som en syre. En særskilt egnet fargeblanding omfatter (A) jern(ll)sulfat eller jern(ll)sulfatheptahydrat, (B) et tannin som middelet inneholdende pyrogallolenhet og (C) sitronsyre eller sitronsyre 1-hydrat eventuelt i kombinasjon med et formålstjenlig bæremiddel. Mengdene av komponentene (A), (B) og (C) i oppfinnelsens blanding har fortrinnsvis de følgende blandingsforholdene;

(A):(B) er mellom 4:1 og 1:2 og (C):(B) er mellom 6:1 og 1:1. Fargeblandingen kan være i kombinasjon med en passende bærer. Bæremiddelet er hensiktsmessig

en kaldsvellingsstivelse, og fortrinnsvis propenoksideter av stivelse, hvilket gir blandingen en særskilt viskositet og fungerer som fyllmiddel. Også andre sedvanlige tykningsmidler, som for eksempel karboksymetylcellulose (CMC), og fortyn-ningsmidler som gir blandingen en ønsket viskositet eller adhesjon, er tenkelige å tilføre blandingene, både som komplementære tilsetninger og som erstatnings-midler for stivelsen.

En foretrukket fargeblanding vil forandre farge etter en særskilt tid, når den utsettes for omgivende luft. I den opprinnelige blekgule blandingen, oksiderer jern(ll)sulfatet i luft til jern(lll), som reagerer med det aromatiske systemet i tannin, hvilket resulterer i en fargeforandring til svart fra de dannede kompleksene mellom jern(lll) og tannin. I utgangspunktet vil blandingen ha en blekgul farge som i alt vesentlig stammer fra tanninet. Når det utsettes for oksygen, oksideres jernet til jern(lll), som begynner å reagere med tanninmolekylenes aromatiske system, og en resulterende grønn farge og deretter en svart farge vil komme til syne. En viktig egenskap ved oppfinnelsens fargeblanding, er dens reverserbare fargereaksjon. Systemet kan reverseres i en oksygenfri atomosfære tilbake til systemets opprinnelige blekgule farge med en etterfølgende reduksjon av jernioner.

Mekanismen bak fargereaksjonen kan forklares med at gallussyreenhetene i tanninet evner å danne relativt stabile pyrogallolanioner, som enten kan danne et svart kompleks med Fe(lll), eller reagere med oksygen og danne et radikal. Den konsentrerte (radical) pyrogallolenheten kan også reagere med Fe(ll) og danne det svarte komplekset.

Ved å variere mengdene av sitronsyre, kan tiden frem til fargeforandringen kontrolleres. I en farget blanding omfattende en vannoppløsning av 2% FeSCU, 1,3% tannin og 3,5% sitronsyre, observeres en fargeforandring etter omtrent 4 timer. Økede mengder av sitronsyre vil vesentlig forlenge tiden frem til fargeforandring ved at oksideringen av Fe(ll) til Fe(lll) utsettes. Systemet kan også kontrolleres ved å variere mengden av tannin, ettersom høyere mengder av denne bestanddelen gir mørkere farger. En økning i mengdene av tannin og Fe(ll), respektivt, i en indikatorblanding vil forkorte tiden frem til en forandring av fargen til den endelige svarte fargen.

Oppfinnelsens fargeblanding har en følsomhet overfor omgivende oksygen, hvilket gjør den svært godt egnet for anvendelse som en oksygenpåvisende blanding, mens dens estetiske utseende og bevarende evne gjør at den er svært lovende som en hovedbestanddel i vannbaserte midler til overflatebehandling.

En særlig foretrukket utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse omhandler en oksygenindikator omfattende de ovenfor nevnte blandingene. Indikatorene er egnet til å bestemme hvorvidt nivået av oksygen som trenger inn i en kontrollert oksygenutarmet atmosfære er tilstrekkelig til å tilveiebringe en fargeforandring i indikatoren. Oksygenindikatorer ifølge foreliggende oppfinnelse er sammensatt av de nevnte fargeblandingene eventuelt kombinert med en bærer.

Bæreren er fortrinnsvis en omsluttende pakningsformet membran fremstilt av et polymermateriale, som oksygen kan trenge gjennom, men også impregnerte remser av et porøst materiale og hydrogeltyper er tenkelige alternativer som bærere. Oksygenindikatoren kan alternativt formuleres som en tablett, i form av pelleter, formulert i en hydrogel eller blandet inn i forskjellige kompakte eller halvkom-pakte bærere, som vanligvis er kjent for fagfolk som har erfaring innen denne tek- . nikken. Den oksygenpåvisende fargeblandingen kan for eksempel blandes med en egnet bærerblanding, som tradisjonelt anvendes ved fremstilling av tabletter og pelleter. Et annet alternativ er å inkludere indikatoren i et sjikt i det flersjikts polymermaterialet fremstilt ved laminering eller koekstrudering. Indikatorblandingen kan da dispergeres og fordeles jevnt i et smeltet polymermateriale, som formes til et sjikt i en flersjikts polymerfilm-struktur, som er anvendelig til fremstilling av beholdere med anvendelse av konvensjonell teknologi.

I særdeleshet ved anvendelser relatert til den farmasøytiske industrien, må det være mulig å kunne dampsterilisere oksygenindikatorene, som er basert på fargeblandingen, i en autoklaveringsprosess og at de er kompatible med de andre komponentene i en beholder som er fylt med farmasøytiske produkter. Av denne årsak, må også bæreren kunne tåle en slik varmebehandling, og det er hensiktsmessig å vedlegge indikatorblandingen i en liten pute eller pose (sachet or bag) av et lignende materiale som beholderen inneholdende de nedbrytbare farmasøy-tiske produktene, som den ifølge målsetningen skal lagres sammen med. For å muliggjøre en korrekt påvisningsfunksjon, er det en forutsetning at materialet som omslutter indikatoren tillater oksygentilførsel. Foretrukne materialer er basert på polyolefiner, og kan omfatte termoplastiske elastomere for å forbedre deres meka-niske egenskaper. Særlig hensiktsmessige er materialer basert på polyeten og/eller polypropen og deres kopolymere. Et særskilt foretrukket materiale vil typisk være sammensatt av en flersjiktsstruktur og omfatte en stor mengde polypropen. Et eksempel på et slikt materiale er Excel™ fra McGaw Inc., som beskrives i Europeisk patentspesifikasjon 0 228 819 og også i den nevnte Svensk patent-søknad SE 9601348-7..

De beskrevne indikatorene ifølge foreliggende oppfinnelse har uventet motstand mot varmebehandlinger, og vil opprettholde en intakt evne til oksygen-påvisning, selv om de behandles ved en steriliseringsdamp på 121°C i mer enn 19 til 20 minutter, og har påvist å kunne motstå slike betingelser i minst 60 minutter.

Foreliggende oppfinnelse omfatter en fremgangsmåte for fremstilling av en transparent, fleksibel beholder som indikerer visuelt dersom beholderens lettfordervelige lagrede væsker av vanvare er blitt utsatt for omgivende oksygen, hvor fremgangsmåten omfatter de etterfølgende trinnene for å: a) montere, sammen med en transparent, lufttett, forseglende ytterpose i en kontrollert atmosfære: (i) en primærbeholder fremstilt av et delvis oksygengjennomtrengelig materiale fylt med nevnte væsker sammen med

(ii) en oksygenfjernende blanding og

b) forsegle den lufttette ytre posen til en fleksibel beholder; og til slutt

c) gjøre beholderen til gjenstand for sterilisering,

kjennetegnet ved at en oksygenindikator som tidligere beskrevet, også

er innelukket i ytterposen.

Oksygenindikatorer) kan ha en reversibel fargereaksjon. Det er fremholdt at særskilte fargeblandinger ifølge foreliggende oppfinnelse er lysømfintlige og kan skifte farge spontant dersom de oppbevares i sterkt lys, iberegnet dagslys, uansett oksygenpåvirkning. Denne reaksjonen menes å ha sin opprinnelse i den organiske syrens (sitronsyre) evne til å kompleksforbinde (complex) med Fe(lll)ioner og redusere nevnte ioner til Fe(ll), i nærvær av lys. I denne prosessen vil sitronsyreenheten omgruppere og skille ut karbondioksid som til slutt danner aceton. Dersom indikatoren har nådd stadiet for en tilnærmet svart farge, vil det imidlertid ikke være mulig å reversere de således dannede svarte utfellingene, og fargen vil forbli svart, uansett lysforholdene. På den annen side, dersom indikatoren bare har nådd grønnfarge-stadiet, kan denne fargen reverseres til den opprinnelige blekgule fargen dersom en tilstrekkelig mengde lys er tilstede. Av disse grunner kan det være hensiktsmessig å omgi oppfinnelsens oksygenindikatorfarge som er lysømfintlig, eller som mistenkes for å kunne være iysømfintlig, med en forpakning som er gjort lysabsorberende eller lysbeskyttende for å beskytte blandingen mot lys med frekvenser som har en fargepåvirkende innflytelse. De omgivende forpakningene kan således forsynes med en lysbeskyttende film eller et lysbeskyttende belegg som har evnen til å fjerne det påvirkende lyset. Slike filmer eller andre materialer som kan fungere som et filter for dagslys eller for UV-strål-ing er godt kjent for fagfolk på området og vil ikke bli beskrevet i nærmere detaljer. For blandinger som bare har en moderat eller lav lysømfintlighet, kan forpakninger som inneholder indikatorer basert på blandingene alternativt forsynes med instrukser for mørk lagring.

En særlig foretrukket fargeblanding til en indikator ifølge foreliggende oppfinnelse vil omfatte mellom 1 til 4 g jern(ll)sulfat eller dets heptahydrat, mellom 0,5 til 4 g tannin, mellom 1 til 10 g sitronsyre eller sitronsyre 1-hydrat, og eventuelt mellom 2 og 15 g av et fyllmateriale, som formålstjenlig er propenoksideter av stivelse og vann opp til 100 g. Fyllmaterialet bør anses som valgfritt. Fargeblandingene innelukkes fortrinnsvis i poser av Excel™, med et innhold på omtrent 0,5 til 2 ml. Spesifikke eksempler på indikatorblandinger i funksjon beskrives i den følgen-de detaljerte beskrivelsen av oppfinnelsen. En fagperson vit imidlertid både kunne fravike disse oppgitte rammer og finne særskilt egnede nivåer innenfor dem og fremdeles befinne seg innenfor foreliggende oppfinnelses omfang, som fremsatt i de vedlagte krav.

En oksygenindikator ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved å blande forhåndsbestemte mengder av jern(ll)saltet, tanninet og syren til en homogen blanding. Den resulterende blandingen oppløses i vann. Denne fremgangsmåten finner fortrinnsvis sted i en kontrollert, i det vesentlige oksygenfri nitrogengass-atmosfære. Blandingen fylles i poseformede beholdere av Excel™, eller et sammenlignbart materiale, som forsegles med anvendelse av sveising i den kontrollerte atmosfæren. Indikatorene lagres i en oksygenfri atmosfære inntil de monteres med de andre bestanddelene til en medisinsk beholder. Disse indikatorene er i særdeleshet egnet i transparente, fleksible beholdere av typen som beskrives i den nevnte Svensk patentsøknad SE 9601348-7 (Pharmacia AB), som består av en indre beholder med væsker til parenteral administrasjon, innelukket i en transparent, lufttett ytterpose. Når denne typen beholdere monteres, anbringes en oksygenindikator og en oksygenfjerner sammen med den væskefylte indre beholderen i en omsluttende pose i oksygenfri eller oksygenutarmet kontrollert atmosfære, hvoretter posen til slutt forsegles. Beholderen kan nå steriliseres i sin endelige beskaffenhet før lagring.

Under vanlig lagring, vil de små mengdene av gjenværende oksygen i beholderen og i de lagrede produktene, og den oksygenen som diffunderer gjennom ytterposen, forbrukes av oksygenfjerneren, og ikke være i stand til å nedbryte de lagrede produktene eller påvirke indikatoren. Dersom beholderen er feilaktig mon tert, eller utilsiktet beskadiget slik at omgivende oksygen lekker inn i den i en tilstrekkelig stor mengde, vil imidlertid oksygenfjerneren bli mettet, og overskudds-oksygenet vil reagere med komponentene til indikatoren, som vil forandre farge fra blekgul til grønn og etter en viss tid til svart. En faglært person vil kunne foreta beregninger vedrørende medgått tid tii å forandre indikatorens farge, og hvilket oksygennivå forandringen krever, og vil kunne forutsi hvordan dette vil påvirke de oksygenbelastede (liable), lagrede produktene.

Som beskrevet ovenfor, finnes det også en mulighet for å kontrollere tiden frem til fargeforandring ved å velge forskjellige nivåer av indikatorens komponenter. Det er også mulig å justere indikatorens reaktivitet ved å velge et høyere forhold mellom overflate og volum for den omgivende forpakningen ti! fargeblandingen, sammenlignet med beholderen som er fylt med det oksygen-ømfintlige materialet. Ved valg av slike formålstjenlige, dimensjonsriktige parametre, kan en tydelig fargeforandring i indikatoren tilveiebringes før oksygenet ugunstig påvirker det lagrede materialet. Produsenten av beholdersystemer for oksygenømfintlige produkter kan derved enkelt utstyre dem med instrukser til brukeren, ved ta i betraktning indikatorens egenskaper og produktenes oksygenømfintlighet. Ved mange praktiske anvendelser, som for eksempel ved lagring av ømfintlige parenterale næringsstoffer inneholdende flerumettede fettsyrer eller aminosyrer, vil en foreskrevet fargeforandring i indikatoren være en tydelig indikasjon til brukeren om at beholderen skal kastes.

Ettersom oppfinnelsens indikatorers evne til visuelt å påvise oksygen ikke forringes etter konvensjonelle autoklaveringsprosedyrer, er de spesielt fordelaktige til anvendelse i forbindelse med lagringsforpakninger for farmasøytiske produkter til parenteralt bruk. Enn videre inneholder de bare komponenter som har en lav eller ubetydelig tendens til å migrere gjennom polymermaterialer som ofte velges til medisinske beholdere som Excel™ og andre polypropeninneholdende flersjikts-filmer. Indikatorene inneholder kun komponenter som har lav toksisitet og er billige og enkle å fremstille, og de vil bestå av en fargeblanding innelukket i en liten forpakning av polymermateriale, som kan velges slik at den er fullstendig kompatibel med materialene i den medisinske beholderen.

En ytterligere svært fordelaktig egenskap i oppfinnelsens oksygenindikatorer er at de kan baseres på en fargeblanding som har en reversibel fargereaksjon. Lagring i oksygenfrie omgivelser kan føre til at reaksjonen bak fargeforandringen reverseres dersom det er lys tilstede, slik at en grønnaktig indikator kan forandres tilbake til sin opprinnelige blekgule farge etter en reduksjon av jern(ll)ionene. En fullt utviklet svart indikator vil imidlertid ikke bli snudd tilbake til sin oppfinnelige gule farge. En viktig konsekvens av fargereaksjonens reverserbarhet er at omgivelsene ikke nødvendigvis må være fullstendig eller i det vesentlige oksygenfrie ved sluttmonteringen av beholderen som omfatter den fylte, indre primærbeholderen, oksygenfjerneren og oksygenindikatoren innelukket i den lufttette ytterposen for lagring av oksygenømfintlige produkter.

Det er derfor mulig å fremstille en beholder fra en innerbeholder fremstilt av et materiale som er minst delvis oksygengjennomtrengbar, som fylles med det oksygenømfintlige materialet og forsegles under kontrollerte forhold, for eksempel med anvendelse av inert gas. Innerbeholderen kan monteres, i en atmosfære som har et normalt omgivende oksygennivå, med en oksygenindikator ifølge foreliggende oppfinnelse og en oksygenfjerner i en lufttett, forseglbar, transparent ytterpose av et polymermateriale, slik at det dannes en endelig, forseglet beholder. Beholderen vil som et siste trinn gjennomgå sterilisering med anvendelse av damp ved 121°C i minst 15 minutter (autoklavering) og fortrinnsvis i fra 19 til 20 minutter. Formålstjenlige materialer til innerbeholderen, den ytre posen og oksygenfjerner-preparatet beskrives mer i detalj i Svensk patentsøknad 9601348-7.

Beholder for en oppløst-oksygen utarmet vandig løsning eller suspensjon av oksygensensitivt materiale, hvor beholderen omfatter:

en fleksibel transparent ytterpose,

en indre beholder med et eller flere kamre for lagringen av den oppløst-oksygen utarmede vandige løsningen eller suspensjonen av det oksygensensitive materialet,

en oksygenfjernende blanding innen rommet mellom den indre beholderen og ytterposen,

kjennetegnet ved at den også omfatter en oksygenindikator ifølge minst ett av kravene 3 til 7 som indikerer nærværet av oksygen i rommet mellom den indre beholderen og ytterposen ved hjelp av en fargeendring.

Ytterposen kan ha et ytre sjikt som er omfattet av et metalloksid sammen med en polymer og et innersjikt som er omfattet av polyetylen-vinyl alkohol og polypropylen. Oksygenfjerneren kan være jern(ll)formig jern i en atmosfære med minst 90% relativ fuktighet. Det jern(ll)formige jernet kan være inneholdt i en liten pose.

Det er en stor fordel for forenklingen av framstillingsprosessen at sluttmonteringen og forseglingen av beholderen for lagring kan utføres i en atmosfære av en normal, omgivende kombinasjon, men dog kontrollert med hensyn på mikrobiell kontaminasjon, uten noe arbeidskrevende eller kostbart utstyr til atmosfærisk kontroll. For lagrede midler som normalt anvendes i parenteral ernæring som fettemulsjoner og aminosyreoppløsninger, kan fremstillingen av sluttbeholderen ut-føres i en omgivende atmosfære iløpet av en begrenset tid estimert til omtrent 1 til 2 timer, når det anvendes foretrukne indikatorer ifølge foreliggende oppfinnelse og andre materialer som beskrevet ovenfor. For andre lagrede midler og andre materialer valgt til sluttbeholderens bestanddeler, er det mulig å foreta beregninger

vedrørende oksygenbehovet og komme frem til trygge instrukser for fremstillingen av beholdere. Indikatorreaktivtteten kan modifiseres, som meddelt ovenfor, for å

tilpasses forskjellige situasjoner og grader av oksygenpåvirkning i løpet av dens montering sammen med beholderen.

Ved siden av å være egnet som en indikatorblanding, har oppfinnelsens fargeblanding gode egenskaper som en blanding til overflatebehandling, i særdeleshet til gjenstander av grovt eller ubehandlet tre og jern. Ettersom jem(ll) i nærvær av omgivende oksygen vil oksidere til jern(lll), vil en blanding av tannin og stivelse danne et svart eller svartaktig grått produkt som vanskelig lar seg opp-løse. Nærværet av sitronsyre og jernsulfat vil bidra til å beskytte/bevare produktet mot mikrobiell nedbrytning under lagring. Ved å tilsette ytterligere et pigment, som for eksempel krappfarge (madder lake), kan det for eksempel tilveiebringes en utmerket rød overflatebehandlingsblanding til utendørs anvendelse på tre. I tillegg til å gi sitt bidra tii fargen, vil jern(ll)sulfatet også virke som et kraftig soppdrepende middel. En blanding til overflatebehandling ifølge foreliggende oppfinnelse vil være fordelaktig i forhold til kommersielt tilgjengelig stivelsesbasert blanding til behandling av tre, som for eksempel Falu Rddfårg, gjennom sin forbedrede hefteevne, som vil komme spesielt tydelig frem dersom det tilsettes opptil 10% (w/w) linolje.

Fargeblandinger ifølge foreliggende oppfinnelse vil også være fordelaktige ved overflatebehandling av jernprodukter når det er ønskelig å gi dem en svartaktig finish. Oppfinnelsens fargeblanding kan ganske enkelt påføres gjenstandene og tørkes, hvoretter en rustbeskyttende svart overflate tilveiebringes fra de uopp-løselige svarte kompleksene mellom jern og tannin. Med det formål å tilveiebringe en utmerket anvendelig blanding til behandling av jemoverflater, kan opptil 10%

(w/w) linolje tilsettes fargeblandingen.

I Eksempel 11 nedenfor, beskrives en blanding som er egnet som base (base) for en blanding til overflatebehandling, som skal anses som en ikke-begrensende beskrivelse av oppfinnelsens blandingers evne til å kunne anvendes som beskyttende og dekorative belegg ved påføring på forskjellige gjenstander.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Fig. 1 viser absorbansen til oppfinnelsens indikatorer ved 500 og 600 nm.

Fig. 2 påviser kinetikken i en indikatorreaksjon ved forskjellige temperaturer i fravær av lys. Definisjonen av fullstendig fargeforandring til en mørk grønn, opak indikator er avmerket på figuren. Fig. 3 viser belysningens innvirkning på forgeforandringen til en indikator ifølge foreliggende oppfinnelse. Indikatorens estimeringsfarge ved særskilte absorpsjoner er avmerket. Fig. 4 påviser lysets innvirkning på fargeforandringen i en indikator ifølge foreliggende oppfinnelse. Definisjonen av en fullstendig fargeforandring til en mørk grønn, opak indikator er avmerket på figuren.

Eksempel 1

En formålstjenlig fargeblanding som skal omfattes i en oksygenindikator inneholder:

Jern(ll)sulfatheptahydrat kan erstattes med jern(ll)sulfat, sitronsyre 1-hydrat kan erstattes med sitronsyre. Mengdene kan varieres avhengig av ønsket størrelsesorden (magnitude) og hastighet i fargeforandringen, og stivelsen skal anses som en valgfri komponent

Jern(ll)sulfatheptahydrat var fra Kebo (artikkel nr. 1.3965, Merck

nr. 1.03965). Tanninet (puriss) og sitronsyre 1-hydratet (puriss Ph Eur.) var fra Kebo (artikkel nr. 15599, BDH nr. 30337 og artikkel nr. 1.5584, Merck Nr. 1.00242, respektivt). En fargeblanding ifølge det ovenfor nevnte, fremstilles i en kontrollert atmosfære av nitrogengass med mindre enn 0,5% oksygen. Blandingen fylles i poser fremstilt av Excel™ med en dimensjon på 2x2 cm. Dens opprinnelige farge er blekgul. Posene anbringes i omgivende luft i mørke, med det formål å studere fargeforandringen. Etter 3 til 4 timer, er en tydelig blekgrønn farge synlig, og etter omtrent 4 dager har fargeblandingen gått over til en nesten svart farge.

Eksempel 2

Autoklaveringsevne

Indikatorer fremstilt ifølge Eksempel 1 anbringes i en lufttett ytterpose, fremstilt av materialet som beskrives i Svensk patentsøknad 9601348-7, sammen med en innerbeholder fylt med vann, sammen med en oksygenfjerner i en kontrollert atmosfære. Dette systemet monteres slik at det ligner en beholder som er beregnet til lagrede parenterale næringsmidler, og den autoklaveres ved 121°C i 19 minutter. Fargeblandingen er visuelt upåvirket av autoklaveringen, og hastigheten i fargeforandring er upåvirket i sammenligning med Eksempel 1.

Eksempel 3

Reverserbarhet

Indikatorer fremstilt ifølge Eksempel 1 ble gjort til gjenstand for autoklavering og deretter utsatt for omgivende luft i omtrent 20 timer, hvoretter en fargeforandring fra gult til grønt ble observert. Indikatorene som ble utsatt for luft ble deretter lagret i et oksygenfritt miljø. Etter 5 til 10 dagers lagring under normale lysforhold på omtrent 100 til 500 lux, hadde indikatorene gjenvunnet sin opprinnelige blekgule farge.

Eksempel 4

Oksygenpåvisningsnivå

Indikatorer fremstilt ifølge Eksempel 1 ble utsatt for en kontrollert atmosfære av oksygen og nitrogen, inneholdende 0,2% oksygen. Etter 24 timer ble det observert en fargeforandring til blekgrønt.

Eksempel 5

Egenskaper ved langstidslagring

Beholdere inneholdende oksygenindikatorer ble fremstilt og autoklavert ifølge Eksempel 1. Disse beholderne ble anbrakt i kontrollerte omgivelser ved 25°C og 40°C respektivt, og ble undersøkt etter 1, 3,6 og 12 måneder. Den opprinnelige fargen til indikatoren og tidsintervallet til fargeforandring ble oberservert. Etter tolv måneders lagring, ble det ikke påvist noen synlige fargeforandringer. Som en referanse, ble indikatorer som ikke hadde vært utsatt for autoklavering lagret under de samme forholdene i et oksygenfritt miljø i tolv måneder uten noen påviselige fargeforandringer.

Eksempel 6

Eksperimenter ble utført med det formål å bestemme fargeforandringen til oppfinnelsens oksygenindikatorer avhengig av mengden av FeSCu, tannin og sitronsyre. Disse komponentene ble blandet i en kontrollert atmosfære med 14 g propenoksideter av stivelse i 200 g vann. Blandingene ble innelukkett i små poser fremstilt av Excel™ og lagret i en omgivende atmosfære. Mørkheten (D) til indikatorene ble målt visuelt etter 2, 24, 90 og 114 timer ifølge en skala fra 1-5, hvor 1 ble gradert som ren (fair) og 5 som svært mørk som vist i Tabell 1 nedenfor.

Ifølge Tabell 1, er det tydelig at det kan observeres en langsommere forandring i fargen dersom konsentrasjonen av sitronsyre økes i blandingen. Det er også tydelig at en økning i tannin medfører en raskere fargeforandring i indikatorblandingen.

Eksempel 7

En konsentrasjon (preparation) av en indikatorblanding for å bestemme hastigheten i fargeforandringen og ytterligere tester ble fremstilt med følgende sammensetning:

Vann til injeksjon (WFI) ved 85°C ble fylt i en 15 liters kyvette (vessel). Vannet ble rørt og nitrogen boblet gjennom en "lance" i omtrent 2 timer. Sitronsyre 1-hydratet ble veid og tilsatt vannet. Røring og nitrogenbobling fortsatte i 10 minutter. Tanninsyren og jern(ll)sulfat-7-hydratet ble så tilsatt på samme vis. Indikatorblandingen ble fylt, gjennom et 0,22 pm Millipore filter, på 5 liters glasskolber.

Fylling av av indikatorblandingen utføres i poser fremstilt av Excel™-film (38 mm). Filmen ble tilpasset fra 300-450 bredders ruller til en bredde på 38 mm. Rullen med Excel-film ble plassert på en spoleholder på en Inpac fyllemasktn. Excel-filmen ble trykket med anvendelse av hvit varmpregingsfolie. Filmen ble dobbeltfalset og sveiset langs siden og transversalt. Glasskolben med indikator-oppløsningen ble anbrakt i en nitrogenbeskyttet beholder over fyllestasjonen. Nitrogenets overtrykk ble kontrollert under fylleprosessen. Indikatoroppløsningen strømmet gjennom et rør inn i den sveisede filmen, og den transversale sveise-stasjonen sveiset en remse av indikatorer adskilt med sveisesømmer på 6 mm. Én indikators volum er tilnærmelsesvis 1 ml.

Remser på 50 indikatorer ble pakket i lufttette ytterposer av materialet som beskrives i Svensk patentsøknad 9601348-7 sammen med Z-100 oksygenfjernere.

Eksempel 8

Studie av indikatorens fargeovergang

Oksygenindikatorer fremstilt i poser ifølge Eksempel 7 ble tatt ut av ytterposene og anbrakt i luft. Tiden frem til den første tydelige forandringen i farge, tiden frem til en intens grønn farge og tiden frem til en nesten svart farge ble målt. Sammenligningsprøver ble oppbevart inni ytterposer for å bevare opprinnelige farger som sammenligningsgrunnlag.

Indikatorens fargeovergang ble også studert ved å måle absorpsjonen til indikatoroppløsningen med fravær av oksygen og på grunnlag av tid i luft. Småposene ble oppbevart i de lufttette ytterposene med oksygenfjernere i dagslys inntil den grønne fargen forsvant fullstendig og indikatoren var blekgul. Indikator-prøver ble tatt ut av ytterposene og fylt i en spektrofotometer-celle etter 1,3, 5,24 og 48 timers oksygen påvirkning. Absorpsjonen ble målt mellom 400 og 750 nm i et Shimadzu UV-265 spektrofotometerapparat. En høyeste verdi i spektralfor-delingen (the spectra) ved tilnærmelsesvis 635 nm ble anvendt til å beskrive fargeforandringen i indikatoroppløsningen.

Fargen til indikatoroppløsningen er transparent blekgul i fravær av oksygen. Ved å utsette den for luft i 5 timer, med anvendelse av standardblandingen beskrevet i Eksempel 7, er en forandring til grønt tydelig. Dette etterfølges av en ved-varende overgang til mørkere grønt. Etter ytterligere 5 dager i luft, er fargen til indikatoren nesten fullstendig svart.

Med det formål å beskrive fargeforandringen til indikatoroppløsningen, ble det anvendt et UV/visuelt spektroskopi. Resultatene fremkommer i Fig. 1. Målinger ved 500 nm og 600 nm gir nesten like absorpsjonskurver. En høyeste verdi ved 635 nm er anvendt for ytterligere å beskrive overgangen i indikatorene i Fig. 2, 3 og 4.

Eksempel 9

Studie av fargeforandring i indikator ved forskjellige temperaturer og lysstyrker.

Fargeovergangen i indikatorene ifølge Eksempel 2, fra blekgult til grønt på grunnlag av temperatur ble studert. Oksygenindikatorene ble oppbevart ved 5,25, 40 og 50°C i mørke. Et Shimadzu UV-240 spektrofotometer ble anvendt for å måle absorpsjoner (635 nm) etter 0,1, 3, 5, 24 og 48 timer i luft.

Den omvendte fargeforandringen i indikatorene fra grønt til blekgult ble studert ved forskjellige lysstyrker. Absorpsjonsforandringen ved 635 nm ble målt etter påvirkning av 0,1800,3900 og 8500 lux i 0 timer, 1 time, 3 timer, 5 timer, 24 timer, 48 timer, 7 dager, 14 dager og 21 dager i luft ved 25°C. Et Philips TLD/95 lysstoffrør ble anvendt som lyskilde. Lysstyrkene i studiet ble målt med et Hioki 3423 luxmeter kalibrert til 10,100 og 1000 lux.

Temperaturens innflytelse på faseovergangens kinetikk fremkommer i

Fig. 2.

Indikatoroppløsningens absorpsjon ved 635 nm er anvendt for å beskrive fargeforandringen ved 5,25,40 og 50°C ved påvirkning av luft ved mørke betingelser. Ifølge Fig. 2 er den oksygenstyrte reaksjonen svært temperaturav-hengig.

Dersom en fullstendig fargeforandring defineres med absorpsjonsverdien ved 635 nm, som tilsvarer en indikator som visuelt vurderes som opak mørk grønn (absorpsjon på tilnærmelsesvis 2,5), er tiden frem til en fargeforandring ved 5°C omtrent 8 dager, ifølge ekstrapolering (extrapolating) av kurven i Fig. 2. Den full-stendige forandringen ved 25°C tilveiebringes etter 2-3 dager.

Indikatorens fargeovergang kontrolleres av to forskjellige mekanismer. En oksygenstyrt reaksjon forandrer indikatoren fra blekgul til grønn til svart ved påvirkning av oksygen, og en reaksjon styrt av lys forandrer indikatoren fra grønn til blekgul.

Når oppfinnelsens oksygenindikatorer påvirkes av lys, reduseres kinetikken i fargeovergangen som en følge av lystets styrke, ifølge Fig. 3. Ved høy nok styrke, oppstår den omvendte overgangen og indikatoren forandres fra grønn til blekgul. De svarte indikatorene har imidlertid ikke evnet å transformere seg til det gule stadiet uansett lysstyrke.

Ved påvirkning av luft, må lysstyrken være vesentlig for å kunne hindre fargeforandringen fra gult til grønt (Fig. 3). Når indikatoren anbringes i mørke (0 lux) under påvirkning av luft, er fargeforandringen som beskrives ved absorpsjon mer eller mindre lineær i løpet av de første 50 timers påvirkning.

Når indikatorene påvirkes av lys, øker absorpsjonen inntil den når en kon-stant verdi som er avhengig av lysstyrken. Indikatorens farge ved særskilte absorpsjoner er avmerket i Fig. 3. Ekvilibrium varer i tilnærmelsesvis 3-4 dager. Deretter øker fargeforandringens kinetikk igjen, og indikatoren blir fullstendig svart etter ytterligere 10 til 20 dager avhengig av lysstyrken (Fig. 4).

Normal rombelysning ved en avstand på 1-2 meter fra et lysstoffrør tilsvarer tilnærmelsesvis 500 lux. Ved en avstand på 10 centimeter fra et rør er lysstyrken tilnærmelsesvis 10000 lux og i direkte solskinn er det observert verdier på 80000 til 90000 lux.

Eksempel 10

Migrasjonsanalyse

Med det formål å studere migrasjonen av komponentene i indikatorer fremstilt ifølge Eksempel 7 til infusjonsproduktene, ble det gjennomført ikke-spesifikk migrasjonsanalyse ifølge Eur. Ph. og migrasjonsanalyse av tanninsyre og mulige nedbrytningsprodukter fra tanninsyre.

Analyse av ikke-spesifikk migrasjon fra indikatorene gjennomføres ifølge Eur. Ph., VI 2.2.3; "Plastbehotdere for vannoppløsninger til intravenøs infusjon", med kun utføring av Aciditet eller alkalinitet, Absorpsjon og Oksiderbare substanser. Oksygenindikatorene ble anbrakt i tre forskjellige posisjoner inni forpakningen. Normalposisjonen var i nærheten av tilkoplingsstussen (the port). Det "for-høyede studiet" tilsvarer tre indikatorer plassert i direkte kontakt med primærposen, fastklemt mellom ytterposen og primærposen. En kritisk studie (worst case study) ble utført ved å anbringe to indikatorer i MilliQ-vannet inni 100 ml Excel™ primærposen. Dampsterilisering av prøven fra det kritiske studiet ble gjennomført iløpet av 60 minutter. Normal steriliseringstid er 19 minutter. To sammenlignings-prøver ble fremstilt uten noen indikatorer tilstede.

Den spesifikke migrasjonsanalysen av tanninsyre og nedbrytningsprodukter fra tanninsyre ble gjennomført med prøver anbrakt ifølge den uspesifiserte migrasjonsanalysen. Prøvene av småposene ble fremstilt ved å løse opp tanninsyre og sitronsyre i MilliQ-vann til en konsentrasjon på 1,2 vekt% og 3,0 vekt%, respektivt. Oppløsningen ble fylt i 1 ml småposer fremstilt av Exce!™-materiale. 1 ml prøvene ble anbrakt sammen med MilliQ-vann fylt i 100 ml Excel™-poser i ytterposer ifølge Svensk patentsøknad 9601348-7. Prøvene med den lille posen anbrakt i normalposisjonen (nær tilkoplingsstussen) ble dampsterilisert i 19 minutter (normal syk-lus) og 60 minutter. Prøvene fra de forhøyede og kritiske studiene ble sterilisert i 60 minutter. En sammenligningsprøve uten noen 1 ml småpose ble sterilisert i 60 minutter. MilliQ-vannet ble analysert etter HPLC for å undersøke hvorvidt migrasjon av tanninsyre til vannet hadde funnet sted. Gallussyre ble anvendt som et kjennetegn for nedbrutt (degraded) tannin.

Oksygenindikatoren er analysert med hensyn til migrasjon, både spesifikk migrasjon av tanninsyre og uspesifisert migrasjon ifølge Eur. Ph. VI 2.2.3; "Plastbeholdere for vannoppløsninger til intravenøs infusjon", med tester utført på "Aciditet eller alkalinitet", "Absorpsjon" og "Oksiderbare substanser".

Den uspesifiserte migrasjonsanalysen ble utført med indikatorer i tre posisjoner på innsiden av ytterposene ifølge Tabell 2 nedenfor. Normalposisjonen er strengt ifølge Eur. Ph. med indikatoren tett innti stussene for tilsetninger og tøm-ming. Den forhøyede posisjonen er definert til å befinne seg mellom Excel™-innerposen og ytterposen. Den kritiske posisjonen innebærer to indikatorer plassert på inni primærposen og en steriliseringstid på 1 time. Normale -, forhøyede - og sammenligningsprøver ble sterilisert i 19 minutter. Resultatene i Tabell 2 ligger innenfor grenseverdiene fastsatt i Eur. Ph. UV-absorpsjonsgrensen er 0,20 og maksimalt tillatelig avvik fra en blindprøve med hensyn til Oksiderbare substanser er 1,5 ml (titreringsvolum). Det forekommer ingen indikasjon på migrasjon av komponenter fra oksygenindikatoren ifølge disse analysene.

Beregninger av løselighetsparametre for pyrogallol og gallussyre ble utført med det formål å forutsi migrasjonsevnen til disse forbindelsene gjennom Excel-filmen. For gallussyre og pyrogallol er parametrene 30 og 35J<1/2>cm"3/2 respektivt. Løselighetsparameteret for Excel-materialet er anslått til 16 J<1/2>cm"<3/2> [6]. Den store forskjellen i parameterverdier indikerer at migrasjonsrisikoen er ubetydelig.

En migrasjonsstudie ble gjennomført for å bekrefte de teoretiske bereg-ningene ovenfor. Gallussyre, et potensielt nedbrytningsprodukt av tannin, ble anvendt som kjennetegn for tannin. En kritisk studie ble utført med en "Oxalerf anbrakt i MilliQ-vannet inni den primære Excel-posen, og autoklavering i 60 minutter ble foretatt. Den normale autoklaveringstiden er 19 minutter. MilliQ-vannprøvene ble analysert etter HPLC. Ingen gallussyre kunne spores i noen av prøvene. Kvantifiseringsgrensen var satt til 1 ug/ml.

Eksempel 11

En formålstjenlig fargeblanding som tjener som grunnformel for anvendelser ved overflatebehandling:

Claims (17)

1. Fargeblanding omfattende: (A) jern(l l)sulfat eller jern(ll)sulfat heptahydrat; (B) tannin; og (C) sitronsyre eller sitronsyre 1-hydrat, karakterisert ved at vektforholdet (A): (B) er mellom 4:1 og 1:2 og (C): (B) er mellom 6:1 og 1:1.

2. Fargeblanding ifølge krav 1, karakterisert ved at det er i kombinasjon med en passende bærer.

3. Oksygenindikator for å bestemme nivået av oksygen som trenger inn i en kontrollert oksygenutarmet atmosfære, karakterisert ved at indikatoren omfatter en blanding ifølge krav 1 eller 2.

4. Oksygenindikator ifølge krav 3, karakterisert ved at den er innelukket i et oksygengjennomtrengelig polymermateriale.

5. Oksygenindikator ifølge krav 3 eller 4, karakterisert ved at den er innelukket i et flersjikts polymermateriale som omfatter polypropen.

6. Oksygenindikator ifølge minst ett av kravene 3 til 5, karakterisert ved at den er utstyrt med virkemiddel for fjerning av lys med frekvenser som griper forstyrrende inn i fargeblandingen.

7. Oksygenindikator ifølge minst ett av kravene 3 til 6, karakterisert ved at den har en reversibel fargereaksjon.

8. Fremgangsmåte for fremstilling av en transparent, fleksibel beholder som indikerer visuelt dersom beholderens lettfordervelige lagrede fluider av vanvare er blitt utsatt for omgivende oksygen, som omfatter de etterfølgende trinnene for å: a) montere, sammen med en transparent, lufttett, forseglende ytterpose i en kontrollert atmosfære: (i) en primærbeholder fremstilt av et delvis oksygengjennomtrengelig materiale fylt med nevnte fluider sammen med (ii) en oksygenfjernende blanding og b) forsegle den lufttette ytterposen til en fleksibel beholder; og til slutt c) gjøre beholderen til gjenstand for sterilisering, karakterisert ved at en oksygenindikator ifølge minst ett av kravene 3 til 7 også er innelukket i ytterposen.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at beholderen i fremgangsmåten monteres i en atmosfære med et omgivende oksygennivå.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 8 eller 9, karakterisert ved at steriliseringen utføres med anvendelse av damp ved 121°C i minst 15 minutter (autoklavering).

11. Beholder for en oppløst-oksygen utarmet vandig løsning eller suspensjon av oksygensensitivt materiale, hvor beholderen omfatter: en fleksibel transparent ytterpose, en indre beholder med et eller flere kamre for lagringen av den oppløst-oksygen utarmede vandige løsningen eller suspensjonen av det oksygensensitive materialet, en oksygenfjernende blanding innen rommet mellom den indre beholderen og ytterposen, karakterisert ved at den også omfatter en oksygenindikator ifølge minst ett av kravene 3 til 7 som indikerer nærværet av oksygen i rommet mellom den indre beholderen og ytterposen ved hjelp av en fargeendring.

12. Beholder ifølge krav 11, karakterisert ved at ytterposen og den indre beholderen er oppbygget av flere sjikt.

13. Beholder ifølge krav 11 eller 12, karakterisert ved at den indre beholderen er omfattet av materialer valgt fra gruppen som består av polyetylener, polypropylener, homopolymerer og kopolymerer derav.

14. Beholder ifølge minst ett av kravene 11 til 13, karakterisert ved at ytterposen har et ytre sjikt som er omfattet av et metalloksid sammen med en polymer og et innersjikt som er omfattet av polyetylen-vinyl alkohol og polypropylen.

15. Beholder ifølge minst ett av kravene 11 til 14, karakterisert ved at oksygenfjerneren er jern (I I) formig jem i en atmosfære med minst 90% relativ fuktighet.

16. Beholder ifølge minst ett av kravene 11 til 15, karakterisert ved at det jern(ll) formige jernet er inneholdt i en liten pose.

17. Beholder ifølge minst ett av kravene 11 til 16, karakterisert ved at den omfatter en fettemulsjon (lipid emulsion) til parenteral administrasjon.