(57) Anotace:

Barevná kompozice pro indikaci přítomnosti kyslíku obsahuje činidlo obsahující pyrogallolové entity, kterým je přírodní, syntetický nebo polosyntetický tanin; železnatou sůl, která se zvolí ze skupiny sestávající ze síranů železnatých, acetátu železnatého, dusičnanu železnatého, chloridu železnatého a trifluoracetátu železnatého; a kyselinu obecného vzorce HOOC-(CR₁R₂)_n-COOH, ve kterém n znamená 1 až 4, R, znamená atom vodíku nebo hydroxylové radikály a R₂ znamená atom vodíku nebo karboxylové radikály. Indikátor kyslíku obsahuje tuto barevnou kompozici ve spojení s nosičem. Transparentní flexibilní zásobník obsahuje tento indikátor s reverzibilní barevnou reakcí uspořádaný ve vnitřním zásobníku z materiálu částečně propustného pro kyslík. Při způsobu přípravy zásobníku vizuálně indikujícího neúmyslnou expozici okolním kyslíkem pro skladování tekutin podléhajících zkáze působením kyslíku, se naplněný vnitřní zásobník umístí do vnějšího transparentního a vzduchotěsného obalu, který se uzavře a podrobí sterilizaci.

Barevná kompozice pro indikaci přítomnosti kyslíku, indikátor kyslíku, transparentní flexibilní zásobník obsahující tento indikátor a způsob jeho výroby

Oblast techniky

Vynález se týká barevných kompozic, které obsahují železnaté ionty, činidlo obsahující funkční skupiny odvozené z kyseliny gallové a organickou kyselinu a které jsou zvláště vhodné do indikátorů kyslíku. Indikátory kyslíku podle vynálezu představují zlepšení pro oblast výroby nádob určených na skladování farmaceutik a dalších produktů citlivých na kyslík.

Dosavadní stav techniky

Ve farmaceutickém průmyslu je velmi žádoucí tradiční skleněné zásobníky nahradit zásobníky z polymemích materiálů, čímž by se získaly levnější a pohodlnější balicí systémy. Nicméně značným technickým problémem je vyvinutí bezpečných a levných zásobníků vyrobených z polymemích materiálů, které by mohly nahradit skleněné zásobníky a chránit obsah před vlivem okolního prostředí a které by byly slučitelné s celou řadou kapalin, včetně lipofilních mastných emulzí pro parenterální výživu. Byla provedena již celá řada pokusů zavést polymemí materiály pro taková lipofílní činidla, ale problémy s degradací způsobenou pronikajícím kyslíkem a migrací složek polymemího materiálu do skladovaných kapalin, zejména po sterilizaci párou za podmínek vytvořených v autoklávu, brání širšímu komerčnímu využití těchto materiálů.

Dokument WO 93/24820 se týká indikátoru netěsnosti obalu, který obsahuje barvivo, například methylenovou modř nebo gallocyanin, měnící barvu v důsledku působení kyslíku pronikajícího do obalu; redukční činidlo, např. pyrogallol, pro redukci barviva a udržení tohoto barviva v redukovaném stavu v okamžiku balení; a absorbent kyslíku, například pyrogallol, nebo jeho soli, pro odstranění reziduálního kyslíku z pouzdra. Citovaný dokument nepopisuje tepelně rezistentní barevnou kompozici obsahující činidlo.

Vysoce sofistikovaný zásobník pro dlouhodobé skladování kapalin určených pro parenterální podání je popsán v patentové přihlášce WO 97/37628. Obezřetným výběrem polymemích materiálů se dosáhlo toho, že tento typ zásobníku je po naplnění a uzavření schopen odolávat steriliza35 ci v páře a současně vytvořit bariém proti pronikání okolního kyslíku, a je tak schopen chránit složky citlivé na degradaci kyslíkem během skladování, a to i bez toho, že by obsahoval jakýkoliv materiál, který je neslučitelný s tuky. Tento zásobník sestává z vnitřního zásobníku, jenž má jedno nebo několik oddělení pro skladování léčiv, která lze bezprostředně před podáním snadno smísit, umístěného uvnitř vnějšího transparentního v podstatě vzduchotěsného obalu. V prostoru mezi vnitřním zásobníkem a vnějším transparentním v podstatě vzduchotěsným obalem je umístěna kompozice absorbující kyslík, která konzumuje zbytkový kyslík a malá množství kyslíku pronikajícího vnějším transparentním v podstatě vzduchotěsným obalem. Pro zlepšení bezpečnosti produktu lze mezi vnější transparentní v podstatě vzduchotěsný obal a vnitřní zásobník umístit indikátor kyslíku, který přes vnější transparentní v podstatě vzduchotěsný obal vizuálně naznačuje pronikání kyslíku tím, že mění svou původní barvu. Speciálně v případě produktů citlivých na kyslík, jakými jsou například parenterální výživa obsahující polynenasycené mastné kyseliny a určité aminokyseliny, existuje poptávka po jednoduché a spolehlivé indikaci neporušenosti produktů, protože mnoho pacientů závislých na takové terapii užívá tuto výživu dodávanou ve zmíněných zásobnících ve svých domovech.

Požadavky kladné na indikátor kyslíku určený pro zdravotnické zásobníky pro parenterální výživu jsou stejně vysoké jako požadavky kladené na další složky zásobníku. Tento indikátor musí být schopen odolávat sterilizaci v autoklávu (sterilizace parou přibližně při 121 °C po předepsanou časovou periodu, zpravidla přibližně po dobu 19 min až 20 min) bez toho, že by došlo ke ztrátě jeho schopností. Dále je třeba, aby byl tvořen bezpečnými a netoxickými složkami, které

-1 CZ 298997 B6 nemají nežádoucí tendenci migrovat a kontaminovat skladované produkty a musí být zcela slučitelné s ostatními součástmi zásobníku. Funkce indikátoru musí být natolik citlivá a spolehlivá, aby odlišitelná změna jeho barvy signalizovala předem stanovenou expozici kyslíkem, a tedy potenciální kontaminaci produktu, který by musel být následně zlikvidován. Výroba funkčního indikátoru kyslíku by měla být co nejlevnější a nejjednodušší, a to platí i o kompletaci indikátoru se zásobníkem.

Běžné vizuální indikátory kyslíku, které jsou v daném oboru známy a které jsou používány ve formě tablet umístěných uvnitř obalů určených pro léčiva nebo pro určité potravinové produkty, například Ageless-Eye KS od společnosti Mitsubishi, ve kterém tvoří barvivo methylenová modř, nejsou schopny odolávat sterilizačním podmínkám v autoklávu. Po sterilizaci v autoklávu je barevná změna hůře rozlišitelná a namísto homogenní modré barvy se objeví skvrny nebo fleky modré až růžové barvy, což vážně poškozuje citlivost jejich schopnosti indikovat kyslík. Doporučená skladovatelnost tohoto typu indikátoru je zpravidla šest měsíců.

Látky, používané jako indikátory kyslíku, lze rovněž dispergovat v polymemím obalovém materiálu, jak například navrhuje mezinárodní patentová přihláška WO 95/29394 (W. R. Grace & Co.). Nedostatek tohoto materiálu spočívá v tom, že riboflavinový indikátor je citlivý na teplo a neodolává podmínkám autoklávu, což je doprovázeno změnou jeho indukční kapacity. Příčinou jeho poškození by rovněž mohly být vysoké teploty, používané při svařování tohoto obalového materiálu. Je tedy zřejmé, že stále existuje potřeba týkající se zlepšování indikátorů kyslíku. Zejména je třeba nalézt spolehlivé, levné, nemigrující, vizuální indikátory kyslíku, které by mohly být součástí zásobního systému pro skladování parenterálních léčiv citlivých na kyslík a které by se mohly po konečném zkompletování sterilizovat.

Cílem vynálezu je poskytnout nové barevné kompozice, které by byly vhodnou součástí indikátorů kyslíku a které by rovněž bylo možné zabudovat do kompozic na bázi vody určených pro ošetřování povrchu.

Předmětem vynálezu je poskytnout vylepšené indikátory kyslíku na bázi uvedených barevných kompozic, které jsou vhodné zejména jako součást zásobníků pro dlouhodobé skladování léčiv pro parenterální podání citlivých na kyslík.

Dalším cílem vynálezu je poskytnout indikátor kyslíku, který je schopen odolávat sterilizačním podmínkám v autoklávu bez ztráty jakékoliv své důležité vlastnosti a který bude mít vhodné vlastnosti pro to, aby mohl být zkompletován se zásobníkem pro dlouhodobé skladování léčiv pro parenterální podání citlivých na kyslík.

Dalším cílem vynálezu je poskytnout indikátor kyslíku, který by byl tvořen složkami s nízkou toxicitou a který bude vhodný zejména pro farmaceutický a potravinářský průmysl.

Ještě dalším cílem vynálezu je poskytnout vysoce spolehlivý indikátor kyslíku, který by mohl sloužit jako garance toho, že si pacienti závislí na parenterální stravě nepodají formou infuze zoxidované roztoky.

Podstata vynálezu

Vynález se týká barevné kompozice pro indikaci přítomnosti kyslíku zahrnující činidlo, které obsahuje pyrogallolové entity, a železnatou sůl a kyselinu.

Zeleznaté soli použitelné v rámci vynálezu musí být snadno rozpustné, aby se vyloučila tvorba sraženin slabě rozpustných komplexů s dalšími složkami barevné kompozice. Výhodně se železnaté soli zvolí ze skupiny tvořené železnatými sírany, octanem železnatým, dusičnanem želez55 natým, chloridem železnatým a trifluoracetátem železnatým.

-2CZ 298997 B6

Činidlo obsahující pyrogallolové entity je schopno komplexně vázat železnaté ionty a tak tvořit zbarvený produkt. Takové činidlo může být tvořeno pyrogallolovými deriváty, výhodně kyselinou gallovou. Nicméně rovněž lze použít čistý pyrogallol nebo kyselinu gallovou (což je karbo5 xylovaný pyrogallol), zejména pokud může být toxicita pyrogallolu kontrolována nebo pokud není významná. Vhodným činidlem je přírodní, syntetický nebo polosyntetický tanin, který má ve své síti mezi množinou entit kyseliny gallové obsaženy esterové můstky.

Kyselinová složka se výhodně zvolí tak, aby se vyloučilo vytvoření špatně rozpustných komple10 xů s ionty železa a měla by být natolik silná, aby hydrolyzovala činidlo obsahující entity kyseliny gallové na volnou formu kyseliny gallové, která by mohla modifikovat předpokládané barevné vlastnosti kompozice. Výhodně se pro barevnou kompozici zvolí organická kyselina, která má alespoň dvě karboxylové skupiny a nejvýhodněji organická kyselina obecného vzorce HOOC(CRiR.2)_n-COOH, ve kterém n znamená 1 až 4, Ri znamená atom vodíku nebo hydroxylový radi15 kál a R? znamená atom vodíku nebo karboxylové radikály. Pro získání vratné barevné reakce je vhodnou kyselinovou složkou do barevné kompozice α-hydroxykyselina s alespoň dvěma karboxylovými skupinami, například kyselina citrónová.

Na základě této informace je možné pro barevnou kompozici zvolit alternativní funkční železnaté soli a vhodně silné kyseliny. Nicméně nejvýhodnější barevná kompozice podle vynálezu obsahuje síran železnatý nebo heptahydrát síranu železnatého jako železnatou sůl a hydrát kyseliny citrónové jako kyselinu. Zvláště vhodná barevná kompozice obsahuje (A) síran železnatý nebo heptahydrát síranu železnatého, (B) tanin jako činidlo obsahující pyrogallolovou entitu a (C) kyselinu citrónovou nebo monohydrát kyseliny citrónové, případně v kombinaci s vhodným nosi25 čem. Množství složek (A), (B) a (C) v kompozici podle vynálezu jsou výhodně zastoupena v následujících poměrech: (A) ku (B) se pohybuje mezi 4:1 a 1:2 a (C) ku (B) se pohybuje mezi 6:1 a 1:1. Nosičem je vhodně studený zbobtnaný škrob a výhodně propylenoxid-ether škrobu, který dodá kompozici určitou viskozitu a působí jako plnivo. Rovněž další zahušťovadla, například karboxymethylcelulóza (CMC), a ředidla, která poskytují kompozici požadovanou viskozitu nebo adhezi, mohou být přidána do kompozice jak jako zahušťovací složka, tak jako náhrada škrobu.

Pokud je vystavena okolnímu vzduchu, potom bude výhodná barevná kompozice po určité době měnit barvu. V původně bledě žluté kompozici síran železnatý na vzduchu zoxiduje na síran železitý, který reaguje s aromatickým systémem taninu za vzniku komplexů mezi železitými ionty a taninem, což má za následek zčernání kompozice. Původní bledě žlutá barva je způsobena přítomností taninu. Pokud je kompozice vystavena kyslíku, potom se železo zoxiduje na železité ionty, které začnou reagovat s aromatickým systémem taninových molekul, a to má za následek nejprve zezelenání a následně zčernání kompozice. Důležitou vlastností barevné kompozice podle vynálezu je reverzibilita její barevní reakce. Tento systém se může v atmosféře prosté kyslíku, v důsledku redukce železitých iontů, vrátit zpět, ke své původní bledě žluté barvě.

Mechanismus, který stojí za barevnou reakcí, lze vysvětlit tak, že entity kyseliny gallové v taninu jsou schopny tvořit relativně stabilní pyrogallolové anionty, které mohou buď tvořit černý kom45 plex se železitými ionty, nebo mohou s kyslíkem tvořit radikál. Radikálová pyrogallolová entita může rovněž reagovat s železnatými ionty za vzniku černého komplexu.

Změnou množství kyseliny citrónové se může řídit doba barevné změny. U barevné kompozice, obsahující vodný roztok 2 % FeSO₄, 1,3 % taninu a 3,5 % kyseliny citrónové, lze barevnou změ50 nu pozorovat po 4 h. Zvýšení množství kyseliny citrónové dobu barevné změny podstatně prodlouží zpožděním oxidace železnatých iontů na železité ionty. Systém lze rovněž řídit změnou množství taninu, protože vyšší množství této složky poskytuje tmavší barvy. Zvýšení množství taninu, resp. železnatých iontů, v kompozici indikátoru zkrátí dobu barevné změny na konečnou černou barvu.

-3CZ 298997 B6

Barevná kompozice pro indikaci přítomnosti kyslíku podle vynálezu má citlivost na kyslík v okolním vzduchu, což ji dělá vysoce vhodnou pro kompozice indikující kyslík a estetický vzhled a konzervační kapacita jí současně dávají vysoký potenciál jako hlavní složce v činidlech na bázi vody, určených k ošetřování povrchů.

Zvláště výhodné provedení podle vynálezu se týká indikátoru kyslíku, který obsahuje výše zmíněné kompozice. Indikátory jsou určeny pro stanovení zvýšené koncentrace kyslíku pronikajícího do atmosféry s kontrolovaným množství kyslíku, která vyvolá barevnou změnu indikátoru. Indikátory kyslíku podle vynálezu sestávají ze zmíněných barevných kompozic, případně zkombino10 váných s nosičem.

Nosičem je výhodně uzavřené pouzdro tvořené membránou vyrobenou z polymemího materiálu, kterým může pronikat kyslík, ale přijatelnou alternativou nosičů jsou rovněž impregnované proužky porézního materiálu a hydrogelů. Indikátor kyslíku může být alternativně formulován jako tableta, ve formě pelet, jako hydrogel nebo může být smísen s různými tuhými nebo polotuhými nosiči, které jsou odborníkům v daném oboru známy jako nosiče používané pro tyto účely. Barevnou kompozici pro indikaci přítomnosti kyslíku lze například smísit s vhodnou nosnou kompozicí, která se běžně používá jako nosič při tabletovacích nebo peletizačních postupech. Další alternativou může být indikátor, který má formu vrstvy tvořící součást vícevrstvého poly20 memího materiálu připraveného vrstvením nebo souběžným vytlačováním. Kompozice indikátoru se může následně čerpat a dokonce distribuovat v taveném polymemím materiálu, který je tvářen do vrstvy ve vícevrstvé polymemí fóliové struktuře, kteráje vhodná pro výrobu zásobníků pomocí běžných technologií.

Zejména při aplikacích týkajících se farmaceutického průmyslu musí indikátory kyslíku, založené na barevné kompozici, umožňovat sterilizaci parou v autoklávu a musí být slučitelné s dalšími složkami zásobníku naplněného léčivy. Z tohoto důvodu by měl být nosič rovněž schopen takového tepelného ošetření, a je vhodné uzavřít indikační kompozici do malého váčku nebo pytlíku z podobného materiálu, z jakého je vyroben zásobník obsahující degradovatelná léčiva, která mají být pomocí této kombinace zásobníku a indikátoru skladována. Aby se zajistila správná funkce indikátoru je nezbytně nutné, aby materiál obalující indikátor umožnil přepravu kyslíku. Výhodnými materiály jsou materiály na bázi polyolefinů a mohou obsahovat termoplastické elastomeiy, které zlepší jejich mechanické vlastnosti. Zvláště vhodné jsou materiály na bázi polyethylenu a/nebo polypropylenu a jejich kopolymery. Zvláště výhodný materiál bude zpra35 vidla tvořen vícevrstvou strukturou a bude obsahovat vysoké množství polypropylenu. Příkladem takového materiálu je vícevrstvý materiál Excel od společnosti McGaw lne. (jeho vnější vrstva je tvořena směsí kopolymerů polypropylenu a polyethylenu (FINA Dypro Z 9450) a Kratonu G 1652 od společnosti Shell (styren-ethylen-butadien-styrenový kopolymer); střední vrstva je tvořena čistým Krotonem G 1652; a vnější vrstva je tvořena cyklickým alifatickým termoplastickým kopolyesterem (ko-poly(ester-etherem)), což je kondenzační produkt Zra«s-izomeru 1,4dimethylcyklohexandikarboxylátu, cyklohexandimethanolu a hydroxyskupinou zakončeného polytetramethylenglykolu), který je popsán v patentové přihlášce EP 0 228 819 a zmínku o něm lze rovněž nalézt v patentové přihlášce WO 97/37628.

Popsané indikátory kyslíku podle vynálezu mají neočekávanou odolnost proti tepelnému ošetření a udrží si schopnost indikovat kyslík i po delším než 19min až 20min ošetření sterilizační párou při 121 °C a dokáží takovým podmínkám odolávat alespoň 60 min.

Je třeba zmínit, že určité barevné kompozice podle vynálezu jsou citlivé na světlo a pokud se skladují na intenzivním světle, čímž se rozumí i denní světlo, potom mohou svou barvu měnit spontánně, bez ohledu na expozici kyslíkem. Dá se předpokládat, že důvodem této reakce je schopnost organické kyseliny (kyseliny citrónové) tvořit komplexy s železitými ionty a v přítomnosti světla tyto ionty redukovat na železnaté ionty. Při tomto procesu se entita kyseliny citrónové přeuspořádá a rozštěpí oxid uhličitý za případného vzniku acetonu. Nicméně pokud indikátor dosáhne určitého stupně v podstatě černé barvy, potom takto vzniklá černá sraženina

-4CZ 298997 B6 neumožní zpětnou barevnou změnu a barva se již nebude měnit bez ohledu na světelné podmínky. Na jedné straně může existovat případ, kdy indikátor dosáhne pouze zelené barvy. Pokud by bylo v tomto případě přítomno dostatečné množství světla, potom by tato barva mohla přejít zpět na původní bledě žlutou barvu. Proto může být v případě, kdy existuje určitý předpoklad, že je indikátor kyslíku podle vynálezu citlivý na světlo nebo že by mohl být citlivý na světlo, vhodné zabalit tento indikátor do pouzdra, které bude absorbovat světlo nebo které bude bránit světlu v průniku k indikátoru a bude jej tak chránit před světelnými frekvencemi, které by ovlivnily zabarvení kompozice tvořící indikátor. Pouzdra obalující indikátor lze tedy opatřit ochrannou fólií nebo potahovou vrstvou, která je schopna eliminovat nežádoucí světlo. Takové fólie nebo další materiály, které mohou působit jako filtr pro denní světlo nebo UV-záření, jsou odborníkům v daném oboru známy a není třeba je zde podrobněji diskutovat. Alternativně lze v případě kompozic, které jsou pouze středně nebo mírně citlivé na světlo, pouzdra obsahující indikátory na bázi těchto kompozic opatřit instrukcemi pro skladování ve tmě.

Zvláště výhodná barevná kompozice pro indikaci přítomnosti kyslíku podle vynálezu bude obsahovat 1 g až 4 g síranu železnatého nebo jeho heptahydrátu, 0,5 g až 4 g taninu, 1 g až 10 g kyseliny citrónové nebo hydrátu kyseliny citrónové a případně 2 g až 15 g plniva, vhodně propylenoxid-etheru škrobu a zbytek do 100 g bude tvořit voda, přičemž plnivo není podstatnou ale pouze výhodnou složkou kompozice podle vynálezu. Barevné kompozice jsou výhodně uzavřeny ve váčcích vyrobených z materiálu Excel, jejichž objem je přibližně 0,5 ml až 2 ml. Specifické vzorky funkčních indikačních kompozic budou popsány v následujícím podrobném popisu vynálezu. Nicméně odborník v daném oboru bude schopen na základě těchto předložených rozmezí nalézt zvláště vhodné koncentrace, které budou ležet ve zmíněných rozmezích a budou spadat do rozsahu vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

Indikátor kyslíku podle vynálezu se připraví smísením předem stanovených množství železnaté soli, taninu a kyseliny a připravením homogenní kompozice. Výsledná směs se rozpustí ve vodě. Tento postup se výhodně provádí v kontrolované v podstatě kyslíku prosté dusíkové atmosféře. Směs se plní do vakových zásobníků vyrobených z materiálu Excel nebo ze srovnatelného mate30 riálu, který se zavařením v kontrolované atmosféře uzavře. Vyrobené indikátory se skladují v atmosféře zbavené kyslíku do té doby, než se zkompletují s ostatními díly lékařského zásobníku. Tyto indikátory lze vhodně kombinovat zejména s typem transparentních flexibilních zásobníků, který je například popsán v již zmíněné patentové přihlášce WO 97/37628 (Pharmacia AB), a který sestává z vnitřního zásobníku obsahujícího tekutiny pro parenterální podání uzavřeného ve vnějším transparentním vzduchotěsném obalu. Po sestavení tohoto typu zásobníku a po uzavření vnějšího transparentního vzduchotěsného obalu zavařením budou indikátor kyslíku, zachycovač kyslíku a vnitřní zásobník naplněný tekutinou citlivou na koncentraci kyslíku společně umístěny uvnitř vnějšího transparentního vzduchotěsného obalu a v kyslíku prosté kontrolované atmosféře. Získaný transparentní flexibilní zásobník lze před uložením ještě sterilizovat.

V průběhu normálního skladování spotřebují zachycovače kyslíku malá množství kyslíku, který zůstal v zásobníku a ve skladovaných produktech a kyslík, který pronikl během skladování skrze vnější transparentní vzduchotěsný obal, a nedojde tak k poškození skladovaných produktů nebo k nežádoucímu zhoršení kapacity indikátoru kyslíku. Nicméně pokud je zásobník nesprávně zkompletován nebo se nešťastnou náhodou poškodí tak, že okolní kyslík může v dostatečném množství proudit dovnitř, potom dojde k nasycení zachycovačů kyslíku a nadbytečný kyslík bude reagovat se složkami indikátoru, což vyvolá barevnou změnu indikátoru z bledě žluté na zelenou a po určité době na černou. Odborník v daném oboru bude schopen stanovit přibližnou dobu změny barvy indikátoru a množství kyslíku, které je potřebné pro dosažení této barevné změny, a bude schopen předem říci, jakým způsobem to ovlivní skladované produkty citlivé na kyslík.

Jak již bylo diskutováno výše, je rovněž možné kontrolovat dobu potřebnou pro dosažení barevné změny zvolením různých koncentrací jednotlivých složek indikátoru. Rovněž je možné nastavit reaktivitu indikátoru volbou vyššího poměru povrchu pouzdra obalujícího barevnou kompozici ku objemu tohoto pouzdra, než jaký má zásobník naplněný materiálem citlivým na kyslík. Vhod-5CZ 298997 B6 nou volbou příslušných rozměrových parametrů lze dosáhnout viditelné barevné změny indikátoru před tím, než kyslík nežádoucím způsobem ovlivní skladovaný materiál. Výrobce těchto zásobních systémů určených pro skladování produktů citlivých na kyslík je tedy na základě zvážení informací, týkajících se vlastností indikátoru a produktů citlivých na kyslík, schopen zásobní systémy opatřit vhodným příbalovým letákem, který bude obsahovat instrukce pro uživatele. V případě mnoha praktických aplikací, například v případě skladování citlivých parenterálních živin obsahujících nenasycené mastné kyseliny nebo aminokyseliny, bude předepsaná barevná změna indikátoru jasnou signalizací pro uživatele, aby zásobník zlikvidoval.

Protože běžná sterilizace v autoklávu nezhorší schopnost indikátorů podle vynálezu vizuálně indikovat kyslík, lze tyto indikátory výhodně použít zejména ve spojení s obaly, které jsou určeny pro skladování farmaceutických produktů pro parenterální použití. Tyto indikátory navíc obsahují pouze složky, které v podstatě nemají sklon migrovat skrze polymemí materiály, které se zpravidla používají pro výrobu lékařských zásobníků, například mezi Excelem a dalšími vícevrstvými fóliemi obsahujícími polypropylen. Tyto indikátory obsahují pouze ty složky, které mají nízkou toxicitu a jejich výroba je levná a jednoduchá, a vytvoří barevnou kompozici uzavřenou v malém pouzdře vyrobeném z polymemího materiálu, který lze zvolit tak, aby byl zcela slučitelný s materiály, z nichž je vyroben lékařský zásobník.

Další velmi výhodnou vlastností indikátorů kyslíku podle vynálezu je to, že jejich bázi může tvořit barevná kompozice, která vykazuje reverzibilní barevnou reakcí. Skladování v kyslíku prostém prostředí může vést k tomu, že reakce, která stojí za barevnou změnou, se v přítomnosti světla zvrátí zpět a nazelenalý indikátor může po redukci železnatých iontů změnit svou barvu zpět na počáteční bledě žlutou. Nicméně úplně černý indikátor již svou barvu nezmění. Díky této reverzibilitě barevném reakce není nutné, aby bylo okolní prostředí, ve kterém se provádí konečná kompletace transparentního flexibilního zásobníku obsahujícího vnitřní zásobník naplněný produktem citlivým na kyslík, zachycovač kyslíku a indikátor kyslíku zabalené ve vnějším transparentním vzduchotěsném obalu, zcela nebo podstatnou měrou zbaveno kyslíku.

Zásobník podle vynálezu lze tedy vyrobit z vnitřního zásobníku vyrobeného z materiálu, kterým může alespoň částečně pronikat kyslík, a naplněného materiálem citlivým na kyslík a uzavřeného za řízených podmínek, například za použití inertního plynu. Tento vnitřní zásobník lze s indikátorem kyslíku podle vynálezu a zachycovačem kyslíku umístit do vnějšího vzduchotěsného transparentního obalu, který je vyroben z polymemího materiálu, a tedy zkompletovat transparentní flexibilní zásobník v atmosféře, která má normální koncentraci kyslíku. Zásobník se v posledním kroku podrobí 15min, výhodně 19min až 20min, sterilizaci prováděné za použití páry o teplotě 121 °C (sterilizace v autoklávu). Vhodné materiály pro výrobu vnitřního zásobníku, vnějšího obalu a kompozice zachycující kyslík jsou podrobněji popsány v patentové přihlášce WO 97/37628.

To, že lze konečnou kompletaci skladovacího transparentního flexibilního zásobníku a uzavření vnějšího transparentního vzduchotěsného obalu provádět v atmosféře obsahující normální koncentraci kyslíku, nicméně v atmosféře kontrolované z pohledu mikrobiální kontaminace, bez potřeby jakéhokoliv speciálního složitého a drahého zařízení pro kontrolu atmosféry, představuje zjednodušení výrobního procesu a tedy velkou výhodu. V případě skladovaných látek, které se normálně používají v parenterální výživě, například v lipidových emulzích a aminokyselinových roztocích, lze výrobu finálního skladovacího transparentního flexibilního zásobníku, v případě že se použijí výhodné indikátory kyslíku podle vynálezu a další výše popsané materiály, provádět po omezeně dlouhou dobu, tj. odhadem přibližně po dobu jedné až dvou hodin, v běžné atmosféře. I v případě dalších skladovaných činidel a dalších materiálů, zvolených pro výrobu jednotlivých dílů finálního skladovacího transparentního flexibilního zásobníku, je možné poměrně přesně vymezit výrobní podmínky pro výrobu zásobníků, pro které jsou tyto složky určeny. Reaktivitu indikátoru lze modifikovat výše popsaným způsobem a přizpůsobit ji tak různým situacím a míře expozice kyslíkem během kompletace skladovacího transparentního flexibilního zásobníku.

-6CZ 298997 B6

Kromě toho, že barevná kompozice pro indikaci přítomnosti kyslíku podle vynálezu je vhodná jako indikační kompozice, má tato kompozice rovněž dobré vlastnosti jako kompozice pro ošetření povrchu, zejména pro výrobky vyrobené z hrubého nebo neopracovaného dřeva nebo železa.

Železnaté ionty v přítomnosti kyslíku, který je obsažen v okolním vzduchu, zoxidují na železité ionty a kompozice obsahující tanin a škrob vytvoří překážku bránící vyblednutí černého nebo černošedého produktu. Přítomnost kyseliny citrónové a síranu železnatého přispěje k ochraně produktu před mikrobiální degradací během skladování. Přidáním dalšího pigmentu, jakým je například pigment z mořenového kořene, lze například připravit vynikající červenou kompozici vhodnou pro ošetření venkovních povrchů. Kromě tohoto, že síran železnatý poskytuje dané kompozici barvu, rovněž slouží jako účinný fungicid. Kompozice podle vynálezu určená pro ošetřování povrchů má oproti v současné době běžně dostupným kompozicím na bázi škrobu, kteréjsou určeny pro ošetření dřevěných povrchů, například oproti Falu Ródfarg, určitou výhodu, která spočívá zejména v lepší přilnavosti této kompozice. Tento rozdíl je zvláště patrný, pokud se přidá až 10 % (hmotn./hmotn.) lněného oleje.

Barevné kompozice pro indikaci přítomnosti kyslíku podle vynálezu jsou výhodné i pokud se použijí k ošetření povrchu železných produktů, kdykoliv je žádoucí poskytnout těmto produktům černou konečnou úpravu. Barevnou kompozici podle vynálezu lze aplikovat na železné předměty a usušit, čímž se získá antikorozní černý povrch, kteiý poskytnou nerozpustné černé komplexy a tanin. za účelem získání snadno aplikovatelné kompozice, určené pro ošetření železného povrchu, lze do barevné kompozice přidat až 10 % (hmotn./hmotn.) lněného oleje.

V níže uvedeném příkladu 11 je popsána kompozice, která je vhodná jako báze pro ošetření povrchů. Tento příklad je třeba brát pouze jako ilustrativní příklad kompozic podle vynálezu, použitelných při opatřování různých předmětů ochrannou a dekorativní vrchní vrstvou, který nikterak neomezuje rozsah vynálezu.

Stručný popis obrázků

Obr. 1 znázorňuje absorbanci indikátorů podle vynálezu při 500 nm a 600 nm.

Obr. 2 znázorňuje kinetiku reakcí indikátoru kyslíku při různých teplotách za nepřítomnosti světla. Na obrázku je vyznačena definice změny neprůhledného indikátoru na tmavě zelenou barvu.

Obr. 3 znázorňuje vliv osvětlení na barevnou změnu indikátoru kyslíku podle vynálezu. Hodnocení barvy indikátoru kyslíku při určitých absorbancích je vyznačeno.

Obr. 4 ukazuje vliv světla na barevnou změnu indikátoru kyslíku podle vynálezu. Na obrázku je vyznačena definice změny neprůhledného indikátoru kyslíku na tmavě zelenou barvu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Vhodná barevná kompozice pro indikaci přítomnosti kyslíku, která může být součástí indikátoru kyslíku, zahrnuje:

-7CZ 298997 B6

Složka_Množství (% hmotn.)

Tanin (kyselina tříslová) 1,2

Heptahydrát síranu železnatého 1,8

Monohydrát kyseliny citrónové 3,0

Propylenoxid-ether škrobu 6,0

Voda 88

Heptahydrát síranu železnatého lze nahradit síranem železnatým. Monohydrát kyseliny citrónové ío lze nahradit kyselinu citrónovou. Jednotlivá množství se mohou měnit, v závislosti na požadované míře a rychlosti barevné změny, přičemž škrob lze označit za čistě fakultativní složku.

Heptahydrát síranu železnatého je produktem společnosti Kebo (výrobek No. 1.3965, Merck No. 1.03965). Tanin (čištěný) a monohydrát kyseliny citrónové (čištěný Ph. Eur.) se získaly rov15 něž od společnosti Kebo (výrobek No. 15599, BDH No. 30337, resp. No. 1.5584, Merck No. 1.00242). Výše popsaná barevná kombinace se připravila v řízené dusíkové atmosféře obsahující méně než 0,5 % kyslíku. Touto kompozicí se naplnily pytlíky vyrobené z materiálu Excel o rozměrech 2x2 cm. Původní barva této kompozice byla bledě žlutá. Pytlíky naplněné kompozicí se umístily na vzdušné a tmavé místo, kde se studovala jejich barevná změna. Po třech až čtyřech hodinách bylo možné pozorovat odlišitelnou bledě zelenou barvu a přibližně po čtyřech dnech sledovaná kompozice téměř zcela zčernala.

Příklad 2

Schopnost odolávat bez nežádoucích změn sterilizačním podmínkám

Indikátory kyslíku, vyrobené způsobem popsaným v příkladu 1, se společně s vnitřním zásobníkem naplněným vodou a zachycovačem kyslíku umístily v kontrolované atmosféře do vnějšího transparentního vzduchotěsného obalu vyrobeného z materiálu, který je popsán v patentové přihlášce WO 97/37628. Tento systém se zkompletoval s cílem simulovat zásobník určený pro skladování parenterálních živin a 19 min sterilizoval v autoklávu při teplotě 121 °C. Na pohled zůstala barevná kompozice sterilizací neovlivněna, přičemž barevná změna zůstala ve srovnání s příkladem 1 rovněž neovlivněna.

Příklad 3

Reverzibilita

Indikátory kyslíku, připravené podle příkladu 1, se podrobily sterilizaci v autoklávu a následně se po dobu 20 h vystavily působení okolního kyslíku za současného sledování barevné změny ze žluté na zelenou. Po 5 až 10 dnech skladování za normálních světelných podmínek přibližně při 100 lx až 500 lx, získaly indikátory kyslíku opět svou původní bledě žlutou barvu.

Příklad 4

Detekční hladina kyslíku

Indikátory kyslíku, připravené podle příkladu 1, se vystavily kontrolované atmosféře kyslíku a dusíku, která obsahovala 0,2 % kyslíku. Po 24 h bylo možné u indikátorů kyslíku sledovat barevnou změnu na bledě zelenou.

-8CZ 298997 B6

Příklad 5

Charakteristiky dlouhodobého skladování

Zásobníky obsahující indikátory kyslíku se vyrobily a sterilizovaly způsobem popsaným v příkladu 1. Tyto zásobníky se umístily do kontrolovaného prostředí při 25 °C, resp. 40 °C, a kontrolovaly pol,3a6al2 měsících. Sledovala se počáteční barva indikátoru kyslíku a časový interval, po kterém k barevné změně došlo. Jako referenční vzorek se za stejných podmínek a v kyslíku prosté atmosféře skladovaly po dobu dvanácti měsíců vzorku, které se nesterilizovaly v autoklávu, aniž by u těchto vzorků došlo k nějaké změně.

Příklad 6

Tyto experimenty se prováděly s cílem určit závislost barevné změny indikátorů kyslíku podle vynálezu na množství síranu železnatého, taninu a kyseliny citrónové. Tyto složky se smísily v kontrolované atmosféře se 14 g propylenoxid-etheru škodu ve 200 g vody. Směsi se uzavřely v malých váčcích vyrobených z materiálu Excel a uložily v prostředí normální atmosféry. Tma20 vost (D) indikátorů se měřila vizuálně po 2 h, 24 h, 90 h a 114 h za použití stupnice od 1 do 5, ve které 1 znamená světlou a 5 znamená velmi tmavou, jak ukazuje níže uvedená tabulka 1.

Z tabulky 1 je zřejmé, že pokud se koncentrace kyseliny citrónové v kompozici zvýšila, potom byla pozorována pomalejší barevná změna. Rovněž je zřejmá, že zvýšení koncentrace taveniny vede k urychlení barevné změny indikační kompozice.

Příklad 7

K přípravě indikační kompozice pro další stanovení míry barevné změny a další testu se použily následující složky:

Složky_Kompozice (g/1)_

Kyselina tříse lná 13

Heptahydrát síranu železnatého 20

Monohydrát kyseliny citrónové 35

Voda až po 1 litru

Voda pro injekci (WFI), mající teplotu 85 °C, se naplnila do 151 nádoby. Voda se míchala a probublávala přibližně 2 h dusíkem. Monohydrát kyseliny citrónové se zvážil a přidal do vody. V míchání se probublávání dusíkem se pokračovalo během dalších 10 min. Stejným způsobem se potom přidala kyselina tříselná a heptahydrát síranu železnatého. Indikační roztok se naplnil přes 0,22μηι filtr Millipore do skleněných baněk o objemu 5 1.

Plnění indikačního roztoku se provádělo v pytlících vyrobených z fólie Excel (38 mm). Fólie se převedla z rolí širokých 300 až 450 mm na role široké 38 mm. Role fólie Excel se umístila na nosič plnicího zařízení Inpac. Fólie Excel se potiskla pomocí bílé fólie nalisované za tepla. Fólie se dvakrát přeložila a po stranách v kolmém směru svařila. Nad plnicí stanici se v dusíkové atmosféře umístila skleněná baňka naplněná indikačním roztokem. V průběhu plnění trubicí do zavařené fólie a příčná svářecí stanice prováděla svary v 6mm odstupech a vytvářela tak oddělené proužky indikátoru kyslíku. Objem indikátoru kyslíku je přibližně 1 ml.

-9CZ 298997 B6

Proužky padesáti indikátorů kyslíku se zabalily do vzduchotěsných obalových pytlíků, vyrobených z materiálu popsaného v patentové přihlášce WO 97/37628, společně se Z-100 absorbenty kyslíku.

Příklad 8

Studie barevného přechodu indikátoru kyslíku ío Indikátory kyslíku ve váčcích, připravené podle příkladu 7, se vyjmuly z obalů a umístily na vzduch. Měřila se doba, za kterou bylo možné zpozorovat první barevnou změnu, tj. doba, kdy došlo k intenzivnímu zezelenání a doba, kdy došlo k úplnému zčernání kompozice. Referenční vzorky se nechaly uvnitř obalů, aby si zachovaly svou původní barvu pro účely porovnání.

Barevný přechod indikátorů kyslíku se rovněž určil na základě měření absorbance indikačního roztoku v nepřítomnosti kyslíku a jako funkce času, který indikátor kyslíku strávil na vzduchu. Sáčky se udržovaly ve vzduchotěsných obalových pytlících spolu s absorbenty kyslíku na denním světle, dokud zelená barva zcela nevymizela a indikátor kyslíku se opět nestal bledě žlutým. Vzorky indikátoru se vyjmuly z obalových pytlíků a daly do kyvety spektrofotometru potom, co byly 1 h, 3 h, 5 h, 24 h a 48 h vystaveny působení vzduchu. Absorbance se měřila mezi 400 nm až 750 nm na spektrofotometru Shimadzu UV-265. Pro popsání barevné změny indikačního roztoku byl použit pík spektra přibližně při 635 nm.

Barva indikačního roztoku je za absence kyslíku transparentně bledě žlutá. Pokud se vystavila na

5 h působení kyslíku při použití standardní kompozice popsané v příkladu 7, potom došlo k barevné změně na zelenou, která následně plynule přešla do tmavší zelené. Po dalších pěti dnech na vzduchu indikátoru většinou zcela zčernal.

K popisu barevné změny indikačního roztoku se použily spektroskopie UV/viditelného spektra.

Výsledky jsou znázorněny na obr. 1. Měření probíhalo při 500 nm a 600 nm podobné absorpční křivky. Pík při 65 nm se použil pro další popis přechodu těchto indikátorů kyslíku na obr. 2, obr. 3 a obr. 4.

Příklad 9

Studie barevné změny indikátoru kyslíku při různých teplotách a světelných intenzitách

V tomto příkladu budou popsány studie barevného přechodu indikátorů kyslíku z příkladu 2, 40 z bledě žluté do zelené, v závislosti na teplotě. Indikátory kyslíku se udržovaly ve tmě při 5 °C, °C, 40 °C a 50 °C. Pro měření absorpcí (635 nm) po 0 h, 1 h, 3 h, 5 h, 24 h a 48 h na vzduchu se použil spektrofotometr Shimadzu UV-240.

Reverzní barevná změna indikátorů kyslíku ze zelené na bledě žlutou se studovala při různých 45 světelných intenzitách. Změna absorbance při 635 nm se měřila po expozici 0 lx, 1800 lx, 3900 lx a 8500 lx během 0 h, 1 h, 3 h, 5 h, 24 h, 48 h, 7 dnů, 14 dnů a 21 dnů na vzduchu, při 25 °C.

Jako zdroj světla se použila fluorescenční zářivka Philips TLD/95. Světelné intenzity při studiích se měřily pomocí luxmetru Hioki 3423 kalibrovaného při 10 lx, 100 lx a 1000 lx.

Závislost barevného přechodu na kinetice ukazuje graf na obr. 2.

Pro popis barevné změny absorbance indikačního roztoku při 5 °C, 25 °C, 40 °C a 50 °C, kteiý byl vystaven působení vzduchu ve tmě, se použila absorbance při 635 nm. Kyslíkem řízení reakce je podle obr. 2 silně závislá na teplotě.

- 10CZ 298997 B6

Pokud se úplná barevná změna definuje pomocí hodnoty absorbance při 635 nm, což odpovídá vizuálně hodnocenému neprůhlednému tmavě zelenému indikátoru (absorbance přibližně 2,5), potom bude doba potřebná pro dosažení této barevné změny při 5 °C trvat přibližně 8 dnů, jak ukazují výsledky extrapolace křivky na obr. 2. Při 25 °C dojde ke kompletní změně po dvou až třech dnech.

Barevný přechod indikátoru kyslíku je kontrolován dvěma různými mechanismy. Kyslíkem řízené reakce zbarvuje indikátor kyslíku z bledě žluté do zelené až do černé, pokud je tento indikátor vystaven kyslíku, a reakce řízená světlem zbarvuje indikátor kyslíku ze zelené na bledě žlutou.

io

Jakmile se indikátory kyslíku podle vynálezu vystaví světlu, potom se kinetika barevného přechodu zpomalí, v závislosti na intenzitě světla, jak ukazuje obr. 3. Pokud je intenzita dostatečně vysoká, potom se objeví zpětný barevný přechod a indikátor kyslíku se zbarví ze zelené zpět na světle žlutou. Nicméně černé indikátory kyslíku již nejsou schopny změnit barvu, bez ohledu na světelnou intenzitu.

Pokud jsou indikátory kyslíku vystaveny vzduchu, potom musí být intenzita světla, která je schopna zabránit barevné změně ze žluté na zelenou, poměrně vysoká (obr. 3). Pokud se indikátor kyslíku nachází ve tmě (0 lx) aje vystaven vzduchu, potom je absorbance charakterizující barevnou změnu více či méně lineární během prvních 50 h expozice.

Pokud se indikátory kyslíku vystaví světlu, potom absorbance roste, dokud nedosáhne konstantní hodnoty, která závisí na intenzitě světla. Na obr. 3 je vyznačena barva indikátoru kyslíku při určitých absorbancích. Rovnovážný stav trval přibližně 3 až 4 dny. Kinetika barevné změny se potom opět zvýšila a indikátor kyslíku po dalších 10 až 20 dnech (v závislosti na světelné intenzitě) zcela zčernal (obr. 4).

Zjistilo se, že normální pokojové osvětlení ve vzdálenosti 1 m až 2 m od fluorescenční zářivky odpovídá přibližně 500 lx. Ve vzdálenosti 10 cm od zářivky je světelná intenzita přibližně

1 0 0 00 lx a v přímém slunečním žáru dosahují intenzity 80 000 lx až 90 000 lx.

Příklad 10

Migrační analýza

Při studii migrace složek obsažených v indikátoru, připraveném podle příkladu 7 do infuzních produktů, se použila nespecifická migrační analýza podle Eur. Ph., VI 2.2.3: „Plastic containers of aqueous Solutions for intravenous infusio“ a specifická migrační analýza kyseliny tříselné a možných degradačních produktů kyseliny tříselné.

Analýza nespecifické migrace z indikátoru kyslíku se prováděla podle Eur. ph., VI 2.2.3: „Plastic containers for aqueous Solutions for intravenous infusion“, která zahrnuje pouze měření kyselosti nebo zásaditosti, absorbance a oxidovatelných látek. Indikátory kyslíku se umístily na tři různá místa obalu. Normální poloha byla blízko otvoru. „Namáhavější případ“ odpovídal třem indikátorům, které se nacházely v přímém kontaktu s prvním sáčkem, vtlačené mezi obalem a prvním sáčkem. Nej namáhavější případ se simuloval ponořením dvou indikátorů do MilliQ-vody uvnitř ÍOOml prvního sáčku, vyrobeného z fólie Excel. Sterilizace párou se v tomto nejtěžším případu prováděla 60 min. Normální sterilizace trvala 19 min. Dva referenční vzorky se připravily bez přítomnosti indikátorů kyslíku.

Specifická migrační analýza kyseliny tříselné a degradačních produktů vznikajících rozkladem kyseliny tříselné se prováděla za použití vzorků umístěných stejně, jako v případě nespecifikované migrační analýzy. Vzorky se připravily rozpuštěním 1,2 % (hmotn./hmotn.) kyseliny tříselné resp. 3,0 % (hmotn./hmotn) kyseliny tříselné resp. 3,0 % (hmotn./hmotn.) kyseliny citrónové

-11 CZ 298997 B6 v MilliQ-vodě. Roztok se nalil do lml sáčků, vyrobených z materiálu Excel, lml vzorky se umístily spolu se sáčky Excel naplněnými 100 ml MilliQ-vody v obalových sáčcích, způsobem popsaným v patentové přihlášce WO 97/37628. Vzorky se sáčky umístěným v normální poloze (blízko vstupu) se sterilizovaly 19 min (normální cyklus) a 60 min. Namáhavější a nejnamáhavěj5 ší vzorky se sterilizovaly 60 min. MilliQ-voda se analyzovala pomocí HPLC, která umožnila zjistit, zda došlo k migraci kyseliny tříselné do vody. Jako označení degradovaného taninu se použila kyselina gallová.

U indikátoru kyslíku se analyzovala migrace, a to jak specifická, tak nespecifická migrace podle ío Eur. Ph. VI 2.2.3: „Plastic containers for aqueous Solutions for intravenous infusion“, která zahrnuje pouze měření „kyselosti nebo zásaditosti“, „absorbance“ a „oxidovatelných látek“.

Nespecifická migrační analýza se prováděla s indikátory kyslíku umístěnými ve třech polohách uvnitř obalových sáčků, přičemž tyto polohy byly konkrétně specifikovány v níže uvedené tabul15 ce 2. Normální poloha je, podle Eur. Ph. VI 2.2.3: „Plastic containers for aqueous Solutions for intravenous infusion“, přesně v blízkosti plnicích otvorů. Namáhavější poloha je definována jako poloha, ležící mezi vnitřním sáčkem Excel a vnějším obalovým sáčkem. Nejnamáhavější polohou se rozumí poloha dvou indikátorů kyslíku umístěných uvnitř prvního sáčku a sterilizovaných 1 h. Normální, namáhanější a nejnamáhanější vzorky se sterilizovaly 19 min. Výsledky v tabulce 2 leží mezi limitami stanovenými Eur. Ph. Limit, UV-absorbance je 0,20 a maximální odchylka od hodnot srovnávacích vzorků, pokud jde o oxidovatelné látky, je 1,5 ml (titrační objem). Žádné náznaky migrace složek v indikátoru kyslíku se během těchto analýz neobjevily.

Provedly se výpočty parametrů rozpustnosti pro pyroga llol a kyselinu gallovou, aby se dala předpovědět migrační schopnost těchto sloučenin skrze fólii Excel. Parametry rozpustnosti pro kyselinu gallovou a pyrogallol byly 30 J^1/2 cm'^3/2, resp. 35 J^I/2 cm'^3/2. Parametr rozpustnosti pro materiál Excel je přibližně 16 J^1/2 cm'^3/2 [6], Velký rozdíl v hodnotách parametru naznačuje nepatrné riziko migrace.

Za účelem ověření výše zmíněných teoretických výpočtů se provedla migrační studie. Kyselina gallová, potenciální produkt rozpadu kyseliny tříselné, se použil jako markér kyseliny tříselné. Nejnamáhanější studie se prováděly za použití Oxalertu, umístěného uvnitř MilliQ-vody, uvnitř prvního sáčku Excel, přičemž destilace v autoklávu trvala 60 min. Normální destilační doba je 19 min. Vzorky MilliQ-vody se analyzovaly HPLC. V žádném ze vzorků nebyla detekována kyselina gallová. Kvantifikační limita se nastavila na 1 pg/ml.

Příklad 11

Vhodná barevná kombinace pro identifikaci přítomnosti kyslíku sloužící jako základní formule pro ošetření povrchů:

Složka_Množství (% hmotn.)

Tanin (kyselina tříselná)	1,3
Heptahydrát síranu železnatého	2,0
Monohydrát kyseliny citrónové	0,7
Propylenoxid-ether bramborového škrobu	8,4
Voda	87,6

- 12CZ 298997 B6

Tabulka 1

FeSO4 (g)	Tanin (g)	Kyselina citrónová (g)	D2h	D24h	D90h	D 114h
6	1,6	4	1,5	3	4,5	4,5
2	1,6	10	1	2	3,5	3,5
6	3,6	10	1	3	4,5	4,5
4	2,6	7	1	2,5	4,5	4,5
2	3,6	10	1	2,5	4	4
2	3,6	4	1	3,5	5	5
2	1,6	4	1	2,5	3,5	3,5
6	1,6	10	1	2,5	3,5	3,5
6	3,6	4	1,5	4	5	5

Tabulka 2

Nespecifická migrace podle Eur. Ph. VI 2.2.3

Poloha indikátoru	Max. absorbance (230 až 360 nm)	Kyselost/alkalita	Oxidovatelné látky, odchylka od kontrolního vzorku (ml)
Indikátor 1	0,027	Vyhovující	0,5
(normální poloha) 2	0,03	Vyhovující	0,3
Indikátor 1	0,018	Vyhovující	0,3
(namáhanější poloha) 2	0,022	Vyhovující	0,6
Indikátor (nejnamáha-	0,037	Vyhovující	0,6
něj ší poloha)
Referenční vzorek 1	0,031	Vyhovující	0,6
(bez indikátoru) 2	0,028	Vyhovující	0

PATENTOVÉ NÁROKY