BRPI0708303A2 - composto, e, droga - Google Patents

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BRPI0708303A2
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methyl
phenyl
methoxy
imidazol
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BRPI0708303-3A
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Teiji Kimura
Noritaka Kitazawa
Toshihiko Kaneko
Nobuaki Sato
Koki Kawano
Koichi Ito
Eriko Doi
Mamoru Takaishi
Takeo Sasaki
Takashi Doko
Takehiko Miyagawa
Hiroaki Hagiwara
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Eisai R&D Man Co Ltd
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Abstract

COMPOSTO, E, DROGA Revela-se um composto representado pela fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (1) em que Ar1 representa um grupo imidazolila que pode ser substituído por um grupo alquila Cl -6, ou análogo; Ar2 representa um grupo fenila que pode ser substituído por um grupo alcoxi C1.6, ou análogo; X1 representa uma dupla ligação ou análogo; e Het representa um grupo imidazolila que pode ser substituído por um grupo alquila C1..6 ou análogo. O composto ou o sal é efetivo como um agente terapêutico ou profilático para uma doença associada com <225>-amilóide.

Description

"COMPOSTO, Ε, DROGA"
Campo técnico
A presente invenção refere-se a um farmacêutico, maisparticularmente a um derivado de cinamida multicíclica e um inibidor deprodução de beta-amilóide (referido a seguir como Αβ) compreendendo oderivado como um ingrediente ativo, que são efetivos para tratamento de umadoença neurodegenerativa causada por Αβ, como mal de Alzheimer ousíndrome de Down.
Arte anterior
A mal de Alzheimer é uma doença caracterizada pordegeneração e perda de neurônios e também por formação de placas senis edegeneração neurofibrilar. Correntemente, a mal de Alzheimer é tratadaapenas com tratamento sintomático usando-se um agente melhorador dossintomas tipificado por um inibidor de acetilcolinesterase, e ainda não sedesenvolveu uma droga fundamental para inibir a progressão da doença. Énecessário desenvolver um método para controlar a causa do início dapatologia de forma a criar um remédio fundamental para a mal de Alzheimer.
Presume-se que as proteínas β-amilóides, como metabólitos deproteína precursoras de amilóide (referido a seguir como APP), estãoaltamente envolvidas na degeneração e na perda de neurônios e no início desintomas de demência (ver Documento Não-Patente 1 e Documento Não-Patente 2, por exemplo). Uma Proteína β-amilóide apresenta, comocomponentes principais, Αβ40 consistindo de 40 aminoácidos e Αβ42 em queo número de aminoácidos é incrementado em dois na ponta C. As Αβ40 eΑβ42 são conhecidas por apresentarem alta capacidade de agregação (verDocumento Não-Patente 3, por exemplo) e por serem componentes de placassenis (ver Documento Não-Patente 3, Documento Não-Patente 4 eDocumento Não-Patente 5, por exemplo). Adicionalmente, é de conhecimentogeral que Αβ40 e Αβ42 são incrementados por meio de mutação em genes depresenilina e APP, que é observada na mal de Alzheimer familiar (verDocumento Não-Patente 6, Documento Não-Patente 7 e Documento Não-Patente 8, por exemplo). Assim, um composto que reduz a produção de Αβ40e Αβ42 tem sido esperado como um inibidor de progressão ou agenteprofilático para mal de Alzheimer.
Αβ é produzido por meio de clivagem de APP por meio de β-secretase e, subseqüentemente, por meio de γ-secretase. Por esta razão,realizou-se tentativas para criar inibidores de γ-secretase e β-secretase parareduzir a produção de Αβ. Muitos destes inibidores de secretase já conhecidossão, por exemplo, peptídeos e miméticos de peptídeos, como L-685.458 (verDocumento Não-Patente 9, por exemplo) e LY-411575 (ver Documento Não-Patente 10, Documento Não-Patente lie Documento Não-Patente 12, porexemplo). Documento de Patente 1 descreve, como compostos não peptídicos,um grupo de compostos apresentando múltiplos anéis aromáticos, porém oscompostos de fórmula (VI) na página 17 do Documento de Patente 1 sãodiferentes dos compostos da presente invenção pelo fato de que só sãolimitados a um grupo de compostos apresentando grupo 2-aminotiazolilacomo a estrutura principal.
Documento Não-Patente 1: Klein WL, e sete outros, doençaafetada por Alzheimer: "Presença de ligantes de Abeta oligoméricos (ADDLs)sugerem uma base molecular para perda de memória reversível", ProcedingNational Academy of Science USA 2 de setembro de 2003; 100(18), p. 104 Π-Ι 0422;
Documento Não-Patente 2: Nitsch RM, e dezesseisoutras, "Anticorpos contra declínio cognitivo lento de β-amilóide na mal deAlzheimer", Neuron, 22 de maio de 2003; 38, p.547-554;
Documento Não-Patente 3: Jarrett JT, e dois outros,"A pontacarbóxi da proteína beta amilóide é critica para a semeadura da formaçãoamilóide: Implicações para a patogênese da mal de Alzheimer", Biochemistry,1993,32(18), ρ.4693-4697;
Documento Não-Patente 4: Glenner GG, e um outro,"Mal deAlzheimer: relato inicial da purificação e caracterização de uma proteínaamilóide cerebrovascular inédita", Biochemical e biophysical researchcommunications, 16 de maio de 1984, 120(3), p.885-890;
Documento Não-Patente 5: Masters CL, e cincooutros,"Proteína de núcleo de placa amilóide na mal de Alzheimer e síndromede Down', Proeeding National Aeademy of Science USA, junho de 1985,82(12), p.4245-4249;
Documento Não-Patente 6: Gouras GK, e onzeoutros,"Acúmulo intraneuronial de Αβ42 no cérebro humano", AmericanJournal of Pathology, janeiro de 2000, 156(1), p.15-20;
Documento Não-Patente 7: Scheuner D, e vinteoutros,"Proteína beta-amilóide secretada similar àquela nas placas senis demal de Alzheimer é incrementada in vivo pelas mutações de APP e presenilina1 e 2 relacionadas com mal de Alzheimer familiar, Nature Medicine, agostode 1996, 2(8), p.864-870;
Documento Não-Patente 8: Forman MS, e quatrooutros,"Efeitos diferenciados da proteína precursora amilóide mutante suecasobre o acúmulo de β-amilóide e a secreção em neurônios e células não-neuroniais", The Journal of Biological Chemistry, 19 de dezembro de 1997,272(51), p.32247-32253;
Documento Não-Patente 9: Shearman MS, e nove outros, L-685.458,"Um Emulador de Estado de Transição de Aspartila Protease, e umInibidor Potente da Atividade de γ-Secretase de Precursor de β-ProteínaAmilóide", Biochemistry, 1 de agosto de 2000, 39(30), p.8698-8704;
Documento Não-Patente 10: Shearman MS, e seisoutros,"Inibidores catalíticos de complexo de γ-secretase dirigido para sítionão discriminam farmacologicamente entre clivagens de Notch S3 e β-ΑΡΡ",Biochemistry, 2003, Jun 24, 42(24), ρ.7580-7586;
Documento Não-Patente 11: Lanz TA, e três outros,"Estudosde farmacodinâmica de Αβ no cérebro, fluido cerebroespinhal, e plasma emcamundongos Tg2576 jovens (livres de placas) usando o inibidor de γ-secretase N2-[(2S)-2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxietanoil]-Nl-[(7S)-5-metil-6-oxo-6,7-diidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-L-alaninamida (LY-411575)",The journal of pharmacology e experimental therapeutics, abril de 2004,309(1), p.49-55;
Documento Não-Patente 12: Wong GT, e dozeoutros,"Tratamento crônico com o inibidor de γ-secretase LY-411.575 inibe aprodução de peptídeo β-amilóide e altera linfopoiese e diferenciação decélulas intestinais", The journal ofbiological chemistry, 26 de março de 2004,279(13), p.12876-12882;
Documento de Patente 1: WO 2004/110350.
Revelação da invenção
Problema a ser resolvido com a invenção
Como descrito acima, um composto que inibe a produção deΑβ40 e Αβ42 de APP era esperado como um agente terapêutico ou profiláticopara uma doença causada por Αβ que é tipificada pela mal de Alzheimer. Noentanto, ainda não se mostrou um composto não peptídico apresentando altaeficácia e que inibe a produção de Αβ40 e Αβ42. Assim, há uma necessidadede um composto inédito com baixo peso molecular que inibe a produção deΑβ40 e Αβ42.
Meios para resolver o problema
Como um resultado de estudos extensivos, os presentesinventores encontraram um composto de cinamida não peptídico que inibe aprodução de Αβ40 e Αβ42 a partir de APP pela primeira vez, e, assim,encontraram um agente profilático ou terapêutico para uma doença causadapor Αβ que é tipificada pela mal de Alzheimer. Esta verificação levou àrealização da presente invenção.
Especificamente, a presente invenção refere-se aos itens de 1) a 42) a seguir:
1) Um composto representado pela fórmula (I):
Fórmula 1
<image>image see original document page 6</image>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
Ar1 representa um grupo imidazolila, grupo triazolila ou grupotetrazolila que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados doGrupo Substituinte Al,
Ar2 representa um grupo fenila, grupo pirimidinila ou grupopiridinila que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados doGrupo Substituinte A2,
Xi representa -C=C- ou -CR3=CR4- ou -CR5- (em que R3, R4 eR5 são iguais ou diferentes e cada um representa um substituinte selecionadodo Grupo Substituinte A3), e
Het é monovalente ou divalente e representa
(1) um grupo heterocíclico aromático com 5 membros,
(2) um grupo heterocíclico aromático com 5 membroscondensado com um grupo de anel hidrocarboneto não-aromático com de 6 a14 membros ou
(3) um grupo de anel heterocíclico aromático com 5 membroscondensado com um grupo heterocíclico não-aromático com de 5 a 14membros, que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados doGrupo Substituinte A4 a seguir.
Grupo Substituinte Al: (1) um átomo de hidrogênio, (2) umátomo de halogênio, (3) um grupo ciano, (4) um grupo nitro, (5) um grupoC3-8 cicloalquila, (6) um grupo C2-6 alquenila, (7) m grupo C2-6 alquinila,(8) um grupo C1-6 alcóxi, (9) um grupo C3-8 cicloalcóxi, (10) um grupoformila, (11) um grupo C1-6 alquilcarbonila e (12) um grupo C1-6 alquila(em que o grupo C1-6 alquila pode ser substituído por de 1 a 3 substituintesselecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupohidroxila, um grupo ciano, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C3-8 cicloalquilae um grupo C1-6 alquilcarbonila);
Grupo Substituinte A2: (1) um átomo de hidrogênio, (2) umátomo de halogênio, (3) um grupo hidroxila, (4) um grupo ciano, (5) umgrupo C1-6 alcóxi (em que o grupo C1-6 alcóxi pode ser substituído por de 1a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo dehalogênio, um grupo ciano, um grupo C1-6 alquila, um grupo C2-6 alquenila,um grupo C2-6 alquinila e um grupo C3-8 cicloalquila), (6) um grupo C3-8cicloalcóxi, (7) um grupo C2-6 alquenilóxi e (8) um grupo C2-6 alquinilóxi;
Grupo Substituinte A3: (1) um átomo de hidrogênio, (2) umátomo de halogênio, (3) um grupo de anel hidrocarboneto aromático com de 6a 14 membros que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionadosdo Grupo Substituinte A5, (4) um grupo heterocíclico aromático com de 5 a14 membros que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionadosdo Grupo Substituinte A5, (5) um grupo C1-6 alquila (em que o grupo C1-6alquila pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupoque consiste de um grupo formila, um átomo de halogênio, um grupohidroxila, um grupo hidroxila apresentando um grupo protetor, um grupociano, um grupo C2-6 alquenila, um grupo C2-6 alquinila, um grupo C3-8cicloalquila, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C1-6 alquiltio, um grupo C1-6alquilsulfinila, um grupo C1-6 alquilsulfonila, um grupo C1-6 alquilcarbonila,um grupo amino (em que o grupo amino pode ser substituído por de 1 a 2 deum grupo C1-6 alquila opcionalmente apresentando de 1 a 3 átomos dehalogênio), um grupo de anel hidrocarboneto aromático com de 6 a 14membros que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados doGrupo Substituinte A5, um grupo heterocíclico aromático com de 5 a 14membros que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados doGrupo Substituinte A5, um grupo de anel hidrocarboneto não-aromático comde 6 a 14 membros que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintesselecionados do Grupo Substituinte A5, um grupo heterocíclico não-aromático com de 5 a 14 membros que pode ser substituído por de 1 a 3substituintes selecionados do Grupo Substituinte A5, e -X-A (em que Xrepresenta um grupo imino, -O- ou -S-, e A representa um grupo de anelhidrocarboneto aromático com de 6 a 14 membros ou grupo heterocíclicoaromático com de 5 a 14 membros que pode ser substituído por de 1 a 3substituintes selecionados do Grupo Substituinte A5)) e (6) um grupo C1-6alcóxi que pode ser substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio;
Grupo Substituinte A4: (1) um átomo de hidrogênio, (2) umátomo de halogênio, (3) um grupo hidroxila, (4) um grupo ciano, (5) umgrupo nitro, (6) um grupo C3-8 cicloalquila, (7) um grupo C2-6 alquenila quepode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A5, (8) um grupo C2-6 alquinila que pode ser substituído por de1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A5, (9) um grupo C3-8cicloalcóxi, (10) um grupo C3-8 cicloalquiltio, (11) um grupo formila, (12)um grupo C1-6 alquilcarbonila que pode ser substituído por de 1 a 3substituintes selecionados do Grupo Substituinte A5, (13) um grupo Cl-6alquiltio que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados doGrupo Substituinte A5, (14) um grupo Cl-6 alquilsulfmila que pode sersubstituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A5,(15) um grupo Cl-6 alquilsulfonila que pode ser substituído por de 1 a 3substituintes selecionados do Grupo Substituinte A5, (16) um grupohidroxiimino, (17) um grupo Cl-6 alcoxiimino, (18) um grupo Cl-6 alquilaque pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A5, (19) um grupo Cl-6 alcóxi que pode ser substituído por de 1a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A5, (20) um grupoamino que pode ser substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados doGrupo Substituinte A5, (21) um grupo carbamoíla que pode ser substituídopor 1 ou 2 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A5, (22) umgrupo de anel hidrocarboneto aromático com de 6 a 14 membros que pode sersubstituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A5,(23) um grupo heterocíclico aromático com de 5 a 14 membros que pode sersubstituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A5,(24) um grupo de anel hidrocarboneto não-aromático com de 6 a 14 membrosque pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo
Substituinte A5, (25) um grupo heterocíclico não-aromático com de 5 a 14membros que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados doGrupo Substituinte A5, (26) um grupo C2-6 alquenilóxi, (27) um grupo C2-6alquinilóxi, (28) um grupo C3-8 cicloalquilsulfinila, (29) um grupo C3-8cicloalquilsulfonila, (30) -X-A (em que X representa um grupo imino, -O- ou-S-, e A representa um grupo de anel hidrocarboneto aromático com de 6 a 14membros ou grupo heterocíclico aromático com de 5 a 14 membros que podeser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo SubstituinteA6), (31) -CO-A (em que A é como definido acima), (32) =CH-A (em que Aé como definido acima), (33) um grupo carboxila e (34) um grupo C1-6alcoxicarbonila;
Grupo Substituinte A5: (1) um átomo de hidrogênio, (2) umátomo de halogênio, (3) um grupo hidroxila, (4) um grupo ciano, (5) umgrupo nitro, (6) um grupo C3-8 cicloalquila, (7) um grupo C2-6 alquenila, (8)m grupo C2-6 alquinila, (9) um grupo C3-8 cicloalcóxi, (10) um grupo C3-8cicloalquiltio, (11) um grupo formila, (12) um grupo C1-6 alquilcarbonila,(13) um grupo C1-6 alquiltio, (14) um grupo C1-6 alquilsulfinila, (15) umgrupo C1-6 alquilsulfonila, (16) um grupo hidroxiimino, (17) um grupo C1-6alcoxiimino, (18) um grupo C1-6 alquila (em que o grupo C1-6 alquila podeser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo SubstituinteA6, um grupo de anel hidrocarboneto aromático com de 6 a 14 membros (emque o grupo de anel hidrocarboneto aromático com de 6 a 14 membros podeser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo SubstituinteA6) e um grupo heterocíclico aromático com de 5 a 14 membros (em que ogrupo heterocíclico aromático com de 5 a 14 membros pode ser substituídopor de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A6)), (19) umgrupo C1-6 alcóxi (em que o grupo C1-6 alcóxi pode ser substituído por de 1a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A6, um grupo de anelhidrocarboneto aromático com de 6 a 14 membros (em que o grupo de anelhidrocarboneto aromático com de 6 a 14 membros pode ser substituído por de1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A6) e um grupoheterocíclico aromático com de 5 a 14 membros (em que o grupoheterocíclico aromático com de 5 a 14 membros pode ser substituído por de 1a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A6)), (20) um grupoamino que pode ser substituído por 1 ou 2 grupos alquila C1-6, (21) um grupocarbamoíla que pode ser substituído por 1 ou 2 grupos alquila C1-6, (22) umgrupo de anel hidrocarboneto aromático com de 6 a 14 membros que pode sersubstituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A6,(23) um grupo heterocíclico aromático com de 5 a 14 membros que pode sersubstituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A6,(24) um grupo de anel hidrocarboneto não-aromático com de 6 a 14 membrosque pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A6, (25) um grupo heterocíclico não-aromático com de 5 a 14membros que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados doGrupo Substituinte A6, (26) um grupo C2-6 alquenilóxi, (27) um grupo C2-6alquinilóxi, (28) um grupo C3-8 cicloalquilsulfinila, (29) um grupo C3-8cicloalquilsulfonila, (30) -X-A (em que X representa um grupo imino, -O- ou-S-, e A representa um grupo de anel hidrocarboneto aromático com de 6 a 14membros ou grupo heterocíclico aromático com de 5 a 14 membros que podeser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo SubstituinteA6), (31) -CO-A (em que A é como definido acima), (32) =CH-A (em que Aé como definido acima), (33) um grupo carboxila e (34) um grupo C1-6alcoxicarbonila;
Grupo Substituinte A6:
(1) um átomo de hidrogênio, (2) um átomo de halogênio, (3)um grupo hidroxila, (4) um grupo ciano, (5) um grupo amino que pode sersubstituído por 1 ou 2 grupos alquila C1-6, (6) um grupo C1-6 alquila(em queo grupo C1-6 alquila pode ser substituído por de 1 a 3 substituintesselecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupohidroxila, um grupo ciano, um grupo amino que pode ser substituído por 1 ou2 grupos alquila C1-6) e (7) um grupo C1-6 alcóxi (em que o grupo C1-6alcóxi pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupoque consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano,um grupo amino que pode ser substituído por 1 ou 2 grupos alquila C1-6).
2) O composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com 1), em que Ar1 é um grupo imidazolila ou um grupo triazolila;
3) O composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com 1) ou 2), em que Ar1 é um grupo imidazolila;
4) O composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com qualquer um de 1) a 3), em que Ar1 é substituído por 1 ou 2substituintes selecionados do grupo que consiste de (1) um átomo dehidrogênio, (2) um átomo de halogênio, (3) um grupo C3-8 cicloalquila, (4)um grupo C2-6 alquenila, (5) m grupo C2-6 alquinila e (6) um grupo C1-6alquila (em que o grupo C1-6 alquila pode ser substituído por de 1 a 3 átomosde halogênio);
5) O composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com qualquer um de 1) a 4), em que Ar1 é substituído por um grupoC1-6 alquila;
6) O composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com qualquer um de 1) a 5), em que Ar2 é um grupo pirimidinila,um grupo piridinila ou um grupo fenila;
7) O composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com qualquer um de 1) a 5), em que Ar2 é um grupo piridinila;
8) O composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com qualquer um de 1) a 5), em que Ar2 é um grupo fenila;
9) O composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com qualquer um de 1) e 6) a 8), em que Ar2 é substituído por de 1a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de (1) um átomo dehidrogênio, (2) um átomo de halogênio, (3) um grupo hidroxila, (4) um grupociano, (6) um grupo C1-6 alcóxi (em que o grupo C1-6 alcóxi pode sersubstituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste deum grupo C1-6 alquila, um grupo C2-6 alquenila, um grupo C2-6 alquinila eum grupo C3-8 cicloalquila), (7) um grupo C2-6 alquenilóxi e (8) um grupoC2-6 alquinilóxi;
10) O composto ou sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com qualquer um de 1) e de 6) a 9), em que Ar2 ésubstituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de(1) um átomo de hidrogênio, (2) um átomo de halogênio, (3) um grupo cianoe (4) um grupo C1-6 alcóxi;
11) O composto ou sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com qualquer um de 1) e 6) a 10), em que Ar2 é substituídopor um grupo C1-6 alcóxi;
12) O composto ou sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com 1), em que Xi é -C=C- ou -CR3=CR4- (em que R3 e R4são iguais ou diferentes e cada um representa um substituinte selecionado doGrupo Substituinte A3);13) O composto ou sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com 1), em que Xi é -CR5= (em que R5 representa umsubstituinte selecionado do Grupo Substituinte A3);
14) O composto ou sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com 1) ou 12), em que Xi é -C=C-;
15) O composto ou sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com 1) ou 12), em que Xi representa -CR3=CR4- (em queR e R são iguais ou diferentes e cada um representa um substituinteselecionado do Grupo Substituinte A3);
16) O composto ou sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com 1), 12) ou 15), em que X1 representa -CR3=CR4- (emque R3 e R4 representam (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C1-6alquila, (3) um grupo alcóxi, ou (4) um átomo de halogênio);
17) O composto ou sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com 1), 12), 15) ou 16), em que X1 é -CH=CH-;
18) O composto ou sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com 1), em que Het é mono valente e é (1) um grupoheterocíclico aromático com 5 membros, (2) um grupo heterocíclicoaromático com 5 membros condensado com um grupo de anel hidrocarbonetonão-aromático com de 6 a 14 membros ou (3) um grupo heterocíclicoaromático com 5 membros condensado com um grupo heterocíclico não-aromático com de 5 a 14 membros, que pode ser substituído por de 1 a 3substituintes selecionados do Grupo Substituinte A4 como descrito em 1);
19) O composto ou sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com 1), em que Het é divalente e é (1) um grupoheterocíclico aromático com 5 membros, (2) um grupo heterocíclicoaromático com 5 membros condensado com um grupo de anel hidrocarbonetonão-aromático com de 5 a 14 membros ou (3) um grupo heterocíclicoaromático com 5 membros condensado com um grupo heterocíclico não-aromático com de 6 a 14 membros, que pode ser substituído por de 1 a 3substituintes selecionados do Grupo Substituinte A4 descrito em 1);
20) O composto ou sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com 1) ou 18), em que Het é um grupo heterocíclicoaromático com 5 membros representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que Y1 e Y2 são iguais ou diferentes e cada um representa um grupometina ou um átomo de carbono, um grupo imino ou um átomo de nitrogênio,um átomo de oxigênio, ou um átomo de enxofre;
21) O composto ou sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com qualquer um de 1) e 18) a 20), em que Het é um grupoimidazolila, um grupo tetrazolila ou um grupo triazolila;
22) O composto ou sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com 1), 18), 20) ou 21), em que Het é um grupo imidazolilaou grupo triazolila que pode ser substituído por 1 ou 2 substituintesselecionados do grupo que consiste de (1) um grupo C1-6 alquila (em que ogrupo C1-6 alquila pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionadosdo grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, umgrupo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo de anel hidrocarbonetoaromático com de 6 a 14 membros (em que o grupo de anel hidrocarbonetoaromático com de 6 a 14 membros pode ser substituído por de 1 a 3substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio,um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila (em que o grupo C1-6 alquilapode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo queconsiste de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila e um grupo C1-6alcóxi) e um grupo C1-6 alcóxi (em que o grupo C1-6 alcóxi pode sersubstituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste deum átomo de halogênio, um grupo hidroxila e um grupo C1-6 alcóxi)) e umgrupo heterocíclico aromático com de 5 a 14 membros (em que o grupoheterocíclico aromático com de 5 a 14 membros pode ser substituído por de 1a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo dehalogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila (em que o grupo C1-6alquila pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupoque consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila e um grupo C1-6alcóxi) e um grupo C1-6 alcóxi (em que o grupo C1-6 alcóxi pode sersubstituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste deum átomo de halogênio, um grupo hidroxila e um grupo C1-6 alcóxi))), (2)um grupo C1-6 alcoxicarbonila, (3) um grupo carboxila, (4) um grupocarbamoíla que pode ser substituído por um grupo C1-6 alquilaopcionalmente apresentando de 1 a 3 átomos de halogênio, (5) um grupo deanel hidrocarboneto aromático com de 6 a 14 membros (em que o grupo deanel hidrocarboneto aromático com de 6 a 14 membros pode ser substituídopor de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo dehalogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila (em que o grupo C1-6alquila pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupoque consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila e um grupo C1-6alcóxi) e um grupo C1-6 alcóxi (em que o grupo C1-6 alcóxi pode sersubstituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste deum átomo de halogênio, um grupo hidroxila e um grupo C1-6 alcóxi)) e (6)um grupo heterocíclico aromático com de 5 a 14 membros (em que o grupoheterocíclico aromático com de 5 a 14 membros pode ser substituído por de 1a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo dehalogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila (em que o grupo C1-6alquila pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupoque consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila e um grupo C1-6alcóxi), um grupo C1-6 alcóxi (em que o grupo C1-6 alcóxi pode sersubstituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste deum átomo de halogênio, um grupo hidroxila e um grupo C1-6 alcóxi) e umátomo de halogênio),
ou um grupo representado pela fórmula:
Fórmula 3
<formula>formula see original document page 16</formula>
que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A4,
em que Y3 representa um grupo metina ou um átomo denitrogênio;
23) O composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com1), 19) ou 21), em que Het é representado pela fórmula:
Fórmula 4
<formula>formula see original document page 16</formula>
que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A4,
em que X2 representa um átomo de oxigênio ou um grupo metileno, e Y4 e Y5são iguais ou diferentes e cada um representa um grupo metina ou um átomode nitrogênio;
24) O composto ou sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com 1), 19), 21) ou 23), em que Het é representado pelafórmula:
Fórmula 5
<formula>formula see original document page 17</formula>
que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A4;
25) O composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordocom 1), 19), 21) ou 23), em que Het é um grupo representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 17</formula>
que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A4;
26) O composto ou sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com 1), 19), 21) ou 23), em que Het é representado pelafórmula:
<formula>formula see original document page 17</formula>
que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A4,
27) O composto ou sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com 1), 18), 20) ou 21), em que Het é um gruporepresentado pela fórmula:
Fórmula 8
<formula>formula see original document page 18</formula>
que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A4, em que ... representa uma ligação simples ou uma duplaligação, X3 representa um grupo metina ou grupo metileno, um grupo imino,um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre ou -SO2-, que pode sersubstituído por um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A4, Y6representa um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio, e na e nbrepresentam independentemente um número inteiro de O a 3.
28) O composto ou sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com 27), em que Het é um grupo representado pelafórmula:
Fórmula 9
<formula>formula see original document page 18</formula>
que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A4,
em que R6 e R7 são iguais ou diferentes e cada um representa um substituinteselecionado do Grupo Substituinte A4, X3 é como definido na reivindicação27, e nc representa um número inteiro de 0 a 2.
29) O composto ou sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com 28), em que R6 representa um grupo de anelhidrocarboneto aromático com de 6 a 14 membros ou grupo heterocíclicoaromático com de 5 a 14 membros que pode ser substituído por de 1 a 3substituintes selecionados do Grupo Substituinte A4.
30) O composto ou sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com 28), em que R6 representa um grupo fenila, grupopiridinila ou grupo naftila que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintesselecionados do grupo que consiste de (1) um átomo de hidrogênio, (2) umátomo de halogênio, (3) um grupo ciano, (4) um grupo C1-6 alcóxi (em que ogrupo C1-6 alcóxi pode ser substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio), (5)um grupo C1-6 alquila (em que o grupo C1-6 alquila pode ser substituído porde 1 a 3 átomos de halogênio, e (6) um grupo amino que pode ser substituídopor de 1 a 2 grupos alquila C1-6.
31) O composto ou sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com 28), em que R7 representa um grupo substituinteselecionado do grupo que consiste de (1) um átomo de hidrogênio, (2) umátomo de halogênio, (3) um grupo hidroxila, (4) um grupo ciano, (5) umgrupo C1-6 alquila, (6) um grupo C2-6 alquenila, (7) m grupo C2-6 alquinila,(8) um grupo C1-6 alcóxi e (9) um grupo amino que pode ser substituído porde 1 a 2 grupos alquila C1-6.
32) O composto ou sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com 1), 18) ou 21), em que Het é um grupo representadopela fórmula:
Fórmula 10
<formula>formula see original document page 19</formula>
que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A4,
em que Iid representa um número inteiro de 0 a 3.33) O composto ou sal farmacologicamente aceitável do
mesmo de acordo com 1), 18), 20) ou 21), em que Het é um gruporepresentado pela fórmula:
Fórmula 11<formula>formula see original document page 20</formula>que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A4,
em que ... representa uma ligação simples ou uma dupla ligação, X4 representaum grupo metina ou grupo metileno, um grupo imino, um átomo de oxigênio,um átomo de enxofre ou -SO2-, que pode ser substituído por um substituinteselecionado do Grupo Substituinte A4, Y7 representa um átomo de carbono ouum átomo de nitrogênio, e ne e nf representam independentemente um númerointeiro de 0 a 3.
mesmo de acordo com 33), em que Het é um grupo representado pelafórmula:
Fórmula 12<formula>formula see original document page 20</formula>que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A4,um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A4, X4 é o mesmo comodefinido na reivindicação 33, e ng representam um número inteiro de 0 a 2.
34) O composto ou sal farmacologicamente aceitável doem que R0 e Ry são iguais ou diferentes e cada um representa35) O composto ou sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com 34), em que R8 representa um grupo de anelhidrocarboneto aromático com de 6 a 14 membros ou grupo heterocíclicoaromático com de 5 a 14 membros que pode ser substituído por de 1 a 3substituintes selecionados do Grupo Substituinte A4,
36) O composto ou sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com 34), em que R8 representa um grupo fenila, grupopiridinila ou grupo naftila que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintesselecionados do grupo que consiste de (1) um átomo de hidrogênio, (2) umátomo de halogênio, (3) um grupo ciano, (4) um grupo C1-6 alcóxi (em que ogrupo C1-6 alcóxi pode ser substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio), (5)um grupo C1-6 alquila (em que o grupo C1-6 alquila pode ser substituído porde 1 a 3 átomos de halogênio, e (6) um grupo amino que pode ser substituídopor de 1 a 2 grupos alquila C1-6.
37) O composto ou sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com 34), em que R9 representa um grupo substituinteselecionado do grupo que consiste de (1) um átomo de hidrogênio, (2) umátomo de halogênio, (3) um grupo hidroxila, (4) um grupo ciano, (5) umgrupo C1-6 alquila, (6) um grupo C2-6 alquenila, (7) m grupo C2-6 alquinila,(8) um grupo C1-6 alcóxi, e (9) um grupo amino que pode ser substituído por1 ou 2 grupos alquila C1-6.
38) O composto ou sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com qualquer um de 1) a 37), em que Ar1 é ligado a Ar2através de um átomo no grupo imidazolila, grupo triazolila ou grupotetrazolila representado por Ar1 que pode ser substituído por substituintes eum átomo no grupo fenila, grupo pirimidinila ou grupo piridinila representadopor Ar2 que pode ser substituído por substituintes; Ar2 é ligado a X1 através deum átomo no grupo fenila, grupo pirimidinila ou grupo piridinila representadopor Ar2 que pode ser substituído por substituintes; e Het monovalente é ligadoa -C=C- ou -CR3=CR4- de X1, ou Het divalente é ligado a -CR5= OfX1.
39) O composto ou sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com 1), em que o composto é selecionado do grupo aseguir:
1) 4-(4-fluorofenil)-2- {(E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 H-imidazol,
2) 4-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-1-il)fenil] vinil} -1 -metil-1 H-imidazol,
3 ) 2- {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 -metil-5 -fenil-1 H-imidazol,
4) 2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -4-fenil-1H-imidazol,
5) 2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 -metil-4-fenil-1 H-imidazol,
6) 5-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-lH-imidazol-4-carboxilato de metila,
7) 5 -(4-fluorofenil)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -(1 H-imidazol-4-il)metanol,
8) ácido 5 -(4-fluorofenil)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-lH-imidazol-4-carboxílico,
9) (2-cloroetil)amida de ácido 5-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 H-imidazol-4-carboxílico,
10) 1 -(4-fluorofenil)-3 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -11)fenil]vinil}-6,7-diidro-5H-imidazo[l,5-a]pirazin-8-ona,
11) 1 -(4-fluorofenil)-3 - {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -11)fenil]vinil}-7-metil-6,7-diidro-5H-imidazo[l,5-a]pirazin-8-ona,
12) 1 -(4-fluorofenil)-3-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6-diidroimidazo[5,1-c] [1,4]oxazin-8-ona,
13) 1 -(4-fluorofenil)-3 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5,6-diidro- 8H-imidazo [5,1 -c] [ 1,4] oxazina,
14) 2- { 4-(4-fluorofenil)-5 -metoximetil-2- {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} imidazol-1 -il} etanol,
15) 1 -(4-fluorofenil)-3-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-7-metil-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,5-a]pirazina,
16) 3 -(3 -fluorofenil)-5 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-4H-[l,2,4]triazol,
17) 3 -(4-fluorobenzil)-5 - {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -4H-[ 1,2,4]triazol,
18) 3 -(4-fluorofenil)-8- {1 - [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridina,
19) 2-(4-fluorofenil)-8-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-1 -il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridina,
20) 2-(4-fluorofenil)-8-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
21) metila 3-(4-fluorofenil)-8-{ 1-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-1-il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridino-2-carboxilato,
22) 2-(4-fluorofenil)-8-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridino-3-carboxilato de metila,
23) {3-(4-fluorofenil)-8-{1 -[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridin-2-il}metanol,
24) {2-(4-fluorofenil)-8-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridin-3-il]metanol,
25) ácido 3-(4-fluorofenil)-8-{ 1-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridino-2-carboxílico,
26) dimetilamida de ácido 3-(4-fluorofenil)-8-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridino-2-carboxílico,27) metilamida de ácido 3-(4-fluorofenil)-8-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridino-2-carboxílico,
28) amida de ácido 3-(4-fluorofenil)-8-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridino-2-carboxílico,
29) 1 -(4-fluorobenzil)-2-{ (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil]-4,5-dimetil-lH-imidazol,
30) 8- {1 - [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] -(E)-metilideno } -2-piridin-4-il-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l ,2-a]piridina,
31) 3-[ 1 -(4-fluorofenil)etil] -5 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -4H- [ 1,2,4]triazol,
32) 3-[2-(4-fluorofenil)etil]-5-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil] vinil} -4H-[ 1,2,4]triazol,
33) 4-(4-fluorobenzil)-2- {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil}-1 H-imidazol,
34) 5 -(4-fluorobenzil)-3 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 -metil- 1Η-[ 1,2,4]triazol,
35) 3 -(4-fluorobenzil)-5 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 -metil-1H- [ 1,2,4]triazol,
36) (+)-3 - [ 1 -(4-fluorofenil)etil] -5 - {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -4H- [ 1,2,4]triazol,
37) (-)-3-[ 1 -(4-fluorofenil)etil]-5-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil }-4H-[ 1,2,4]triazol,
38) 5 - [ 1 -(4-fluorofenil)etil] -3 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 -metil-1 H-[ 1,2,4]triazol,
39) 3 -[ 1 -(4-fluorofenil)etil]-5- {(E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -1 -metil-1 H-[ 1,2,4]triazol,
40) 5-[ 1 -(4-fluorofenil)etil] -3 - {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 -metil-1H- [ 1,2,4]triazol,
41) 3-[ 1 -(4-fluorofenil)etil] -5 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 -metil-1H- [ 1,2,4]triazol,
42) (+)-3-[l-(4-fluorofenil)etil]-5-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -4-metil-4H- [ 1,2,4]triazol,
43) (-)-3-[l-(4-fluorofenil)etil]-5-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-4-metil-4H-[l,2,4]triazol,
44) 3 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil}-5-(1-feniletil)-4H-[l ,2,4]triazol,
45) 3-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-1 -metil-5-(1 -feniletil)-1H- [ 1,2,4]triazol,
46) 5- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-1 -metil-3-(1 -feniletil)-1H-[1,2,4]triazol,
47) 3-(4-fluorofenil)-5- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil- ΙΗ-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-4H-[ 1,2,4]triazol,
48) 5 -(4-fluorofenil)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-4-metil-lH-imidazol,
49) 3- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -5-(1 -metil-1 -feniletil)-4H-[l,2,4]triazol,
50) 3- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 -fenil-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,5-a]piridina,
51) (+)-8-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
52) (-)-8-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
53) (+)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
54) (-)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} - 8-(3,4,5 -trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l ,2,4]triazolo[l ,5-a]piridina,55) (+)-5-(4-fluorofenil)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil- ΙΗ-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6J,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
56) (-)-5-(4-fluorofenil)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil- ΙΗ-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
57) (+)-2-{(Z)-1 -fluoro-2-[3-metóxi-4-(4-metil-ΙΗ-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[ 1,2,4]triazolo[l ,5-a]piridina,
58) (-)-2- {(Z)-1 -fluoro-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
59) (+)-2-{(E)-2-[5-metóxi-6-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)piridin-3-il]vinil} -8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
60) (-)-2- { (E)-2-[5 -metóxi-6-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)piridin-3 -il] vinil} -8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
61) (+)-2- { (E)-2- [3-fluoro-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridina,
62) (-)-2-{(E)-2-[3-fluoro-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
63) (+)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(2,4,6-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
64) (-)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(2,4,6-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
65) 7-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-6,7-diidro-5H-pirrolo[l,2-b][l,2,4]triazol-7-ol,
66) (-)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} - 8-(3,4,5 -trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,
67) (+)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,
68) (+)-2-{(E)-2-[2-fluoro-5-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
69) (-)-2-{(E)-2-[2-fluoro-5-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
70) (-)-8-(4-fluorofenil)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil- ΙΗ-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,
71) (+)-8-(4-fluorofenil)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil- ΙΗ-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6J,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,
72) (+)-8-fluoro-8-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5,6,7,8-tetraidro[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridina,
73) (-)-8-fluoro-8-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
74) 8-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-5,6-diidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
75) (-)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetraidro-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
76) (+)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil}-8-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetraidro-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridina,
77) (-)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6-diidro-8H-[l ,2,4]triazolo[5,1 -c] [ 1,4]oxazina,
78) (+)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6-diidro-8H-[l,2,4]triazolo[5,l-c][l,4]oxazina,
79) (-)-8-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
80) (+)-8-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
81) 2-(4-fluorobenzil)- 8- {1 - [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] -(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina e
82) 3-(4-fluorobenzil)-8- {1 -[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina,
83) 3 - { (E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5 -((S)-1 -feniletil)-4H-[l,2,4]triazol,84) 3 - { (Ε)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5-((R)-1 -feniletil)-4H-[ 1,2,4]triazol,
85) (-)-8-(4-fluorofenil)-8-metóxi-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5,6,7,8-tetraidro[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridina,
86) (+)-8-(4-fluorofenil)-8-metóxi-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1 -il)fenil] vinil}-5,6,7,8-tetraidro[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridina,
87) (-)-8-metóxi-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridina,
88) (+)- 8-metóxi-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
89) (-)-8-metóxi-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -8-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
90) (+)- 8 -metóxi-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-8-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
91) 5- [metóxi-(4-metoxifenil)metil] -3 - {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1H-[ 1,2,4]triazol,
92) 7-(4-fluorofenil)-7-metóxi-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -6,7-diidro-5H-pirrolo[ 1,2-b] [ 1,2,4]triazol,
93) 4-(4-fluorofenil)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil- lH-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 -(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1 H-imidazol,
94) 4-{5-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-4H-[l,2,4]triazol-3-il}-4-(3,4,5-trifluorofenil)butan-l-ol,
95) (+)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-fenil-5,6,7,8-tetraidro[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridino-8-carbonitrila,
96) (-)-2- {(E)-2- [3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-fenil-5,6,7,8-tetraidro[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridino-8-carbonitrila,
97) (-)- 8-(4-fluorofenil)-2- {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridino-8-carbonitrila,-98) (+)-8-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridino-8-carbonM
-99) (+)-8-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ilamina,
-100) (-)-8-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6J,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ilamina,
-101) 2- { (E)-2- [3 -fluoro-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
-102) (-)-2- { (E)-2- [3 -fluoro-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,
-103) (+)-2- {(E)-2- [3 -fluoro-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,
-104) 2-{(E)-2-[2-fluoro-5-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]tríazolo[l,5-a]piridina,
-105) (+)-2- {(E)-2- [2-fluoro-5 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,
-106) (-)-2- { (E)-2-[2-fluoro-5 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} --8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,
-107) 2-{(Ζ)-1 -fluoro-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
-108) (-)-2- {(Z)-1 -fluoro-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}--8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,
-109) (+)-2- { (Z)-1 -fluoro-2- [3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridm^ol,
-110) (-)-2- {(E)-2-[5-metóxi-6-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)piridin-3-il]vinil} -8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,
-111) (+)-2-{(E)-2-[5-metóxi-6-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)piridin-3-il]vinil}-8-(3,4,54rifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,
112) (+)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[l ,2-b] [ 1,2,4]triazol,
113) (-)-2- {(E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -7-(3,4,5 -trifluorofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[ 1,2-b] [ 1,2,4]triazol,
114) (+)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[l ,2-b] [ 1,2,4]triazol-7-ol,
115) (-)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-7-(3,4,5 -trifluorofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[ 1,2-b] [ 1,2,4]triazol-7-ol,
116) (+)-8-(3,4-difluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil] vinil} -5,6,7,8-tetraidro- [ 1,2,4]triazolo [ 1,5-a]piridina,
117) (-)-8-(3,4-difluorofenil)-2- {(E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
118) 4-(4-fluorofenil)-2- { (E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-4,5,6,7-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina,
119) (+)-3 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -5 -fenil-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina,
120) (-)-3 - {(E)-2- [3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5-fenil-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina,
121) 4-cloro-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-IH-imidazol,
122) 4-(4-metoxifenil)-2- { (E)-2- [3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 H-imidazol,
123) 4-(3-metoxifenil)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil- lH-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-lH-imidazol,
124) 4-(2-metoxifenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 H-imidazol,
125) 4-(4-clorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-1-il)fenil] vinil} -1 H-imidazol,126) 4-(4-bifenil)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -1 H-imidazol,
127) 4-(4-propil)-2- {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 H-imidazol,
128) (+)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} - 8-(4-trifluorometoxifenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
129) (-)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(4-trifluorometoxifenil)-5,6,7,8-tetraidro[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridina,
130) (+)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} - 8-naftalen-1 -il-5,6,7,8-tetraidro[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridina,
131) (-)-2- { (E)-2- [3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-naftalen-1 -il-5,6,7,8-tetraidro[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridina,
132) (+)-2- {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,
133) (-)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,
134) (+)-2- {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(4-trifluorometoxifenil)-5,6-diidro-8H-[l ,2,4]triazolo[5,1 -c] [ 1,4]oxazina,
135) (-)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-l-il)fenil] vinil }-8-(4-trifluorometoxifenil)-5,6-diidro-8H-[l ,2,4]triazolo[5,1 -c] [ 1,4]oxazina,
136) (-)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} - 8-naflalen-l-il-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,
137) (+)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-naftalen-l-il-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,
138) (-)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-8-p-tolil-5,6-diidro-8H- [ 1,2,4]triazolo[5,1 -c] [ 1,4]oxazina,
139) (+)-2- {(E)-2- [3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-p-tolil-5,6-diidro-8H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -c] [ 1,4]oxazina,
140) (+)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(2,4,6-trifluorofenil)-5,6-diidro-8H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -c] [ 1,4]oxazina,
141) (-)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]viml}-8-(^trifluorofenil)-5,6-diidro-8H-[l ,2,4]triazolo[5,1 -c] [ 1,4]oxazina,
142) (+)-8-(4-bromofenil)-2-{ (E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6-diidro-8H-[l,2,4]triazolo[5,l-c][l,4]oxazina,
143) (-)-8-(4-bromofenil)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6-diidro-8H-[l,2,4]triazolo[5,l-c][l,4]oxazina,
144) (+)-8-(6-cloropiridin-3-il)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5,6-diidro-8H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -c] [ 1,4]oxazina,
145) (-)-8-(6-cloropiridin-3-il)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil- lH-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6-diidro-8H-[l,2,4]triazolo[5,l-c][l,4]oxazina,
146) (+)-4-(2- {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5,6-diidro-8H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -c] [ 1,4]oxazin-8-il)benzonitrila,
147) (-)-4-(2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5,6-diidro-8H-[l ,2,4]triazolo[5,1 -c] [ 1,4]oxazin-8-il)benzonitrila,
148) (+)-8-(4-clorofenil)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
149) (-)-8-(4-clorofenil)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
150) (+)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-p-tolil-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
151) (-)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -8-p-tolil-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
152) (+)-8-(4-clorofenil)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil- lH-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,
153) (-)-8-(4-clorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,
154) (+)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-l-il)fenil] vinil}-8-p-tolil-5,6,7,8-tetraidro[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridin-8-ol,155) (-)-2-{(Ε)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -8-p-tolil-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,
156) (+)-4- {2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-il}benzonitrila,
5 157) (-)-4- { 2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-il}benzonitrila,
158) (+)-4- { 8-hidróxi-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-il}benzonitrila,
159) (-)-4- { 8-hidróxi-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-il}benzonitrila,
160) {4-{2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-il}fenil}dimetilamina,
161) (S)-8-(4-clorofenil)-3 - { (E)-2- [3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina,
162) (R)-8-(4-clorofenil)-3 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina,
163) (+)-3 - {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} - 8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina,
164) (-)-3- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5J6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina,
165) (+)-3 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-5H-pinOlo[2,1 -c] [ 1,2,4]triazol,
166) (-)-3- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,1 -c] [ 1,2,4]triazol,
167) (S)-3 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -9-(3,4,5-trífluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]azepina,
168) (R)-3 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -9-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]azepina,
169) (+)-2- {(E)-2- [3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -9-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-[l,2,4]triazolo[l,5-a]azepina,
170) (-)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -9-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-[l,2,4]triazolo[l,5-a]azepina,
171) 3-(4-fluorofenil)-8-{1 -[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina,
172) (-)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-fenil-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
173) (+)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-8-fenil-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
174) (-)-8-(2-bromofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
175) (+)-8-(2-bromofenil)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
176) 8-(2-bromo-4-fluorofenil)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-l-il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
177) 8-(2-fluorofenil)-2- {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
178) 2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
179) 8-(3-bromofenil)-2- {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina e
180) 2- {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(2-nitrofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina;
40) Uma droga compreendendo o composto ou salfarmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um de 1) a
39) como um ingrediente ativo;
41) A droga de acordo com 40) para prevenir ou tratar umadoença causada por beta-amilóide; e
42) A droga de acordo com 41), em que a doença causada porbeta-amilóide é mal de Alzheimer, demência, síndrome de Down ouamiloidose.
O composto da fórmula geral (I) ou sal farmacologicamenteaceitável do mesmo de acordo com a presente invenção e o agente profiláticoou terapêutico para uma doença causada por Αβ de acordo com a presenteinvenção são invenções inéditas que ainda não foram descritas em quaisquerdocumentos.
Significados de símbolos, termos e análogos usados napresente descrição serão explicados, e a presente invenção será descritadetalhadamente abaixo.
Na presente descrição, uma fórmula estrutural de um compostopode representar um determinado isômero para maior conveniência. Noentanto, a presente invenção inclui todos os isômeros e misturas de isômeros,como isômeros geométricos que podem ser gerados a partir da estrutura deum composto, isômeros ópticos com base em carbono assimétrico,estereoisômeros e tautômeros. A presente invenção não é limitada à descriçãode uma fórmula química para conveniência e pode incluir qualquer um dosisômeros ou misturas dos mesmos. Assim, o composto da presente invençãopode apresentar um átomo de carbono assimétrico na molécula e existir comoum composto opticamente ativo ou racemizado, e a presente invenção incluicada um de composto opticamente ativo e o racemizado sem limitações.Embora possam estar presentes polimórficos cristalinos do composto, ocomposto não se limita aos mesmos e podem estar presentes como uma formacristalina simples ou uma mistura de formas cristalinas simples. O compostopode ser um anidrido ou hidrato.
A "doença causada por Αβ" refere-se a uma ampla variedadede doenças, como mal de Alzheimer (ver Klein WL, e sete outros,"Cérebroafetado por mal de Alzheimer: Presença de ligantes de Αβ oligoméricos(ADDLs) sugere uma base molecular para perda reversível de memória",Proceding National Aeademy of Science USA, 2 de setembro de 2003,100(18), p. 10417-10422; Nitsch RM, e dezesseis outros,'"Anticorpos contradeclínio cognitivo lento por beta-amilóide na mal de Alzheimer", Neuron, 22de maio de 2003, 38(4), p.547-554; Jarrett JT, e dois outros,"A ponta carbóxida proteína beta-amilóide é crítica para a semeadura de formação amilóide:Implicações para a patogênese de mal de Alzheimer", Biochemistry, 11 demaio de 1993, 32(18), p.4693-4697; Glenner GG, e um outro,"mal deAlzheimer: relato inicial sobre a purificação e caracterização de um proteínaamilóide cerebrovascular inédita", Biochemical e biophysical researchcommunieations, 16 de maio de 1984, 120(3), p.885-890; Masters CL, e seisoutros,"Proteína de núcleo de placa amilóide na mal de Alzheimer e sindromde Down", Proeeding National Aeademy of Science USA, junho de 1985,82(12), p.4245-4249; Gouras GK, e onze outros,"Acúmulo de Αβ42intraneuronial no cérebro humano", American journal of pathology, janeiro de2000, 156(1), p. 15-20; Scheuner D, e vinte outros,"Proteína β amilóidesecretada similar àquela nas placas senis de mal de Alzheimer é incrementadain vivo pelas mutações de APP e presenilina 1 e 2 ligadas a mal de Alzheimerfamiliar", Nature Medicine, agosto de 1996, 2(8), p.864-870; e Forman MS, equatro outros, "Efeitos diferenciais da proteína precursora amilóide de mutantesuéco sobre o acúmulo de beta-amilóide e secreção em neurônios e célulasnão-neuroniais", The journal of biological chemistry, 19 de dezembro de1997, 272(51), p.32247-32253, por exemplo), demência senil (ver BlassJP,"Metabolismo do cérebro e doença do cérebro: Será a deficiênciametabólica a causa geradora da demência de Alzheimer?" 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Tamaoka A, e quatro outros,"Incremento daproteína beta amilóide na pele de pacientes com esclerose lateral amiotrófica,Journal of Neurology, agosto de 2000, 247(8), p.633-635; Hamilton RL, emais um outro,"Patologia da mal de Alzheimer na esclerose lateralamiotrófica, Aeta Neuropathologiea, junho de 2004, 107(6), p.515-522; eTurner BJ, e seis outros,"Acúmulo de beta-amilóide no cérebro emcamundongos transgênicos expressando superóxido dismutase mutante 1,Neurochemical Research, dezembro de 2004, 29(12), p.2281-2286, porexemplo), hidrocéfalo (ver Weller RO,"Patologia do fluido cerebroespinhal edo fluido intersticial do SNC: Significância para mal de Alzheimer,transtornos de príons e esclerose múltipla", Journal of Neuropathology eExperimental Neurology, outubro de 1998, 57(10), p.885-894; Silverberg GD,e quatro outros,"Mal de Alzheimer, hidrocéfalo de pressão normal, ealterações senescentes na fisiologia circulatória do CSF: uma hipótese",Lancet neurology, agosto de 2003, 2(8), p.506-511; Weller RO, e trêsoutros,"Angiopatia amilóide cerebral: Acúmulo de Αβ nas vias de drenagemde fluido intersticial na mal de Alzheimer", Annals of the New York academyof sciences, abril de 2000, 903, p.110-117; Yow HY, e mais um outro,"Umpapel para a doença cerebrovascular na determinação do padrão de deposiçãode beta-amilóide na mal de Alzheimer", Neurology e applied neurobiology,2002, 28, p.149; e Weller RO, e quatro outros,"Doença cerebrovascular é umfator importante na falha de eliminação de Αβ do cérebro humano queenvelhece", Annals of the New York academy of sciences, novembro de 2002,977, p. 162-168, por exemplo), paraparese (ver O1Riordan S, e seteoutros,"Mutação de presenilina-1 (E280G), paraperese espástica, eanormalidades da matéria branca por MRI do crânio", Neurology, 8 deoutubro de 2002, 59(7), p.l 108-1110; Matsubara-Tsutsui M, e seteoutros,"Evidência molecular da mutação de presenilina 1 na demênciafamiliar de início precoce", American journal of Medicai Genetics, 8 de abrilde 2002, 114(3), p.292-298; 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e Lowenson JD, e dois outros,"Envelhecimento de proteína:Formação de amilóide extracelular e reparo intracelular", Trends incardiovascular medicine, 1994, 4(1), p.3-8, por exemplo), convulsão (verSingleton AB, e treze outros,"Patologia de casos de mal de Alzheimer deinício precoce portando a mutação de presenilina-1 Thrl 13-114ins", Brain,dezembro de 2000, 123 (Pt 12), p.2467-2474, por exemplo), deficiênciacognitiva branda (ver Gattaz WF, e quatro outros,"Atividade de fosfolipaseA2 de plaquetas na mal de Alzheimer e deficiência cognitiva branda", Journalof Neural Transmission, maio de 2004, 111(5), p.591-601; e Assini A, equatorze outros,"Níveis plasmáticos da proteína beta-amilóide 42 sãoincrementados em mulheres com deficiência cognitiva branda", Neurology,14 de setembro de 2004, 63(5), p.828-831, por exemplo) e arteriosclerose (verDe Meyer GR, e oito outros,"Fagocitose de plaquetas e processamento deproteína precursora beta-amilóide como um mecanismo da ativação demacrófagos na aterosclerose", Circulation Reserach, 14 de junho de 2002,90(11), p.l 197-1204, por exemplo).
O "grupo heterocíclico aromático com 5 membros ","grupo deanel hidrocarboneto aromático com de 6 a 14 membros","grupo heterocíclicoaromático com de 5 a 14 membros","grupo de anel hidrocarboneto não-aromático com de 6 a 14 membros" e"grupo heterocíclico não-aromático comde 5 a 14 membros" na fórmula (I) acima que estão contidos no agenteterapêutico ou profilático para uma doença causada por Αβ de acordo com apresente invenção são definidos como a seguir.
O "grupo heterocíclico aromático com 5 membros" é umgrupo heterocíclico aromático com 5 membros contendo um ou maisheteroátomos selecionados do grupo que consiste de um átomo de nitrogênio,um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, como
Fórmula 13<formula>formula see original document page 44</formula>
O "grupo de anel hidrocarboneto aromático com de 6 a 14membros" refere-se a um grupo de anel hidrocarboneto aromáticomonocíclico, bicíclico ou tricíclico apresentando de 6 a 14 átomos decarbono. Exemplos preferíveis do grupo incluem grupos de anelhidrocarboneto aromático monocíclicos, bicíclicos, ou tricíclicos, com de 6 a14 membros, como um grupo fenila, grupo indenila, grupo naftila, grupoazulenila, grupo heptalenila, grupo bifenila, grupo fluorenila, grupofenalenila, grupo fenantrenila e grupo antracenila.
O "grupo heterocíclico aromático com de 5 a 14 membros"refere-se a um grupo heterocíclico aromático monocíclico, bicíclico outricíclico apresentando de 5 a 14 átomos de carbono. Exemplos preferíveis dogrupo incluem (1) grupos heterocíclicos aromáticos contendo nitrogênio,como um grupo pirrolila, grupo piridila, grupo piridazinila, grupopirimidinila, grupo pirazinila, grupo pirazolinila, grupo imidazolila, grupoindolila, grupo isoindolila, grupo indolizinila, grupo purinila, grupoindazolila, grupo quinolila, grupo isoquinolila, grupo quinolizinila, grupoftalazinila, grupo naftiridinila, grupo quinoxalinila, grupo quinazolinila, grupocinolinila, grupo pteridinila, grupo imidazotriazinila, grupopirazinopiridazinila, grupo acridinila, grupo fenantridinila, grupo carbazolila,grupo perimidinila, grupo fenantrolinila e grupo fenacila, (2) gruposheterocíclicos aromáticos contendo enxofre, como um grupo tienila e grupobenzotienila, (3) grupos heterocíclicos aromáticos contendo oxigênio, comoum grupo furila, grupo piranila, grupo ciclopentapiranila, grupo benzofuranilae grupo isobenzofuranila e (4) grupos heterocíclicos aromáticos contendo doisou mais heteroátomos selecionados do grupo que consiste de um átomo denitrogênio, átomo de enxofre e átomo de oxigênio, como um grupo tiazolila,grupo isotiazolila, grupo benzotiazolinila, grupo benzotiadiazolila, grupofenotiazinila, grupo isoxazolila, grupo furazanila, grupo fenoxazinila, grupopirazoloxazolila, grupo imidazotiazolila, grupo tienofurila, grupo furopirrolilae grupo piridooxazinila.
O "grupo de anel hidrocarboneto não-aromático com de 6 a 14membros" refere-se a um grupo hidrocarboneto alifático cíclico apresentandode 6 a 14 átomos de carbono. Exemplos do grupo incluem gruposhidrocarboneto alifáticos cíclicos apresentando de 6 a 14 átomos de carbono,como um grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, grupo ciclopentila, grupociclo-hexila, grupo ciclo-heptila, grupo ciclooctila, grupo spiro[3.4]octanila,grupo decanila, grupo indanila, grupo 1-acenaftenila, grupociclopentaciclooctenila, grupo benzociclooctenila, grupo indenila, grupotetraidronafitila, grupo 6,7,8,9-tetraidro-5H-benzociclo-heptenila e grupo 1,4-diidronaftenila.
O "grupo heterocíclico não-aromático com de 5 a 14membros" 1) tem de 5 a 14 átomos formadores de anel, 2) contém de 1 a 5heteroátomos, como um átomo de nitrogênio, -O- ou -S- nos átomosformadores de anel, e 3) pode conter um ou mais grupos carbonila, duplasligações ou triplas ligações no anel, e refere-se não só a um grupoheterocíclico monocíclico não-aromático com de 5 a 14 membros, mastambém a um grupo heterocíclico saturado condensado com um grupo de anelhidrocarboneto aromático ou um grupo de anel hidrocarboneto saturado ougrupo heterocíclico saturado condensado com um grupo heterocíclicoaromático. Exemplos específicos do grupo heterocíclico não-aromático comde 5 a 14 membros incluem um anel azetidinila, anel pirrolidinila, anelpiperidinila, anel azepanila, anel azocanila, anel tetraidrofuranila, aneltetraidropiranila, anel morfolinila, anel tiomorfolinila, anel piperazinila, aneltiazolidinila, anel dioxanila, anel imidazolinila, anel tiazolinila, anel 1,2-benzopiranila, anel isocromanila, anel cromanila, anel indolinila, anelisoindolinila, anel azaindanila, grupo azatetraidronaftila, grupo azacromanila,grupo tetraidrobenzofuranila, grupo tetraidrobenzotienila, grupo 2,3,4,5-tetraidro-benzo[b]tienila, grupo 3,4-diidro-2H-benzo[b] [ 1,4]dioxepinila,grupo indan-l-onila, grupo 6,7-diidro-5H-ciclopentapirazinila, grupo 6,7-diidro-5H-[l]piridinila, grupo 6,7-diidro-5H-[l]piridinila, grupo 5,6-diidro-4H-ciclopenta[b]tienila, grupo 4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tienila, grupo 3,4-diidro-2H-naphthale-l-onila, grupo 2,3-diidro-isoindol-l-onila, grupo 3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-onila e grupo 3,4-diidro-2H-benzo[l,4]oxapinila.
Grupo Substituinte Al, Grupo Substituinte A2, GrupoSubstituinte A3, Grupo Substituinte A4, Grupo Substituinte A5 e GrupoSubstituinte A6 referem-se aos seguintes grupos.
Grupo Substituinte Al refere-se a (1) um átomo de hidrogênio,(2) um átomo de halogênio, (3) um grupo ciano, (4) um grupo nitro, (5) umgrupo C3-8 cicloalquila, (6) um grupo C2-6 alquenila, (7) m grupo C2-6alquinila, (8) um grupo C1-6 alcóxi, (9) um grupo C3-8 cicloalcóxi, (10) umgrupo formila, (11) um grupo Cl-6 alquilcarbonila ou (12) um grupo Cl-6alquila (em que o grupo Cl-6 alquila pode ser substituído por de 1 a 3substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio,um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo Cl-6 alcóxi, um grupo C3-8cicloalquila e um grupo Cl-6 alquilcarbonila).
Grupo Substituinte A2 refere-se a (1) um átomo de hidrogênio,(2) um átomo de halogênio, (3) um grupo hidroxila, (4) um grupo ciano, (5)um grupo Cl-6 alcóxi (em que o grupo Cl-6 alcóxi pode ser substituído porde 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo dehalogênio, um grupo ciano, um grupo Cl-6 alquila, um grupo C2-6 alquenila,um grupo C2-6 alquinila e um grupo C3-8 cicloalquila), (6) um grupo C3-8cicloalcóxi, (7) um grupo C2-6 alquenilóxi ou (8) um grupo C2-6 alquinilóxi.
Grupo Substituinte A3 refere-se a (1) um átomo de hidrogênio,(2) um átomo de halogênio, (3) um grupo de anel hidrocarboneto aromáticocom de 6 a 14 membros que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintesselecionados do Grupo Substituinte A5, (4) um grupo heterocíclico aromáticocom de 5 a 14 membros que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintesselecionados do Grupo Substituinte A5, (5) um grupo C1-6 alquila (em que ogrupo C1-6 alquila pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionadosdo grupo que consiste de um grupo formila, um átomo de halogênio, umgrupo hidroxila, um grupo hidroxila apresentando um grupo protetor, umgrupo ciano, um grupo C2-6 alquenila, um grupo C2-6 alquinila, um grupoC3-8 cicloalquila, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C1-6 alquiltio, um grupoC1-6 alquilsulfinila, um grupo C1-6 alquilsulfonila, um grupo C1-6alquilcarbonila, um grupo amino (em que o grupo amino pode ser substituídopor de 1 a 2 de um grupo C1-6 alquila opcionalmente apresentando de 1 a 5átomos de halogênio), um grupo de anel hidrocarboneto aromático com de 6 a14 membros que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionadosdo Grupo Substituinte A5, um grupo heterocíclico aromático com de 5 a 14membros que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados doGrupo Substituinte A5, um grupo de anel hidrocarboneto não-aromático comde 6 a 14 membros que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintesselecionados do Grupo Substituinte A5, um grupo heterocíclico não-aromático com de 5 a 14 membros que pode ser substituído por de 1 a 3substituintes selecionados do Grupo Substituinte A5, e -X-A (em que Xrepresenta um grupo imino, -O- ou -S-, e A representa um grupo de anelhidrocarboneto aromático com de 6 a 14 membros ou grupo heterocíclicoaromático com de 5 a 14 membros que pode ser substituído por de 1 a 3substituintes selecionados do Grupo Substituinte A5)) ou (6) um grupo C1-6alcóxi que pode ser substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio.Grupo Substituinte A4 refere-se a (1) um átomo de hidrogênio,(2) um átomo de halogênio, (3) um grupo hidroxila, (4) um grupo ciano, (5)um grupo nitro, (6) um grupo C3-8 cicloalquila, (7) um grupo C2-6 alquenilaque pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A5, (8) m grupo C2-6 alquinila que pode ser substituído por de 1a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A5, (9) um grupo C3-8cicloalcóxi, (10) um grupo C3-8 cicloalquiltio, (11) um grupo formila, (12)um grupo C1-6 alquilcarbonila que pode ser substituído por de 1 a 3substituintes selecionados do Grupo Substituinte A5, (13) um grupo Cl-6alquiltio que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados doGrupo Substituinte A5, (14) um grupo Cl-6 alquilsulfinila que pode sersubstituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A5,(15) um grupo Cl-6 alquilsulfonila que pode ser substituído por de 1 a 3substituintes selecionados do Grupo Substituinte A5, (16) um grupohidroxiimino, (17) um grupo Cl-6 alcoxiimino, (18) um grupo Cl-6 alquilaque pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A5, (19) um grupo Cl-6 alcóxi que pode ser substituído por de 1a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A5, (20) um grupoamino que pode ser substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados doGrupo Substituinte A5, (21) um grupo carbamoíla que pode ser substituídopor 1 ou 2 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A5, (22) umgrupo de anel hidrocarboneto aromático com de 6 a 14 membros que pode sersubstituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A5,
(23) um grupo heterocíclico aromático com de 5 a 14 membros que pode sersubstituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A5,
(24) um grupo de anel hidrocarboneto não-aromático com de 6 a 14 membrosque pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A5, (25) um grupo heterocíclico não-aromático com de 5 a 14membros que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados doGrupo Substituinte A5, (26) um grupo C2-6 alquenilóxi, (27) um grupo C2-6alquinilóxi, (28) um grupo C3-8 cicloalquilsulfinila, (29) um grupo C3-8cicloalquilsulfonila, (30) -X-A (em que X representa um grupo imino, -O- ou-S-, e A representa um grupo de anel hidrocarboneto aromático com de 6 a 14membros ou grupo heterocíclico aromático com de 5 a 14 membros que podeser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo SubstituinteA6), (31) -CO-A (em que A é como definido acima), (32) =CH-A (em que Aé como definido acima), (33) um grupo carboxila ou (34) um grupo C1-6alcoxicarbonila.
Grupo Substituinte A5 refere-se a (1) um átomo de hidrogênio,(2) um átomo de halogênio, (3) um grupo hidroxila, (4) um grupo ciano, (5)um grupo nitro, (6) um grupo C3-8 cicloalquila, (7) um grupo C2-6 alquenila,(8) m grupo C2-6 alquinila, (9) um grupo C3-8 cicloalcóxi, (10) um grupoC3-8 cicloalquiltio, (11) um grupo formila, (12) um grupo Cl-6alquilcarbonila, (13) um grupo Cl-6 alquiltio, (14) um grupo Cl-6alquilsulfinila, (15) um grupo Cl-6 alquilsulfonila, (16) um grupohidroxiimino, (17) um grupo Cl-6 alcoxiimino, (18) um grupo Cl-6 alquila(em que o grupo Cl-6 alquila pode ser substituído por de 1 a 3 substituintesselecionados do Grupo Substituinte A6, um grupo de anel hidrocarbonetoaromático com de 6 a 14 membros (em que o grupo de anel hidrocarbonetoaromático com de 6 a 14 membros pode ser substituído por de 1 a 3substituintes selecionados do Grupo Substituinte A6) e um grupoheterocíclico aromático com de 5 a 14 membros (em que o grupoheterocíclico aromático com de 5 a 14 membros pode ser substituído por de 1a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A6)), (19) um grupo CΙ-ό alcóxi (em que o grupo Cl-6 alcóxi pode ser substituído por de 1 a 3substituintes selecionados do Grupo Substituinte A6, um grupo de anelhidrocarboneto aromático com de 6 a 14 membros (em que o grupo de anelhidrocarboneto aromático com de 6 a 14 membros pode ser substituído por de1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A6) e um grupoheterocíclico aromático com de 5 a 14 membros (em que o grupoheterocíclico aromático com de 5 a 14 membros pode ser substituído por de 1a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A6)), (20) um grupoamino que pode ser substituído por 1 ou 2 grupos alquila C1-6, (21) um grupocarbamoíla que pode ser substituído por 1 ou 2 grupos alquila C1-6, (22) umgrupo de anel hidrocarboneto aromático com de 6 a 14 membros que pode sersubstituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A6,(23) um grupo heterocíclico aromático com de 5 a 14 membros que pode sersubstituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A6,(24) um grupo de anel hidrocarboneto não-aromático com de 6 a 14 membrosque pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A6, (25) um grupo heterocíclico não-aromático com de 5 a 14membros que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados doGrupo Substituinte A6, (26) um grupo C2-6 alquenilóxi, (27) um grupo C2-6alquinilóxi, (28) um grupo C3-8 cicloalquilsulfinila, (29) um grupo C3-8cicloalquilsulfonila, (30) -X-A (em que X representa um grupo imino, -O- ou-S-, e A representa um grupo de anel hidrocarboneto aromático com de 6 a 14membros ou grupo heterocíclico aromático com de 5 a 14 membros que podeser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo SubstituinteA6), (31) -CO-A (em que A é como definido acima), (32) =CH-A (em que Aé como definido acima), (33) um grupo carboxila e (34) um grupo C1-6alcoxicarbonila;
Grupo Substituinte A6 refere-se a (1) um átomo de hidrogênio,(2) um átomo de halogênio, (3) um grupo hidroxila, (4) um grupo ciano,(5)um grupo amino que pode ser substituído por 1 ou 2 grupos alquila C1-6,(6)um grupo C1-6 alquila(em que o grupo C1-6 alquila pode ser substituídopor de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo dehalogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo amino que pode sersubstituído por 1 ou 2 grupos alquila C1-6) e (7) um grupo C1-6 alcóxi (emque o grupo C1-6 alcóxi pode ser substituído por de 1 a 3 substituintesselecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupohidroxila, um grupo ciano, um grupo amino que pode ser substituído por 1 ou2 grupos alquila C1-6).
O "átomo de halogênio" refere-se a um átomo de flúor, átomode cloro, átomo de bromo, átomo de iodo ou análogos, e é, de preferência, umátomo de flúor, átomo de cloro ou átomo de bromo.
O "grupo C1-6 alquila" refere-se a um grupo alquilaapresentando de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos preferíveis do grupoincluem grupos alquila lineares ou ramificados, como um grupo metila, grupoetila, grupo n-propila, grupo i-propila, grupo n-butila, grupo i-butila, grupo t-butila, grupo n-pentila, grupo i-pentila, grupo neopentila, grupo n-hexila,grupo 1-metilpropila, grupo 1,2-dimetilpropila, grupo 1-etilpropila, grupo 1-metil-2-etilpropila, grupo 1-etil-2-metilpropila, grupo 1,1,2-trimetilpropila,grupo 1-metilbutila, grupo 2-metilbutila, grupo 1,1-dimetilbutila, grupo 2,2-dimetilbutila, grupo 2-etilbutila, grupo 1,3-dimetilbutila, grupo 2-metilpentilae grupo 3-metilpentila.
O "grupo C2-6 alquenila" refere-se a um grupo alquenilaapresentando de 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos preferíveis do grupoincluem grupos alquenila lineares ou ramificados, como a vinila, grupo alila,grupo 1-propenila, grupo isopropenila, grupo 1-buten-l-ila, grupo l-buten-2-ila, grupo l-buten-3-ila, grupo 2-buten-l-ila e grupo 2-buten-2-ila.
O "grupo C2-6 alquinila" refere-se a um grupo alquinilaapresentando de 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos preferíveis do grupoincluem grupos alquinila lineares ou ramificados, como um grupo etinila,grupo 1-propinila, grupo 2-propinila, grupo butinila, grupo pentinila e grupohexinila.
O "grupo C3-8 cicloalquila" refere-se a um grupo alquilacíclico apresentando de 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos preferíveis dogrupo incluem um grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, grupo ciclopentila,grupo ciclo-hexila, grupo ciclo-heptila e grupo ciclooctila.
O "grupo C1-6 alcóxi" refere-se a um grupo alquilaapresentando de 1 a 6 átomos de carbono em que um átomo de hidrogênio ésubstituído por um átomo de oxigênio. Exemplos preferíveis do grupoincluem um grupo metóxi, grupo etóxi, grupo n-propóxi, grupo i-propóxi,grupo n-butóxi, grupo i-butóxi, grupo s-butóxi, grupo t-butóxi, grupo n-pentóxi, grupo i-pentóxi, grupo s-pentóxi, grupo t-pentóxi, grupo n-hexóxi,grupo i-hexóxi, grupo 1,2-dimetilpropóxi, grupo 2-etilpropóxi, grupo 1-metil-2-etilpropóxi, grupo l-etil-2-metilpropóxi, grupo 1,1,2-trimetilpropóxi, grupo1,1,2-trimetilpropóxi, grupo 1,1-dimetilbutóxi, grupo 2,2-dimetilbutóxi, grupo2-etilbutóxi, grupo 1,3-dimetilbutóxi, grupo 2-metilpentóxi, grupo 3-metilpentóxi e grupo hexilóxi.
O "C3-8 cicloalcóxi" refere-se a um grupo alquila cíclicoapresentando de 3 a 8 átomos de carbono em que um átomo de hidrogênio ésubstituído por um átomo de oxigênio. Exemplos preferíveis do grupoincluem um grupo ciclopropóxi, grupo ciclobutóxi, grupo ciclopentóxi, grupociclo-hexóxi, grupo ciclo-heptilóxi e grupo ciclooctilóxi.
O "grupo C2-6 alquenilóxi" refere-se a um grupo alquenilaapresentando de 2 a 6 átomos de carbono em que um átomo de hidrogênio ésubstituído por um átomo de oxigênio. Exemplos preferíveis do grupoincluem grupos alquenilóxi lineares ou ramificados, como um grupo vinilóxi,grupo alilóxi, grupo 1-propenilóxi, grupo isopropenilóxi, grupo 1-buten-l-ilóxi, grupo l-buten-2-ilóxi, grupo l-buten-3-ilóxi, grupo 2-buten-l-ilóxi egrupo 2-buten-2-ilóxi.
O "grupo C2-6 alquinilóxi" refere-se a um grupo alquinilaapresentando de 2 a 6 átomos de carbono em que um átomo de hidrogênio ésubstituído por um átomo de oxigênio. Exemplos preferíveis do grupoincluem grupos alquinilóxi lineares ou ramificados, como um grupo etinilóxi,grupo 1 -propinilóxi, grupo 2-propinilóxi, grupo butinilóxi, grupo pentinilóxi egrupo hexinilóxi.
O "grupo C1-6 alquiltio" refere-se a um grupo alquilaapresentando de 1 a 6 átomos de carbono em que um átomo de hidrogênio ésubstituído por um átomo de enxofre. Exemplos preferíveis do grupo incluemum grupo metiltio, grupo etiltio, grupo n-propiltio, grupo i-propiltio, grupo n-butiltio, grupo i-butiltio, grupo t-butiltio, grupo n-pentiltio, grupo i-pentiltio,grupo neopentiltio, grupo n-hexiltio e grupo 1-metilpropiltio.
O "grupo C1-6 alquilsulfinila" refere-se a um grupo alquilaapresentando de 1 a 6 átomos de carbono em que um átomo de hidrogênio ésubstituído por um grupo sulfinila. Exemplos preferíveis do grupo incluemum grupo metilsulfinila, grupo etilmetilsulfinila, grupo n-propilsulfinila,grupo i-propilsulfinila, grupo n-butilsulfmila, grupo i-butilsulfinila, grupo t-butilsulfinila, grupo n-pentilsulfinila, grupo i-pentilsulfinila, gruponeopentilsulfinila, grupo n-hexilsulfinila e grupo 1-metilpropilsulfinila.
O "grupo C1-6 alquilsulfonila" refere-se a um grupo alquilaapresentando de 1 a 6 átomos de carbono em que um átomo de hidrogênio ésubstituído por um grupo sulfonila. Exemplos preferíveis do grupo incluemum grupo metanossulfonila e grupo etanossulfonila.
O "grupo C3-8 cicloalquiltio" refere-se a um grupo alquilacíclico apresentando de 3 a 8 átomos de carbono em que um átomo dehidrogênio é substituído por um átomo de enxofre. Exemplos preferíveis dogrupo incluem um grupo ciclopropiltio, grupo ciclobutiltio, grupociclopentiltio, grupo ciclo-hexiltio, grupo ciclo-heptiltio e grupo ciclooctiltio.
O "grupo C3-8 cicloalquilsulfinila" refere-se a um grupoalquila cíclico apresentando de 3 a 8 átomos de carbono em que um átomo dehidrogênio é substituído por um grupo sulfinila. Exemplos preferíveis dogrupo incluem um grupo ciclopropilsulfinila, grupo ciclobutilsulfinila, grupociclopentilsulfinila, grupo ciclo-hexilsulfinila, grupo ciclo-heptilsulfmila egrupo ciclooctilsulfinila.
O "grupo C3-8 cicloalquilsulfonila" refere-se a um grupoalquila cíclico apresentando de 3 a 8 átomos de carbono em que um átomo dehidrogênio é substituído por um grupo sulfonila. Exemplos preferíveis dogrupo incluem um grupo ciclopropilsulfonila, grupo ciclobutilsulfonila, grupociclopentilsulfonila, grupo ciclo-hexilsulfonila, grupo ciclo-heptilsulfonila egrupo ciclooctilsulfonila.
O "grupo amino que pode ser substituído por um grupo C1-6alquila" refere-se a um grupo amino que pode ser substituído por um grupoalquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos preferíveis dogrupo incluem um grupo amino, grupo metilamino, grupo etilamino, grupopropilamino e grupo dimetilamino.
O "grupo C1-6 alquilcarbonila" refere-se a um grupo alquilaapresentando de 1 a 6 átomos de carbono em que um átomo de hidrogênio ésubstituído por um grupo carbonila. Exemplos preferíveis do grupo incluemum grupo acetila, propionila e grupo butirila.
O "grupo C1-6 alcoxiimino" refere-se a um grupo imino emque um átomo de hidrogênio é substituído por um grupo C1-6 alcóxi.Exemplos preferíveis do grupo incluem um metoxiimino e grupo etoxiimino.
O "grupo C1-6 alcoxicarbonila" refere-se a um grupocarbonila em que um átomo de hidrogênio é substituído por um grupo C1-6alquila. Exemplos preferíveis do grupo incluem um grupo etoxicarbonila.
Exemplos preferíveis do"grupo hidroxila apresentando umgrupo protetor" incluem um grupo éter de metoximetila, grupo éter detetraidropiranila, grupo éter de t-butila, grupo éter de alila, grupo benzoato,grupo acetato, grupo formiato, grupo crotonato, grupo p-fenilbenzoato, grupopivaloato, grupo t-butildimetilsilila, grupo t-butildifenilsilila, grupo tritila egrupo benzila.O substituinte no "grupo de anel hidrocarboneto aromáticocom de 6 a 14 membros que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes", o"grupo heterocíclico aromático com de 5 a 14 membros que pode sersubstituído por de 1 a 3 substituintes", o "grupo de anel hidrocarboneto não-aromático com de 6 a 14 membros que pode ser substituído por de 1 a 3substituintes" ou o"grupo heterocíclico não-aromático com de 5 a 14membros que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes" é, depreferência, por exemplo, (1) um átomo de hidrogênio, (2) um átomo dehalogênio, (3) um grupo hidroxila, 4) um grupo ciano, (5) um grupo nitro, (6)um grupo C3-8 cicloalquila, (7) um grupo C2-6 alquenila, (8) m grupo C2-6alquinila, (9) um grupo C3-8 cicloalcóxi, (10) um grupo C3-8 cicloalquiltio,(11) um grupo formila, (12) um grupo C1-6 alquilcarbonila, (13) um grupoC1-6 alquiltio, (14) um grupo C1-6 alquilsulfinila, (15) um grupo C1-6alquilsulfonila, (16) um grupo hidroxiimino, (17) um grupo C1-6 alcoxiimino,(18) um grupo C1-6 alquila(em que o grupo C1-6 alquila pode ser substituídopor de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A6, um grupode anel hidrocarboneto aromático com de 6 a 14 membros (em que o grupo deanel hidrocarboneto aromático com de 6 a 14 membros pode ser substituídopor de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A6) e um grupoheterocíclico aromático com de 5 a 14 membros (em que o grupoheterocíclico aromático com de 5 a 14 membros pode ser substituído por de 1a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A6)), (19) um grupo CΙ-ό alcóxi(em que o grupo C1-6 alcóxi pode ser substituído por de 1 a 3substituintes selecionados do Grupo Substituinte A6, um grupo de anelhidrocarboneto aromático com de 6 a 14 membros (em que o grupo de anelhidrocarboneto aromático com de 6 a 14 membros pode ser substituído por de1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A6) e um grupoheterocíclico aromático com de 5 a 14 membros (em que o grupoheterocíclico aromático com de 5 a 14 membros pode ser substituído por de 1a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A6)), (20) um grupoamino que pode ser substituído por de 1 a 2 grupos alquila C1-6, (21) umgrupo carbamoíla que pode ser substituído por de 1 a 2 grupos alquila C1-6,(22) um grupo de anel hidrocarboneto aromático com de 6 a 14 membros,(23) um grupo heterocíclico aromático com de 5 a 14 membros, (24) umgrupo de anel hidrocarboneto não-aromático com de 6 a 14 membros, (25) umgrupo heterocíclico não-aromático com de 5 a 14 membros, (26) um grupoC2-6 alquenilóxi, (27) um grupo C2-6 alquinilóxi, (28) um grupo C3-8cicloalquilsulfinila, (29) um grupo C3-8 cicloalquilsulfonila, (30) -X-A (emque X representa um grupo imino, -O- ou -S-, e A representa um grupo deanel hidrocarboneto aromático com de 6 a 14 membros ou grupo heterocíclicoaromático com de 5 a 14 membros que pode ser substituído por de 1 a 3substituintes selecionados do Grupo Substituinte A6), (31) -CO-A (em que Aé como definido acima), (32) =CH-A (em que A é como definido acima), (33)um grupo carboxila, ou (34) um grupo C1-6 alcoxicarbonila.
O "composto em que Het é monovalente e é um grupoheterocíclico aromático com 5 membros" é um composto da fórmula (I), emque Het representa um grupo heterocíclico aromático com 5 membros e é, depreferência, por exemplo, um grupo da fórmula:
Fórmula 14
<formula>formula see original document page 56</formula>
"composto em que Het é monovalente e é um grupo heterocíclico aromáticocom 5 membros condensado com um grupo de anel hidrocarboneto não-aromático com de 6 a 14 membros" é um composto da fórmula (I), em queHet representa um grupo heterocíclico aromático com 5 membros condensadocom um grupo de anel hidrocarboneto não-aromático com de 6 a 14 membrose é, de preferência, por exemplo, um grupo da fórmula:Fórmula 15
O "composto em que Het é monovalente e é um grupo heterocíclicoaromático com 5 membros condensado com um grupo heterocíclico não-aromático com de 5 a 14 membros" é um composto da fórmula (I), em queHet representa um grupo heterocíclico aromático com 5 membros condensadocom um grupo heterocíclico não-aromático com de 5 a 14 membros e é, depreferência, por exemplo, um grupo da fórmula:Fórmula 16
<formula>formula see original document page 58</formula>
O "Het que é divalente e é um grupo heterocíclico aromáticocom 5 membros condensado com um grupo heterocíclico não-aromático comde 5 a 14 membros" é, de preferência, por exemplo, um grupo da fórmula:
Fórmula 17
<formula>formula see original document page 19</formula>
O "Het que é divalente e é um grupo heterocíclico aromáticocom 5 membros condensado com um grupo de anel hidrocarboneto não-aromático com de 6 a 14 membros" é, por exemplo, um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 59</formula>
O "Het que é um grupo representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 59</formula>
em que ... representa uma ligação simples ou uma dupla ligação, X3 representaum grupo metina ou grupo metileno, um grupo imino, um átomo de oxigênio,um átomo de enxofre ou -SO2-, que pode ser substituído por um substituinteselecionado do Grupo Substituinte A4, Y6 representa um átomo de carbono ouum átomo de nitrogênio, e na e nb representam independentemente um númerointeiro de 0 a 3", é, por exemplo, um grupo da fórmula:
Fórmula 20<formula>formula see original document page 60</formula>
O "Het que é um grupo representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 60</formula>
em que X3 representa um grupo metina ou grupo metileno, um grupo imino,um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre ou -SO2-, e nc representa umnúmero inteiro de 0 a 3", é, por exemplo, um grupo da fórmula:
Fórmula 22
<formula>formula see original document page 60</formula>
O "Het que é um grupo representado pela fórmula:<formula>formula see original document page 61</formula>
que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A4, em que _ representa uma ligação simples ou uma duplaligação, X4 representa um grupo metina ou grupo metileno, um grupo imino,um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre ou -SO2-, que pode sersubstituído por um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A4, Y7representa um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio, e ne e nfrepresentam independentemente um número inteiro de 0 a 3" é, por exemplo,um grupo da fórmula:
Fórmula 24
<formula>formula see original document page 61</formula>O "Het que e um grupo representado pela formula:
Fórmula 25<formula>formula see original document page 61</formula>
que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A4, em que R e R são iguais ou diferentes e cada um representaum substituinte selecionado do Grupo Substituinte A4, X4 é o mesmo comodefinido na reivindicação 33, e ng representam um número inteiro de 0 a 2" é,por exemplo, um grupo da fórmula;
Fórmula 26<formula>formula see original document page 61</formula><formula>formula see original document page 62</formula>
Na presente invenção, não há limitações específicas para o "salfarmacologicamente aceitável" desde que seja um sal farmacologicamenteaceitável formado com um composto da fórmula geral (I) que é um agenteprofilático ou terapêutico para uma doença causada por Αβ. Exemplosespecíficos preferíveis do sal incluem hidro-halogenetos (como fluoridratos,cloridratos, bromidratos e iodidratos), sais de ácido inorgânico (comosulfatos, nitratos, percloratos, fosfatos, carbonatos e bicarbonatos),carboxilatos orgânicos (como acetatos, oxalatos, maleatos, tartratos,fumaratos e citratos), sulfonatos orgânicos (como metanossulfonatos,trifluorometanossulfonatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos,toluenossulfonatos e canforsulfonatos), sais de aminoácidos (como aspartatose glutamatos), sais de amina quaternários, sais de metal alcalino (como sais desódio e sais de potássio) e sais de metal alcalino-terroso (como sais demagnésio e sais de cálcio).
Em seguida, descreve-se o composto da fórmula (I) dapresente invenção.
No composto da fórmula (I) ou sal farmacologicamenteaceitável do mesmo, Arj é, de preferência, um grupo imidazolila, grupotriazolila ou grupo tetrazolila, Ar1 é, mais preferivelmente, um grupoimidazolila ou grupo triazolila, e Ar1 é, da forma mais preferível, um grupoimidazolila.No composto da fórmula (I) ou sal farmacologicamenteaceitável do mesmo, Ari é, de preferência, substituído por de 1 a 3substituintes selecionados do Grupo Substituinte Al, Ar1 é, maispreferivelmente, substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados do grupoque consiste de um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupoC3-8 cicloalquila, um grupo C2-6 alquenila, um grupo C2-6 alquinila, e umgrupo C1-6 alquila (em que o grupo C1-6 alquila pode ser substituído por de 1a 3 átomos de halogênio), e Ari é, da forma mais preferível, substituído porum grupo C1-6 alquila.
No composto da fórmula (I) ou sal farmacologicamenteaceitável do mesmo, Ar2 é, de preferência, um grupo pirimidinila, grupopiridinila ou grupo fenila, e Ar2 é, mais preferivelmente, um grupo fenila ougrupo piridinila.
No composto da fórmula (I) ou sal farmacologicamenteaceitável do mesmo, Ar2 é, de preferência, substituído por de 1 a 3substituintes selecionados do Grupo Substituinte A2, Ar2 é, de preferência,substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste deum átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, umgrupo ciano, grupo C1-6 alcóxi (em que o grupo C1-6 alcóxi pode sersubstituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste deum grupo C1-6 alquila, um grupo C2-6 alquenila, um grupo C2-6 alquinila eum grupo C3-8 cicloalquila), um grupo C2-6 alquenilóxi e um grupo C2-6alquinilóxi, Ar2 é, mais preferivelmente, substituído por de 1 a 3 substituintesselecionados do grupo que consiste de um átomo de hidrogênio, um átomo dehalogênio, um grupo ciano e um grupo C1-6 alcóxi, e Ar2 é, da forma maispreferível, substituído por um grupo C1-6 alcóxi.
No composto da fórmula (I) ou sal farmacologicamenteaceitável do mesmo, Xj é, de preferência, -C=C-, -CR3=CR4- ou -CR5= (emque R3, R4 e R5 são iguais ou diferentes e cada um representa um substituinteselecionado do Grupo Substituinte A3), Xi é, mais preferivelmente, -CR -CR - (em que R3 e R4 representam um átomo de hidrogênio, um grupoC1-6 alquila, um grupo C1-6 alcóxi ou um átomo de halogênio), e Xi é, daforma mais preferível, -CR3=CR4- (em que R3 e R4 representam um átomo dehidrogênio, ou um átomo de halogênio).
No composto da fórmula (I) ou sal farmacologicamenteaceitável do mesmo, de preferência, Het é monovalente e é um grupoheterocíclico aromático com 5 membros, um grupo heterocíclico aromáticocom 5 membros condensado com um grupo heterocíclico não-aromático comde 5 a 14 membros ou um grupo heterocíclico aromático com 5 membroscondensado com um grupo de anel hidrocarboneto não-aromático com de 6 a14 membros, que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionadosdo Grupo Substituinte A4; de preferência, Het é monovalente e é um grupoheterocíclico aromático com 5 membros representado pela fórmula:
Fórmula 27
<formula>formula see original document page 64</formula>
que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A4,
em que Y1 e Y2 são iguais ou diferentes e cada um representa um grupometina, átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio ou átomo de enxofre; emais preferivelmente, Het é um grupo imidazolila, grupo tetrazolila ou grupotriazolila.
No composto da fórmula (I) ou sal farmacologicamenteaceitável do mesmo, de preferência, Het é monovalente e é um grupoheterocíclico aromático com 5 membros, um grupo heterocíclico aromáticocom 5 membros condensado com um grupo heterocíclico não-aromático comde 5 a 14 membros ou um grupo heterocíclico aromático com 5 membroscondensado com um grupo de anel hidrocarboneto não-aromático com de 6 a14 membros, que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionadosdo Grupo Substituinte A4; e mais preferivelmente, Het é um grupoimidazolila ou grupo triazolila que pode ser substituído por 1 ou 2substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo C1-6 alquila(em que o grupo C1-6 alquila pode ser substituído por de 1 a 3 substituintesselecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupohidroxila, um grupo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo de anelhidrocarboneto aromático com de 6 a 14 membros (em que o grupo de anelhidrocarboneto aromático com de 6 a 14 membros pode ser substituído por de1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo dehalogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila (em que o grupo C1-6alquila pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupoque consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila e um grupo C1-6alcóxi) e um grupo C1-6 alcóxi (em que o grupo C1-6 alcóxi pode sersubstituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste deum átomo de halogênio, um grupo hidroxila e um grupo C1-6 alcóxi)) e umgrupo heterocíclico aromático com de 5 a 14 membros (em que o grupoheterocíclico aromático com de 5 a 14 membros pode ser substituído por de 1a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo dehalogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila (em que o grupo C1-6alquila pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupoque consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila e um grupo C1-6alcóxi) e um grupo C1-6 alcóxi (em que o grupo C1-6 alcóxi pode sersubstituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste deum átomo de halogênio, um grupo hidroxila e um grupo C1-6 alcóxi))), umgrupo C1-6 alcoxicarbonila, um grupo carboxila, um grupo carbamoíla quepode ser substituído por um grupo C1-6 alquila opcionalmente apresentandode 1 a 3 átomos de halogênio, um grupo de anel hidrocarboneto aromáticocom de 6 a 14 membros (em que o grupo de anel hidrocarboneto aromáticocom de 6 a 14 membros pode ser substituído por de 1 a 3 substituintesselecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupohidroxila, um grupo C1-6 alquila (em que o grupo C1-6 alquila pode sersubstituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste deum átomo de halogênio, um grupo hidroxila e um grupo C1-6 alcóxi) e umgrupo C1-6 alcóxi (em que o grupo C1-6 alcóxi pode ser substituído por de 1a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo dehalogênio, um grupo hidroxila e um grupo C1-6 alcóxi)) e um grupoheterocíclico aromático com de 5 a 14 membros (em que o grupoheterocíclico aromático com de 5 a 14 membros pode ser substituído por de 1a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo dehalogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila (em que o grupo C1-6alquila pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupoque consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila e um grupo C1-6alcóxi), um grupo C1-6 alcóxi (em que o grupo C1-6 alcóxi pode sersubstituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste deum átomo de halogênio, um grupo hidroxila e um grupo C1-6 alcóxi) e umátomo de halogênio), ou Het é monovalente e é um grupo representado pelafórmula:
Fórmula 28
<formula>formula see original document page 66</formula>
que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A4,
No composto da fórmula (I) ou sal farmacologicamenteaceitável do mesmo, de preferência, Het é divalente e é um grupoheterocíclico aromático com 5 membros, um grupo heterocíclico aromáticocom 5 membros condensado com um grupo heterocíclico não-aromático comde 5 a 14 membros ou um grupo heterocíclico aromático com 5 membroscondensado com um grupo de anel hidrocarboneto não-aromático com de 6 a14 membros, que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionadosdo Grupo Substituinte A4; e mais preferivelmente, Het é divalente erepresentado pela fórmula:
Fórmula 29
<formula>formula see original document page 67</formula>
que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A4,
em que X2 representa um átomo de oxigênio ou um grupo metileno, e Y4 e Y5são iguais ou diferentes e cada um representa um grupo metina ou um átomode nitrogênio,
Het é divalente e é um grupo representado pela fórmula:
Fórmula 30
<formula>formula see original document page 67</formula>
que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A4, ou
Het é divalente e representado pela fórmula:
Fórmula 31No composto da fórmula (I) ou sal farmacologicamenteaceitável do mesmo, de preferência, Het é monovalente e é um gruporepresentado pela fórmula:
Fórmula 32
<formula>formula see original document page 68</formula>
que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A4, em que representa uma ligação simples ou uma duplaligação, X3 representa um grupo metina ou grupo metileno, um grupo imino,um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre ou -SO2-, que pode sersubstituído por um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A4, Y6representa um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio, e na e nbrepresentam independentemente um número inteiro de 0 a 3; e
mais preferivelmente, Het é monovalente e é um gruporepresentado pela fórmula:
Fórmula 33<formula>formula see original document page </formula>
que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A4,em que R0 e R' são iguais ou diferentes e cada um representa um substituinteselecionado do Grupo Substituinte A4, X3 representa um grupo metina ougrupo metileno, um grupo imino, um átomo de oxigênio, um átomo deenxofre ou -SO2-, que pode ser substituído por um substituinte selecionado doGrupo Substituinte A4, e nc representa um número inteiro de O a 3.
No composto da fórmula (I) ou sal farmacologicamenteaceitável do mesmo, de preferência, Het é monovalente e é um gruporepresentado pela fórmula:
Fórmula 34
<formula>formula see original document page 69</formula>
em que são iguais ou diferentes e cada um representa um substituinteselecionado do Grupo Substituinte A4, X3 representa um grupo metina ougrupo metileno, um grupo imino, um átomo de oxigênio, um átomo deenxofre ou -SO2-, que pode ser substituído por um substituinte selecionado doGrupo Substituinte A4, e nc representa um número inteiro de O a 3. Maispreferivelmente, R6 representa um grupo de anel hidrocarboneto aromáticocom de 6 a 14 membros ou grupo heterocíclico aromático com de 5 a 14membros que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados doGrupo Substituinte A5, e R representa um substituinte selecionado do GrupoSubstituinte Α4. Da forma mais preferível, R6 representa um grupo fenila,grupo naftila,or grupo piridinila que pode ser substituído por de 1 a 3substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de hidrogênio,um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo C1-6 alcóxi (em que ogrupo C1-6 alcóxi pode ser substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio), umgrupo C1-6 alquila (em que o grupo C1-6 alquila pode ser substituído por de 1a 3 átomos de halogênio, e um grupo amino que pode ser substituído por de 1a 2 grupos alquila C1-6; e R7 representa um grupo substituinte selecionado dogrupo que consiste de um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, umgrupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo C1-6 alquila, um grupo C2-6alquenila, um grupo C2-6 alquinila, e um grupo amino que pode sersubstituído por de 1 a 2 grupos alquila C1-6.
No composto da fórmula (I) ou sal farmacologicamenteaceitável do mesmo, de preferência, Het é monovalente e é um gruporepresentado pela fórmula:
Fórmula 35
<formula>formula see original document page 70</formula>
que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A4,
em que ... representa uma ligação simples ou uma dupla ligação, X4 representaum grupo metina ou grupo metileno, um grupo imino, um átomo de oxigênio,um átomo de enxofre ou -SO2-, que pode ser substituído por um substituinteselecionado do Grupo Substituinte A4, Y7 representa um átomo de carbono ouum átomo de nitrogênio, e ne e nf representam independentemente um númerointeiro de 0 a 3. Mais preferivelmente, Het é um grupo representado pelafórmula:Fórmula 36
que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A4,
em que R8 e R9 são iguais ou diferentes e cada um representa um substituinteselecionado de Grupo Substituinte A4, X4 representa um grupo metina ougrupo metileno, um grupo imino, um átomo de oxigênio, um átomo deenxofre ou -SO2-, que pode ser substituído por um substituinte selecionado doGrupo Substituinte A4, e ng representam um número inteiro de 0 a 2.
No composto da fórmula (I) ou sal farmacologicamenteaceitável do mesmo, de preferência, Het é monovalente e é um gruporepresentado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 71</formula>
que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A4,
em que R8 e R9 são iguais ou diferentes e cada um representa um substituinteselecionado do Grupo Substituinte A4, X4 representa um grupo metina ougrupo metileno, um grupo imino, um átomo de oxigênio, um átomo deenxofre ou -SO2-, que pode ser substituído por um substituinte selecionado doGrupo Substituinte A4, e ng representam um número inteiro de 0 a 2, Maispreferivelmente, R8 representa um grupo de anel hidrocarboneto aromáticocom de 6 a 14 membros ou grupo heterocíclico aromático com de 5 a 14membros que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados doGrupo Substituinte A5; e R9 é um substituinte selecionado do GrupoSubstituinte A4. Da forma mais preferível, R representa um grupo fenila,grupo piridinila ou grupo naftila que pode ser substituído por de 1 a 3substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de hidrogênio,um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo C1-6 alcóxi (em que ogrupo C1-6 alcóxi pode ser substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio), umgrupo C1-6 alquila (em que o grupo C1-6 alquila pode ser substituído por de 1a 3 átomos de halogênio, e um grupo amino que pode ser substituído por de 1a 2 grupos alquila C1-6; e R9 representa um grupo amino que pode sersubstituído por um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupohidroxila, um grupo ciano, um grupo C1-6 alquila, um grupo C2-6 alquenila,um grupo C2-6 alquinila, ou de 1 a 2 grupos alquila C1-6.
Em particular, um composto selecionado do grupo a seguir ouum sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com areivindicação 1 é particularmente vantajoso, por exemplo, e é útil como umagente terapêutico ou profilático para uma doença causada por beta-amilóide,como mal de Alzheimer, demência senil, síndrome de Down ou amiloidose.
1) 4-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 H-imidazol,
2) 4-(4-fluorofenil)-2- {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 -metil-1 H-imidazol,
3 ) 2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 -metil-5 -fenil-1 H-imidazol,
4) 2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-4-fenil- IH-imidazol,
5) 2- { (E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 -metil-4-fenil-1 H-imidazol,
6) metila 5-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-1-il)fenil]vinil}-lH-imidazol-4-carboxilato,
7) 5-(4-fluorofenil)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil- ΙΗ-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -(1 H-imidazol-4-il)metanol,
8) ácido 5-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 H-imidazol-4-carboxílico,
9) (2-cloroetil)amida de ácido 5-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 H-imidazol-4-carboxílico,
10) 1 -(4-fluorofenil)-3 - {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -11)fenil]vinil}-6,7-diidro-5H-imidazo[l,5-a]pirazin-8-ona,
11) 1 -(4-fluorofenil)-3- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -11)fenil]vinil}-7-metil-6,7-diidro-5H-imidazo[l,5-a]pirazin-8-ona,
12) 1 -(4-fluorofenil)-3- {(E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -5,6-diidroimidazo[5,1 -c] [ 1,4]oxazin-8-ona,
13) 1 -(4-fluorofenil)-3-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6-diidro-8H-imidazo[5,1 -c] [ 1,4]oxazina,
14) 2- { 4-(4-fluorofenil)-5 -metoximetil-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} imidazol-1 -il} etanol,
15) 1 -(4-fluorofenil)-3 - {(E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-7-metil-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,5-a]pirazina,
16) 3 -(3 -fluorofenil)-5 - {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil }-4H-[ 1,2,4]triazol,
17) 3-(4-fluorobenzil)-5-{ (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -4H- [ 1,2,4]triazol,
18) 3 -(4-fluorofenil)- 8- {1 - [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] -(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l ,2-a]piridina,
19) 2-(4-fluorofenil)-8-{1 - [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridina,
20) 2-(4-fluorofenil)-8-{1 -[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,21) 3-(4-fluorofenil)-8-{1 -[3-metóxi-4-(4-metil- ΙΗ-imidazol-1 -il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridino-2-carboxilato de metila,
22) 2-(4-fluorofenil)-8-{1 - [3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridino-3-carboxilato de metila,
23) {3-(4-fluorofenil)-8-{1 -[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] -(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridin-2-il}metanol,
24) {2-(4-fluorofenil)-8-{1 -[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridin-3-il]metanol,
25) ácido 3-(4-fluorofenil)-8- {1 -[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridino-2-carboxílico,
26) dimetilamida de ácido 3-(4-fluorofenil)-8-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridino-2-carboxílico,
27) metilamida de ácido 3-(4-fluorofenil)-8-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridino-2-carboxílico,
28) amida de ácido 3-(4-fluorofenil)-8-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridino-2-carboxílico,
29) 1 -(4-fluorobenzil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil]-4,5-dimetil-1 H-imidazol,
30) 8- {1 - [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] -(E)-metilideno} -2-piridin-4-il-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridina,
31) 3 - [ 1 -(4-fluorofenil)etil] -5 - {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-4H-[l,2,4]triazol,
32) 3-[2-(4-fluorofenil)etil]-5 - {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -4H- [ 1,2,4]triazol,
33) 4-(4-fluorobenzil)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil- ΙΗ-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 H-imidazol,34) 5 -(4-fluorobenzil)-3 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 -metil-1 H-[ 1,2,4]triazol,
5) 3 -(4-fluorobenzil)-5 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 -metil-1H- [ 1,2,4]triazol,
36) (+)-3- [ 1 -(4-fluorofenil)etil] -5 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -4H- [ 1,2,4]triazol,
37) (-)-3-[ 1 -(4-fluorofenil)etil]-5-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)ferril]vinil}-4H-[l,2,4]triazol,
38) 5 - [ 1 -(4-fluorofenil)etil] -3 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 -metil-1H- [ 1,2,4]triazol,
39) 3-[ 1 -(4-fluorofenil)etil] -5 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 -metil-1 H-[ 1,2,4]triazol,
40) 5 - [ 1 -(4-fluorofenil)etil] -3 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 -metil-1H- [ 1,2,4]triazol,
41) 3 -[ 1 -(4-fluorofenil)etil] -5 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 -metil-1H- [ 1,2,4]triazol,
42) (+)-3 - [ 1 -(4-fluorofenil)etil] -5 - {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -4-metil-4H- [ 1,2,4]triazol,
43) (-)-3-[ 1 -(4-fluorofenil)etil]-5- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil }-4-metil-4H-[ 1,2,4]triazol,
44) 3 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil}-5-(1-feniletil)-4H-[l ,2,4]triazol,
45) 3- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-1 -metil-5-(1 -feniletil)-1H- [ 1,2,4]triazol,
46) 5- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -1 -metil-3 -(1 -feniletil)-1 H-[ 1,2,4]triazol,
47) 3 -(4-fluorofenil)-5 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil }-4H-[ 1,2,4]triazol,
48) 5 -(4-fluorofenil)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -4-metil-1 H-imidazol,
49) 3- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -5-(1 -metil-1 -feniletil)-4H-[ 1,2,4]triazol,
50) 3 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 -fenil-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l ,5-a]piridina,
51) (+)-8-(4-fluorofenil)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
52) (-)-8-(4-fluorofenil)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
53) (+)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
54) (-)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
55) (+)-5-(4-fluorofenil)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil- ΙΗ-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5,6,7 ,8-tetraidro[l ,2,4]triazolo[l ,5-a]piridina,
56) (-)-5 -(4-fluorofenil)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
57) (+)-2- { (Z)-1 -fluoro-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirídina,
58) (-)-2-{(Z)-1 -fluoro-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
59) (+)-2-{(E)-2-[5-metóxi-6-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)piridin-3-il]vinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
60) (-)-2- { (E)-2- [5 -metóxi-6-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)piridin-3 -il] vinil} -8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
61) (+)-2-{(E)-2-[3-fluoro-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
62) (-)-2-{(E)-2-[3-fluoro-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,63) (+)-2-{(E)-243-metóxi-4^4-metil-lH4midazol-l-il)fenil]vinil}-8-(2,4,6-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
64) (-)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(2,4,6-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridina,
65) 7-(4-fluorofenil)-2- {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-6,7-diidro-5H-pirrolo[l ,2-b] [1,2,4]triazol-7-ol,
66) (-)-2- {(E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridin-8-ol,
67) (+)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l ,2,4]triazolo[l ,5-a]piridin-8-ol,
68) (+)-2-{(E)-2-[2-fluoro-5-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
69) (-)-2-{(E)-2-[2-fluoro-5-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
70) (-)-8-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,
71) (+)-8-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,
72) (+)-8-fluoro-8-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
73) (-)-8-fluoro-8-(4-fluorofenil)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-l-il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
74) 8-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -5,6-diidro [ 1,2,4] triazolo [ 1,5 -a]piridina,
75) (-)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetraidro-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
76) (+)-2- { (E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetraidro-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
77) (-)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} - 8-(3,4,5 -trifluorofenil)-5,6-diidro-8H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -c] [ 1,4]oxazina,
78) (+)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil}-8-(3,4,5-trifluoΓofenil)-5,6-diidro-8H-[l,2,4]triazolo[5,l -c] [ 1,4]oxazina,
79) (-)-8-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
80) (+)-8-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-metil-5,6,7,8^etraidro-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
81) 2-(4-fluorobenzil)-8-{ 1-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
82) 3-(4-fluorobenzil)- 8- {1 - [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] -(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina,
83) 3 - {(E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5-((S)-1 -feniletil)-4H-[l ,2,4]triazol,
84) 3 - {(E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5-((R)-1 -feniletil)-4H-[l,2,4]triazol,
85) (-)-8-(4-fluorofenil)-8-metóxi-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
86) (+)-8-(4-fluorofenil)-8-metóxi-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5,6,7,8-tetraidro[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridina,
87) (-)-8-metóxi-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridina,
88) (+)- 8-metóxi-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
89) (-)-8-metóxi-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -8-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
90) (+)-8-metóxi-2-{ (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-8-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
91) 5- [metóxi-(4-metoxifenil)metil] -3 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1H- [ 1,2,4]triazol,
-92) 7-(4-fluorofenil)-7-metóxi-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -6,7-diidro-5H-pirrolo[ 1,2-b] [ 1,2,4]triazol,
-93) 4-(4-fluorofenil)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 -(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1 H-imidazol,
-94) 4- {5- { (E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -4H-[l,2,4]triazol-3-il}-4-(3,4,5-trifluorofenil)butan-l-ol,
-95) (+)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-IH-imidazol-l-il)fenil] vinil}-8-fenil--5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridino-8-carbonitrila,
-96) (-)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-fenil--5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridino-8-carbonitrila,
-97) (-)- 8-(4-fluorofenil)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridino-8-carbonitrila,
-98) (+)-8-(4-fluorofenil)-2- {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridino-8-carbonitrila,
-99) (+)-8-(4-fluorofenil)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil- lH-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ilamina,
-100) (-)-8-(4-fluorofenil)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ilamina,
-101) 2- {(E)-2- [3 -fluoro-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
-102) (-)-2- { (E)-2- [3 -fluoro-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,
-103) (+)-2-{(E)-2-[3-fluoro-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,
-104) 2-{(E)-2-[2-fluoro-5-metóxi-4-(4-metil-IH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridina,
-105) (+)-2- {(E)-2- [2-fluoro-5 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,
106) (-)-2- {(Ε)-2-[2-fluoro-5-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,
107) 2-{(Ζ)-1 -fluoro-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l ,2,4]triazolo[l ,5-a]piridina,
108) (-)-2- {(Z)-1 -fluoro-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,
109) (+)-2- { (Z)-1 -fluoro-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-ol,
110) (-)-2-{(E)-2-[5-metóxi-6-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)piridin-3-il]vinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,
111) (+)-2- {(E)-2-[5-metóxi-6-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)piridin-3-il]vinil} -8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,
112) (+)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[ 1,2-b] [ 1,2,4]triazol,
113) (-)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[ 1,2-b] [ 1,2,4]triazol,
114) (+)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[l ,2-b] [ 1,2,4]triazol-7-ol,
115) (-)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-7-(3,4,5 -trifluorofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[ 1,2-b] [ 1,2,4]triazol-7-ol,
116) (+)-8-(3,4-difluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
117) (-)-8-(3,4-difluorofenil)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
118) 4-(4-fluorofenil)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-4,5,6,7-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina,
119) (+)-3- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -5-fenil-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina,
120) (-)-3 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5-fenil-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina,
121) 4-cloro-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}- IH-imidazol,
122) 4-(4-metoxifenil)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil- ΙΗ-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 H-imidazol,
123) 4-(3 -metoxifenil)-2-{ (E)-2- [3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 H-imidazol,
124) 4-(2-metoxifenil)-2- {(E)-2- [3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 H-imidazol,
125) 4-(4-clorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 H-imidazol,
126) 4-(4-bifenil)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil- ΙΗ-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -1 H-imidazol,
127) 4-(4-propil)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 H-imidazol,
128) (+)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(4-trifluorometoxifenil)-5,6,7,8-tetraidro[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridina,
129) (-)-2- { (E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(4-trifluorometoxifenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
130) (+)-2- {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-naftalen-1 -il-5,6,7,8-tetraidro[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridina,
131) (-)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-naflalen-1 -il-5,6,7,8-tetraidro[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridina,
132) (+)-2- { (E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,
133) (-)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,-134) (+)-2- { (Ε)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil }-8-(4-trifluorometoxifenil)-5,6-diidro-8H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -c] [ 1,4]oxazina,
-135) (-)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(4-trifluorometoxifenil)-5,6-diidro-8H-[l ,2,4]triazolo[5,1 -c] [ 1,4]oxazina,
-136) (-)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-l-il)fenil] vinil}-8-naftalen-l-il-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,-13 7) (+)-2- {(E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-naftalen-l-il-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,
-138) (-)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-8-p-tolil--5,6-diidro-8H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -c] [ 1,4]oxazina,
-139) (+)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-l-il)fenil] vinil }-8-p-tolil-5,6-diidro-8H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -c] [ 1,4]oxazina,
-140) (+)-2- {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(2,4,6-trifluorofenil)-5,6-diidro-8H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -c] [ 1,4]oxazina,
-141) (-)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-8-(2,4,6-trifluorofenil)-5,6-diidro-8H-[l,2,4]triazolo[5,l-c][l,4]oxazina,
-142) (+)- 8-(4-bromofenil)-2- {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5,6-diidro-8H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -c] [ 1,4]oxazina,
-143) (-)-8-(4-bromofenil)-2- {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5,6-diidro-8H- [ 1,2,4]triazolo [5,1 -c] [ 1,4] oxazina,
-144) (+)-8-(6-cloropiridin-3-il)-2-{ (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol--1 -il)fenil] vinil} -5,6-diidro-8H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -c] [ 1,4]oxazina,
-145) (-)-8-(6-cloropiridin-3-il)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-5,6-diidro-8H-[l,2,4]triazolo[5,l-c][l,4]oxazina,
-146) (+)-4-(2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-5,6-diidro-8H-[l ,2,4]triazolo[5,1 -c] [ 1,4]oxazin-8-il)benzonitrila,
-147) (-)-4-(2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-5,6-diidro-8H-[l ,2,4]triazolo[5,1 -c] [ 1,4]oxazin-8-il)benzonitrila,
-148) (+)-8-(4-clorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil- ΙΗ-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
149) (-)-8-(4-clorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
150) (+)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-p-tolil-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
151) (-)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -8-p-tolil-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
152) (+)-8-(4-clorofenil)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,
153) (-)-8-(4-clorofenil)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil- lH-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,
154) (+)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-l-il)fenil] vinil}-8-p-tolil-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,
155) (-)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-8-p-tolil-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,
156) (+)-4- { 2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-il}benzonitrila,
157) (-)-4- { 2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-il}benzonitrila,
158) (+)-4- {8-hidróxi-2- {(E)-2- [3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]tó
159) (-)-4- {8-hidróxi-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil}-5,6,7,8-tetraidro [ 1,2,4]tá
160) {4- {2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-il}fenil}dimetilamina,
161) (S)-8-(4-clorofenil)-3-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina,
162) (R)-8-(4-clorofenil)-3-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina,163) (+)-3 - { (Ε)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina,
164) (-)-3- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina,
165) (+)-3 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,1 -c] [ 1,2,4]triazol,
166) (-)-3- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,1 -c] [ 1,2,4]triazol,
167) (S)-3 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -9-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]azepina,
168) (R)-3 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-9-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]azepina,
169) (+)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -9-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-[l,2,4]triazolo[l,5-a]azepina,
170) (-)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -9-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-[l,2,4]triazolo[l,5-a]azepina,
171) 3-(4-fluorofenil)-8-{1 -[3-metóxi-4-(4-metil-ΙΗ-imidazol-1 -il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina,
172) (-)-2- {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-fenil-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
173) (+)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-fenil-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
174) (-)-8-(2-bromofenil)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
175) (+)-8-(2-bromofenil)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
176) 8-(2-bromo-4-fluorofenil)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-l-il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
177) 8-(2-fluorofenil)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
178) 2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,
179) 8-(3-bromofenil)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil- ΙΗ-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina e
180) 2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil}-8-(2-nitrofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina.
Métodos para preparar o composto da fórmula geral (I) dapresente invenção serão descritos abaixo.
O composto representado pela fórmula geral (I):
Fórmula 38
<formula>formula see original document page 85</formula>
em que Ari, Ar2, Xi e Het são como definido acima, é sintetizado de acordocom a método, como o Método de Preparação Geral 1 a seguir até o Métodode Preparação Geral 8, por exemplo.
Método de Preparação Geral 1
Método de Preparação Geral 1 usado tipicamente para ocomposto da fórmula geral (I) da presente invenção será descrito abaixo.
Fórmula 39Na fórmula, Ari, Ar2, Χι, X3, X4, na, nb, ne e nf são comodefinido acima; Yi0 e Yjl são iguais ou diferentes e cada um representa umátomo de carbono, átomo de nitrogênio ou átomo de enxofre; Rio, Rn e Ri2são iguais ou diferentes e representam grupos selecionados do GrupoSubstituinte A4 que, opcionalmente, pode formar um anel; L1 representa umátomo de halogênio, como um átomo de cloro, átomo de bromo ou átomo deiodo, um grupo sulfonato, como um grupo metanossulfonato, grupo p-toluenossulfonato ou grupo trifluorometanossulfonato, ou um grupo hidroxila;L2 representa um átomo de halogênio, como um átomo de cloro, átomo debromo ou átomo de iodo, ou um grupo sulfonato, como um grupometanossulfonato, grupo p-toluenossulfonato ou grupotrifluorometanossulfonato, um grupo ácido borônico ou um grupo boronato,como um grupo boronato de pinacol; X2 representa um grupo metileno ou umátomo de oxigênio; e nh representa um número inteiro de 0 a 2.
O Método de Preparação Geral 1 acima inclui um método decondensar um composto de ácido carboxílico (1) com um composto (2a) naEtapa 1-1 para converter o composto de ácido carboxílico (1) a um compostode éster (3) e reagir o composto de éster (3) com amônia, um sal de amônioou formamida na Etapa 1-2 para preparar um composto da fórmula geral (1-1);um método de reagir o composto da fórmula geral (I-I) com um composto(2b) na Etapa 1-3 para preparar um composto da fórmula geral (1-2); ummétodo de reagir o composto de éster (3) com amônia, um sal de amônio ouformamida na Etapa 1-4 para convereter o composto de éster (3) a umcomposto de oxazol (21) e, depois, reagir o composto de oxazol (21) com umcomposto de amina (22) na Etapa 1-5 para preparar um composto da fórmulageral (1-2); um método de preparar um composto da fórmula geral (1-4) ou umcomposto da fórmula geral (1-5) a partir do composto da fórmula geral (I-I)na Etapa 1-6; um método de preparar um composto da fórmula geral (1-4) ouum composto da fórmula geral (1-5) a partir do composto de oxazol (21) naEtapa 1-7; um método de preparar um composto da fórmula geral (1-6) apartir do composto de éster (3) e amônia, um sal de amônio ou formamida naEtapa 1-8; e um método de preparar composto da fórmula geral (1-6) a partirdo composto de oxazol (21) na Etapa 1-9.
Preparação de composto de fórmula geral (1-4) ou composto de fórmula geral(1-5)
O composto da fórmula geral (1-4) ou o composto da fórmulageral (1-5) pode ser preparado a partir de um composto da fórmula geral (I-I)por meio de reação de ciclização intramolecular de acordo com a Etapa 1-6.Especificamente, a Etapa 1-6 como uma reação de ciclização intramolecularpode empregam um método conhecido descrito em muitos documentos, comoreação de N-alquilação (ver The Journal of Organic Chemistry, 1977, vol. 42,p.3925, por exemplo). O composto da fórmula geral (1-4) ou o composto dafórmula geral (1-5) também pode ser preparado a partir de um composto deoxazol (21) por meio de reação de ciclização intramolecular de acordo com aEtapa 1-7. Especificamente, a Etapa 1-7 pode empregar um método de formarum anel triazol ou imidazol e ciclizar o segundo anel ao mesmo tempo napresença ou ausência de uma fonte de átomo de nitrogênio (ver The Chemistryof Heterocyclic Compounds. Imidazol and Derivatives, parte I, p.33, Inters.Publish. 1953, por exemplo).Etapa 1-6 é, de preferência, por exemplo, um método de agitarum composto da fórmula geral (1-1), em que Xi é -CR3=CR4-, e R4 representaum grupo C1-6 alquila substituído por um átomo de halogênio ou um grupoC1-6 alcóxi substituído por um átomo de halogênio, ou R11 representa umgrupo C1-6 alquila (em que o grupo C1-6 alquila é substituído por um átomode halogênio, um grupo C1-6 alcóxi substituído por um átomo de halogênioou um grupo C1-6 alquilamino substituído por um átomo de halogênio), emum solvente na presença de 1,0 a 10,0 equivalentes de uma base com relaçãoao composto da fórmula geral (1-1). A base usada varia de acordo com omaterial de partida e não é especificamente limitada. Exemplos preferíveis dabase incluem hidretos de metal alcalino (como hidreto de sódio e hidreto delítio), sais de metal alcalino (como carbonato de potássio, carbonato de sódioe carbonato de césio), alcóxidos de metal (como metóxido de sódio e t-butilpotássio) e sais organometálicos (como amida de lítio diisopropila ehexametildissilazano de lítio). O solvente usada varia de acordo com omaterial de partida, e não é particularmente limitado desde que o solvente nãoiniba a reação e permita que o material de partida seja dissolvido ali até certograu. Exemplos preferíveis do solvente incluem solventes de éter, comotetraidrofurano, 1,4-dioxano e éter de dietila; solventes halogenados, comocloreto de metileno, 1,2-dicloroetano e clorofórmio; solventes polares, comoΝ,Ν-dimetilformamida e N-metilpirrolidona; solventes não-polares, comotolueno e benzeno; e uma mistura dos mesmos. A temperatura de reaçãoprecisa ser uma temperatura que pode completar a reação sem promoverformação de um subproduto indesejável, e é, de preferência, de -78°C a200°C, por exemplo. Em condições de reação preferíveis, a reação écompletada em de 1 a 24 horas, e o progresso da reação pode ser monitoradopor meio de uma técnica de cromatografia conhecida. Um subprodutoindesejável pode ser removido por meio de uma técnica conhecida por umapessoa versada na arte, como uma técnica convencional de cromatografia,extração ou/e cristalização.
Etapa 1-7 é, de preferência, por exemplo, um método de agitarum composto de composto oxazol (21), em que X1 é -CR3=CR4-, e R4representa um grupo C1-6 alquila substituído por um átomo de halogênio ouum grupo C1-6 alcóxi substituído por um átomo de halogênio, ou R11representa um grupo C1-6 alquila (em que o grupo C1-6 alquila é substituídopor um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alcóxi substituído por um átomode halogênio ou um grupo C1-6 alquilamino substituído por um átomo dehalogênio), em um solvente na presença de 1,0 a 100 equivalentes de amôniaou um sal de amônio, como acetato de amônio com relação ao composto deoxazol (21). Etapa 1-7 também pode ser um método de agitar um composto deoxazol (21), em que Xi é -CR3=CR4-, e R4 representa um grupo C1-6 alquilasubstituído por um grupo amino ou um grupo C1-6 alcóxi substituído por umgrupo amino, ou R11 representa um grupo C1-6 alquila (em que o grupo C1-6alquila é substituído por um grupo amino, um grupo C1-6 alcóxi substituídopor um grupo amino ou um grupo C1-6 alquilamino substituído por um grupoamino), em um solvente. O solvente usado não é especificamente limitadodesde que o solvente não iniba a reação e permita que o material de partidaseja dissolvido ali até certo grau. Exemplos preferíveis do solvente incluemsolventes não-polares, como tolueno e benzeno; solventes de álcool, comometanol e etanol; ácidos orgânicos, como ácido acético; água; e uma misturados mesmos. A temperatura de reação precisa ser uma temperatura que podecompletar a reação sem promover formação de um subproduto indesejável, eé, de preferência, desde a temperatura ambiente até 250°C, por exemplo. Emcondições de reação preferíveis, a reação é completada em de 1 a 24 horas, eo progresso da reação pode ser monitorado por meio de uma técnica decromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode ser removido pormeio de uma técnica conhecida por uma pessoa versada na arte, como umatécnica convencional de cromatografia, extração ou/e cristalização.Preparação de composto de fórmula geral (Ί-6)
O composto da fórmula geral (1-6) pode ser preparado a partirde um composto de éster (3) de acordo com a Etapa 1-8 usando amônia, umsal de amônio ou formamida como uma fonte de nitrogênio, por exemplo. Ocomposto da fórmula geral (1-6) também pode ser preparado a partir de umcomposto de oxazol (21) de acordo com a Etapa 1-9 usando amônia, um salde amônio ou formamida como uma fonte de nitrogênio, por exemplo.Especificamente, a Etapa 1-8 ou Etapa 1-9 varia de acordo com o material departida e não é particularmente limitado desde que as condições sejamsimilares àquelas nesta reação. Um método conhecido e descrito em muitosdocumentos pode ser usado para a reação (ver The Chemistry of HeterocyclicCompounds. Imidazol and Derivatives, parte I, p.33, Inters. Publish. 1953,por exemplo). A reação é, de preferência, um método de agitar um compostode éster (3) ou um composto de oxazol (21) e de 1,0 a 100,0 equivalentes de amônia ou um sal de amônio, como acetato de amônio com relação aocomposto de éster (3) ou o composto de oxazol (21) em um solvente, porexemplo. O solvente usado não é especificamente limitado desde que osolvente não iniba a reação e permita que o material de partida seja dissolvidoali até certo grau. Exemplos preferíveis do solvente incluem solventes não-polares, como tolueno e benzeno; solventes de álcool, como metanol e etanol;ácidos orgânicos, como ácido acético; água; e uma mistura dos mesmos.Formamida pode ser usada opcionalmente como uma fonte de átomos denitrogênio e um solvente. A temperatura de reação precisa ser umatemperatura que pode completar a reação sem promover formação de umsubproduto indesejável, e é, de preferência, desde a temperatura ambiente até250°C, por exemplo. O rendimento pode ser aperfeiçoado quando a reação érealizada usando-se um recipiente estanque. Em condições de reaçãopreferíveis, a reação é completada em de 1 a 24 horas, e o progresso da reaçãopode ser monitorado por meio de uma técnica de cromatografia conhecida.Um subproduto indesejável pode ser removido por meio de uma técnicaconhecida por uma pessoa versada na arte, como uma técnica convencional decromatografia, extração ou/e cristalização.
Preparação de composto de fórmula geral CI-2)
O composto da fórmula geral (1-2) pode ser preparadoreagindo-se um composto da fórmula geral (I-I) com um composto dafórmula geral (2b) de acordo com a Etapa 1-3. Especificamente, a Etapa 1-3pode empregar um método conhecido e descrito em muitos documentos,como reação de N-alquilação (ver The Journal of Organic Chemistry, 1977,vol.42, p.3925, por exemplo) ou reação de N-arilação (ver The Journal ofOrganic Chemistry, 2001, vol.66, p.7892; Journal of Medicinal Chemistry,1981, vol.24, p.l 139; ou Journal of Medicinal Chemistry, 1991, vol.39,p.2671, por exemplo).
N-alquilação reação é, de preferência, por exemplo, ummétodo de agitar um composto da fórmula geral (I-I) e de 1,0 a 10,0equivalentes de um composto (2b), em que L2 representa um átomo dehalogênio, como um átomo de cloro, átomo de bromo ou átomo de iodo ouum grupo sulfonato, como um grupo metanossulfonato, grupo p-toluenossulfonato ou grupo trifluorometanossulfonato, com relação aocomposto da fórmula geral (I-I) em um solvente na presença de 1,0 a 10,0equivalentes de uma base com relação ao composto da fórmula geral (1-1). Abase usada varia de acordo com o material de partida e não é especificamentelimitado. Exemplos preferíveis da base incluem hidretos de metal alcalino(como hidreto de sódio e hidreto de lítio), sais de metal alcalino (comocarbonato de potássio, carbonato de sódio e carbonato de césio) e alcóxidosde metal (como metóxido de sódio e t-butóxido de potássio). O solventeusado varia de acordo com o material de partida, e não é particularmentelimitado desde que o solvente não iniba a reação e permita que o material departida seja dissolvido ali até certo grau. Exemplos preferíveis do solventeincluem solventes de éter, como tetraidrofurano, 1,4-dioxano e éter de dietila;solventes halogenados, como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano eclorofórmio; solventes polares, como Ν,Ν-dimetilformamida e N-metilpirrolidona; solventes não-polares, como tolueno e benzeno; e umamistura dos mesmos. A temperatura de reação precisa ser uma temperaturaque pode completar a reação sem promover formação de um subprodutoindesejável, e é, de preferência, de O0C a 200°C, por exemplo. Em condiçõesde reação preferíveis, a reação é completada em de 1 a 24 horas, e o progressoda reação pode ser monitorado por meio de uma técnica de cromatografiaconhecida. Um subproduto indesejável pode ser removido por meio de umatécnica conhecida por uma pessoa versada na arte, como uma técnicaconvencional de cromatografia, extração ou/e cristalização.
Reação de N-arilação pode ser i) reação de Ullmann, ii) umareação de acoplamento de um derivado de ácido arilborônico usando umcomposto de cobre ou iii) reação de substituição nucleofílica.
No caso de i) reação de Ullmann, não há limitações específicasquanto às condições de reação. A reação de Ullmann é, de preferência, porexemplo, um método de agitar um composto da fórmula geral (I-I) e de 1,0 a10,0 equivalentes de um composto (2b), em que L2 representa um átomo dehalogênio, como um átomo de cloro, átomo de bromo ou átomo de iodo, comrelação ao composto da fórmula geral (I-I) em um solvente na presença de0,01 a 1,0 equivalente de um reagente de cobre, como cobre, brometo decobre ou iodeto de cobre com relação ao composto da fórmula geral (I-I) pormeio de adição de 1,0 a 10,0 equivalentes de uma base com relação aocomposto da fórmula geral (1-1). A base usada varia de acordo com o materialde partida e não é especificamente limitado. Exemplos preferíveis da baseincluem sais de metal alcalino (como carbonato de potássio, carbonato desódio, acetato de potássio, acetato de sódio e carbonato de césio) e alcóxidosde metal (como metóxido de sódio e t-butóxido de potássio). O solventeusado varia de acordo com o material de partida, o reagente e análogos, e nãoé particularmente limitado desde que o solvente não iniba a reação e permitaque o material de partida seja dissolvido ali até certo grau. Exemplospreferíveis do solvente incluem solventes de éter, como tetraidrofiirano, 1,4-dioxano e éter de dietila; solventes halogenados, como cloreto de metileno,1,2-dicloroetano e clorofórmio; solventes de álcool, como álcool de amila eálcool de isopropila; solventes polares, como Ν,Ν-dimetilformamida e N-metilpirrolidona; solventes não-polares, como tolueno, benzeno ediclorobenzeno; e uma mistura dos mesmos. A temperatura de reação precisaser uma temperatura que pode completar a reação sem promover formação deum subproduto indesejável, e é, de preferência, desde a temperatura ambienteaté 200°C, por exemplo. Em condições de reação preferíveis, a reação écompletada em de 1 a 24 horas, e o progresso da reação pode ser monitoradopor meio de uma técnica de cromatografia conhecida. Um subprodutoindesejável pode ser removido por meio de uma técnica conhecida por umapessoa versada na arte, como uma técnica convencional de cromatografia,extração ou/e cristalização.
A ii) reação de acoplamento de um derivado de ácidoarilborônico usando um composto de cobre é, de preferência, por exemplo,um método de agitar um composto da fórmula geral (I-I) e de 1,0 a 10,0equivalentes de um composto (2b), em que L2 representa um grupo de ácidoborônico ou um grupo boronato, como um grupo boronato pinacol, comrelação ao composto da fórmula geral (I-I) em um solvente na presença de0,01 a 1,0 equivalente de um reagente de cobre, como cobre, brometo decobre ou iodeto de cobre com relação ao composto da fórmula geral (I-I) pormeio de adição de 1,0 a 10,0 equivalentes de uma base com relação aocomposto da fórmula geral (1-1). A base usada varia de acordo com o materialde partida, o solvente usado e análogos, e não é particularmente limitadodesde que a base não iniba a reação. Exemplos preferíveis da base incluembases orgânicas, como trietilamina, piridina e tetrametiletilenodiamina; sais demetal alcalino, como carbonato de potássio, carbonato de sódio, acetato depotássio, acetato de sódio e carbonato de césio; e alcóxidos de metal, comometóxido de sódio e t-butóxido de potássio. O reagente de cobre usado variade acordo com o material de partida e não é especificamente limitado.Exemplos preferíveis do reagente de cobre incluem acetato de cobre e cloretode di-μ-hidroxo-bis[(N,N,N,,N'-tetrametiletilenodiamina)cobre (II)]. Osolvente usado varia de acordo com o material de partida, o reagente eanálogos, e não é particularmente limitado desde que o solvente não iniba areação e permita que o material de partida seja dissolvido ali até certo grau.Exemplos preferíveis do solvente incluem solventes de éter, comotetraidrofurano, 1,4-dioxano e éter de dietila; solventes halogenados, comocloreto de metileno, 1,2-dicloroetano e clorofórmio; solventes polares, comoacetato de etila, Ν,Ν-dimetilformamida e N-metilpirrolidona; solventes não-polares, como tolueno, benzeno, diclorobenzeno; e uma mistura dos mesmos.
A temperatura de reação precisa ser uma temperatura que pode completar areação sem promover formação de um subproduto indesejável, e é, depreferência, desde a temperatura ambiente até 200°C, por exemplo. Bonsresultados, como redução do tempo de reação e melhoramento do rendimento, podem ser obtidos quando a reação é realizada em uma atmosfera de oxigênioou fluxo de ar. Em condições de reação preferíveis, a reação é completada emde 1 a 24 horas, e o progresso da reação pode ser monitorado por meio deuma técnica de cromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode serremovido por meio de uma técnica conhecida por uma pessoa versada na arte,como uma técnica convencional de cromatografia, extração ou/e cristalização.
Em iii) reação de substituição nucleofílica, um composto dafórmula geral (I-I) e 2,0 a 5,0 equivalentes de um composto (2b), em que L2representa um átomo de halogênio, como um átomo de cloro, átomo de bromoou átomo de iodo ou um grupo sulfonato, como um grupo metanossulfonato,grupo p-toluenossulfonato ou grupo trifluorometanossulfonato, com relaçãoao composto da fórmula geral (I-I) são agitados, de preferência, em umsolvente na presença ou ausência de 1,0 a 5,0 equivalentes de uma base comrelação ao composto da fórmula geral (1-1), por exemplo. A base usada variade acordo com o material de partida e não é especificamente limitado.Exemplos preferíveis da base incluem hidreto de sódio, hidróxido de sódio,hidróxido de potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonatode césio, hidróxido de bário, piridina, lutidina e trietilamina. O solvente usadovaria de acordo com o material de partida, e não é particularmente limitadodesde que o solvente não iniba a reação e permita que o material de partidaseja dissolvido ali até certo grau. Exemplos preferíveis do solvente incluemacetonitrila, tetraidrofurano, sulfóxido de dimetila, Ν,Ν-dimetilformamida eN-metilpirrolidina. Opcionalmente, as bases podem ser usadas como umsolvente. A temperatura de reação precisa ser uma temperatura que podecompletar a reação sem promover formação de um subproduto indesejável, eé, de preferência, desde a temperatura ambiente até 150°C, por exemplo. Emcondições de reação preferíveis, a reação é completada em de 1 a 24 horas, eo progresso da reação pode ser monitorado por meio de uma técnica decromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode ser removido pormeio de uma técnica conhecida por uma pessoa versada na arte, como umatécnica convencional de cromatografia ou/e cristalização.
O composto da fórmula geral (1-2) pode ser preparadoreagindo-se um composto de oxazol (21) com um composto de amina (22) deacordo com a Etapa 1-5, Especificamente, a Etapa 1-5 varia de acordo com omaterial de partida e não é particularmente limitado desde que as condiçõessejam similares àquelas nesta reação. Um método conhecido e descrito emmuitos documentos pode ser usado para a reação (ver HeterocyclicCompounds, vol.5, Wiley, New York, N.Y. 1950, p.214, por exemplo). Depreferência, um composto de oxazol (21) e de 1,0 a 100,0 equivalentes de umcomposto de amina (22) com relação ao composto de oxazol (21) são agitadosem um solvente, por exemplo. O solvente usado não é especificamentelimitado desde que o solvente não iniba a reação e permita que o material departida seja dissolvido ali até certo grau. Exemplos preferíveis do solventeincluem solventes de éter, como tetraidrofurano, 1,4-dioxano e éter de dietila;solventes halogenados, como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano eclorofórmio; solventes de álcool, como álcool de amila e álcool de isopropila;solventes polares, como Ν,Ν-dimetilformamida e N-metilpirrolidona;solventes não-polares, como tolueno, benzeno e diclorobenzeno; ácidosorgânicos, como ácido acético; água; e uma mistura dos mesmos. O compostode amina (22) a ser reagido pode ser usado como um solvente. A temperaturade reação precisa ser uma temperatura que pode completar a reação sempromover formação de um subproduto indesejável, e é, de preferência, desdea temperatura ambiente até 200°C, por exemplo. Em condições de reaçãopreferíveis, a reação é completada em de 1 a 24 horas, e o progresso da reaçãopode ser monitorado por meio de uma técnica de cromatografia conhecida.
Um subproduto indesejável pode ser removido por meio de uma técnicaconhecida por uma pessoa versada na arte, como uma técnica convencional decromatografia, extração ou/e cristalização.
Preparação de composto de fórmula geral (I-I)
O composto da fórmula geral (I-I) pode ser preparado a partirde um composto de éster (3) de acordo com a Etapa 1-2 usando amônia, umsal de amônio ou formamida como uma fonte de átomos de nitrogênio, porexemplo. Especificamente, a Etapa 1-2 varia de acordo com o material departida e não é particularmente limitada desde que as condições sejamsimilares àquelas nesta reação. Um método conhecido e descrito em muitosdocumentos pode ser usado para a reação (ver The Chemistry of HeterocyclicCompounds. Imidazol e Derivatives, parte I, p.33, Inters. Publish. 1953, porexemplo). A reação é, de preferência, um método de agitar um composto deéster (3) e de 1,0 a 100,0 equivalentes de amônia ou um sal de amônio, comoacetato de amônio com relação ao composto de éster (3) em um solvente, porexemplo. O solvente usado não é especificamente limitado desde que osolvente não iniba a reação e permita que o material de partida seja dissolvidoali até certo grau. Exemplos preferíveis do solvente incluem solventes não-polares, como tolueno e benzeno; solventes de álcool, como metanol e etanol;ácidos orgânicos, como ácido acético; água; e uma mistura dos mesmos.Opcionalmente, é possível usar formamida como uma fonte de átomos denitrogênio e a solvente. A temperatura de reação precisa ser uma temperaturaque pode completar a reação sem promover formação de um subprodutoindesejável, e é, de preferência, desde a temperatura ambiente até 250°C, porexemplo. O rendimento pode ser aperfeiçoado quando a reação é realizadausando-se um recipiente estanque. Em condições de reação preferíveis, areação é completada em de 1 a 24 horas, e o progresso da reação pode ser monitorado por meio de uma técnica de cromatografia conhecida. Umsubproduto indesejável pode ser removido por meio de uma técnica conhecidapor uma pessoa versada na arte, como uma técnica convencional decromatografia, extração ou/e cristalização.
Preparação de composto de éster (3)
O composto de éster (3) é preparado por meio de reação decondensação de um composto de ácido carboxílico (1) com um composto (2a)de acordo com a Etapa 1-1. Especificamente, a Etapa 1-1 varia de acordo como material de partida e não é particularmente limitado desde que as condiçõessejam similares àquelas nesta reação. Um método conhecido e descrito emmuitos documentos pode ser usado para a reação. Exemplos preferíveis dareação incluem i) reação de substituição nucleofílica de um compostos deácido carboxílico (1) com um composto (2a), em que L1 representa um átomode halogênio, como um átomo de cloro, átomo de bromo ou átomo de iodo ouum grupo sulfonato, como um grupo metanossulfonato, grupo p-toluenossulfonato ou grupo trifluorometanossulfonato (ver Shin JikkenKagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry), vol.22, Yuki Gosei(Organic Synthesis) [IV], editado pela The Chemical Society of Japan,Maruzen Co., Ltd., novembro de 1992, p.49-50, por exemplo) e ii) reação decondensação desidrogenação de um composto de ácido carboxílico (1) comum composto (2a), em que L1 representa um grupo hidroxila (ver Shin JikkenKagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry), vol.22, Yuki Gosei(Organic Synthesis) [IV], editado pela The Chemical Society of Japan,Maruzen Co., Ltd., novembro de 1992, p.43-47, por exemplo).
i) Reação de substituição nucleofílica é, de preferência, porexemplo, um método de agitar um composto de ácido carboxílico (1) e de 1,0a 10,0 equivalentes de um composto (2a) com relação ao composto de ácidocarboxílico (1) em um solvente na presença de 1,0 a 10,0 equivalentes de umabase com relação ao composto de ácido carboxílico (1). A base usada varia deacordo com o material de partida e não é especificamente limitado. Exemplospreferíveis da base incluem hidróxidos de metal alcalino, como hidróxido desódio e hidróxido de lítio; carbonatos de metal alcalino, como carbonato desódio; sais de metal alcalino de alcoóis, como metóxido de sódio e t-butóxidode potássio; bases orgânicas, como trietilamina, piridina ediazabiciclononeno; metais orgânicos, como butil lítio e diisobutilamida delítio; hidretos de metal alcalino, como hidreto de sódio; e sais de amônio demetal alcalino, como amida de sódio. O solvente usado varia de acordo com omaterial de partida e a base usada, e não é particularmente limitado desde queo solvente não iniba a reação e permita que o material de partida sejadissolvido ali até certo grau. Exemplos preferíveis do solvente incluemsolventes polares, como nitrometano, acetonitrila, l-metil-2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida e sulfóxido de dimetila; solventes de éter, comotetraidrofurano, 1,4-dioxano e 1,2-dimetoxietano; solventes não-polares,como benzeno, tolueno e xileno; solventes de álcool, como etanol e metanol;solventes halogenados, como clorofórmio e cloreto de metileno; água; e umsolvente misto dos mesmos. A temperatura de reação precisa ser umatemperatura que pode completar a reação sem promover formação de umsubproduto indesejável, e é, de preferência, de -78 a 150°C, por exemplo. Emcondições de reação preferíveis, a reação é completada em de 1 a 24 horas, eo progresso da reação pode ser monitorado por meio de uma técnica decromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode ser removido pormeio de uma técnica conhecida por uma pessoa versada na arte, como umatécnica convencional de cromatografia, extração ou/e cristalização.
ii) Reação de condensação desidrogenação é, de preferência,por exemplo, um método de agitar um composto de ácido carboxílico (1) e de1,0 a 10,0 equivalentes de um composto (2a) com relação ao composto deácido carboxílico (1) em um solvente na presença de 0,1 a 10,0 equivalentesde um agente de condensação com relação ao composto de ácido carboxílico(I)-O agente de condensação usado varia de acordo com o material de partidae não é especificamente limitado. Exemplos preferíveis de agente decondensação incluem ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico e ácidosulfurico; ácidos orgânicos, como ácido p-toluenossulfônico e ácidometanossulfônico; 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida, l-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio, cianofosfonato de dietila, cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfônico e difenil fosforil azida. De preferência, é possíveladicionar de 1,0 a 5,0 equivalentes de N-hidroxissuccinimida, N-hidroxibenzotriazol ou dimetilaminopiridina para ocasionar o prosseguimentoeficiente da reação, por exemplo. O solvente usado varia de acordo com omaterial de partida e o agente de condensação usado, e não é particularmentelimitado desde que o solvente não iniba a reação e permita que o material departida seja dissolvido ali até certo grau. Exemplos preferíveis do solventeincluem solventes halogenados, como clorofórmio, cloreto de metileno e 1,2-dicloroetano; solventes polares, como tetraidrofurano e N5N-dimetilformamida; e uma mistura dos mesmos. A temperatura de reaçãoprecisa ser uma temperatura que pode completar a reação sem promoverformação de um subproduto indesejável, e é, de preferência, da temperaturaobtida com resfriamento com gelo até 150°C, por exemplo. Em condições dereação preferíveis, a reação é completada em de 1 a 24 horas, e o progresso dareação pode ser monitorado por meio de uma técnica de cromatografiaconhecida. Um subproduto indesejável pode ser removido por meio de umatécnica conhecida por uma pessoa versada na arte, como uma técnicaconvencional de cromatografia ou/e cristalização.
Preparação de composto de oxazol (21)
O composto de oxazol (21) pode ser preparado por meio dereação de um composto de éster (3) com amônia, um sal de amônio ouformamida como uma fonte de átomos de nitrogênio de acordo com a Etapa1-4, por exemplo. Especificamente, a Etapa 1-4 varia de acordo com omaterial de partida e não é particularmente limitado desde que as condiçõessejam similares àquelas nesta reação. Um método conhecido e descrito emmuitos documentos pode ser usado para a reação (ver Synthesis, 1998, vol.9,p.1298, por exemplo). De preferência, um composto de éster (3) e de 1,0 a100,0 equivalentes de amônia ou um sal de amônio, como acetato de amôniocom relação ao composto de éster (3) são agitados em um solvente, porexemplo. O solvente usado não é especificamente limitado desde que osolvente não iniba a reação e permita que o material de partida seja dissolvidoali até certo grau. Exemplos preferíveis do solvente incluem solventes não-polares, como tolueno e benzeno; solventes de álcool, como metanol e etanol;ácidos orgânicos, como ácido acético; água; e uma mistura dos mesmos.Opcionalmente, é possível usar formamida como uma fonte de átomos denitrogênio e a solvente. A temperatura de reação precisa ser uma temperaturaque pode completar a reação sem promover formação de um subprodutoindesejável, e é, de preferência, desde a temperatura ambiente até 250°C, porexemplo. O rendimento pode ser aperfeiçoado quando a reação é realizadausando-se um recipiente estanque. Em condições de reação preferíveis, areação é completada em de 1 a 24 horas, e o progresso da reação pode sermonitorado por meio de uma técnica de cromatografia conhecida. Umsubproduto indesejável pode ser removido por meio de uma técnica conhecidapor uma pessoa versada na arte, como uma técnica convencional decromatografia, extração ou/e cristalização.
Preparação de composto (2b)
O composto (2b) é obtenível comercialmente ou pode serpreparado por meio de um método conhecido por uma pessoa versada na arte(ver Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry),vol.19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], editado pela The ChemicalSociety of Japan, Maruzen Co., Ltd., setembro de 1992, p.363-482; e ShinJikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry), vol.24, YukiGosei (Organic Synthesis) [VI], editado pela The Chemical Society of Japan,Maruzen Co., Ltd., junho de 1992, p.61-90, por exemplo).
Preparação de composto (22)
O composto (22) é obtenível comercialmente ou pode serpreparado por meio de um método conhecido por uma pessoa versada na arte(ver Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry),vol.20, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [II], editado pela The ChemicalSociety of Japan, Maruzen Co., Ltd., julho de 1992, p.279-372, por exemplo).
Preparação de composto (2a)
O composto (2a) é obtenível comercialmente ou pode serpreparado por meio de um método conhecido por uma pessoa versada na arte(ver Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry),vol.19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], editado pela The ChemicalSociety of Japan, Maruzen Co., Ltd., setembro de 1992, p.363-482; e ShinJikken Kagaku Koza {New Courses in Experimental Chemístry), vol.20, YukiGosei (Organic Synthesis) [II], editado pela The Chemical Society of Japan,Maruzen Co., Ltd., julho de 1992, p. 1-110, por exemplo).Preparação de composto de ácido carboxílico (1)
Fórmula 40
<formula>formula see original document page 102</formula>
Na fórmula, Ar1, Ar2 e X1 são como definido acima; V1representa um grupo protetor para um grupo carboxílico, como um grupometila, grupo etila, grupo benzila, grupo alila, grupo trifenilmetila, grupo t-butila ou grupo t-butildimetilsilila; L3 e L6 cada um, representam um átomo dehidrogênio, um átomo de halogênio, como um átomo de flúor, átomo de cloro,átomo de bromo ou átomo de iodo, um grupo sulfonato, como um grupotrifluorometanossulfonato, um grupo trialquil-estanho ou um grupo de saída,como um grupo boronato ou ácido borônico; L4 representa um grupo formila,um grupo alcanoíla, como um grupo acetila, um grupo alcoxicarbonila, comoum grupo metil éster, um átomo de halogênio, como um átomo de flúor,átomo de cloro, átomo de bromo ou átomo de iodo, um grupo sulfonato, comoum grupo trifluorometanossulfonato, um grupo trialquil-estanho ou um grupoboronato ou ácido borônico; L5 representa um átomo de halogênio, como umátomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo ou átomo de iodo ou umgrupo sulfonato, como um grupo trifluorometanossulfonato; W representa umgrupo fosfato, como um grupo dietilfosfonila, grupo difenilfosfonila ou grupobis(2,2,2-trifluoroetil)fosfonila, um sal de fosfônio, como brometo detrifenilfosfônio ou um grupo silila, como um grupo trimetilsilila; e R26, R13,R14 e R15 cada um, representam um grupo selecionado do Grupo SubstituinteA3 acima.
O composto de ácido carboxílico (1) é preparado por meio dehidrólise de um composto de éster (8) de acordo com a Etapa 2-3.
Especificamente, a Etapa 2-3 varia de acordo com o material de partida e nãoé particularmente limitado desde que as condições sejam similares àquelasnesta reação. Um método conhecido e descrito em muitos documentos podeser usado para a reação (ver Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses inExperimental Chemistry), vol.22, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [IV],editado pela The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., novembro de1992, p.6-11, por exemplo). De preferência, um composto de éster (8) éagitado em um solvente na presença de 1,0 a 100,0 equivalentes de uma baseou ácido com relação ao composto de éster (8), por exemplo. A base usadavaria de acordo com o material de partida e não é especificamente limitado.
Exemplos preferíveis da base incluem hidreto de sódio, hidróxido de sódio,hidróxido de potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonatode césio e hidróxido de bário. O ácido usado varia de acordo com o materialde partida e não é especificamente limitado. Exemplos preferíveis do ácidoincluem ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico e ácido sulfurico; ácidosorgânicos, como ácido trifluoroacético e ácido p-toluenossulfônico; e ácidosde Lewis, como tricloreto de boro. O solvente usado varia de acordo com omaterial de partida, e não é particularmente limitado desde que o solvente nãoiniba a reação e permita que o material de partida seja dissolvido ali até certograu. Exemplos preferíveis do solvente incluem solventes de álcool, comometanol, etanol e etileno glicol; solventes de éter, como tetraidrofurano; água;e uma mistura dos mesmos. No caso de hidrólise de ácido, é possível usar umácido orgânico, como ácido acético ou ácido fórmico como um solvente. Atemperatura de reação precisa ser uma temperatura que pode completar areação sem promover formação de um subproduto indesejável, e é, depreferência, desde a temperatura ambiente até IOO0C, por exemplo. Emcondições de reação preferíveis, a reação é completada em de 1 a 24 horas, eo progresso da reação pode ser monitorado por meio de uma técnica decromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode ser removido pormeio de uma técnica conhecida por uma pessoa versada na arte, como umatécnica convencional de cromatografia ou/e cristalização.Preparação de composto de éster (8)
O composto de éster (8) pode ser preparado como mostradopela fórmula de reação acima, mas a preparação não se limita a isto.Especificamente, o composto de éster (8) pode ser preparado reagindo-se umcomposto (4) com um composto (5) na Etapa 2-1 para se obter um compostocarbonila (6) e, depois, condensando-se o composto carbonila (6) por meio dereação de condensação, como reação de Horner-Emmons, reação de Wittig oureação de Peterson na Etapa 2-2, por exemplo. Alternativamente, o compostode éster (8) pode ser preparado por meio de preparação de um composto (10)a partir de um composto carbonila (6) na Etapa 2-4 e condensação docomposto (10) com um composto (11) por meio de reação de condensação,como reação de Horner-Emmons, reação de Wittig ou reação de Peterson naEtapa 2-5. Alternativamente, o composto de éster (8) pode ser preparadoformando-se Ar1 em um composto (17) a partir de um composto amino (13)como um material de partida através da reação de três estágios na Etapa 2-7 e,depois, realizando-se reação de acoplamento do composto (17) com umcomposto (18a) ou composto (18b) de acordo com a Etapa 2-11. O compostode éster (8) pode ser preparado convertendo-se um composto (15) como ummaterial de partida a um composto (17) de acordo com a Etapa 2-9 e, depois,submetendo-se o composto (17) à Etapa 2-11.
Conversão de composto carbonila (6) a composto de éster (8) e conversão decomposto (10) a composto de éster (8)
Um composto carbonila (6) pode ser convertido ao compostode éster (8) e um composto (10) pode ser convertido ao composto de éster (8)por meio de um método conhecido por uma pessoa versada na arte. Porexemplo, o composto de éster (8) pode ser preparado a partir de um compostocarbonila (6) e um composto (7) de acordo com a Etapa 2-2.Alternativamente, o composto de éster (8) pode ser preparado a partir de umcomposto (10) e um composto (11) de acordo com a Etapa 2-5,Especificamente, reação de acoplamento na Etapa 2-2 ou Etapa 2-5 varia deacordo com o material de partida e não é particularmente limitado desde queas condições sejam similares àquelas nesta reação. É possível usar um métodoconhecido por uma pessoa versada na arte para a reação. Exemplos preferíveisdo método incluem reação de Wittig, reação de Horner-Emmons e reação dePeterson (ver Shin JikJcen Kagaku Koza (Courses in ExperimentalChemistry), vol.19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], editado pela TheChemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., junho de 1992, p.57-85, porexemplo).
Na reação de Wittig, um composto (7) ou composto (10), emque W representa um sal de fosfônio, e de 0,5 a 2,0 equivalentes de umcomposto carbonila (6) ou um composto (11) com relação ao composto (7) oucomposto (10) são agitados, de preferência, em um solvente na presença de1,0 a 5,0 equivalentes de uma base com relação ao composto (7) ou composto(10), por exemplo. Esta reação pode ser um método de tratar primeiramenteum composto (7) ou composto (10) e uma base para formar um ileto defósforo e, depois, adicionar um composto carbonila (6) ou um composto (11)ao ileto; ou um método de adicionar uma base na presença de um composto(7) ou composto (10) e um composto carbonila (6) ou um composto (11). Estareação é realizada, de preferência, na presença de um solvente de um ponto devista de operacionalidade e eficiência de agitação. O solvente usado varia deacordo com o material de partida e a base usada, e não é particularmentelimitado desde que o solvente não iniba a reação e permita que o material departida seja dissolvido ali até certo grau. Exemplos preferíveis do solventeincluem solventes polares, como nitrometano, acetonitrila, l-metil-2-pirrolidona, Ν,Ν-dimetilformamida e sulfóxido de dimetila; solventes de éter,como tetraidrofurano, 1,4-dioxano e 1,2-dimetoxietano; solventes não-polares, como benzeno, tolueno e xileno; solventes de álcool, como etanol emetanol; solventes halogenados, como clorofórmio e cloreto de metileno;água; e um solvente misto dos mesmos. A base usada varia de acordo com omaterial de partida e o solvente. Exemplos preferíveis da base incluemhidróxidos de metal alcalino, como hidróxido de sódio e hidróxido de lítio;carbonatos de metal alcalino, como carbonato de sódio; sais de metal alcalinode alcoóis, como metóxido de sódio e t-butóxido de potássio; bases orgânicas,como trietilamina, piridina e diazabiciclononeno; metais orgânicos, comobutil lítio e diisobutilamida de lítio; e hidretos de metal alcalino, como hidretode sódio. A temperatura de reação precisa ser uma temperatura que podecompletar a reação sem promover formação de um subproduto indesejável, eé, de preferência, de -78 a 150°C, por exemplo. Em condições de reaçãopreferíveis, a reação é completada em de 1 a 24 horas, e o progresso da reaçãopode ser monitorado por meio de uma técnica de cromatografia conhecida.Um subproduto indesejável pode ser removido por meio de uma técnicaconhecida por uma pessoa versada na arte, como uma técnica convencional decromatografia, extração ou/e cristalização.
Na reação de Horner-Emmons, um composto (7) ou composto(10), em que W representa um grupo fosfito, e de 0,5 a 2,0 equivalentes deum composto carbonila (6) ou um composto (11) com relação ao composto(7) ou composto (10) são agitados, de preferência, em um solvente napresença de 1,0 a 5,0 equivalentes de uma base com relação ao composto (7)ou composto (10), por exemplo. Esta reação pode ser um método de tratarprimeiramente um composto (7) ou composto (10) e uma base para formar umcarbânion e, depois, adicionar um composto carbonila (6) ou um composto(11) ao carbânion; ou um método de adicionar uma base na presença de umcomposto (7) ou composto (10) e um composto carbonila (6) ou um composto(11). Esta reação é realizada, de preferência, na presença de um solvente deum ponto de vista de operacionalidade e eficiência de agitação. O solventeusado varia de acordo com o material de partida e a base usada, e não éparticularmente limitado desde que o solvente não iniba a reação e permitaque o material de partida seja dissolvido ali até certo grau. Exemplospreferíveis do solvente incluem solventes polares, como l-metil-2-pirrolidona, Ν,Ν-dimetilformamida e sulfóxido de dimetila; solventes de éter,como tetraidrofurano, 1,4-dioxano e 1,2-dimetoxietano; solventes não-polares, como benzeno, tolueno e xileno; solventes de álcool, como etanol emetanol; água; e um solvente misto dos mesmos. A base usada varia deacordo com o material de partida e o solvente. Exemplos preferíveis da baseincluem hidróxidos de metal alcalino, como hidróxido de sódio e hidróxido delítio; carbonatos de metal alcalino, como carbonato de sódio; sais de metalalcalino de alcoóis, como metóxido de sódio e t-butóxido de potássio; basesorgânicas, como trietilamina, piridina e diazabiciclononeno; metais orgânicos,como butil lítio e diisobutilamida de lítio; hidretos de metal alcalino, comohidreto de sódio; e sais de amônia metal alcalino, como amida de sódio. Atemperatura de reação precisa ser uma temperatura que pode completar areação sem promover formação de um subproduto indesejável, e é, depreferência, de -78 a 150°C, por exemplo. Em condições de reaçãopreferíveis, a reação é completada em de 1 a 24 horas, e o progresso da reaçãopode ser monitorado por meio de uma técnica de cromatografia conhecida.Um subproduto indesejável pode ser removido por meio de uma técnicaconhecida por uma pessoa versada na arte, como uma técnica convencional decromatografia, extração ou/e cristalização.
Na reação de Peterson, um composto (7) ou composto (10), emque W representa um grupo silila, e de 0,5 a 2,0 equivalentes de um compostocarbonila (6) ou um composto (11) com relação ao composto (7) ou composto(10) são agitados, de preferência, em um solvente na presença de 1,0 a 5,0equivalentes de uma base com relação ao composto (7) ou composto (10), porexemplo. Esta reação pode ser um método de tratar primeiramente umcomposto (7) ou composto (10) e uma base para formar um carbânion e,depois, adicionar um composto carbonila (6) ou um composto (11) aocarbânion; ou um método de adicionar uma base na presença de um composto(7) ou composto (10) e um composto carbonila (6) ou um composto (11). Estareação é realizada, de preferência, na presença de um solvente de um ponto devista de operacionalidade e eficiência de agitação. O solvente usado varia deacordo com o material de partida e a base usada, e não é particularmentelimitado desde que o solvente não iniba a reação e permita que o material departida seja dissolvido ali até certo grau. Exemplos preferíveis do solventeincluem solventes polares, como l-metil-2-pirrolidona, NjN-dimetilformamida e sulfóxido de dimetila; solventes de éter, comotetraidrofurano, 1,4-dioxano e 1,2-dimetoxietano; solventes não-polares,como benzeno, tolueno e xileno; solventes de álcool, como etanol e metanol;água; e um solvente misto dos mesmos. A base usada varia de acordo com omaterial de partida e o solvente. Exemplos preferíveis da base incluemhidróxidos de metal alcalino, como hidróxido de sódio e hidróxido de lítio;carbonatos de metal alcalino, como carbonato de sódio; sais de metal alcalinode alcoóis, como metóxido de sódio e t-butóxido de potássio; bases orgânicas,como trietilamina, piridina e diazabiciclononeno; metais orgânicos, comobutil lítio e diisobutilamida de lítio; hidretos de metal alcalino, como hidretode sódio; e sais de amônia metal alcalino, como amida de sódio. Atemperatura de reação precisa ser uma temperatura que pode completar areação sem promover formação de um subproduto indesejável, e é, depreferência, de -78 a 150°C, por exemplo. Em condições de reaçãopreferíveis, a reação é completada em de 1 a 24 horas, e o progresso da reaçãopode ser monitorado por meio de uma técnica de cromatografia conhecida.Um subproduto indesejável pode ser removido por meio de uma técnicaconhecida por uma pessoa versada na arte, como uma técnica convencional decromatografia, extração ou/e cristalização.Conversão de composto (17) ao composto de éster (8)
Um composto (17) pode ser convertido ao composto de éster(8) por meio de um método conhecido por uma pessoa versada na arte. Ocomposto de éster (8) pode ser preparado a partir de um composto (17)juntamente com um composto (18a) ou composto (18b) de acordo com aEtapa 2-11, por exemplo. Especificamente, a reação de acoplamento na Etapa2-11 varia de acordo com o material de partida e não é particularmentelimitada desde que as condições sejam similares àquelas nesta reação. Épossível usar um método conhecido por uma pessoa versada na arte para areação. Exemplos preferíveis do método incluem reação de Mizoroki-Heck(ver R.F. Heck,"Org. Reactions", 1982, vol.27, p.345, por exemplo), reaçãode Suzuki-Miyaura (ver A. Suzuki,"Chem. Rev.", 1995, vol.95, p.2457, porexemplo), reação de Sonogashira (ver K. Sonogashira,"ComprehensiveOrganic Synthesis", 1991, vol.3, p.521) e reação de acoplamento de Stille (verJ.K. Stille,"Angew. Chem. Int. Ed. Engl.", 1986, vol.25, p.508, por exemplo).
Na reação de Mizoroki-Heck, um composto de halogênio oucomposto de triflato (17), em que L4 representa um átomo de cloro, um átomode bromo, um átomo de iodo ou um grupo sulfonato, como um grupotrifluorometanossulfonato, é, de preferência, acoplada com de 1,0 a 5,0equivalentes de um composto de alqueno (18a; em que L6 é um átomo dehidrogênio) com relação ao composto (17) na presença de 0,01 a 0,2equivalente de um catalisador e metal de transição com relação ao composto(17), por exemplo. Esta reação é realizada, de preferência, na presença de umsolvente de um ponto de vista de operacionalidade e eficiência de agitação. Osolvente usado varia de acordo com o material de partida e o catalisador demetal de transição usado, e não é particularmente limitado desde que osolvente não iniba a reação e permita que o material de partida seja dissolvidoali até certo grau. Exemplos preferíveis do solvente incluem acetonitrila,tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benzeno, tolueno, xileno, 1-metil-2-pirrolidona e Ν,Ν-dimetilformamida. A temperatura de reação precisaser uma temperatura que pode completar a reação de acoplamento, e é, depreferência, desde a temperatura ambiente até 150°C. Esta reação é realizada,de preferência, em uma atmosfera de gás inerte, e, mais preferivelmente, emuma atmosfera de nitrogênio ou argônio. O catalisador de metal de transiçãoé, de preferência, um complexo de paládio, por exemplo, e, maispreferivelmente, um conhecido complexo de paládio, como acetato depaládio(II), diclorobis(trifenilfosfino)paládio (II), tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) ou tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0).
Também é preferível adicionar apropriadamente um ligante de fósforo (depreferência, trifenilfosfino, tri-o-tolilfosfino, tri-t-butilfosfino ou 2-(di-t-butilfosfino)bifenila, por exemplo) para ocasionar o prosseguimento eficienteda reação. Um resultado preferível pode ser obtido na presença de uma base.
A base usada não é especificamente limitado desde que a base seja usada emuma reação de acoplamento similar a esta reação. Exemplos preferíveis dabase incluem trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, N,N-diciclo-hexilmetilamina e cloreto de tetrabutilamônio. Em condições de reaçãopreferíveis, a reação é completada em de 1 a 24 horas, e o progresso da reaçãopode ser monitorado por meio de uma técnica de cromatografia conhecida.
Na reação de Suzuki-Miyaura, um composto de halogênio oucomposto de trifluorometanossulfonato (17), em que L4 representa um átomode cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo ou um grupo sulfonato,como um grupo trifluorometanossulfonato, é, de preferência, acoplado com de1,0 a 5,0 equivalentes de um composto de ácido borônico ou composto deboronato (18a; em que L6 é um grupo boronato ou ácido borônico) comrelação ao composto (17) na presença de 0,01 a 0,5 equivalente de umcatalisador e metal de transição com relação ao composto (17), por exemplo.Esta reação é realizada, de preferência, na presença de um solvente de umponto de vista de operacionalidade e eficiência de agitação. O solvente usadovaria de acordo com o material de partida e o catalisador de metal de transiçãousado, e não é particularmente limitado desde que o solvente não iniba areação e permita que o material de partida seja dissolvido ali até certo grau.Exemplos preferíveis do solvente incluem acetonitrila, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benzeno, tolueno, xileno, l-metil-2-pirrolidona,Ν,Ν-dimetilformamida, água e um solvente misto dos mesmos. A temperaturade reação precisa ser uma temperatura que pode completar a reação deacoplamento, e é, de preferência, desde a temperatura ambiente até 200°C.Esta reação é realizada, de preferência, em uma atmosfera de gás inerte, e,mais preferivelmente, em uma atmosfera de nitrogênio ou argônio. Emcondições de reação preferíveis, a reação é completada em de 1 a 24 horas, eo progresso da reação pode ser monitorado por meio de uma técnica decromatografia conhecida. O catalisador de metal de transição é, depreferência, um conhecido complexo de paládio, e, mais preferivelmente, umconhecido complexo de paládio, como acetato de paládio(II),diclorobis(trifenilfosfino)paládio (II), tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0), outris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0). Um ligante de fósforo (depreferência, trifenilfosfmo, tri-o-tolilfosfino, triciclo-hexilfosfino, ou tri-t-butilfosfino, por exemplo) pode ser adicionado apropriadamente paraocasionar o prosseguimento eficiente da reação. Também é possível adicionarvantajosamente um sal de amônio quaternário, de preferência, cloreto detetrabutilamônio ou brometo de tetrabutilamônio, por exemplo, para ocasionaro prosseguimento eficiente da reação. Nesta reação, um resultado preferívelpode ser obtido na presença de uma base. A base usada neste momento variade acordo com o material de partida, o solvente usado e análogos, e não éespecificamente limitado. Exemplos preferíveis da base incluem hidróxido desódio, hidróxido de bário, fluoreto de potássio, fluoreto de césio, carbonato desódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e fosfato de potássio. Emcondições de reação preferíveis, a reação é completada em de 1 a 24 horas, eo progresso da reação pode ser monitorado por meio de uma técnica decromatografia conhecida. Nesta reação, o desejado composto de éster (8) podeser obtido de forma eficiente, mesmo quando o composto (18a) é umhalogeneto ou um composto de trifluorometanossulfonato, em que L6 é umátomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo ou grupotrifluorometanossulfonato, por exemplo, e o composto (17) é um composto deácido borônico ou composto de boronato, em que L4 é um grupo boronato ouácido borônico, por exemplo.
As condições de reação na reação de Sonogashira variam deacordo com o material de partida, o solvente e o catalisador de metal detransição, e não são especificamente limitadas desde que as condições sejamsimilares àquelas nesta reação. É possível usar um método conhecido por umapessoa versada na arte para a reação. De preferência, um composto (17), emque L4 representa um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodoou um grupo sulfonato, como um grupo trifluorometanossulfonato, e de 1,0 a5,0 equivalentes de um composto alquino (18b) com relação ao composto (17)são agitados em um solvente, por exemplo. Exemplos preferíveis do solventeusado incluem acetonitrila, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano,benzeno, tolueno, xileno, l-metil-2-pirrolidona, Ν,Ν-dimetilformamida esulfóxido de dimetila. Exemplos mais preferíveis do solvente incluemtetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1-metil-2-pirrolidona e Ν,Ν-dimetilformamida.A temperatura de reação precisa ser uma temperatura que pode completar areação de acoplamento, e é, de preferência, desde a temperatura ambiente até150°C. Esta reação é realizada, de preferência, em uma atmosfera de gásinerte, e, mais preferivelmente, em uma atmosfera de nitrogênio ou argônio.
Em condições de reação preferíveis, a reação é completada em de 1 a 24horas, e o progresso da reação pode ser monitorado por meio de uma técnicade cromatografia conhecida. O catalisador de metal de transição é, depreferência, de 0,01 a 0,5 equivalente com relação ao composto (17) de umconhecido complexo de paládio, e, mais preferivelmente, um conhecidocomplexo de paládio, como acetato de paládio(II),diclorobis(trifenilfosfino)paládio (II), tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) outris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0). Um ligante de fósforo (depreferência, trifenilfosfino, tri-o-tolilfosfino ou tri-t-butilfosfino, porexemplo) pode ser adicionado de maneira vantajosa, por exemplo, paraocasionar o prosseguimento eficiente da reação. Na reação, é possíveladicionar um halogeneto de metal ou um sal de amônio quaternário, depreferência, iodeto de cobre(I), cloreto de lítio, fluoreto de tetrabutilamônioou óxido de prata(I), por exemplo. Um resultado preferível pode ser obtido napresença de uma base. A base usada aqui não é particularmente limitadadesde que uma base seja usada em uma reação de acoplamento similar a estareação. Exemplos preferíveis da base incluem solventes básicos, comodietilamina, trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, piperidina e piridina.
Na reação de acoplamento de Stille, um composto de trialquil-estanho (17), em que L4 representa um grupo alquil-estanho, e de 1,0 a 5,0 equivalentes de um halogeneto ou um composto de trifluorometanossulfonato(18a), em que L6 representa um átomo de cloro, átomo de bromo, átomo deiodo ou grupo trifluorometanossulfonato, com relação ao composto (17) sãoagitados, de preferência, em um solvente na presença de 0,01 a 0,2equivalente de um catalisador e metal de transição com relação ao composto(17), por exemplo. E preferível usar, de maneira vantajosa, de 0,1 a 5,0equivalentes de halogeneto de cobre(I) ou/e cloreto de lítio para ocasionar oprosseguimento eficiente da reação. Exemplos preferíveis do solvente usadonesta reação incluem tolueno, xileno, Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, l-metil-2-pirrolidona e sulfóxido de dimetila. Atemperatura de reação precisa ser uma temperatura que pode completar areação de acoplamento, e é, de preferência, desde a temperatura ambiente até150°C. O catalisador de metal de transição preferível é um complexo depaládio, de preferência, um conhecido complexo de paládio, como acetato depaládio(II), diclorobis(trifenilfosfino)paládio (II), tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) ou tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), porexemplo, e, mais preferivelmente, tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) outris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), por exemplo. Esta reação é realizada,de preferência, em uma atmosfera de gás inerte, e, mais preferivelmente, emuma atmosfera de nitrogênio ou argônio. Em condições de reação preferíveis,a reação é completada em de 1 a 24 horas, e o progresso da reação pode sermonitorado por meio de uma técnica de cromatografia conhecida.
Preparação de composto carbonila (6)
O composto carbonila (6) pode ser preparado a partir de umcomposto (4) como um material de partida de acordo com a Etapa 2-1, porexemplo. Especificamente, a Etapa 2-1 varia de acordo com o material departida e não é particularmente limitado desde que as condições sejamsimilares àquelas nesta reação. É possível usar um método conhecido por umapessoa versada na arte para a reação. Por exemplo, um composto (4) e de 1,0a 5,0 equivalentes de um composto (5) com relação ao composto (4) sãoagitados em um solvente na presença ou ausência de 1,0 a 5,0 equivalentes deuma base com relação ao composto (4) (ver D.D. Davey et ai.,"J. Med.Chem.", 1991, vol.39, p.2671-2677). Exemplos preferíveis da base usadaincluem hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio,carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, hidróxido debário, piridina, lutidina e trietilamina. O solvente usado varia de acordo com omaterial de partida, e não é particularmente limitado desde que o solvente nãoiniba a reação e permita que o material de partida seja dissolvido ali até certograu. Exemplos preferíveis do solvente incluem acetonitrila, tetraidrofurano,sulfóxido de dimetila, Ν,Ν-dimetilformamida e N-metilpirrolidina.Opcionalmente, as bases podem ser usadas como um solvente. A temperaturade reação precisa ser uma temperatura que pode completar a reação sempromover formação de um subproduto indesejável, e é, de preferência, desdea temperatura ambiente até 150°C, por exemplo. Em condições de reaçãopreferíveis, a reação é completada em de 1 a 24 horas, e o progresso da reaçãopode ser monitorado por meio de uma técnica de cromatografia conhecida.Um subproduto indesejável pode ser removido por meio de uma técnicaconhecida por uma pessoa versada na arte, como uma técnica convencional decromatografia ou/e cristalização.
O composto carbonila (6) também pode ser preparado a partirde um composto (17) como um material de partida de acordo com a Etapa 2-10, por exemplo. Especificamente, a Etapa 2-10 varia de acordo com omaterial de partida e não é particularmente limitado desde que as condiçõessejam similares àquelas nesta reação. É possível usar um método conhecidopor uma pessoa versada na arte para a reação. Por exemplo, é possível usarum método de dois estágios de conversão de um composto (17), em que L4representa um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo ou umgrupo sulfonato, como um grupo trifluorometanossulfonato, a um compostode vinila por meio de reação de acoplamento de Stille usando-se de 1,0 a 5,0equivalentes de um composto de vinil-estanho com relação ao composto (17)e, depois, oxidação do ácido carboxílico por meio de reação de oxidação deozônio (ver S.S. Chandran et «/.,"Bioorg. Med. Chem. Lett.", 2001, vol.ll,p. 1493-1496, por exemplo). Também é possível usar reação de inserção demonóxido de carbono usando-se um catalisador de metal de transição (verT.Okano et al.,"Buli. Chem. Soe. Jpn.", 1994, vol.67, p.2329-2332, porexemplo).
Preparação de composto (4)
O composto (4) é obtenível comercialmente ou pode ser obtidopor meio de uma técnica conhecida por uma pessoa versada na arte. Se nãofor comercialmente obtenível, o composto preferível (4), em que L3representa um átomo de flúor, átomo de cloro ou átomo de bromo, pode serobtido oxidando-se um composto de álcool correspondente por meio de umareação de oxidação conhecida por uma pessoa versada na arte; ou o compostocarbonila pode ser obtido reduzindo-se um composto de éster correspondentepor meio de uma reação de reação conhecida.
Preparação de composto (5)
O composto (5) usado nesta etapa é obtenível comercialmenteou pode ser obtido por meio de uma técnica conhecida por uma pessoaversada na arte. (ver M.Komoto et ai."Agr. Biol. Chem.", 1968, vol.32,p.983-987; ou J.M.Kokosa et al.,"J.Org.Chem.", 1983, vol.48, p.3605-3607,por exemplo).
Preparação de composto (7)
Fórmula 41
<formula>formula see original document page 116</formula>
Na fórmula R13 , W, L5 e V1 são como definido acima.
A fórmula de reação acima mostra um exemplo de um métodopara preparar o composto de fosfonato (7). Especificamente, o composto defosfonato (7) é obtenível comercialmente ou pode ser obtido por meio de ummétodo mostrado na Etapa 3-1 acima até Etapa 3-3 acima e conhecido poruma pessoa versada na arte (ver C. Patois et ai."Synth. Commun.", 1991,vol.22, p.2391; ou J.A. Jackson et ai.,"J. Org. Chem.", 1989, vol.20, p.5556,por exemplo). Etapa 3-1 é uma etapa de obter o desejado composto defosfonato (7) por meio de agitação de um composto de fosfonato (20a) e de1,0 a 2,0 equivalentes de um composto de halogeneto de alquila (19a) comrelação ao composto de fosfonato (20a) em um solvente na presença de 1,0 a1,5 equivalente de uma base com relação ao composto de fosfonato (20a) paraintroduzir Ri3, por exemplo. Etapa 3-2 é uma etapa de obter o desejadocomposto de fosfonato (7) por meio de agitação de um composto de fosfonato(19b) e de 1,0 a 2,0 equivalentes de um composto de formiato halogenado(20b) com relação ao composto de fosfonato (19b) em um solvente napresença de 1,0 a 1,5 equivalente de uma base com relação ao composto defosfonato (19b). Etapa 3-3 é uma etapa de obter o desejado composto defosfonato (7) por meio de agitação de um composto de halogeneto de ácidofosfônico (19c) e de 1,0 a 2,0 equivalentes de um composto de éster (20c)com relação ao composto de halogeneto de ácido fosfônico (19c) em umsolvente na presença de 1,0 a 1,5 equivalente de uma base com relação aocomposto de halogeneto de ácido fosfônico (19c). A base usada varia deacordo com o material de partida e não é especificamente limitado. Exemplospreferíveis da base incluem hidreto de sódio, n-butil lítio, diisopropilamida delítio, bis(trimetilsilil)amida de lítio e bis(trimetilsilil)amida de sódio. Osolvente usado varia de acordo com o material de partida, e não éparticularmente limitado desde que o solvente não iniba a reação e permitaque o material de partida seja dissolvido ali até certo grau. Exemplospreferíveis do solvente incluem hexano, tolueno, éter de dietila,tetraidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, triamida hexametilfosfórica e umsolvente misto dos mesmos. A temperatura de reação precisa ser umatemperatura que pode completar a reação sem promover formação de umsubproduto indesejável, e é, de preferência, -78°C a IOO0C. Em condições dereação preferíveis, a reação é completada em de 1 a 24 horas, e o progresso dareação pode ser monitorado por meio de uma técnica de cromatografiaconhecida. Um subproduto indesejável pode ser removido por meio de umatécnica conhecida por uma pessoa versada na arte, como uma técnicaconvencional de cromatografia ou/e cristalização. O desejado composto defosfonato (7) pode ser obtido eficientemente por meio de modificação de R13por meio de uma técnica conhecida por uma pessoa versada na arte.
O composto de halogeneto de alquila (19a), composto defosfonato (19b), composto de halogeneto de ácido fosfônico (19c), compostode fosfonato (20a), composto de formiato halogenado (20b) e composto deéster (20c) usado nesta etapa são comercialmente obteníveis ou podem serobtidos por meio de uma técnica conhecida por uma pessoa versada na arte.
Preparação de composto (10)
O composto (10) pode ser preparado a partir de um composto(6) e um composto (9) de acordo com a Etapa 2-4. Especificamente, a Etapa2-4 varia de acordo com o material de partida e não é particularmente limitadadesde que as condições sejam similares àquelas nesta reação. É possível usarum método conhecido por uma pessoa versada na arte para a reação (verJournal of the American Chemistry, 1961, vol.83, p.173, por exemplo). Depreferência, um composto (6) e de 1,0 a 10,0 equivalentes de um composto(9) com relação ao composto (6) são agitados em um solvente na presença de1,0 a 10,0 equivalentes de uma base com relação ao composto (6), porexemplo. A base usada varia de acordo com o material de partida e não éespecificamente limitada. Exemplos preferíveis da base incluem basesorgânicas, como l,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno e diisopropilamina; e saisde metal alcalino, como carbonato de potássio e carbonato de sódio. Osolvente usado varia de acordo com o material de partida, e não éparticularmente limitado desde que o solvente não iniba a reação e permitaque o material de partida seja dissolvido ali até certo grau. Exemplospreferíveis do solvente incluem hexano, tolueno, éter de dietila,tetraidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, triamida hexametilfosfórica e umsolvente misto dos mesmos. A temperatura de reação precisa ser umatemperatura que pode completar a reação sem promover formação de umsubproduto indesejável, e é, de preferência, -78°C a IOO0C. Em condições dereação preferíveis, a reação é completada em de 1 a 24 horas, e o progresso dareação pode ser monitorado por meio de uma técnica de cromatografiaconhecida. Um subproduto indesejável pode ser removido por meio de umatécnica conhecida por uma pessoa versada na arte, como uma técnicaconvencional de cromatografia ou/e cristalização.
Preparação de composto (9)
O composto (9) usado nesta etapa é obtenível comercialmenteou pode ser obtido por meio de uma técnica conhecida por uma pessoaversada na arte.
Preparação de composto (11)
O composto (11) usado nesta etapa é obtenívelcomercialmente ou pode ser obtido por meio de uma técnica conhecida poruma pessoa versada na arte.Preparação de composto de amina (13)
O composto de amina (13) é obtenível comercialmente oupode ser obtido por meio de uma técnica conhecida por uma pessoa versadana arte. De preferência, o composto pode ser preparado a partir de umcomposto nitro (12) como um material de partida de acordo com a Etapa 2-6.Especificamente, reação de redução na Etapa 2-6 varia de acordo com omaterial de partida e não é particularmente limitado desde que as condiçõessejam similares àquelas nesta reação. É possível usar um método conhecidopor uma pessoa versada na arte para a reação (ver Shin Jikken Kagaku Koza(New Courses ín Experimental Chemistry), vol.14, Yuki Kagobutsu No GoseiTo Hannou (,Synthesis e Reaction of Organic Compounds) [III], editado pelaThe Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., fevereiro de 1978,p. 1333-1341, por exemplo). A reação é, de preferência, um método deredução catalítica usando um catalisador de metal ou um método de reduçãousando um metal, por exemplo. O método de redução catalítica é realizado, depreferência, em uma atmosfera de hidrogênio sob pressão normal até 1OO atm.Exemplos preferíveis do catalisador de metal usado nesta reação incluemplatina, óxido de platina, negro-de-platina, níquel Raney e paládio-carbono. Osolvente usado na presente reação varia de acordo com o material de partida, enão é particularmente limitado desde que o solvente não iniba a reação epermita que o material de partida seja dissolvido ali até certo grau. Exemplospreferíveis do solvente incluem metanol, etanol, éter de dietila,tetraidrofurano, cloreto de metileno, clorofórmio e acetato de etila. É possíveladicionar de maneira vantjosa uma substância ácida, como ácido acético ouácido clorídrico, para ocasionar o prosseguimento eficiente da reação. Ométodo de redução usando um metal emprega, de preferência, zinco, ferro ouestanho, por exemplo, e é realizada, de preferência, em condições ácidasusando-se ácido clorídrico, ácido acético ou cloreto de amônio, por exemplo.O solvente usado na presente reação varia de acordo com o material departida, e não é particularmente limitado desde que o solvente não iniba areação e permita que o material de partida seja dissolvido ali até certo grau.Exemplos preferíveis do solvente incluem metanol, etanol e 2-propanol. Atemperatura de reação precisa ser uma temperatura que pode completar areação sem promover formação de um subproduto indesejável, e é, depreferência, desde a temperatura ambiente até 1OO0C. Em condições de reaçãopreferíveis, a reação é completada em de 1 a 24 horas, e o progresso da reaçãopode ser monitorado por meio de uma técnica de cromatografia conhecida.Um subproduto indesejável pode ser removido por meio de uma técnicaconhecida por uma pessoa versada na arte, como uma técnica convencional decromatografia ou/e cristalização.
O composto de amina preferível (13) também pode serpreparado a partir de um composto (15) como um material de partida que éobtenível comercialmente ou pode ser obtido por meio de uma técnicaconhecida por uma pessoa versada na arte, de acordo com reação deacoplamento na Etapa 2-8, Especificamente, a reação de acoplamento naEtapa 2-8 varia de acordo com o material de partida e não é particularmentelimitada desde que as condições sejam similares àquelas nesta reação. Épossível usar um método conhecido por uma pessoa versada na arte para areação. De preferência, por exemplo, é possível usar um método de doisestágios de realizar reação de acoplamento de benzofenona imina usando-seum catalisador de metal de transição e, depois, realizando-se um tratamentoconhecido de reação de remoção de benzofenona ver S.L. Buchwald eta/.,"Tetrahedron Lett.", 1997, vol.38, p.6367-6370; ou J.F. Hartwig et ai.,"J.Am. Chem. Soc.", 1998, vol.120, p.827-828, por exemplo). Na reação deacoplamento de benzofenona imina, um composto (15) e de 1,0 a 10,0equivalentes de benzofenona imina com relação ao composto (15) sãoagitados em um solvente na presença de 0,01 a 0,2 equivalente de umcatalisador com relação ao composto (15). Exemplos do catalisador que podeser usado incluir complexos de paládio conhecidos, como acetato depaládio(II), diclorobis(trifenilfosfino)paládio (II), tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0); ecatalisadores de níquel conhecidos, como (l,5-ciclooctadieno)níquel (0). Depreferência, é possível adicionar de maneira vantajosa um ligante de fósforo,como trifenilfosfino, tri-o-tolilfosfino, tri-t-butilfosfmo, 2-(di-t-butilfosfmo)bifenila, 2,2'-bis(difenilfosfmo)-1,1 '-binaftila, 1,2-bis(difenilfosfino)etano ou 1, r-bis(difenilfosfino)ferroceno, para ocasionar oprosseguimento eficiente da reação, por exemplo. Um resultado preferívelpode ser obtido na presença de uma base. A base usada não é especificamentelimitado desde que a base seja usada em uma reação de acoplamento similar aesta reação. Exemplos preferíveis da base incluem hidróxido de sódio,hidróxido de bário, fluoreto de potássio, fluoreto de césio, carbonato de sódio,carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de potássio e t-butóxido desódio. O solvente usado varia de acordo com o material de partida e ocatalisador de metal de transição usado, e não é particularmente limitadodesde que o solvente não iniba a reação e permita que o material de partidaseja dissolvido ali até certo grau. Exemplos preferíveis do solvente incluemacetonitrila, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benzeno,tolueno, xileno, l-metil-2-pirrolidona e Ν,Ν-dimetilformamida. Atemperatura de reação precisa ser uma temperatura que pode completar areação de acoplamento, e é, de preferência, desde a temperatura ambiente até100°C, por exemplo. Esta reação é realizada, de preferência, em umaatmosfera de gás inerte, e, mais preferivelmente, em uma atmosfera denitrogênio ou argônio. É possível usar um método conhecido por uma pessoaversada na arte para o tratamento após o segundo estágio (ver T.W.Green,"Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc.,1981). Um subproduto indesejável pode ser removido por meio de umatécnica conhecida por uma pessoa versada na arte, como uma técnicaconvencional de cromatografia ou/e cristalização.
No composto de amina preferível (13), L4 pode ser modificadopor meio de um método conhecido por uma pessoa versada na arte, e umátomo de hidrogênio em L4 pode ser convertido, de preferência, a umsubstituinte de halogênio (ver Shin Jikken Kagaku Koza {New Courses inExperimental Chemistry), vol.14, Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou{Synthesis and Reaction of Organic Compounds) [I], editado pela TheChemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., novembro de 1977, p.354-360,por exemplo).
Preparação de nitro composto (12)
O composto nitro (12) é obtenível comercialmente ou pode serobtido por meio de uma técnica conhecida por uma pessoa versada na arte. Senão for comercialmente obtenível, o composto preferível (12), em que L4representa um átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo ou átomo deiodo, pode ser obtido eficientemente dentre um precursor correspondente pormeio de uma reação de nitração conhecida por uma pessoa versada na arte(ver Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry),vol.14, Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou (.Synthesis and Reaction ofOrganic Compounds) [III], editado pela The Chemical Society of Japan,Maruzen Co., Ltd., fevereiro de 1978, p.1261-1300, por exemplo).Preparação de composto (17)
O composto (17) pode ser obtido por meio de uma técnicaconhecida por uma pessoa versada na arte. De preferência, o composto (17)pode ser preparado i) a partir de um composto (15) como um material departida de acordo com a Etapa 2-9 ou ii) de um composto de amina (13) comoum material de partida de acordo com a Etapa 2-7, por exemplo.
No caso de i), Etapa 2-9 é realizada por meio do mesmométodo como na Etapa 2-1 acima.
No caso de ii), um composto de amina (13) pode serconvertido eficientemente ao composto (17) na Etapa 2-7 por meio detratamento do composto de amina (13) com um solvente misto de anidridoacético e ácido fórmico em um primeiro estágio, condensação do compostocom um composto (14) em condições básicas em um segundo estágio, eaquecimento do condensado com acetato de amônio e ácido acético em umterceiro estágio, por exemplo. No primeiro estágio, um composto (13) éagitado em um solvente misto de 2,0 a 10,0 equivalentes de anidrido acéticocom relação ao composto (13) e de 10,0 a 20,0 equivalentes de ácido fórmicocom relação ao composto (13) da temperatura obtida com resfriamento comgelo até 50°C. No segundo estágio, usa-se, de preferência, de 1,0 a 5,0equivalentes de uma base com relação ao composto (13). Exemplos da baseincluem hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio,hidróxido de lítio, n-butil lítio, diisopropilamida de lítio,bis(trimetilsilil)amida de lítio e bis(trimetilsilil)amida de sódio. O solventeusado na presente reação varia de acordo com o material de partida, e não éparticularmente limitado desde que o solvente não iniba a reação e permitaque o material de partida seja dissolvido ali até certo grau. Exemplospreferíveis do solvente incluem éter de dietila, tetraidrofurano, sulfóxido dedimetila e Ν,Ν-dimetilformamida. De preferência, é possível adicionar iodetode potássio ou iodeto de sódio, por exemplo, para ocasionar o prosseguimentoeficiente da reação. A temperatura de reação precisa ser uma temperatura quepode completar a reação sem promover formação de um subprodutoindesejável, e é, de preferência, desde a temperatura ambiente até IOO0C, porexemplo. No terceiro estágio, o condensado é tratado, de preferência, em umamistura de 5,0 a 10,0 equivalentes de acetato de amônio com relação aocomposto (13) e de 10,0 a 20,0 equivalentes de ácido acético com relação aocomposto (13)ade50a 100°C. Em condições de reação preferíveis, a reaçãoé completada em de 1 a 24 horas, e o progresso da reação pode sermonitorado por meio de uma técnica de cromatografia conhecida. Umsubproduto indesejável pode ser removido por meio de uma técnica conhecidapor uma pessoa versada na arte, como uma técnica convencional decromatografia ou/e cristalização.
O composto (14) usado no segundo estágio desta etapa éobtenível comercialmente ou pode ser obtido por meio de uma técnicaconhecida por uma pessoa versada na arte. Se não for comercialmenteobtenível, o composto preferível (14) pode ser preparado a partir de umcomposto carbonila correspondente por meio de uma reação de halogenaçãoconhecida por uma pessoa versada na arte (ver Shin Jikken Kagaku Koza(New Courses in Experimental Chemistry), vol.19, Yuki Gosei (OrganicSynthesis) [I], editado pela The Chemical Society of Japan, Maruzen Co.,Ltd., junho de 1992, p.363-482, por exemplo).
L4 no composto (17) pode ser modificado por meio de umatécnica conhecida por uma pessoa versada na arte, e pode ser convertido, depreferência, por exemplo, a um grupo iodo (ver S.L. Buchwald et ai." J. Am.Chem. Soc.", 2002, vol.124, p. 14844-14845, por exemplo), um grupo dealquil-estanho inferior (ver J. Marti et al.,"Synth. Commun.", 2000, vol.30,p.3023-3030, por exemplo) ou um grupo de boro (ver N. Miyaura et al." J.Org. Chem.", 1995, vol.60, p.7508-7510, por exemplo). Os compostos (18a) e(18b) são comercialmente obteníveis ou podem ser obtidos por meio de umatécnica conhecida por uma pessoa versada na arte.
O composto da fórmula geral (1-1), fórmula geral (1-2) oufórmula geral (1-4), em que dois de R , R11 e R12 formam um anel, pode serpreparado a partir do composto (2a) como um material de partida, em que R10e R11 formam um anel, por meio do mesmo método que acima. Quando ométodo como acima é realizado usando-se o composto (2a) como um materialde partida, em que R10 ou R11 representa um grupo alquila substituído por umátomo de halogênio, como um átomo de cloro, átomo de bromo ou átomo deiodo, o composto da fórmula geral (1-1), fórmula geral (1-2) ou fórmula geral(1-4), em que dois dentre R10, R11 e R12 formam um anel, pode ser preparadona Etapa 1-2, Etapa 1-5, Etapa 1-6 ou Etapa 1-7.
Método de Preparação Geral 2
O Método de Preparação Geral 2 usado tipicamente para ocomposto da fórmula geral (I) da presente invenção será descrito abaixo.<formula>formula see original document page 126</formula>Na fórmula, Ar1, Ar2, X1, X2, X3, X4, Y10, Yn, R10, R11, R12,na, nb, nh, nf e ne são como definido acima; Y]3 representa um grupocarboxila, grupo éster, grupo tioéster, grupo ditioéster, grupo nitrila, grupotioimino éter ou grupo iminoéter; Y14 representa um átomo de oxigênio,átomo de nitrogênio ou átomo de enxofre; e P1 representa um grupo protetorpara um grupo amino, como um grupo metil carbamato, grupo benzilcarbamato, grupo t-butil carbamato, grupo alila, grupo acetila ou grupoformila.
O Método de Preparação Geral acima 2 inclui um método dereagir um composto (Ia) com um composto de amina (23a) ou composto deamina (23b) de acordo com a Etapa 4-1 ou Etapa 4-5 para converter ocomposto (Ia) a um composto (24) ou composto (26), ou converter umcomposto (Ia) a um composto (24) ou composto (26) de acordo com a Etapa4-9 ou Etapa 4-10 que é uma reação em três estágios incluindo desproteção, ereagir adicionalmente o composto resultante (24) ou composto (26) comamônia, um sal de amônio ou formamida na Etapa 4-2 ou Etapa 4-6 parapreparar um composto da fórmula geral (1-1), da fórmula geral (1-2), dafórmula geral (1-4), da fórmula geral (1-5) ou da fórmula geral (1-6); ummétodo de converter uma vez um composto (24) ou composto (26) a umcomposto de oxazol (25) ou um composto (27) por meio de reação dedesidrogenação na Etapa 4-3 ou Etapa 4-7, e, depois, reagir o composto deoxazol (25) ou o composto (27) com amônia, um sal de amônio, formamidaou um composto de amina (22) na Etapa 4-4, Etapa 4-8 ou Etapa 4-12 parapreparar um composto da fórmula geral (1-1), da fórmula geral (1-2), dafórmula geral (1-4), da fórmula geral (1-5) ou da fórmula geral (1-6); e ummétodo de reagir um composto (Ia) com um composto de amina (23 a) deacordo com a Etapa 4-11 para preparar um composto da fórmula geral (1-1),da fórmula geral (1-4), da fórmula geral (1-5) ou da fórmula geral (1-6).
Preparação de composto de fórmula geral (1-2)O composto da fórmula geral (1-2) pode ser preparado i)reagindo-se um composto (26) na presença de um ácido ou base e,opcionalmente, na presença de amônia, um sal de amônio, formamida ouanálogos de acordo com a Etapa 4-6. O composto da fórmula geral (1-2)também pode ser preparado ii) reagindo-se um composto (25) ou composto(27) com um composto de amina (22), amônia, um sal de amônio, formamidaou análogos de acordo com a Etapa 4-4 ou Etapa 4-8.
O método i), Especificamente, a Etapa 4-6 varia de acordocom o material de partida e não é particularmente limitado desde que ascondições sejam similares àquelas nesta reação. Um método conhecido edescrito em muitos documentos pode ser usado para a reação (verHeterocyclic Compounds, Vol.5, Wiley, New York, N.Y. 1957, p.503; eJournal of Heterocyclie Chemistry, 1982, vol.19, p.193, por exemplo). Depreferência, um composto (26), em que Y14 representa um átomo de oxigênioou átomo de enxofre, é agitado em um solvente na presença de 1,0 a 100,0equivalentes de amônia, um sal de amônio, como acetato de amônio ouamônio carbonato ou formamida com relação ao composto (26), por exemplo.O solvente usado não é especificamente limitado desde que o solvente nãoiniba a reação e permita que o material de partida seja dissolvido ali até certograu. Exemplos preferíveis do solvente incluem solventes de éter, comotetraidrofurano, 1,4-dioxano e éter de dietila; solventes halogenados, comocloreto de metileno, 1,2-dicloroetano e clorofórmio; solventes de álcool, comoálcool de amila e álcool de isopropila; solventes polares, como N5N-dimetilformamida e N-metilpirrolidona; solventes não-polares, como tolueno,benzeno e diclorobenzeno; ácidos orgânicos, como ácido acético; água; e umamistura dos mesmos. Formamida pode ser usada como um solvente. Atemperatura de reação precisa ser uma temperatura que pode completar areação sem promover formação de um subproduto indesejável, e é, depreferência, desde a temperatura ambiente até 200°C, por exemplo. Emcondições de reação preferíveis, a reação é completada em de 1 a 24 horas, eo progresso da reação pode ser monitorado por meio de uma técnica decromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode ser removido pormeio de uma técnica conhecida por uma pessoa versada na arte, como umatécnica convencional de cromatografia, extração ou/e cristalização.
Alternativamente, um composto (26), em que Y4 representaum átomo de nitrogênio, é agitado em um solvente na presença ou ausência de0,1 a 10 equivalentes de um ácido, base ou sal orgânico com relação aocomposto (26). Exemplos preferíveis do ácido, base ou sal orgânico usadoincluem ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico e ácido sulfurico; ácidosorgânicos, como ácido p-toluenossulfônico e ácido metanossulfônico; basesorgânicas, como piridina e dimetilamino piridina; e sais orgânicos, como p-toluenossulfonato de piridínio e hidróxido de tetrabutilamônio. O solventeusado não é especificamente limitado desde que o solvente não iniba a reaçãoe permita que o material de partida seja dissolvido ali até certo grau.Exemplos preferíveis do solvente que podem ser usados incluem solventes deéter, como tetraidrofurano, 1,4-dioxano e éter de dietila; solventeshalogenados, como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano e clorofórmio;solventes de álcool, como metanol, etanol, álcool de amila e álcool deisopropila; solventes polares, como Ν,Ν-dimetilformamida e N-metilpirrolidona; solventes não-polares, como tolueno, benzeno ediclorobenzeno; água; e uma mistura dos mesmos. O ácido, base ou salorgânico acima pode ser usado como um solvente. A temperatura de reaçãoprecisa ser uma temperatura que pode completar a reação sem promoverformação de um subproduto indesejável, e é, de preferência, desde atemperatura ambiente até 200°C, por exemplo. Em condições de reaçãopreferíveis, a reação é completada em de 1 a 24 horas, e o progresso da reaçãopode ser monitorado por meio de uma técnica de cromatografia conhecida.Um subproduto indesejável pode ser removido por meio de uma técnicaconhecida por uma pessoa versada na arte, como uma técnica convencional decromatografia, extração ou/e cristalização.
O método ii), Especificamente, a Etapa 4-4 ou Etapa 4-8 variade acordo com o material de partida e não é particularmente limitado desdeque as condições sejam similares àquelas nesta reação. Um método conhecidoe descrito em muitos documentos pode ser usado para a reação (verHeterocyclic Compounds, vol.5, Wiley, New York, N.Y. 1950, p.214; e TheJournal of Organie Chemistry, 1962, vol.27, p.3240, por exemplo). Porexemplo, um composto de oxazol (25) ou um composto (27) e de 1,0 a 100,0equivalentes de um composto de amina (22), amônia, um sal de amônio,como acetato de amônio ou amônio carbonato ou formamida com relação aocomposto (25) ou composto (27) são agitados em um solvente. O solventeusado não é especificamente limitado desde que o solvente não iniba a reaçãoe permita que o material de partida seja dissolvido ali até certo grau.
Exemplos preferíveis do solvente incluem solventes de éter, comotetraidrofurano, 1,4-dioxano e éter de dietila; solventes halogenados, comocloreto de metileno, 1,2-dicloroetano e clorofórmio; solventes de álcool, comoálcool de amila e álcool de isopropila; solventes polares, como N,N-dimetilformamida e N-metilpirrolidona; solventes não-polares, como tolueno,benzeno e diclorobenzeno; ácidos orgânicos, como ácido acético; água; e umamistura dos mesmos. A fonte de amina a ser reagida pode ser usada como umsolvente. A temperatura de reação precisa ser uma temperatura que podecompletar a reação sem promover formação de um subproduto indesejável, eé, de preferência, desde a temperatura ambiente até 200°C, por exemplo. Emcondições de reação preferíveis, a reação é completada em de 1 a 24 horas, eo progresso da reação pode ser monitorado por meio de uma técnica decromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode ser removido pormeio de uma técnica conhecida por uma pessoa versada na arte, como umatécnica convencional de cromatografia, extração ou/e cristalização. Ocomposto de amina (22) usado nesta etapa é obtenível comercialmente oupode ser obtido por meio de uma técnica conhecida por uma pessoa versadana arte.
Preparação de composto de fórmula geral (I-1), fórmula geral (I-4), fórmulageral (I-5) e fórmula geral (1-6)
O composto da fórmula geral (I-1), da fórmula geral (I-4), dafórmula geral (I-5) ou da fórmula geral (I-6) pode ser preparado i) reagindo-seum composto (24) ou composto (25) na presença de amônia, um sal deamônio, formamida ou análogos de acordo com a Etapa 4-2 ou Etapa 4-12, Ocomposto da fórmula geral (I-1), da fórmula geral (I-4), da fórmula geral (I-5)ou da fórmula geral (I-6) também pode ser preparado reagindo-se umcomposto (Ia) com um composto de amina (23a) de acordo com a Etapa 4-11.
O método i), Especificamente, a Etapa 4-2 ou Etapa 4-12 é omesmo método que na Etapa 4-6,
O método ii), especificamente a Etapa 4-11, varia de acordocom o material de partida e não é particularmente limitado desde que ascondições sejam similares àquelas nesta reação. Um método conhecido edescrito em muitos documentos pode ser usado para a reação (ver Journal ofthe Chemical Society, 1962, p.5149; e Journal of the Chemical Society, 1983,vol.26, p.1187, por exemplo). Por exemplo, um composto (la), em que Y13representa um grupo nitrila, grupo tioimino éter ou grupo imino éter, e de 1,0a 5,0 equivalentes de um composto de amina (23a) com relação ao composto(Ia) são agitados em um solvente. O solvente usado não é especificamentelimitado desde que o solvente não iniba a reação e permita que o material departida seja dissolvido ali até certo grau. Exemplos preferíveis do solventeincluem solventes de éter, como tetraidrofurano, 1,4-dioxano e éter de dietila;solventes halogenados, como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano eclorofórmio; solventes de álcool, como metanol, etanol, butanol, álcool deamila e álcool de isopropila; solventes polares, como Ν,Ν-dimetilformamida eN-metilpirrolidona; solventes não-polares, como tolueno, benzeno ediclorobenzeno; ácidos orgânicos, como ácido acético; água; e uma misturados mesmos. O rendimento pode ser aperfeiçoado quando se realiza a reaçãona presença de 1,0 a 10,0 equivalentes de uma amina orgânica, comotrietilamina, diisopropilamina ou piridina ou um sal de metal alcalino, comocarbonato de potássio ou carbonato de sódio com relação ao composto (la). Atemperatura de reação precisa ser uma temperatura que pode completar areação sem promover formação de um subproduto indesejável, e é, depreferência, desde a temperatura ambiente até 200°C, por exemplo. Emcondições de reação preferíveis, a reação é completada em de 1 a 72 horas, eo progresso da reação pode ser monitorado por meio de uma técnica decromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode ser removido pormeio de uma técnica conhecida por uma pessoa versada na arte, como umatécnica convencional de cromatografia, extração ou/e cristalização.
Preparação de composto (24) e composto (26)
O composto (24) ou composto (26) pode ser preparadoreagindo-se um composto (Ia) com um composto de amina (23a) oucomposto de amina (23b) de acordo com a Etapa 4-1 ou Etapa 4-5.Especificamente, a Etapa 4-1 ou Etapa 4-5 varia de acordo com o material departida e não é particularmente limitado desde que as condições sejamsimilares àquelas nesta reação. Um método conhecido e descrito em muitosdocumentos pode ser usado para a reação (ver Shin Jikken Kagaku Koza(New Courses in Experimental Chemistry), vol.22, Yuki Gosei (OrganicSynthesis) [IV], editado pela The Chemical Society of Japah, Maruzen Co.,Ltd., novembro de 1992, p.137-163; e Organic Synthesis, 1941, I, p.5, porexemplo). Por exemplo, um composto (la), em que Yi3 representa um grupocarboxila, e de 1,0 a 10,0 equivalentes de um composto (23a) ou composto(23b) com relação ao composto (la) são agitados em um solvente na presençade 0,1 a 10,0 equivalentes de um agente de condensação com relação aocomposto (la). O agente de condensação usado varia de acordo com omaterial de partida e não é especificamente limitado. Exemplos preferíveis deagente de condensação incluem ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico eácido sulfurico; ácidos orgânicos, como ácido p-toluenossulfônico e ácidometanossulfônico, 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida, l-etil-3-(3'-dimetilaminopropil) carbodiimida, benzotriazol-1 -iloxitris(dimetilamino)fosfônio hexafluorofosfato, cianofosfonato de dietila e cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfônico. De preferência, de 1,0 a 5,0 equivalentes de N-hidroxissuccinimida, N-hidroxibenzotriazol ou dimetilaminopiridina podemser adicionados com relação ao composto (Ia) para ocasionar oprosseguimento eficiente da reação, por exemplo. O solvente usado varia deacordo com o material de partida e o agente de condensação usado, e não éparticularmente limitado desde que o solvente não iniba a reação e permitaque o material de partida seja dissolvido ali até certo grau. Exemplospreferíveis do solvente incluem solventes halogenados, como clorofórmio,cloreto de metileno e 1,2-dicloroetano; e solventes polares, comotetraidrofurano e Ν,Ν-dimetilformamida. A temperatura de reação precisa seruma temperatura que pode completar a reação sem promover formação de umsubproduto indesejável, e é, de preferência, da temperatura obtida comresfriamento com gelo até 150°C, por exemplo. Em condições de reaçãopreferíveis, a reação é completada em de 1 a 24 horas, e o progresso da reaçãopode ser monitorado por meio de uma técnica de cromatografia conhecida.
Um subproduto indesejável pode ser removido por meio de uma técnicaconhecida por uma pessoa versada na arte, como uma técnica convencional decromatografia ou/e cristalização.
Alternativamente, um composto (la), em que Yi 3 representaum grupo ciano, grupo imino éter ou grupo tioimino éter, e de 1,0 a 100,0equivalentes de um composto de amina (23a) ou composto de amina (23b)com relação ao composto (la) são agitados em um solvente. O solvente usadonão é especificamente limitado desde que o solvente não iniba a reação epermita que o material de partida seja dissolvido ali até certo grau. Exemplospreferíveis do solvente incluem solventes de éter, como tetraidrofurano, 1,4-dioxano e éter de dietila; solventes halogenados, como cloreto de metileno,1,2-dicloroetano e clorofórmio; solventes de álcool, como metanol, etanol eálcool de isopropila; solventes polares, como Ν,Ν-dimetilformamida e N-metilpirrolidona; solventes não-polares, como tolueno, benzeno ediclorobenzeno; ácidos orgânicos, como ácido acético; bases orgânicas, comopiridina; água; e uma mistura dos mesmos. O composto de amina (23a) oucomposto de amina (24b) pode ser usado como um solvente. O rendimentopode ser aperfeiçoado quando se usa de 0,1 a 1,0 equivalente de um ácidoinorgânico, como ácido clorídrico, um ácido de Lewis, como trifluoroboratoou um ácido orgânico, como ácido p-toluenossulfônico, ou de 1,0 a 10,0equivalentes de uma base orgânica, como trietilamina, piridina ediisopropiletilamina, com relação ao composto (la). A temperatura de reaçãoprecisa ser uma temperatura que pode completar a reação sem promoverformação de um subproduto indesejável, e é, de preferência, de 0 a 200°C, porexemplo. Em condições de reação preferíveis, a reação é completada em de 1a 24 horas, e o progresso da reação pode ser monitorado por meio de umatécnica de cromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode serremovido por meio de uma técnica conhecida por uma pessoa versada na arte,como uma técnica convencional de cromatografia, extração ou/e cristalização.
O composto (24) ou composto (26) também pode serpreparado a partir de um composto (Ia) de acordo com a Etapa 4-9 ou Etapa4-10, Especificamente, a Etapa 4-9 ou Etapa 4-10 consiste de uma reação emtrês estágios incluindo uma etapa de desproteção. Em um primeiro estágio,um composto (Ia) é condensado com um composto (23c) ou composto (23d)por meio de desidrogenação. Em um segundo estágio, o grupo protetor édesprotegido. Em um terceiro estágio, o condensado é condensado com umcomposto (23 e).
A reação de condensação de primeiro estágio pode serrealizada por meio do mesmo método que na Etapa 4-1. A reação dedesproteção de segundo estágio varia de acordo com o material de partida enão é particularmente limitada desde que as condições sejam similaresàquelas nesta reação. Um método conhecido e descrito em muitosdocumentos pode ser usado para a reação (ver T.W. Green,"Protective Groupsin Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., 1999, p.615-626). Depreferência, o composto de condensação no primeiro estágio, em que Pirepresenta um grupo t-butil carbamato, é agitado em um solvente na presençade 1,0 a 100,0 equivalentes de um ácido com relação ao composto, porexemplo. Exemplos do ácido usado incluem ácidos inorgânicos, como ácidoclorídrico e ácido sulfurico; e ácidos orgânicos, como ácido trifluoroacético eácido metanossulfônico. O solvente usado não é especificamente limitadodesde que o solvente não iniba a reação e permita que o material de partidaseja dissolvido ali até certo grau. Exemplos preferíveis do solvente incluemacetato de etila, metanol, etanol, 1,4-dioxano, cloreto de metileno,clorofórmio, metanol, álcool de isopropila, Ν,Ν-dimetilformamida e N-metilpirrolidona. A temperatura de reação precisa ser uma temperatura quepode completar a reação sem promover formação de um subprodutoindesejável, e é, de preferência, de 0 a 100°C, por exemplo. Em condições dereação preferíveis, a reação é completada em de 1 a 24 horas, e o progresso dareação pode ser monitorado por meio de uma técnica de cromatografiaconhecida. Um subproduto indesejável pode ser removido por meio de umatécnica conhecida por uma pessoa versada na arte, como uma técnicaconvencional de cromatografia, extração ou/e cristalização.
A reação de condensação de terceiro estágio pode ser realizadapor meio do mesmo método que na Etapa 4-1.
Preparação de composto (Ia)O composto (Ia) pode ser preparado a partir de um composto(4) ou composto (17) por meio do mesmo método que na Etapa 2-1 ou Etapa2-10 acima.
Preparação de composto (25) e composto (27)
O composto (25) ou composto (27) pode ser preparado a partirdo composto (24) ou composto (26) por meio de reação de desidrogenação deacordo com a Etapa 4-3 ou Etapa 4-7, Especificamente, a Etapa 4-3 ou Etapa4-7 varia de acordo com o material de partida e não é particularmentelimitado desde que as condições sejam similares àquelas nesta reação. Ummétodo conhecido e descrito em muitos documentos pode ser usado para areação (ver The Chemistry of Heterocyclic Compounds, 45; Wiley, NewYork, 1986, p.l, por exemplo). Por exemplo, o composto (24) ou composto(26) é agitado em um solvente na presença de 1,0 a 100,0 equivalentes de umreagente de desidrogenação com relação ao composto (24) ou composto (26).O reagente de desidrogenação usado varia de acordo com o material departida e não é especificamente limitado. Exemplos preferíveis do reagente dedesidrogenação incluem oxicloreto de fósforo, cloreto de tionila, fosgênio,trifosgênio, carbonildiimidazol, ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, trifenilfosfino-tetracloreto decarbono, e trifenilfosfino-tetrabrometo de carbono. O solvente usado não éespecificamente limitado desde que o solvente não iniba a reação e permitaque o material de partida seja dissolvido ali até certo grau. Exemplospreferíveis do solvente incluem solventes de éter, como tetraidrofurano, 1,4-dioxano e éter de dietila; solventes halogenados, como cloreto de metileno,1,2-dicloroetano e clorofórmio; solventes polares, como N,N-dimetilformamida e N-metilpirrolidona; solventes não-polares, como tolueno,benzeno e diclorobenzeno; e uma mistura dos mesmos. O reagente dedesidrogenação pode ser usado como um solvente. A temperatura de reaçãoprecisa ser uma temperatura que pode completar a reação sem promoverformação de um subproduto indesejável, e é, de preferência, de 0 a 200°C, porexemplo. Em condições de reação preferíveis, a reação é completada em de 1a 24 horas, e o progresso da reação pode ser monitorado por meio de umatécnica de cromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode serremovido por meio de uma técnica conhecida por uma pessoa versada na arte,como uma técnica convencional de cromatografia, extração ou/e cristalização.Preparação de composto (23a), composto (23b), composto (23c), composto(23 d) e composto (23 e)
O composto (23a), composto (23b), composto (23c), composto(23 d) e composto (23 e) são comercialmente obteníou podem ser obtidos pormeio de uma técnica conhecida por uma pessoa versada na arte.Método de Preparação Geral 3
Método de Preparação Geral 3 usdo tipicamente para ocomposto da fórmula geral (I) da presente invenção será descrito abaixo.
Fórmula 43
<formula>formula see original document page 137</formula>
Na fórmula, Ar1, Ar2, X1, X3, X4, Y10, Y11, R10, R11, R12, L2, L4,na, nb, nf e ne são como definido acima; e Pr representa um grupo protetorpara um átomo de nitrogênio heterociclo, como um grupo tritila, grupometoximetila, grupo benzila ou grupo ácido metanossulfônico.
O Método de Preparação Geral 3 acima inclui um método dereagir um composto (17) com um composto heterocíclico (28) na Etapa 5-1para preparar um composto da fórmula geral (1-2), da fórmula geral (1-5) ouda fórmula geral (1-6); e um método de reagir um composto (17) com umcomposto heterocíclico (29) apresentando um grupo protetor na Etapa 5-2para converter uma vez o composto (17) a um composto da fórmula geral (I-3) apresentando um grupo protetor, e desproteger o grupo protetor docomposto da fórmula geral (1-3) e reagir o composto com um composto (2b)na Etapa 5-3 para preparar um composto da fórmula geral (1-2), da fórmulageral (1-5) ou da fórmula geral (1-6).
Preparação de compostos de fórmula geral (1-2) e (1-3)
O composto da fórmula geral (1-2) ou (1-3) pode ser preparadoi) reagindo-se um composto (17) com um composto (28) ou composto (29) deacordo com a Etapa 5-1 ou Etapa 5-2. O composto da fórmula geral (1-2)também pode ser preparado por meio de ii) desproteção do grupo protetor docomposto da fórmula geral (1-3) e, depois, de reação do composto com umcomposto (2b) de acordo com a Etapa 5-3.
O método i), Especificamente, a Etapa 5-1 ou Etapa 5-2 variade acordo com o material de partida e não é particularmente limitado desdeque as condições sejam similares àquelas nesta reação. Um método conhecidoe descrito em muitos documentos, como reação de Mizoroki-Heck (ver R.F.Heck,"Org. Reactions", 1982, vol.27, p.345, por exemplo) ou reação deSonogashira (ver K. Sonogashira,"Comprehensive Organic Synthesis", 1991,vol.3, p.521, por exemplo) pode ser usado para a reação.
Na reação de Mizoroki-Heck, um composto (17), em que L4representa um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo ou umgrupo sulfonato, como um grupo trifluorometanossulfonato, e de 1,0 a 5,0equivalentes de um composto (28) ou composto (29), em que Xi representaum grupo alquenila, com relação ao composto (17) são agitados em umsolvente na presença de 0,01 a 0,5 equivalente de um catalisador e metal detransição com relação ao composto (17), por exemplo. O catalisador de metalde transição usado é, de preferência, um complexo de paládio, por exemplo, e,mais preferivelmente, um conhecido complexo de paládio, como acetato depaládio(II), diclorobis(trifenilfosfino)paládio (II),tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) ou tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0).
E possível adicionar, de preferência, um ligante de fósforo, comotrifenilfosfino, tri-o-tolilfosfmo, tri-t-butilfosfino ou 2-(di-t-butilfosfino)bifenila, por exemplo, para ocasionar o prosseguimento eficienteda reação. Um resultado preferível pode ser obtido na presença de uma base.
A base usada não é especificamente limitado desde que a base seja usada emuma reação de acoplamento similar a esta reação. Exemplos preferíveis dabase incluem trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, N,N-diciclo-hexilmetilamina e cloreto de tetrabutilamônio. O solvente usado varia deacordo com o material de partida e o catalisador de metal de transição usado,e não é particularmente limitado desde que o solvente não iniba a reação epermita que o material de partida seja dissolvido ali até certo grau. Exemplospreferíveis do solvente incluem acetonitrila, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benzeno, tolueno, xileno, 1-metil-2-pirrolidona e N,N-dimetilformamida. A temperatura de reação precisa ser uma temperatura quepode completar a reação de acoplamento, e é, de preferência, desde atemperatura ambiente até 150°C, por exemplo. Esta reação é realizada, depreferência, em uma atmosfera de gás inerte, e, mais preferivelmente, em umaatmosfera de nitrogênio ou argônio, por exemplo. Em condições de reaçãopreferíveis, a reação é completada em de 1 a 24 horas, e o progresso da reaçãopode ser monitorado por meio de uma técnica de cromatografia conhecida.Um subproduto indesejável pode ser removido por meio de uma técnicaconhecida por uma pessoa versada na arte, como uma técnica convencional decromatografia, extração ou/e cristalização.
Na reação de Sonogashira, um composto (17), em que L4representa um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo ou umgrupo sulfonato, como um grupo trifluorometanossulfonato, e de 1,0 a 5,0equivalentes de um composto (28) ou composto (29), em que X1 representaum grupo alquinila, com relação ao composto (17) são stirred em um solventena presença de 0,01 a 0,5 equivalente de um catalisador e metal de transiçãocom relação ao composto (17), por exemplo. O catalisador de metal detransição usado é, de preferência, um conhecido complexo de paládio, porexemplo, e, mais preferivelmente, um conhecido complexo de paládio, comoacetato de paládio(II), diclorobis(trifenilfosfino)paládio (II),tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) ou tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0).E possível adicionar, de preferência, um ligante de fósforo, comotrifenilfosfino, tri-o-tolilfosfino ou tri-t-butilfosfino, por exemplo, paraocasionar o prosseguimento eficiente da reação. Na reação, é possível obterum bom resultado quando se adiciona um halogeneto de metal ou um sal deamônio quaternário, de preferência, iodeto de cobre(I), cloreto de lítio,fluoreto de tetrabutilamônio ou óxido de prata(I), por exemplo. Um resultadopreferível pode ser obtido na presença de uma base. A base usada aqui não éparticularmente limitada desde que uma base seja usada em uma reação deacoplamento similar a esta reação. Exemplos preferíveis da base incluemdietilamina, trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, uma piperidina e piridina.Exemplos preferíveis do solvente used incluem acetonitrila, tetraidrofurano,1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benzeno, tolueno, xileno, l-metil-2-pirrolidona, Ν,Ν-dimetilformamida e sulfóxido de dimetila. Exemplos maispreferíveis do solvente incluem tetraidrofurano, 1,4-dioxano, l-metil-2-pirrolidona e Ν,Ν-dimetilformamida. A temperatura de reação precisa seruma temperatura que pode completar a reação de acoplamento, e é, depreferência, desde a temperatura ambiente até 15O0C, por exemplo. Estareação é realizada, de preferência, em uma atmosfera de gás inerte, e, maispreferivelmente, em uma atmosfera de nitrogênio ou argônio, por exemplo.Em condições de reação preferíveis, a reação é completada em de 1 a 24horas, e o progresso da reação pode ser monitorado por meio de uma técnicade cromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode ser removidopor meio de uma técnica conhecida por uma pessoa versada na arte, comouma técnica convencional de cromatografia, extração ou/e cristalização.
O método ii), Especificamente, a Etapa 5-3 consiste de reaçãode desproteção de primeiro estágio e reação de segundo estágio com umcomposto (2b). The reação de desproteção de primeiro estágio varia de acordocom o material de partida e não é particularmente limitado desde que ascondições sejam similares àquelas nesta reação. Um método conhecido edescrito em muitos documentos pode ser usado para a reação (ver T.W.Green,"Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc.,1999, p.615-626). De preferência, o composto da fórmula geral (1-3) é agitadoem um solvente na presença de 1,0 a 100,0 equivalentes de um ácido ou basecom relação ao composto da fórmula geral (1-3), por exemplo. Exemplospreferíveis do ácido used incluem ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico eácido sulfurico; e ácidos orgânicos, como ácido trifluoroacético, ácidometanossulfônico e ácido p-toluenossulfônico. Exemplos preferíveis da baseusada incluem hidróxidos de metal alcalino, como hidróxido de sódio ehidróxido de potássio; carbonatos de metal alcalino, como carbonato depotássio e carbonato de sódio; e aminas orgânicas, como amônia emetilamina. O solvente usado não é especificamente limitado desde que osolvente não iniba a reação e permita que o material de partida seja dissolvidoali até certo grau. Exemplos preferíveis do solvente incluem acetonitrila,tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, acetato de etila, metanol,etanol, benzeno, tolueno, xileno, clorofórmio, cloreto de metileno, água; euma mistura dos mesmos. É possível usar um ácido ou base como umsolvente. A temperatura de reação precisa ser uma temperatura que podecompletar a reação de desproteção, e é, de preferência, desde a temperaturaambiente até 150°C, por exemplo. Em condições de reação preferíveis, areação é completada em de 1 a 24 horas, e o progresso da reação pode sermonitorado por meio de uma técnica de cromatografia conhecida. Umsubproduto indesejável pode ser removido por meio de uma técnica conhecidapor uma pessoa versada na arte, como uma técnica convencional decromatografia, extração ou/e cristalização. A reação de segundo estágio docomposto (1-3) com o composto (2b) pode ser realizada por meio do mesmométodo que na Etapa 1-3.Preparação de composto (28)
Fórmula 44
<formula>formula see original document page 142</formula>
<formula>formula see original document page 142</formula>
Na fórmula, X1, Y10, Yn, YM, R10, R11 e R12 são como definidoacima; L7 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, comoum átomo de cloro, átomo de bromo ou átomo de iodo, um grupo sulfonato,como um grupo trifluorometanossulfonato, um grupo trialquil-estanho ou umgrupo de saída, como um grupo boronato ou ácido borônico; e Y15 representaum átomo de oxigênio, ou um átomo de nitrogênio que pode ser substituídopor um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A4 acima.
O composto (28) pode ser preparado por meio de i)condensação de um composto (31) com um composto de alqueno ou alquinode acordo com a Etapa 6-1. O composto (28) também pode ser preparado pormeio de ii) ciclização de um composto (32) de acordo com a Etapa 6-2.
O método i), Especificamente, a Etapa 6-1 varia de acordocom o material de partida e não é particularmente limitado desde que ascondições sejam similares àquelas nesta reação. Um método conhecido edescrito em muitos documentos, como reação de Mizoroki-Heck (ver R.F.Heck,"Org. Reactions", 1982, vol.27, p.345, por exemplo), reação de Suzuki-Miyaura (ver A. Suzuki,"Chem. Rev.", 1995, vol.95, p.2457, por exemplo),reação de Sonogashira (ver K. Sonogashira,"Comprehensive OrganicSynthesis", 1991, vol.3, p.521) ou reação de acoplamento de Stille (ver J.K.Stille,"Angew. Chem. Int. Ed. Engl.", 1986, vol.25, p.508, por exemplo) podeser usado para a reação.
Na reação de Mizoroki-Heck, um composto (31), em que L7representa um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo ou umgrupo sulfonato, como um grupo trifluorometanossulfonato, e de 1,0 a 5,0equivalentes de um composto de alqueno, em que o composto de alquenorefere-se a um composto apresentando uma dupla ligação na molécula, comrelação ao composto (31) são agitados em um solvente na presença de 0,01 a0,2 equivalente de um catalisador e metal de transição com relação aocomposto (31), por exemplo. O catalisador de metal de transição usado é, depreferência, um complexo de paládio, por exemplo, e, mais preferivelmente,um conhecido complexo de paládio, como acetato de paládio(II),diclorobis(trifenilfosfino)paládio (II), tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) outris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0). É possível adicionar, de preferência,um ligante de fósforo, como trifenilfosfino, tri-o-tolilfosfino, tri-t-butilfosfmoou 2-(di-t-butilfosfino)bifenila, por exemplo, para ocasionar o prosseguimentoeficiente da reação. Um resultado preferível pode ser obtido na presença deuma base. A base usada não é especificamente limitado desde que a base sejausada em uma reação de acoplamento similar a esta reação. Exemplospreferíveis da base incluem trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, N5N-diciclo-hexilmetilamina e cloreto de tetrabutilamônio. O solvente usado variade acordo com o material de partida e o catalisador de metal de transiçãousado, e não é particularmente limitado desde que o solvente não iniba areação e permita que o material de partida seja dissolvido ali até certo grau.Exemplos preferíveis do solvente incluem acetonitrila, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benzeno, tolueno, xileno, l-metil-2-pirrolidona eΝ,Ν-dimetilformamida. A temperatura de reação precisa ser uma temperaturaque pode completar a reação de acoplamento, e é, de preferência, desde atemperatura ambiente até 150°C, por exemplo. Esta reação é realizada, depreferência, em uma atmosfera de gás inerte, e, mais preferivelmente, em umaatmosfera de nitrogênio ou argônio, por exemplo. Em condições de reaçãopreferíveis, a reação é completada em de 1 a 24 horas, e o progresso da reaçãopode ser monitorado por meio de uma técnica de cromatografia conhecida.Um subproduto indesejável pode ser removido por meio de uma técnicaconhecida por uma pessoa versada na arte, como uma técnica convencional decromatografia, extração ou/e cristalização.
Na reação de Suzuki-Miyaura, um composto (31), em que L7representa um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo ou umgrupo sulfonato, como um grupo trifluorometanossulfonato, e de 1,0 a 5,0equivalentes de um ácido alqueno ou alquino borônico ou composto deboronato, em que o ácido borônico ou composto de boronato refere-se a umácido borônico ou composto de boronato diretamente ligado a uma duplaligação ou tripla ligação, com relação ao composto (31) são agitados em umsolvente na presença de 0,01 a 0,5 equivalente de um catalisador e metal detransição com relação ao composto (31), por exemplo. O catalisador de metalde transição usado é, de preferência, um conhecido complexo de paládio, e,mais preferivelmente, um conhecido complexo de paládio, como acetato depaládio(II), diclorobis(trifenilfosfino)paládio (II), tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) ou tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0). É possível adicionar,de preferência, um ligante de fósforo como trifenilfosfino, tri-o-tolilfosfino,triciclo-hexilfosfino ou tri-t-butilfosfino, por exemplo, para ocasionar oprosseguimento eficiente da reação. Também é possível adicionarvantajosamente um sal de amônio quaternário, de preferência, cloreto detetrabutilamônio ou brometo de tetrabutilamônio, por exemplo, para ocasionaro prosseguimento eficiente da reação. Nesta reação, um resultado preferívelpode ser obtido na presença de uma base. A base usada neste momento variade acordo com o material de partida, o solvente usado e análogos, e não éespecificamente limitado. Exemplos preferíveis da base incluem hidróxido desódio, hidróxido de bário, fluoreto de potássio, fluoreto de césio, carbonato desódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e fosfato de potássio. Osolvente usado varia de acordo com o material de partida e o catalisador demetal de transição usado, e não é particularmente limitado desde que osolvente não iniba a reação e permita que o material de partida seja dissolvidoali até certo grau. Exemplos preferíveis do solvente incluem acetonitrila,tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benzeno, tolueno, xileno, 1-metil-2-pirrolidona, Ν,Ν-dimetilformamida, água e um solvente misto dosmesmos. A temperatura de reação precisa ser uma temperatura que podecompletar a reação de acoplamento, e é, de preferência, desde a temperaturaambiente até 200°C, por exemplo. Esta reação é realizada, de preferência, emuma atmosfera de gás inerte, e, mais preferivelmente, em uma atmosfera denitrogênio ou argônio, por exemplo. Em condições de reação preferíveis, areação é completada em de 1 a 24 horas, e o progresso da reação pode sermonitorado por meio de uma técnica de cromatografia conhecida. Umsubproduto indesejável pode ser removido por meio de uma técnica conhecidapor uma pessoa versada na arte, como uma técnica convencional decromatografia, extração ou/e cristalização. O composto desejado (28) tambémpode ser obtido a partir de uma combinação do composto de ácido borônicoou composto de boronato (31), em que L7 representa um grupo de ácidoborônico ou grupo de boronato, com um composto de alqueno halogenado oucomposto de trifluorometanossulfonato enol por meio do mesmo métodoindicado acima.
Na reação de Sonogashira, um composto (31), em que L7representa um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo ou umgrupo sulfonato, como um grupo trifluorometanossulfonato, e de 1,0 a 5,0equivalentes de um composto de alquino, em que o composto de alquinorefere-se a um composto apresentando HC=C- na molécula, com relação aocomposto (31) são agitadas em um solvente na presença de 0,01 a 0,5equivalente de um catalisador e metal de transição com relação ao composto(31), por exemplo. O catalisador de metal de transição usado é, depreferência, um conhecido complexo de paládio, por exemplo, e, maispreferivelmente, um conhecido complexo de paládio, como acetato depaládio(II), diclorobis(trifenilfosfino)paládio (II), tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) ou tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0). É possível adicionar,de preferência, um ligante de fósforo, como trifenilfosfino, tri-o-tolilfosfinoou tri-t-butilfosfino, por exemplo, para ocasionar o prosseguimento eficienteda reação. Na reação, é possível obter um bom resultado quando se adicionaum halogeneto de metal ou um sal de amônio quaternário, de preferência,iodeto de cobre(I), cloreto de lítio, fluoreto de tetrabutilamônio ou óxido deprata(I), por exemplo. Um resultado preferível pode ser obtido na presença deuma base. A base usada aqui não é particularmente limitada desde que umabase seja usada em uma reação de acoplamento similar a esta reação.Exemplos preferíveis da base incluem dietilamina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, a piperidina e piridina. Exemplos preferíveis do solventeused incluem acetonitrila, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano,benzeno, tolueno, xileno, 1-metil-2-pirrolidona, Ν,Ν-dimetilformamida esulfóxido de dimetila. Exemplos mais preferíveis do solvente incluemtetraidrofurano, 1,4-dioxano, l-metil-2-pirrolidona e Ν,Ν-dimetilformamida.A temperatura de reação precisa ser uma temperatura que pode completar areação de acoplamento, e é, de preferência, desde a temperatura ambiente até150°C, por exemplo. Esta reação é realizada, de preferência, em umaatmosfera de gás inerte, e, mais preferivelmente, em uma atmosfera denitrogênio ou argônio, por exemplo. Em condições de reação preferíveis, areação é completada em de 1 a 24 horas, e o progresso da reação pode sermonitorado por meio de uma técnica de cromatografia conhecida. Umsubproduto indesejável pode ser removido por meio de uma técnica conhecidapor uma pessoa versada na arte, como uma técnica convencional decromatografia, extração ou/e cristalização.
Na reação de acoplamento de Stille, um composto (31), emque L7 representa um átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo ougrupo trifluorometanossulfonato, e 1,0 equivalente ou mais de um compostode trialquil-estanho, em que o composto de trialquil-estanho refere-se a umcomposto de alquil-estanho ligado diretamente a uma dupla ligação ou triplaligação, com relação ao composto (31) são agitados em um solvente napresença de 0,01 a 0,2 equivalente de um catalisador e metal de transição comrelação ao composto (31), por exemplo. O catalisador de metal de transiçãousado é, de preferência, um complexo de paládio, por exemplo, e, maispreferivelmente, um conhecido complexo de paládio, como acetato depaládio(II), diclorobis(trifenilfosfino)paládio (II), tetraquis (trifenilfosfmo)paládio (0) ou tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0). É possível adicionar de0,1 a 5,0 equivalentes de halogeneto de cobre(I) ou/e cloreto de lítio paraocasionar o prosseguimento eficiente da reação. Exemplos preferíveis dosolvente usado incluem tolueno, xileno, Ν,Ν-dimetilformamida, N5N-dimetilacetamida, l-metil-2-pirrolidona e sulfóxido de dimetila. Atemperatura de reação precisa ser uma temperatura que pode completar areação de acoplamento, e é, de preferência, desde a temperatura ambiente até100°C, por exemplo. Esta reação é realizada, de preferência, em umaatmosfera de gás inerte, e, mais preferivelmente, em uma atmosfera denitrogênio ou argônio, por exemplo. Em condições de reação preferíveis, areação é completada em de 1 a 24 horas, e o progresso da reação pode sermonitorado por meio de uma técnica de cromatografia conhecida. Umsubproduto indesejável pode ser removido por meio de uma técnica conhecidapor uma pessoa versada na arte, como uma técnica convencional decromatografia, extração ou/e cristalização. O composto desejado (28) tambémpode ser obtido a partir de uma combinação do composto de estanho (31), emque L7 representa um grupo trialquil-estanho, com um composto de alquenohalogenado ou composto de trifluorometanossulfonato enol por meio domesmo método indicado acima. O composto de alqueno halogenado refere-sea um composto cujo átomo de hidrogênio ligado à dupla ligação na moléculaé substituído por um átomo de halogênio. O composto detrifluorometanossulfonato enol refere-se a um composto cujo átomo dehidrogênio do grupo enol éster na molécula é substituído por um grupotrifluorometanossulfonila.
O método ii), Especificamente, a Etapa 6-2 pode ser realizadopor meio do mesmo método que na Etapa 4-2 ou Etapa 4-6.Preparação de composto (31)
O composto (31) é obtenível comercialmente ou preparado pormeio de um método conhecido por uma pessoa versada na arte. Se não forcomercialmente obtenível, o composto (31), em que L7 é um grupo de ácidoborônico ou grupo de boronato, pode ser preparado por meio de um métodoconhecido por uma pessoa versada na arte, por exemplo, embora o métodovarie de acordo com o material de partida (ver Shin Jikken Kagaku Koza(New Courses in Experimental Chemistry), vol.22, Yuki Gosei (OrganicSynthesis) [VI], editado pela The Chemical Society of Japan, Maruzen Co.,Ltd., setembro de 1992, p.61-90, por exemplo). O composto (31), em que L7 éum grupo trialquil-estanho, pode ser preparado por meio de um métodoconhecido por uma pessoa versada na arte, embora o método varie de acordocom o material de partida (ver Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses inExperimental Chemístry), vol.22, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [VI],editado pela The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., setembro de1992, p. 179-201, por exemplo).
Preparação de composto (32)
O composto (32) é obtenível comercialmente ou pode serpreparado por meio de um método conhecido por uma pessoa versada na arte.Se não for comercialmente obtenível, o composto (32) pode ser preparado pormeio do mesmo método que na Etapa 1-1 ou Etapa 4-1, por exemplo.
Preparação de composto (29)
O composto (29) é obtenível comercialmente ou pode serpreparado por meio do mesmo método que no caso de O composto (28) senão for comercialmente obtenível.
O composto da fórmula geral (1-5) ou da fórmula geral (1-6)pode ser preparado a partir do composto (28) ou composto (29), em que doisdentre Riu, R11 e Riz formam um anel, como um material de partida por meiodo mesmo método indicado acima.Método de Preparação Geral 4
Método de Preparação Geral 4 usado tipicamente para ocomposto da fórmula geral (I) da presente invenção será descrito abaixo.
Fórmula 45
<formula>formula see original document page 149</formula>
Na fórmula, Ar1, Ar2, X1, X3, X4, Y10, Y11, R10, R11, R12, L2, L7,Pr, na, nb, nf e ne são como definido acima; e L7'representa um átomo dehidrogênio, um átomo de halogênio, como um átomo de cloro, átomo debromo ou átomo de iodo, um grupo sulfonato, como um grupotrifluorometanossulfonato, um grupo trialquil- um grupo trialquil-estanho ouum grupo de saída, como um grupo boronato ou ácido borônico.
O Método de Preparação Geral 4 acima inclui um método decondensar um composto (33) com um composto heterocíclico (34a) na Etapa7-1 para preparar um composto da fórmula geral (1-2), da fórmula geral (1-5)ou da fórmula geral (1-6); e um método de condensar um composto (33) comum composto heterocíclico (34b) apresentando um grupo protetor na Etapa 7-2 para converter o composto (33) a um composto da fórmula geral (1-3)apresentando um grupo protetor, e desproteger o grupo protetor do compostoda fórmula geral (1-3) e subseqüentemente reagir o composto com umcomposto (2b) na Etapa 5-3 para preparar um composto da fórmula geral (I-2), da fórmula geral (1-5) ou da fórmula geral (1-6).
Preparação de composto de fórmula geral (1-2) e composto de fórmula geral0=3}
O composto da fórmula geral (1-2) ou o composto da fórmulageral (1-3) pode ser preparado reagindo-se um composto (33) com umcomposto (34a) ou composto (34b) de acordo com a Etapa 7-1 ou Etapa 7-2.Especificamente, a Etapa 7-1 ou Etapa 7-2 varia de acordo com o material departida e não é particularmente limitado desde que as condições sejamsimilares àquelas nesta reação. Um método conhecido e descrito em muitosdocumentos pode ser usado para a reação. Exemplos preferíveis do métodoincluem reação de Mizoroki-Heck (ver R.F. Heck,"Org. Reactions", 1982,vol.27, p.345, por exemplo), reação de Suzuki-Miyaura (ver A.Suzuki,"Chem. Rev.", 1995, vol.95, p.2457, por exemplo), reação deSonogashira (ver K. Sonogashira,"Comprehensive Organic Synthesis", 1991,vol.3, p.521) e reação de acoplamento de Stille (ver J.K. Stille,"Angew.Chem. Int. Ed. Engl.", 1986, vol.25, p.508, por exemplo).
Na reação de Mizoroki-Heck, um composto (33), em que L7'representa um átomo de hidrogênio, e X1 representa um grupo alquenila, e de0,5 a 5,0 equivalentes de um composto (34a) ou composto (34b), em que L7representa um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo ou umgrupo sulfonato, como um grupo trifluorometanossulfonato, com relação aocomposto (33) são agitados em um solvente na presença de 0,01 a 1,0equivalente de um catalisador e metal de transição com relação ao composto(33), por exemplo. O catalisador de metal de transição usado é, depreferência, um complexo de paládio, por exemplo, e, mais preferivelmente,um conhecido complexo de paládio, como acetato de paládio(II),diclorobis(trifenilfosfino)paládio (II), tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) outris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0). É possível adicionar, de preferência,um ligante de fósforo, como trifenilfosfmo, tri-o-tolilfosfmo, tri-t-butilfosfinoou 2-(di-t-butilfosfino)bifenila, por exemplo, para ocasionar o prosseguimentoeficiente da reação. Um resultado preferível pode ser obtido na presença deuma base. A base usada não é especificamente limitado desde que a base sejausada em uma reação de acoplamento similar a esta reação. Exemplospreferíveis da base incluem trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, N,N-diciclo-hexilmetilamina e cloreto de tetrabutilamônio. O solvente usado variade acordo com o material de partida e o catalisador de metal de transiçãousado, e não é particularmente limitado desde que o solvente não iniba areação e permita que o material de partida seja dissolvido ali até certo grau.Exemplos preferíveis do solvente incluem acetonitrila, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benzeno, tolueno, xileno, 1-metil-2-pirrolidona eΝ,Ν-dimetilformamida. A temperatura de reação precisa ser uma temperaturaque pode completar a reação de acoplamento, e é, de preferência, desde atemperatura ambiente até 150°C, por exemplo. Esta reação é realizada, depreferência, em uma atmosfera de gás inerte, e, mais preferivelmente, em umaatmosfera de nitrogênio ou argônio, por exemplo. Em condições de reaçãopreferíveis, a reação é completada em de 1 a 24 horas, e o progresso da reaçãopode ser monitorado por meio de uma técnica de cromatografia conhecida.Um subproduto indesejável pode ser removido por meio de uma técnicaconhecida por uma pessoa versada na arte, como uma técnica convencional decromatografia, extração ou/e cristalização.
Na reação de Suzuki-Miyaura, um composto (33), em que L7'representa um grupo boronato ou ácido borônico, e de 0,5 a 5,0 equivalentesde um composto (34a) ou composto (34b), em que L7 representa um átomo decloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo ou um grupo sulfonato, comoum grupo trifluorometanossulfonato, com relação ao composto (33) sãoagitados em um solvente na presença de 0,01 a 1,0 equivalente de umcatalisador e metal de transição com relação ao composto (33), por exemplo.O catalisador de metal de transição usado é, de preferência, um conhecidocomplexo de paládio, por exemplo, e, mais preferivelmente, um conhecidocomplexo de paládio, como acetato de paládio(II),diclorobis(trifenilfosfino)paládio (II), tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) outris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0). E possível adicionar, de preferência,um ligante de fósforo, como trifenilfosfino, tri-o-tolilfosfino, triciclo-hexilfosfino ou tri-t-butilfosfino, por exemplo, para ocasionar oprosseguimento eficiente da reação. Pode-se obter um bom resultado quandose adiciona apropriadamente um sal de amônio quaternário, de preferência,cloreto de tetrabutilamônio ou brometo de tetrabutilamônio, por exemplo.Nesta reação, um resultado preferível pode ser obtido na presença de umabase. A base usada neste momento varia de acordo com o material de partida,o solvente usado e análogos, e não é especificamente limitado. Exemplospreferíveis da base incluem hidróxido de sódio, hidróxido de bário, fluoretode potássio, fluoreto de césio, carbonato de sódio, carbonato de potássio,carbonato de césio e fosfato de potássio. O solvente usado varia de acordocom o material de partida e o catalisador de metal de transição usado, e não éparticularmente limitado desde que o solvente não iniba a reação e permitaque o material de partida seja dissolvido ali até certo grau. Exemplospreferíveis do solvente incluem acetonitrila, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benzeno, tolueno, xileno, 1-metil-2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida, água e um solvente misto dos mesmos. A temperatura dereação precisa ser uma temperatura que pode completar a reação deacoplamento, e é, de preferência, desde a temperatura ambiente até 200°C, porexemplo. Esta reação é realizada, de preferência, em uma atmosfera de gásinerte, e, mais preferivelmente, em uma atmosfera de nitrogênio ou argônio,por exemplo. Em condições de reação preferíveis, a reação é completada emde 1 a 24 horas, e o progresso da reação pode ser monitorado por meio deuma técnica de cromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode serremovido por meio de uma técnica conhecida por uma pessoa versada na arte,como uma técnica convencional de cromatografia, extração ou/e cristalização.O composto desejado da fórmula geral (1-2) ou fórmula geral (1-3) tambémpode ser obtido a partir de uma combinação do composto (33), em que L7representa um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo ou umgrupo sulfonato, como um grupo trifluorometanossulfonato, com o composto(34a) ou composto (34b), em que L7 representa um grupo boronato ou ácidoborônico, por meio do mesmo método indicado acima.
Na reação de Sonogashira, um composto alquino (33), em queL7' representa um átomo de hidrogênio, e Xi representa um grupo alquinila, ede 0,5 a 5,0 equivalentes de um composto (34a) ou composto (34b), em queL7 representa um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo ouum grupo sulfonato, como um grupo trifluorometanossulfonato, com relaçãoao composto (33) são agitados em um solvente na presença de 0,01 a 1,0equivalente de um metal de transição com relação ao composto (33), porexemplo. O catalisador de metal de transição usado é, de preferência, umconhecido complexo de paládio, por exemplo, e, mais preferivelmente, umconhecido complexo de paládio, como acetato de paládio(II),diclorobis(trifenilfosfino)paládio (II), tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) outris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0). É possível adicionar, de preferência,um ligante de fósforo, como trifenilfosfino, tri-o-tolilfosfino ou tri-t-butilfosfmo, por exemplo, para ocasionar o prosseguimento eficiente dareação. Na reação, é possível obter um bom resultado quando se adiciona umhalogeneto de metal ou um sal de amônio quaternário, como, de preferência,iodeto de cobre(I), cloreto de lítio, fluoreto de tetrabutilamônio ou óxido deprata(I), por exemplo. Um resultado preferível pode ser obtido na presença deuma base. A base usada aqui não é particularmente limitada desde que umabase seja usada em uma reação de acoplamento similar a esta reação.Exemplos preferíveis da base incluem dietilamina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, uma piperidina e piridina. Exemplos preferíveis dosolvente usado incluem acetonitrila, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benzeno, tolueno, xileno, l-metil-2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila e uma mistura dos mesmos.Exemplos mais preferíveis do solvente incluem tetraidrofurano, 1,4-dioxano,l-metil-2-pirrolidona e Ν,Ν-dimetilformamida. A temperatura de reaçãoprecisa ser uma temperatura que pode completar a reação de acoplamento, e é,de preferência, desde a temperatura ambiente até 150°C, por exemplo. Estareação é realizada, de preferência, em uma atmosfera de gás inerte, e, maispreferivelmente, em uma atmosfera de nitrogênio ou argônio, por exemplo.Em condições de reação preferíveis, a reação é completada em de 1 a 24horas, e o progresso da reação pode ser monitorado por meio de uma técnicade cromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode ser removidopor meio de uma técnica conhecida por uma pessoa versada na arte, comouma técnica convencional de cromatografia, extração ou/e cristalização.
Na reação de acoplamento de Stille, um composto (33), emque L7' representa um átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo ougrupo trifluorometanossulfonato, e de 0,5 a 5,0 equivalentes de um composto(34a) ou composto (34b), em que L7 representa um grupo alquil- um grupotrialquil-estanho, com relação ao composto (33) são agitados em um solventena presença de 0,01 a 1,0 equivalente de um catalisador e metal de transiçãocom relação ao composto (33), por exemplo. O catalisador de metal detransição usado é, de preferência, um conhecido complexo de paládio, comoacetato de paládio(II), diclorobis(trifenilfosfino)paládio (II),tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) ou tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0),por exemplo, e, mais preferivelmente, tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) outris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), por exemplo. De 0,1 a 5,0equivalentes de halogeneto de cobre(I) ou/e cloreto de lítio podem ser usadosvantajosamente para ocasionar o prosseguimento eficiente da reação.Exemplos preferíveis do solvente usado incluem tolueno, xileno, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, l-metil-2-pirrolidona, sulfóxido dedimetila e uma mistura dos mesmos. A temperatura de reação precisa ser umatemperatura que pode completar a reação de acoplamento, e é, de preferência,desde a temperatura ambiente até 150°C, por exemplo. Esta reação érealizada, de preferência, em uma atmosfera de gás inerte, e, maispreferivelmente, em uma atmosfera de nitrogênio ou argônio, por exemplo.Em condições de reação preferíveis, a reação é completada em de 1 a 24horas, e o progresso da reação pode ser monitorado por meio de uma técnicade cromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode ser removidopor meio de uma técnica conhecida por uma pessoa versada na arte, comouma técnica convencional de cromatografia, extração ou/e cristalização. Ocomposto desejado da fórmula geral (1-2) ou fórmula geral (1-3) também podeser obtido a partir de uma combinação do composto (33), em que L7representa um grupo trialquil-estanho, com o composto (34a) ou composto(35b), em que L3 representa um átomo de cloro, átomo de bromo, átomo deiodo ou grupo trifluorometanossulfonato, por meio do mesmo métodoindicado acima.
Preparação de composto (34a) e composto (34b)
O composto (34a) ou composto (34b) pode ser preparado pormeio do mesmo método que no caso de O composto (31).Preparação de composto (33)
O composto (33) pode ser preparado a partir de um composto(13) ou composto (15) por meio do mesmo método que na Etapa 2-7 ou Etapa2-9.
O composto da fórmula geral (1-5) ou da fórmula geral (1-6)pode ser preparado a partir do composto (34a) ou composto (34b), em quedois dentre R105 R11 e R12 formam um anel, como um material de partida pormeio do mesmo método indicado acima.
Método de Preparação Geral 5
Método de Preparação Geral usado tipicamente 5 para ocomposto da fórmula geral (!) da presente invenção será descrito abaixo.<formula>formula see original document page 157</formula>Na fórmula, Arb Ar2, Xb X3, X4, Yio, Yii, R26, R10, RU, R12,Pr, na, nb, nf, ne e L2 são como definido acima; L8 representa um grupofosfito, como um grupo dietilfosfonila, um sal de fosfônio, como brometo detrifenilfosfônio, um grupo silila, como um grupo trimetilsilila, ou um grupocarboxila; e R27 representa um grupo selecionado do Grupo Substituinte A3indicado acima.
O Método de Preparação Geral 5 acima é um exemplo de ummétodo de condensar um composto (35) com um composto heterocíclico(36a) na Etapa 8-1 para preparar um composto da fórmula geral (1-2), dafórmula geral (1-5) ou da fórmula geral (1-6); ou um método de reagir umcomposto (35) com um composto heterocíclico (36b) apresentando um grupoprotetor na Etapa 8-2 para converter uma vez o composto (35) a um compostoda fórmula geral (1-3) apresentando um grupo protetor, e desproteger o grupoprotetor do composto da fórmula geral (1-3) e, subseqüentemente, reagir ocomposto com um composto (2b) na Etapa 5-3 para preparar um composto dafórmula geral (1-2), da fórmula geral (1-5) ou da fórmula geral (1-6).
Preparação de composto de fórmula geral (1-2) e composto de fórmula geral (I-3)
O composto da fórmula geral (1-2) ou o composto da fórmulageral (1-3) pode ser preparado reagindo-se um composto (35) com umcomposto (36a) ou (36b) de acordo com a Etapa 8-1 ou Etapa 8-2.
Especificamente, a Etapa 8-1 ou Etapa 8-2 varia de acordo com o material departida e não é particularmente limitada desde que as condições sejamsimilares àquelas nesta reação. É possível usar um método conhecido edescrito em muitos documentos, como reação de Wittig, reação de Horner-Emmons ou reação de Peterson (ver Shin Jikken Kagaku Koza (new Coursesin Experimental Chemistry), vol.19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I],editado pela The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., junho de1992, p.57-85, por exemplo).Na reação de Wittig, um composto (35), em que Lg representaum sal de fosfônio, e de 0,5 a 2,0 equivalentes de um composto carbonila(36a) ou um composto (36b) com relação ao composto (35) são agitados emum solvente na presença de 1,0 a 5,0 equivalentes de uma base com relaçãoao composto (35), por exemplo. Esta reação pode ser um método de reagirprimeiro um composto (35) com uma base para formar um ileto de fósforo e,depois, adicionar um composto carbonila (36a) ou um composto (36b) aoileto; ou um método de adicionar uma base na presença de um composto (35)e um composto carbonila (36a) ou um composto (36b). A base usada varia deacordo com o material de partida e o solvente, e não é especificamentelimitado. Exemplos preferíveis da base incluem hidróxidos de metal alcalino,como hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; carbonatos de metal alcalino,como carbonato de sódio; sais de metal alcalino de alcoóis, como metóxido desódio e t-butóxido de potássio; bases orgânicas, como trietilamina, piridina ediazabiciclononeno; metais orgânicos, como butil lítio e diisobutilamida delítio; e hidretos de metal alcalino, como hidreto de sódio. O solvente usadovaria de acordo com o material de partida e a base usada, e não éparticularmente limitado desde que o solvente não iniba a reação e permitaque o material de partida seja dissolvido ali até certo grau. Exemplospreferíveis do solvente usado incluem solventes polares, como nitrometano,acetonitrila, l-metil-2-pirrolidona, Ν,Ν-dimetilformamida e sulfóxido dedimetila; solventes de éter, como tetraidrofurano, 1,4-dioxano e 1,2-dimetoxietano; solventes não-polares, como benzeno, tolueno e xileno;solventes de álcool, como etanol e metanol; solventes halogenados, comoclorofórmio e cloreto de metileno; água; e um solvente misto dos mesmos. Atemperatura de reação precisa ser uma temperatura que pode completar areação sem promover formação de um subproduto indesejável, e é, depreferência, de -78 a 150°C, por exemplo. Em condições de reaçãopreferíveis, a reação é completada em de 1 a 24 horas, e o progresso da reaçãopode ser monitorado por meio de uma técnica de cromatografia conhecida.Um subproduto indesejável pode ser removido por meio de uma técnicaconhecida por uma pessoa versada na arte, como uma técnica convencional decromatografia, extração ou/e cristalização.
Na reação de Horner-Emmons, um composto (35), em que L8representa um grupo fosfito, é reagido com de 0,5 a 2,0 equivalentes de umcomposto carbonila (36a) ou um composto (36b) com relação ao composto(35) em um solvente na presença de 1,0 a 5,0 equivalentes de uma base comrelação ao composto (35), por exemplo. Esta reação pode ser um método detratar primeiramente um composto (35) e uma base para formar um carbânione, depois, adicionar um composto carbonila (36a) ou um composto (36b) aocarbânion; ou um método de adicionar uma base na presença de um composto(35) e um composto carbonila (36a) ou um composto (36b). A base usadavaria de acordo com o material de partida e o solvente e não éespecificamente limitado. Exemplos preferíveis da base incluem hidróxidosde metal alcalino, como hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; carbonatos demetal alcalino, como carbonato de sódio; sais de metal alcalino de alcoóis,como metóxido de sódio e t-butóxido de potássio; bases orgânicas, comotrietilamina, piridina e diazabiciclononeno; metais orgânicos, como butil lítioe diisobutilamida de lítio; hidretos de metal alcalino, como hidreto de sódio; esais de amônia metal alcalino, como amida de sódio. O solvente usado variade acordo com o material de partida e a base usada, e não é particularmentelimitado desde que o solvente não iniba a reação e permita que o material departida seja dissolvido ali até certo grau. Exemplos preferíveis do solventeincluem solventes polares, como l-metil-2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida e sulfóxido de dimetila; solventes de éter, comotetraidrofurano, 1,4-dioxano e 1,2-dimetoxietano; solventes não-polares,como benzeno, tolueno e xileno; solventes de álcool, como etanol e metanol;água; e um solvente misto dos mesmos. A temperatura de reação precisa seruma temperatura que pode completar a reação sem promover formação de umsubproduto indesejável, e é, de preferência, de -78 a 150°C, por exemplo. Emcondições de reação preferíveis, a reação é completada em de 1 a 24 horas, eo progresso da reação pode ser monitorado por meio de uma técnica decromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode ser removido pormeio de uma técnica conhecida por uma pessoa versada na arte, como umatécnica convencional de cromatografia, extração ou/e cristalização.
Na reação de Peterson, um composto (35), em que L8representa um grupo silila, é reagido com de 0,5 a 2,0 equivalentes de umcomposto carbonila (36a) ou um composto (36b) com relação ao composto(35) em um solvente na presença de 1,0 a 5,0 equivalentes de uma base comrelação ao composto (35), por exemplo. Esta reação pode ser um método detratar primeiramente um composto (35) e uma base para formar um carbânione, depois, adicionar um composto carbonila (36a) ou um composto (36b) aocarbânion; ou um método de adicionar uma base na presença de um composto(35) e um composto carbonila (36a) ou um composto (36b). A base usadavaria de acordo com o material de partida e o solvente e não éespecificamente limitado. Exemplos preferíveis da base incluem hidróxidosde metal alcalino, como hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; carbonatos demetal alcalino, como carbonato de sódio; sais de metal alcalino de alcoóis,como metóxido de sódio e t-butóxido de potássio; bases orgânicas, comotrietilamina, piridina e diazabiciclononeno; metais orgânicos, como butil lítioe diisobutilamida de lítio; hidretos de metal alcalino, como hidreto de sódio; esais de amônia metal alcalino, como amida de sódio. O solvente usado variade acordo com o material de partida e a base usada, e não é particularmentelimitado desde que o solvente não iniba a reação e permita que o material departida seja dissolvido ali até certo grau. Exemplos preferíveis do solventeincluem solventes polares, como l-metil-2-pirrolidona, N5N-dimetilformamida e sulfóxido de dimetila; solventes de éter, comotetraidrofurano, 1,4-dioxano e 1,2-dimetoxietano; solventes não-polares,como benzeno, tolueno e xileno; solventes de álcool, como etanol e metanol;água; e um solvente misto dos mesmos. A temperatura de reação precisa seruma temperatura que pode completar a reação sem promover formação de umsubproduto indesejável, e é, de preferência, de -78 a 150°C, por exemplo. Emcondições de reação preferíveis, a reação é completada em de 1 a 24 horas, eo progresso da reação pode ser monitorado por meio de uma técnica decromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode ser removido pormeio de uma técnica conhecida por uma pessoa versada na arte, como umatécnica convencional de cromatografia, extração ou/e cristalização.
Preparação de composto (36a) e composto (36b)
O composto (36a) e o composto (36b) são comercialmenteobteníveis ou podem ser preparados por meio de uma técnica conhecida poruma pessoa versada na arte. Se não for comercialmente obtenível, oscompostos podem ser preparados por meio de acilação de um composto (31),por exemplo (ver Shin Jikken Kagaku Koza {New Courses in ExperimentalChemistry), vol.21, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [III], editado pela TheChemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., fevereiro de 1991, p. 184-194,por exemplo).
Preparação de composto (35)
O composto (35) pode ser preparado a partir de um composto(6) ou composto (17) como um material de partida por meio de um métodoconhecido e descrito em muitos documentos. De preferência, por exemplo, i)o composto (35) como um reagente de Wittig, em que L8 representa um sal defosfônio, pode ser preparado por meio de halogenação de um composto deálcool correspondente por meio de um método conhecido por uma pessoaversada na arte (ver Shin Jikken Kagaku Koza {New Courses in ExperimentalChemistry), vol.19, Yuki Gosei {Organic Synthesis) [I], editado pela TheChemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., junho de 1992, p.430-438, porexemplo), e, depois, reagir o composto com um composto deorganofosforado, como trifenilfosfino (ver Organic Reaction, 1965, vol.14,p.270, por exemplo), ii) O composto (35) como um reagente de Horner-Emmons, em que L8 representa um fosfito, pode ser preparado por meio dehalogenação de um composto de álcool correspondente por meio de ummétodo conhecido por uma pessoa versada na arte (ver Shin Jikken KagakuKoza (New Courses in Experimental Chemistry), vol.19, Yuki Gosei (OrganicSynthesis) [I], editado pela The Chemical Society of Japan, Maruzen Co.,Ltd., junho de 1992, p.430-438, por exemplo), e, depois, reação do compostocom um fosfinito de alquila via reação de Arbuzov (ver Chemical Review,1981, vol.81, p.415, por exemplo) ou com um fosfinito de metal por meio dereação de Becker (ver Journal of the American Chemical Society, 1945,vol.67, p.1180, por exemplo). Alternativamente, o reagente de Horner-Emmons pode ser preparado a partir de um composto de carbonilacorrespondente e um clorofosfato na presença de uma base (ver The Journalof Organic Chemistry, 1989, vol.54, p.4750, por exemplo), iii) O composto(35) como um reagente de Peterson, em que L9 representa um grupo silila,pode ser preparado a partir de um composto de halogênio correspondente eum cloreto de trialquilasilila na presença de uma base (ver Journal ofOrganometallic Chemistry, 1983, vol.248, p.51, por exemplo).
O composto da fórmula geral (1-5) ou o composto da fórmulageral (1-6) pode ser preparado a partir do composto (36a) ou composto (36b),em que dois de R10, R11 e R12 formam um anel, como um material de partidapor meio do mesmo método indicado acima.
Método de Preparação Geral 6
Método de Preparação Geral 6 usado tipicamente para ocomposto da fórmula geral (!) da presente invenção será descrito abaixo.Formula 47
<formula>formula see original document page 164</formula>Na fórmula, Ar1, Ar2, X1, X3, X4, Y10, YiijL2, L8, R26, R27, R10,R , R , Pr, na, nb, nf e ne são como definido acima.
O Método de Preparação Geral 6 acima é um exemplo de ummétodo de condensar um composto (6) com um composto heterocíclico (38a)na Etapa 9-1 para preparar um composto da fórmula geral (1-2), da fórmulageral (1-5) ou da fórmula geral (1-6); ou um método de condensar umcomposto (6) com um composto heterocíclico (38b) apresentando um grupoprotetor na Etapa 9-2 para converter o composto (6) a um composto dafórmula geral (1-3) apresentando um grupo protetor, e desproteger o grupoprotetor do composto da fórmula geral (1-3) e reagir subseqüentemente ocomposto com um composto (2b) na Etapa 5-3 para preparar um composto dafórmula geral (1-2), da fórmula geral (1-5) ou da fórmula geral (1-6).Preparação de composto de fórmula geral (1-2) e composto de fórmula geralÜi3)
O composto da fórmula geral (1-2) ou fórmula geral (1-3) podeser preparado reagindo-se um composto (6) com um composto (38a) oucomposto (36b) de acordo com a Etapa 9-1 ou Etapa 9-2. Especificamente, aEtapa 9-1 ou Etapa 9-2 varia de acordo com o material de partida e não éparticularmente limitado desde que as condições sejam similares àquelasnesta reação. Um método conhecido e descrito em muitos documentos, comoreação de Wittig, reação de Horner-Emmons ou reação de Peterson pode serusado para a reação (ver Jikken Kagaku Koza (iCourses in ExperimentalChemistry), vol.19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], editado pela TheChemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., junho de 1992, p.57-85, porexemplo).
Na reação de Wittig, um composto carbonila (6) e de 0,5 a 2,0equivalentes de um composto (38a) ou composto (38b), em que L8 representaum sal de fosfônio, com relação ao composto carbonila (6) são agitados emum solvente na presença de 1,0 a 5,0 equivalentes de uma base com relaçãoao composto carbonila (6), por exemplo. Esta reação pode ser um método dereagir primeiro a composto (38a) ou composto (38b) com uma base paraformar um ileto de fósforo e, depois, adicionar um composto carbonila (6) aoileto; ou um método de adicionar uma base na presença de um compostocarbonila (6) e um composto (38a) ou composto (38b). A base usada varia deacordo com o material de partida e o solvente e não é especificamentelimitado. Exemplos preferíveis da base incluem hidróxidos de metal alcalino,como hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; carbonatos de metal alcalino,como carbonato de sódio; sais de metal alcalino de alcoóis, como metóxido desódio e t-butóxido de potássio; bases orgânicas, como trietilamina, piridina ediazabiciclononeno; metais orgânicos, como butil lítio e diisobutilamida delítio; e hidretos de metal alcalino, como hidreto de sódio. O solvente usadovaria de acordo com o material de partida e a base usada, e não éparticularmente limitado desde que o solvente não iniba a reação e permitaque o material de partida seja dissolvido ali até certo grau. Exemplospreferíveis do solvente used incluem solventes polares, como nitrometano,acetonitrila, l-metil-2-pirrolidona, Ν,Ν-dimetilformamida e sulfóxido dedimetila; solventes de éter, como tetraidrofurano, 1,4-dioxano e 1,2-dimetoxietano; solventes não-polares, como benzeno, tolueno e xileno;solventes de álcool, como etanol e metanol; solventes halogenados, comoclorofórmio e cloreto de metileno; água; e um solvente misto dos mesmos. Atemperatura de reação precisa ser uma temperatura que pode completar areação sem promover formação de um subproduto indesejável, e é, depreferência, de -78 a 150°C, por exemplo. Em condições de reaçãopreferíveis, a reação é completada em de 1 a 24 horas, e o progresso da reaçãopode ser monitorado por meio de uma técnica de cromatografia conhecida.Um subproduto indesejável pode ser removido por meio de uma técnicaconhecida por uma pessoa versada na arte, como uma técnica convencional decromatografia, extração ou/e cristalização.Na reação de Horner-Emmons, um composto carbonila (6) ede 0,5 a 2,0 equivalentes de um composto (38a) ou composto (38b), em queLs representa um grupo fosfito, com relação ao composto carbonila (6) sãoagitados em um solvente na presença de 1,0 a 5,0 equivalentes de uma basecom relação ao composto carbonila (6), por exemplo. Esta reação pode ser ummétodo de tratar primeiramente um composto (38a) ou composto (38b) e umabase para formar um carbânion e, depois, adicionar um composto carbonila(6) ao carbânion; ou um método de adicionar uma base na presença de umcomposto carbonila (6) e um composto (38a) ou composto (38b). A baseusada varia de acordo com o material de partida e o solvente e não éespecificamente limitado. Exemplos preferíveis da base incluem hidróxidosde metal alcalino, como hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; carbonatos demetal alcalino, como carbonato de sódio; sais de metal alcalino de alcoóis,como metóxido de sódio e t-butóxido de potássio; bases orgânicas, comotrietilamina, piridina e diazabiciclononeno; metais orgânicos, como butil lítioe diisobutilamida de lítio; hidretos de metal alcalino, como hidreto de sódio; esais de amônia metal alcalino, como amida de sódio. O solvente usado variade acordo com o material de partida e a base usada, e não é particularmentelimitado desde que o solvente não iniba a reação e permita que o material departida seja dissolvido ali até certo grau. Exemplos preferíveis do solventeincluem solventes polares, como l-metil-2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida e sulfóxido de dimetila; solventes de éter, comotetraidrofurano, 1,4-dioxano e 1,2-dimetoxietano; solventes não-polares,como benzeno, tolueno e xileno; solventes de álcool, como etanol e metanol;água; e um solvente misto dos mesmos. A temperatura de reação precisa seruma temperatura que pode completar a reação sem promover formação de umsubproduto indesejável, e é, de preferência, de -78 a 150°C, por exemplo. Emcondições de reação preferíveis, a reação é completada em de 1 a 24 horas, eo progresso da reação pode ser monitorado por meio de uma técnica decromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode ser removido pormeio de uma técnica conhecida por uma pessoa versada na arte, como umatécnica convencional de cromatografia, extração ou/e cristalização.
Na reação de Peterson, um composto carbonila (6) e de 0,5 a2,0 equivalentes de um composto (38a) ou composto (38b), em que L8representa um grupo silila, com relação ao composto carbonila (6) sãoagitados em um solvente na presença de 1,0 a 5,0 equivalentes de uma basecom relação ao composto carbonila (6), por exemplo. Esta reação pode ser ummétodo de tratar primeiramente um composto (38a) ou composto (38b) e umabase para formar um carbânion e, depois, adicionar um composto carbonila(6) ao carbânion; ou um método de adicionar uma base na presença de umcomposto carbonila (6) e um composto (38a) ou composto (38b). A baseusada varia de acordo com o material de partida e o solvente e não éespecificamente limitado. Exemplos preferíveis da base incluem hidróxidosde metal alcalino, como hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; carbonatos demetal alcalino, como carbonato de sódio; sais de metal alcalino de alcoóis,como metóxido de sódio e t-butóxido de potássio; bases orgânicas, comotrietilamina, piridina e diazabiciclononeno; metais orgânicos, como butil lítioe diisobutilamida de lítio; hidretos de metal alcalino, como hidreto de sódio; esais de amônia metal alcalino, como amida de sódio. O solvente usado variade acordo com o material de partida e a base usada, e não é particularmentelimitado desde que o solvente não iniba a reação e permita que o material departida seja dissolvido ali até certo grau. Exemplos preferíveis do solventeincluem solventes polares, como l-metil-2-pirrolidona, N5N-dimetilformamida e sulfóxido de dimetila; solventes de éter, comotetraidrofurano, 1,4-dioxano e 1,2-dimetoxietano; solventes não-polares,como benzeno, tolueno e xileno; solventes de álcool, como etanol e metanol;água; e um solvente misto dos mesmos. A temperatura de reação precisa seruma temperatura que pode completar a reação sem promover formação de umsubproduto indesejável, e é, de preferência, de -78 a 150°C, por exemplo. Emcondições de reação preferíveis, a reação é completada em de 1 a 24 horas, eo progresso da reação pode ser monitorado por meio de uma técnica decromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode ser removido pormeio de uma técnica conhecida por uma pessoa versada na arte, como umatécnica convencional de cromatografia, extração ou/e cristalização.
Preparação de composto (38a) e composto (38b)
O composto (38a) e o composto (38b) são comercialmenteobteníveis ou podem ser preparados por meio de uma técnica conhecida poruma pessoa versada na arte. Se não for comercialmente obtenível, porexemplo, i) o composto (38a) ou composto (38b) como um reagente deWittig, em que L8 representa um sal de fosfônio, pode ser preparado por meiode halogenação de um composto de álcool correspondente por meio de ummétodo conhecido por uma pessoa versada na arte (ver Shin Jikken KagakuKoza (New Courses in Experimental Chemistry), vol.19, Yuki Gosei (OrganicSynthesis) [I], editado pela The Chemical Society of Japan, Maruzen Co.,Ltd., junho de 1992, p.430-438, por exemplo), e, depois, reação do compostocom um composto organofosforado, como trifenilfosfino (ver OrganicReaction, 1965, vol.14, p.270, por exemplo), ii) O composto (38a) oucomposto (38b) como um reagente de Horner-Emmons, em que Lg representaum fosfito, pode ser preparado por meio de halogenação de um composto deálcool correspondente por meio de um método conhecido por uma pessoaversada na arte (ver Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in ExperimentalChemistry), vol.19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], editado pela TheChemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., junho de 1992, p.430-438, porexemplo), e, depois, reação do composto com um fosfinito de alquila pormeio de reação de Arbuzov (ver Chemical Review, 1981, vol.81, p.415, porexemplo) ou com um fosfonito de metal via reação de Becker (ver Journal ofthe American Chemical Society, 1945, vol.67, p.1180, por exemplo).Alternativamente, o composto pode ser preparado a partir de um composto decarbonila correspondente e um clorofosfato na presença de uma base (verJournal of Organic Chemistry, 1989, vol.54, p.4750, por exemplo), iii) Ocomposto (38a) ou composto (38b) como um reagente de Peterson, em que L9representa um grupo silila, pode ser preparado a partir de um composto dehalogênio correspondente e um cloreto de trialquilasilila (ver Journal ofOrganometallie Chemistry, 1983, vol.248, p.51, por exemplo).
O composto da fórmula geral (1-5) ou o composto da fórmulageral (1-6) pode ser preparado a partir do composto (38a) ou composto (38b),em que dois dentre R10, R11 e R12 formam um anel, como um material departida por meio do mesmo método indicado acima.
Método de Preparação Geral 7
Método de Preparação Geral usado tipicamente 7 para ocomposto da fórmula geral (I) da presente invenção será descrito abaixo.
Fórmula 48
<formula>formula see original document page 170</formula>
Na fórmula, Ar1, Ar2, X1, X3, X4, Y10, Yn, R1", Ru5 R , L7,L7', na, nb, nf e ne são como definido acima; e Rlll representa gruposelecionado do Grupo Substituinte A4 acima.
O Método de Preparação Geral 7 acima é um exemplo de ummétodo de condensar um composto (39) com um composto (40) na Etapa 10para preparar um composto da fórmula geral (1-2), da fórmula geral (1-5) ouda fórmula geral (1-6).
Preparação de composto de fórmula geral (1-2)
O composto da fórmula geral (1-2) pode ser preparadoreagindo-se um composto (39) com um composto (40) de acordo com a Etapa10, Especificamente, a Etapa 10 varia de acordo com o material de partida enão é particularmente limitado desde que as condições sejam similaresàquelas nesta reação. Um método conhecido e descrito em muitosdocumentos, como reação de Mizoroki-Heck (ver R.F. Heck,"Org.
Reactions", 1982, vol.27, p.345, por exemplo), reação de Suzuki-Miyaura(ver A. Suzuki,"Chem. Rev.", 1995, vol.95, p.2457, por exemplo), reação deSonogashira (ver K. Sonogashira,"Comprehensive Organic Synthesis", 1991,vol.3, p.521) ou reação de acoplamento de Stille (ver J.K. Stille,"Angew.Chem. Int. Ed. Engl.", 1986, vol.25, p.508, por exemplo) pode ser usado paraa reação.
Na reação de Mizoroki-Heck, um composto (39), em que L7'representa um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo ou umgrupo sulfonato, como um grupo trifluorometanossulfonato, e de 1,0 a 5,0equivalentes de um composto de alqueno (40), em que L7 representa umátomo de hidrogênio, e R111 representa a C1-6 alquenila group que pode sersubstituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A4acima, com relação ao composto (39) são agitados em um solvente napresença de 0,01 a 0,2 equivalente de um catalisador e metal de transição comrelação ao composto (39), por exemplo. O catalisador de metal de transiçãousado é, de preferência, um complexo de paládio, por exemplo, e, maispreferivelmente, um conhecido complexo de paládio, como acetato depaládio(II), diclorobis(trifenilfosfino)paládio (II), tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) ou tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0). É possível adicionar,de preferência, um ligante de fósforo, como trifenilfosfino, tri-o-tolilfosfino,tri-t-butilfosfino ou 2-(di-t-butilfosfino)bifenila, por exemplo, para ocasionaro prosseguimento eficiente da reação. Um resultado preferível pode ser obtidona presença de uma base. A base usada não é especificamente limitado desdeque a base seja usada em uma reação de acoplamento similar a esta reação.Exemplos preferíveis da base incluem trietilamina, N,N-diisopropiletilamina,Ν,Ν-diciclo-hexilmetilamina e cloreto de tetrabutilamônio. O solvente usadovaria de acordo com o material de partida e o catalisador de metal de transiçãousado, e não é particularmente limitado desde que o solvente não iniba areação e permita que o material de partida seja dissolvido ali até certo grau.
Exemplos preferíveis do solvente incluem acetonitrila, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benzeno, tolueno, xileno, l-metil-2-pirrolidona eΝ,Ν-dimetilformamida. A temperatura de reação precisa ser uma temperaturaque pode completar a reação de acoplamento, e é, de preferência, desde atemperatura ambiente até 150°C, por exemplo. Esta reação é realizada, depreferência, em uma atmosfera de gás inerte, e, mais preferivelmente, em umaatmosfera de nitrogênio ou argônio, por exemplo. Em condições de reaçãopreferíveis, a reação é completada em de 1 a 24 horas, e o progresso da reaçãopode ser monitorado por meio de uma técnica de cromatografia conhecida.Um subproduto indesejável pode ser removido por meio de uma técnicaconhecida por uma pessoa versada na arte, como uma técnica convencional decromatografia, extração ou/e cristalização.
Na reação de Suzuki-Miyaura, um composto (39), em que L7'representa um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo ou umgrupo sulfonato, como um grupo trifluorometanossulfonato, e de 1,0 a 10,0equivalentes de um composto (40), em que L7 representa um grupo de ácidoborônico ou grupo de boronato, com relação ao composto (39) são agitadosem um solvente na presença de 0,01 a 0,5 equivalente de um catalisador emetal de transição com relação ao composto (39), por exemplo. O catalisadorde metal de transição usado é, de preferência, um conhecido complexo depaládio, e, mais preferivelmente, um conhecido complexo de paládio, comoacetato de paládio(II), diclorobis(trifenilfosfino)paládio (II),tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) ou tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0).E possível adicionar, de preferência, um ligante de fósforo, comotrifenilfosfino, tri-o-tolilfosfino, triciclo-hexilfosfmo ou tri-t-butilfosfino, porexemplo, para ocasionar o prosseguimento eficiente da reação. Também épossível adicionar vantajosamente um sal de amônio quaternário, depreferência, cloreto de tetrabutilamônio ou brometo de tetrabutilamônio, porexemplo, para ocasionar o prosseguimento eficiente da reação. Nesta reação,um resultado preferível pode ser obtido na presença de uma base. A baseusada neste momento varia de acordo com o material de partida, o solventeusado e análogos, e não é especificamente limitado. Exemplos preferíveis dabase incluem hidróxido de sódio, hidróxido de bário, fluoreto de potássio,fluoreto de césio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato decésio e fosfato de potássio. O solvente usado varia de acordo com o materialde partida e o catalisador de metal de transição usado, e não é particularmentelimitado desde que o solvente não iniba a reação e permita que o material departida seja dissolvido ali até certo grau. Exemplos preferíveis do solventeincluem acetonitrila, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano,benzeno, tolueno, xileno, 1-metil-2-pirrolidona, Ν,Ν-dimetilformamida, águae um solvente misto dos mesmos. A temperatura de reação precisa ser umatemperatura que pode completar a reação de acoplamento, e é, de preferência,desde a temperatura ambiente até 200°C, por exemplo. Esta reação érealizada, de preferência, em uma atmosfera de gás inerte, e, maispreferivelmente, em uma atmosfera de nitrogênio ou argônio, por exemplo.
Em condições de reação preferíveis, a reação é completada em de 1 a 24horas, e o progresso da reação pode ser monitorado por meio de uma técnicade cromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode ser removidopor meio de uma técnica conhecida por uma pessoa versada na arte, comouma técnica convencional de cromatografia, extração ou/e cristalização. Ocomposto desejado da fórmula geral (1-2) também pode ser obtido a partir deuma combinação do composto (39), em que L7 representa um grupo de ácidoborônico ou grupo de boronato, com o composto (40), em que L7 representaum átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo ou um gruposulfonato, como um grupo trifluorometanossulfonato, por meio do mesmométodo indicado acima.
Na reação de Sonogashira, um composto (39), em que L7'representa um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo ou umgrupo sulfonato, como um grupo trifluorometanossulfonato, e de 1,0 a 10equivalentes de um composto alquino (40), em que L7 representa um átomode hidrogênio, e R111 representa um grupo C1-6 alquinila que pode sersubstituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A4acima, com relação ao composto (39) são agitados em um solvente napresença de 0,01 a 0,5 equivalente de um catalisador e metal de transição comrelação ao composto (39), por exemplo. O catalisador de metal de transiçãousado é, de preferência, um conhecido complexo de paládio, por exemplo, e,mais preferivelmente, um conhecido complexo de paládio, como acetato depaládio(II), diclorobis(trifenilfosfino)paládio (II),tetraquis(trífenilfosfino)paládio (0) ou tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0).É possível adicionar, de preferência, um ligante de fósforo, comotrifenilfosfino, tri-o-tolilfosfino ou tri-t-butilfosfino, por exemplo, paraocasionar o prosseguimento eficiente da reação. Na reação, é possível obterum bom resultado quando se adiciona um halogeneto de metal ou um sal deamônio quaternário, de preferência, iodeto de cobre(I), cloreto de lítio,fluoreto de tetrabutilamônio ou óxido de prata(I), por exemplo. Um resultadopreferível pode ser obtido na presença de uma base. A base usada aqui não éparticularmente limitada desde que uma base seja usada em uma reação deacoplamento similar a esta reação. Exemplos preferíveis da base incluemdietilamina, trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, a piperidina e piridina.Exemplos preferíveis do solvente usado incluem acetonitrila, tetraidrofurano,1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benzeno, tolueno, xileno, l-metil-2-pirrolidona, Ν,Ν-dimetilformamida e sulfóxido de dimetila. Exemplos maispreferíveis do solvente incluem tetraidrofurano, 1,4-dioxano, l-metil-2-pirrolidona e Ν,Ν-dimetilformamida. A temperatura de reação precisa seruma temperatura que pode completar a reação de acoplamento, e é, depreferência, desde a temperatura ambiente até 150°C, por exemplo. Estareação é realizada, de preferência, em uma atmosfera de gás inerte, e, maispreferivelmente, em uma atmosfera de nitrogênio ou argônio, por exemplo.Em condições de reação preferíveis, a reação é completada em de 1 a 24horas, e o progresso da reação pode ser monitorado por meio de uma técnicade cromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode ser removidopor meio de uma técnica conhecida por uma pessoa versada na arte, comouma técnica convencional de cromatografia, extração ou/e cristalização.
Na reação de acoplamento de Stille, um composto (39), emque L7 representa um átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo ougrupo trifluorometanossulfonato, e 1,0 equivalente ou mais de um composto(40), em que L7 representa um grupo trialquil-estanho, com relação aocomposto (39) são agitados em um solvente na presença de 0,01 a 0,2equivalente de um catalisador e metal de transição com relação ao composto(39), por exemplo. O catalisador de metal de transição usado é, depreferência, um complexo de paládio, por exemplo, e, mais preferivelmente,um conhecido" complexo de paládio, como acetato de paládio(II),diclorobis(trifenilfosfmo)paládio (II), tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) outris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0). De 0,1 a 5,0 equivalentes dehalogeneto de cobre(I) ou/e cloreto de lítio podem ser adicionados paraocasionar o prosseguimento eficiente da reação. Exemplos preferíveis dosolvente usado incluem tolueno, xileno, Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, l-metil-2-pirrolidona e sulfóxido de dimetila. Atemperatura de reação precisa ser uma temperatura que pode completar areação de acoplamento, e é, de preferência, desde a temperatura ambiente até150°C, por exemplo. Esta reação é realizada, de preferência, em umaatmosfera de gás inerte, e, mais preferivelmente, em uma atmosfera denitrogênio ou argônio, por exemplo. Em condições de reação preferíveis, areação é completada em de 1 a 24 horas, e o progresso da reação pode sermonitorado por meio de uma técnica de cromatografia conhecida. Umsubproduto indesejável pode ser removido por meio de uma técnica conhecidapor uma pessoa versada na arte, como uma técnica convencional decromatografia, extração ou/e cristalização. O composto desejado da fórmulageral (1-2) também pode ser obtido a partir de uma combinação do composto(39), em que L7 representa um grupo trialquil-estanho, com o composto (40),em que L7' representa um átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo ougrupo trifluorometanossulfonato, por meio do mesmo método indicado acima.O composto (40) é obtenível comercialmente ou pode ser preparado por meiode um método conhecido por uma pessoa versada na arte.
Preparação de composto (39)
O composto (39) pode ser preparado por meio de um métodonos Métodos de Preparação Gerais de 1 a 6 acima.
O composto da fórmula geral (1-5) ou da fórmula geral (1-6)pode ser preparado por meio do mesmo método acima usando-se, como ummaterial de partida, o composto (39), em que R10 e R12 cada um, representamum grupo alquila substituído por um grupo alquenila ou grupo alquenila, ouum grupo alquenila, grupo alquenila ou grupo alquila substituído por umátomo de halogênio, e L7' representa um átomo de cloro, um átomo de bromo,um átomo de iodo, um grupo sulfonato, como um grupotrifluorometanossulfonato, ou um grupo trialquil-estanho, em lugar docomposto (40).
Método de Preparação Geral 8
Método de Preparação Geral 8 usado tipicamente para ocomposto da fórmula geral (!) da presente invenção será descrito abaixo.Fórmula 49
<formula>formula see original document page 1977/formula>
Na fórmula, Ar1, Ar2, Xlt X3, X4, Yio, Yn, R10, R11, R12, Ls, na,nb, nf e ne são como definido acima.
O Método de Preparação Geral 8 acima é um exemplo de ummétodo de condensar um composto (41) com um composto (42) na Etapa 12para preparar um composto da fórmula geral (1-2), da fórmula geral (1-5) ouda fórmula geral (1-6).
Preparação de composto de fórmula geral (1-2)
O composto da fórmula geral (1-2) pode ser preparadocondensando-se um composto (41) com um composto (42) de acordo com aEtapa 12. Especificamente, a Etapa 12 varia de acordo com o material departida e não é particularmente limitado desde que as condições sejamsimilares àquelas nesta reação. Por exemplo, um método conhecido e descritoem muitos documentos, como reação de acoplamento de um derivado deácido arilborônico usando-se um composto de cobre (ver The Journal ofOrganic Chemistry, 2001, vol.66, p.7892, por exemplo), reação de Ullmann(ver Journal of the Chemical Society, 1981, vol.24, p.1139, por exemplo) oureação de substituição nucleofílica (ver Journal of the Chemical Society,1991, vol.39, p.2671-2677, por exemplo) pode ser usado para a reação.
A reação de acoplamento de um derivado de ácidoarilborônico usando-se um composto de cobre is, por exemplo, um método deagitar um composto (41), em que L3 representa um grupo de ácido borônicoou grupo de boronato, e de 1,0 a 10,0 equivalentes de um composto (42) comrelação ao composto (41) em um solvente na presença de 0,01 a 1,0equivalente de um reagente de cobre, como cobre, brometo de cobre ou iodetode cobre com relação ao composto (41) por meio de adição de 1,0 a 10,0equivalentes de uma base com relação ao composto (41). A base usada variade acordo com o material de partida, o solvente usado e análogos, e não éparticularmente limitada desde que uma base não iniba a reação. Exemplospreferíveis da base incluem bases orgânicas, como trietilamina, piridina etetrametiletilenodiamina; sais de metal alcalino, como carbonato de potássio,carbonato de sódio, acetato de potássio, acetato de sódio e carbonato de césio;e alcóxidos de metal, como metóxido de sódio e t-butóxido de potássio. Oreagente de cobre usado varia de acordo com o material de partida e não éespecificamente limitado. Exemplos preferíveis do reagente de cobre incluemacetato de cobre e cloreto de di^-hidroxo-bis[(N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina)cobre (II)]. O solvente usado varia de acordo com omaterial de partida, o reagente e análogos, e não é particularmente limitadodesde que o solvente não iniba a reação e permita que o material de partidaseja dissolvido ali até certo grau. Exemplos preferíveis do solvente incluemsolventes de éter, como tetraidrofurano, 1,4-dioxano e éter de dietila;solventes halogenados, como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano eclorofórmio; solventes polares, como acetato de etila, N,N-dimetilformamidae N-metilpirrolidona; solventes não-polares, como tolueno, benzeno ediclorobenzeno; e uma mistura dos mesmos. A temperatura de reação precisaser uma temperatura que pode completar a reação sem promover formação deum subproduto indesejável, e é, de preferência, desde a temperatura ambienteaté 200°C, por exemplo. Bons resultados, como redução do tempo de reação emelhoramento do rendimento, podem ser obtidos quando a reação é realizadaem uma atmosfera de oxigênio ou fluxo de ar. Em condições de reaçãopreferíveis, a reação é completada em de 1 a 24 horas, e o progresso da reaçãopode ser monitorado por meio de uma técnica de cromatografia conhecida.Um subproduto indesejável pode ser removido por meio de uma técnicaconhecida por uma pessoa versada na arte, como uma técnica convencional decromatografia, extração ou/e cristalização.
Na reação de Ullmann, um composto (41), em que L3representa um átomo de halogênio, como um átomo de cloro, átomo de bromoou átomo de iodo, e de 1,0 a 10,0 equivalentes de um composto (42) comrelação ao composto (41) são agitados em um solvente na presença de 0,01 a1,0 equivalente de um reagente de cobre, como cobre, brometo de cobre ouiodeto de cobre com relação ao composto (41) por meio de adição de 1,0 a10,0 equivalentes de uma base com relação ao composto (41), por exemplo. Abase usada varia de acordo com o material de partida e não é especificamentelimitado. Exemplos preferíveis da base incluem sais de metal alcalino, comocarbonato de potássio, carbonato de sódio, acetato de potássio, acetato desódio e carbonato de césio; e alcóxidos de metal, como metóxido de sódio e t-butóxido de potássio. O solvente usado varia de acordo com o material departida, o reagente e análogos, e não é particularmente limitado desde que osolvente não iniba a reação e permita que o material de partida seja dissolvidoali até certo grau. Exemplos preferíveis do solvente que pode ser usadoincluem solventes de éter, como tetraidrofurano, 1,4-dioxano e éter de dietila;solventes halogenados, como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano eclorofórmio; solventes de álcool, como álcool de amila e álcool de isopropila;solventes polares, como Ν,Ν-dimetilformamida e N-metilpirrolidona;solventes não-polares, como tolueno, benzeno e diclorobenzeno; e umamistura dos mesmos. A temperatura de reação precisa ser uma temperaturaque pode completar a reação sem promover formação de um subprodutoindesejável, e é, de preferência, desde a temperatura ambiente até 200°C, porexemplo. Em condições de reação preferíveis, a reação é completada em de 1a 24 horas, e o progresso da reação pode ser monitorado por meio de umatécnica de cromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode serremovido por meio de uma técnica conhecida por uma pessoa versada na arte,como uma técnica convencional de cromatografia, extração ou/e cristalização.Na reação de substituição nucleofílica, um composto (41), emque L3 representa um átomo de halogênio, como um átomo de cloro, átomo debromo ou átomo de iodo ou um grupo sulfonato, como um grupometanossulfonato, grupo p-toluenossulfonato ou grupotrifluorometanossulfonato, e 2,0 a 5,0 equivalentes de um composto (42) comrelação ao composto (41) são agitados em um solvente na presença ouausência de 1,0 a 5,0 equivalentes de uma base com relação ao composto (41),por exemplo. A base usada varia de acordo com o material de partida e não éespecificamente limitado. Exemplos preferíveis da base incluem hidreto desódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio,carbonato de sódio, carbonato de césio, hidróxido de bário, piridina, lutidina etrietilamina. O solvente usado varia de acordo com o material de partida, enão é particularmente limitado desde que o solvente não iniba a reação epermita que o material de partida seja dissolvido ali até certo grau. Exemplospreferíveis do solvente incluem acetonitrila, tetraidrofurano, sulfóxido dedimetila, Ν,Ν-dimetilformamida e N-metilpirrolidina. Opcionalmente, asbases podem ser usadas como um solvente. A temperatura de reação precisaser uma temperatura que pode completar a reação sem promover formação deum subproduto indesejável, e é, de preferência, desde a temperatura ambienteaté 150°C, por exemplo. Em condições de reação preferíveis, a reação écompletada em de 1 a 24 horas, e o progresso da reação pode ser monitoradopor meio de uma técnica de cromatografia conhecida. Um subprodutoindesejável pode ser removido por meio de uma técnica conhecida por umapessoa versada na arte, como uma técnica convencional de cromatografia ou/ecristalização.
Preparação de composto (41)
O composto (41) é preparado por meio do mesmo método quenos Métodos de Preparação Gerais acima de 1 a 7.Preparação de composto (42)O composto (42) é obtenível comercialmente ou pode serpreparado por meio de um método conhecido por uma pessoa versada na arte.
O composto da fórmula geral (1-5) ou da fórmula geral (1-6)pode ser preparado a partir do composto (41), em que dois dentre R10, R11 eR12 formam um anel, como um material de partida por meio do mesmométodo indicado acima.
Métodos de Preparação Gerais de 1 a 8 para o composto dapresente invenção descrito acima de forma detalhada são métodos para apreparação de um composto representado pela fórmula geral (I-1), da fórmulageral (1-2), da fórmula geral (1-3), da fórmula geral (1-4), da fórmula geral (I-5) ou da fórmula geral (1-6), em que Het enquadra-se em uma parte dadefinição de Het na fórmula geral (I). O composto da fórmula geral (I), emque Het enquadra-se em outra parte da definição de Het, pode ser preparadoquase da mesma maneira que nos Métodos de Preparação Gerais de 1 a 8acima, ou podem ser preparados por meio de outro método conhecido poruma pessoa versada na arte. Os exemplos descritos mais à frenteproporcionarão referência a estes Métodos de Preparação, e o composto dafórmula geral (I) pode ser facilmente preparado por meio de um métodoconhecido por uma pessoa versada na arte com base nestes exemplos.
Um agente profilático ou terapêutico para uma doença causadapor Αβ compreendendo O composto da fórmula (I) ou salfarmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a presente invençãocomo um ingrediente ativo pode ser preparado por meio de um métodoconvencional. Exemplos preferíveis da forma de dosagem incluem tabletes,pós, grânulos finos, grânulos, tabletes revestidos, cápsulas, xaropes, pastilhas,inalantes, supositórios, injeções, ungüentos, soluções oftálmicas, ungüentosoftálmicos, gotas nasais, gotas para os ouviros, cataplasmas e loções. Oagente profilático ou terapêutico pode ser preparado usando-se ingredientesusados tipicamente, como um excipiente, um aglutinante, um lubrificante, umcorante e um corretivo, e ingredientes usados onde necessário, como umestabilizante, um emulsificante, um absorvefaciente, um tensoativo, umajustador de pH, um conservante e um antioxidante, e pode ser preparadocombinando-se ingredientes geralmente usados como materiais para umapreparação farmacêutica. Exemplos de referidos ingredientes incluem óleosanimais e vegetais, como óleo de soja, sebo de carne bovina e glicerídeosintético; hidrocarbonetos, como parafina líquida, esqualano e parafina sólida;óleos de éster, como miristato de octildodecila e miristato de isopropila;alcoóis superiores, como alcoóis de cetoestearila e álcool de beenila; umaresina de silicone; óleo de silicone; tensoativos, como éster graxo depolioxietileno, éster de ácido graxo de sorbitol, éster de ácido graxo deglicerina, éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitol, óleo de mamonahidrogenado de polioxietileno e um copolímero de blocos de polioxietileno-polioxipropileno; polímeros solúveis em água, como hidroxietilcelulose,ácido poliacrílico, um polímero de carboxivinila, polietileno glicol,polivinilpirrolidona e metilcelulose; álcoois inferiores, como etanol eisopropanol; álcoois poliídricos, como glicerina, propileno glicol, dipropilenoglicol e sorbitol; açúcares, como glucose e sacarose; pós inorgânicos, comoanidrido silícico, silicato de magnésio alumínio e silicato de alumínio; e águapurificada. Exemplos do excipiente usado incluem lactose, amido de milho,sacarose, glucose, manitol, sorbitol, celulose cristalina e dióxido de silício.Exemplos do ligante usado incluem álcool de polivinila, eter de polivinila,metilcelulose, etilcelulose, goma arábica, tragacanto, gelatina, shellac [lacanatural], hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose,polivinilpirrolidona, um copolímero de blocos de polipropileno glicol-polioxietileno e meglumina. Exemplos do desintegrador usado incluemamido, agar, pó de gelatina, celulose cristalina, carbonato de cálcio,bicarbonato de sódio, citrato de cálcio, dextrina, pectina e cálciocarboximetilcelulose. Exemplos do lubrificante usado incluem estearato demagnésio, talco, polietileno glicol, sílica e óleo vegetal hidrogenado.Exemplos do corante usado incluem aqueles que podem ser adicionados afarmacêuticos. Exemplos do corretivo usado incluem pó de cacau, mentol,empasma, óleo de menta, borneol e pó de cinamomo.
Por exemplo, prepara-se uma preparação oral por meio deadição de um composto de ingrediente ativo ou um sal do mesmo, ou umhidrato ou sal do composto, um excipiente, e, onde necessário, um ligante, umdesintegrante, um lubrificante, um corante e um corretivo, por exemplo, e,depois, formando a mistura em pó, grânulos finos, grânulos, tabletes, tabletesrevestidos ou cápsulas, por exemplo, por meio de um método convencional. Éóbvio que tabletes ou grânulos podem ser revestidos apropriadamente, porexemplo, revestidos com açúcar, onde necessário. Um xarope ou umapreparação injetável é preparada por meio de adição de um ajustador de pH,um solubilizador e um agente isotonizante, por exemplo, e um auxiliar desolubilização, um estabilizante e análogos, onde necessário, por meio de ummétodo convencional. É possível preparar uma preparação externa por meiode qualquer método convencional sem limitações específicas. Como ummaterial de base, é possível usar qualquer um dos vários materiais usualmenteempregados para um farmacêutico, uma quase droga, um cosmético ouanálogos. Exemplos do material de base incluem materiais, como óleosanimais e vegetais, óleos minerais, óleos de éster, ceras, alcoóis superiores,ácidos graxos, óleos de silicone, tensoativos, fosfolipídios, alcoóis, alcoóispoliídricos, polímeros solúveis em água, minerais de argila e água purificada.
E possível adicionar, onde necessário, um ajustador de pH, um antioxidante,um quelante, um conservante e fiingicida, um corante, um aromatizante, ouanálogos. Adicionalmente, é possível misturar, onde necessário, umingrediente apresentando um efeito indutor de diferenciação, como umincrementador de fluxo sangüíneo, um bactericida, um antiinflamatório, umativador de células, vitamina, aminoácido, um umectante ou um agentequeratolítico.
A dose do agente terapeutico ou profilático da presenteinvenção varia de acordo com o grau de sintomas, idade, sexo, peso corporal,modo de administração, tipo de sal e tipo específico de doença, por exemplo.
Tipicamente, o composto da fórmula (I) ou sal farmacologicamente aceitáveldo mesmo é administrado oralmente a um adulto, a cerca 30 μg a 10 g, depreferência, de 100 μg a 5 g, e, mais preferivelmente, de 100 μg a 100 mg pordia, ou é administrado a um adulto por meio de injeção a cerca 30 μg a 1 g, depreferência, de 100 μg a 500 mg, e, mais preferivelmente, de 100 μg a 30 mgpor dia, numa dose única ou em doses múltiplas, respectivamente.
Melhor modo de realizar a invenção
A presente invenção será descrita agora de forma detalhadacom referência a exemplos. No entanto, os exemplos sao proporcionadosapenas para fins de ilustração. O agente profilático ou terapêutico para umadoença causada por Αβ de acordo com a presente invenção não é limitada aosexemplos específicos a seguir, em qualquer caso. Uma pessoa versada na artepoderá implementar totalmente a presente invenção realizando váriasmodificações não só nos exemplos de referência e exemplos, mas também nasreivindicações da presente descrição, e referidas modificações encontram-sedentro do escopo das reivindicações da presente descrição.
As seguintes abreviaturas são usadas nos exemplos a seguir.
DMF: N,N-dimetilformamida
THF: tetraidrofurano
LAH: hidreto de lítio alumínio
EDC: cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
HOBT: 1-hidroxibenzotriazol
IPEA: diisopropiletilamina
DCC: 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida
DMAP: 4-(dimetilamino)piridina<table>table see original document page 185</column></row><table>
Cromatografia foi realizada usando-se BW-300 fabricado pelaFuji Silysia Chemical Ltd. como um veículo, exceto se especificado de outraforma.
LC-MS: Cromatografia líquida de alto desempenho paraisolamento preparativo de um composto-alvo usando espectroscopila demassa. Como um solvente de eluição, usou-se um sistema de gradiente linearde 10% a 99% de água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético e acetonitrilacontendo 0,1% de ácido trifluoroacético.
Exemplo 1
Síntese de 4-(4-fluorofenil)-2-((E)-2-r3-metóxi^-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil] vinil} -1 H-imidazol
Fórmula 50
<formula>formula see original document page 185</formula>
(1) Síntese de 3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol- l-il)benzaldeído
(1-1) Síntese de 3-metóxi-4-nitrobenzoato de metilaAdicionou-se por gotejamento iodeto de metila (463 g) a umamistura de ácido 3-hidróxi-4-nitrobenzóico (199 g) com carbonato de potássio(450 g) em DMF (1 1) à temperatura ambiente. A solução de reação foiagitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, e, depois, adicionou-se iodeto de metila (230 g) à solução de reação. A solução de reação foiagitada adicionalmente à temperatura ambiente durante seis horas. A soluçãode reação foi adicionada a água gelada, e o sólido precipitado foi recolhidopor meio de filtração. O sólido resultante foi secado a 50°C de um dia para ooutro obtendo-se 178 g do composto título. Os valores de propriedadescorresponderam aos valores reportados (CAS 081-37-8).(1-2) Síntese de 4-amino-3-metoxibenzoato de metila
Adicionou-se 10% de paládio-carbono (contendo 50% água,15 g) a uma solução de 3-metóxi-4-nitrobenzoato de metila (150 g) emmetanol (600 ml) e THF (300 ml), e a solução de reação foi agitada a umapressão de hidrogênio de 0,9 MPa a 50°C a 64°C durante 6,5 horas. A soluçãode reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e, depois, filtradaatravés de celite. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzidaobtendo-se 134 g do composto título. Os valores de propriedadescorresponderam aos valores reportados (CAS 1608-64-4).(1-3) Síntese de 4-formilamino-3-metoxibenzoato de metila
Anidrido acético (268 ml) foi adicionado por gotejamento aácido fórmico (401 ml) à temperatura ambiente, e a solução de reação foiagitada à temperatura ambiente durante 40 minutos. Uma solução de 4-amino-3-metoxibenzoato de metila (134 g) em THF (600 ml) foi adicionada porgotejamento à solução de reação à temperatura ambiente, e a solução dereação foi agitada durante uma hora. Adicionou-se 3,8 1 de água gelada àsolução de reação, e o sólido precipitado foi filtrado e lavado adicionalmentecom água (2 1). O sólido resultante foi secado a 50°C de um dia para o outroobtendo-se 111 g do composto título. Os valores de propriedadescorresponderam aos valores reportados (CAS 00834-18-0).
(1-4) Síntese de 4-|"formil-(2-oxopropil)aminol-3-metoxibenzoato de metila
Cloroacetona (84,5 ml) foi adicionado por gotejamento a umamistura de 4-formilamino-3-metoxibenzoato de metila (111 g), carbonato decésio (346 g), e iodeto de potássio (8,78 g) em DMF (497 ml) à temperaturaambiente, e a solução de reação foi agitada durante três horas. Adicionou-secarbonato de césio (173 g) e cloroacetona (42,0 ml) à solução de reação, queentão foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. Adicionou-seágua gelada e acetato de etila à solução de reação, e a camada orgânica foiseparada. Adicionou-se acetato de etila à camada aquosa, e a camada orgânicafoi separada. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água esalmoura nesta ordem. As camadas orgânicas resultantes foram secadas sobresulfato de magnésio anidro e, depois, concentradas sob pressão reduzida. Oresíduo foi diluído com tolueno, e a solução foi concentrada sob pressãoreduzida. Adicionou-se t-butil metil éter e heptano ao resíduo resultante, e osólido precipitado foi recolhido por meio de filtração e lavado com umasolução de 50% de t-butil metil éter em heptano. O sólido resultante foisecado ao ar de um dia para o outro obtendo-se 118 g do composto título.RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,19 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,49 (s,2H), 7,31 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,63 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,69 (dd, J=8,0, 2,0Hz,1H), 8,33 (s, 1H).
(1-5) Síntese de 3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)benzoato de metila
Uma solução de 4-[formil-(2-oxopropil)amino]-3-metoxibenzoato de metila (118 g) e acetato de amônio (172 g) em ácidoacético (255 ml) foi aquecida e agitada a 140°C durante uma hora. Após ocompletamente da reação, a solução de reação foi neutralizada com amôniaaquosa sob resfriamento com gelo. Adicionou-se acetato de etila à solução dereação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foisecada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois, filtrada em um leito desílica-gel, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se t-butil metil éter e heptano ao resíduo, e o sólido precipitado foi recolhido pormeio de filtração e lavado com uma solução de 50% t-butil metil éter emheptano. O sólido resultante foi secado ao ar de um dia para o outro obtendo-se 68,4 g do composto título. Adicionalmente, o licor-mãe de cristalização foiconcentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: sistema deheptano-acetato de etila) obtendo-se 22,3 g do composto título.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,30 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 6,98 (brs,1H), 7,32 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,71-7,73 (m, 2H), 7,79 (brs, 1H).
(1-6) Síntese de 3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)benzaldeído
Uma solução de pirrolidina (18 ml) em THF (45 ml) foiadicionada por gotejamento a uma solução de hidreto de sódio bis(2-metoxietóxi)alumínio (solução a 65% em tolueno, 56 ml) em THF (60 ml) a -5°C ou menos ao longo de 15 minutos. A solução de reação foi agitada àtemperatura ambiente durante uma hora. Em seguida, adicionou-se umasuspensão de t-butóxido (2,10 g) em THF (15 ml) por gotejamento à soluçãode reação à temperatura ambiente, e a solução de reação foi agitada durante15 minutos. A solução de reação acima foi adicionada por gotejamento a umasolução de 3 -metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol- l-il)benzoato de metila (20 g)em THF (50 ml) sob resfriamento com gelo ao longo de 30 minutos. Asolução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas, e,depois, adicionou-se por gotejamento uma solução de hidróxido de sódio 5 N(150 ml) à solução de reação. Adicionou-se acetato de etila à solução dereação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada comuma solução saturada de cloreto de amônio e salmoura nesta ordem. Acamada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada em umleito de sílica-gel, e, depois, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
O resíduo foi diluído com acetato de etila, e o sólido precipitado foi recolhidopor meio de filtração. O sólido resultante foi secado ao ar de um dia para ooutro obtendo-se 7,10 g do composto título. Adicionalmente, o licor-mãe decristalização foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificadopor meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição:sistema de heptano-acetato de etila-2-propanol) obtendo-se 2,65 g docomposto título.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,31 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 7,02 (brs, 1H), 7,44 (d,J=8,0Hz, 1H), 7,55 (dd, J=I,6Hz, 8,0Hz, 1H), 7,58 (d, J=I,6Hz, 1H), 7,84(brs, 1H), 10,00 (s, 1H).
(2) Síntese de ácido (Έ V3 -Γ3-metóxi-4-( 4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenill acrílico
Dietilfosfonoacetato de etila (5,7 g) e monoidrato de hidróxidode lítio (1,3 g) foram adicionados seqüencialmente a uma solução mista de 3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)benzaldeído (5,0 g) em THF (20 ml) eetanol (5 ml), e a solução de reação foi agitada à temperatura ambientedurante nove horas. Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio 2 N (20ml) à solução de reação, e a solução de reação foi agitada à temperaturaambiente durante 12 horas. A solução de reação foi resfriada a 0°C, eadicionou-se ácido clorídrico 2 N (20 ml) à solução de reação. O precipitadoresultante foi recolhido por meio de filtração. O precipitado resultante foilavado com água e acetato de etila obtendo-se 5,1 g do composto título. Osvalores de propriedades do composto como a seguir.
RMN 1H (DMSO-Ci6) δ (ppm): 2,15 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,66 (d, J=16,0Hz,1H), 7,16 (s, 1H), 7,35 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,39 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,56 (s, 1H),7,60 (d, J=16,0Hz, 1H), 7,81 (s, 1H).
(3) Síntese de (E)-3-r3-metóxi-4-r4-metil-lH-imidazol-l-il)fenillacrilato de2-(4-fluorofenil)-2-oxoetila
Adicionou-se IPEA (0,28 ml) a uma solução de ácido (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol- l-il)fenil]acrílico (200 mg) e brometo de 4-fluorofenacila (185 mg) em DMF (3 ml), e a solução de reação foi agitada àtemperatura ambiente durante uma hora. Adicionou-se acetato de etila ebicarbonato de sódio saturado em água à solução de reação, e a camadaorgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfatode magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foisuspenso em éter de dietila, e o sólido foi recolhido por meio de filtraçãoobtendo-se 230 mg do composto título. Os valores de propriedades docomposto como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,34 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,47 (s, 2H), 6,63 (d,J=16,0Hz, 1H), 6,97 (brs, 1H), 7,20 (t, J=8,8Hz, 2H), 7,22 (d, J=I,6Hz, 1H),7,23 (dd, J=9,6, 1,6Hz, 1H), 7,30 (d, J=9,6Hz, 1H), 7,81 (d, J=16,0Hz, 1H),7,85 (brs, 1H), 8,00 (dd, J=8,8, 5,6Hz, 2H).
(4) Síntese de 4-(4-fluorofenil V2- ((EV243-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenill vinil} -1 H-imidazol
Uma solução de (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-1-il)fenil]acrilato de 2-(4-fluorofenil)-2-oxoetila (230 mg) e acetato de amônio(899 mg) em ácido acético (3 ml) foi aquecida em refluxo durante cincohoras. A solução de reação foi deixada resinar à temperatura ambiente econcentrada sob pressão reduzida. Em seguida, adicionou-se acetato de etila ebicarbonato de sódio saturado em água ao resíduo, e a camada orgânica foiseparada. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésioanidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificadopor meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex™NH; solvente de eluição: acetato de etila -> acetato de etila:metanol = 5:1). Osólido resultante foi suspenso em acetato de etila-éter de dietila e recolhidopor meio de filtração obtendo-se 104 mg do composto título. Os valores depropriedades do composto como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,32 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,95 (brs, 1H), 7,05 (d,J=16,4Hz, 1H), 7,09 (t, J=8,8Hz, 2H), 7,11 (brd, J=8,0Hz, 1H), 7,15 (brs,1Η), 7,21 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,40 (d, J=16,4Hz, 1H), 7,75 (dd,J=8,8, 5,6Hz, 2H), 7,83 (brs, 1H).
Exemplo 2
Síntese de 4-( 4-fluorofenilV 2- {(Έ)-2-Γ3 -metóxi-4-í4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil} -3 -metil-1 H-imidazol
Fórmula 51
60%, 8 mg) a uma solução de 5-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-l-il)fenil]vinil}-lH-imidazol (50 mg) em THF (5 ml), e asolução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora.Adicionou-se iodeto de metila (23 mg) à solução de reação, e a solução dereação foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. Adicionou-seacetato de etila e bicarbonato de sódio saturado em água à solução de reação,e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi secadasobre sulfato de magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida.O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel(veículo: Chromatorex™ NH; solvente de eluição: heptano:acetato de etila =1:1 -> acetato de etila) obtendo-se 15 mg do composto título. Os valores depropriedades do composto como a seguir.
ESI-MS; m/z 389 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,32 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,90(s, 3H), 6,92 (d, J=15,6Hz, 1H), 6,93 (brs, 1H), 7,08 (t, J=8,8Hz, 2H), 7,14 (s,1H), 7,16 (brs, 1H), 7,23-7,26 (m, 2H), 7,65 (d, J=15,6Hz, 1H), 7,74 (brs,1H), 7,77 (dd, J=8,8, 5,6Hz, 2H).
Exemplo 3
Síntese de 2- {(EV2-Γ3 -metóxi-4-( 4-metil-1 H-imidazol-1 -iHfenill vinil 1-1-
Adicionou-se boroidreto de sódio (contendo óleo mineral ametil-5-fenil-lH-imidazol
Fórmula 52
<formula>formula see original document page 192</formula>
(1) Síntese de amida de ácido (E V3-r3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-1-il)fenill-N-(2-oxo-2-feniletil)acrílico
Adicionou-se cianofosfonato de dietila (0,12 ml) a umasolução de ácido (E)-3 - [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] acrílico(200 mg) e trietilamina (0,22 ml) em DMF (1 ml) a O0C. A solução de reaçãofoi agitada a 0°C durante 30 minutos, e, depois, adicionou-se cloridrato de a-aminoacetofenona (133 mg) em pequenas porções à solução de reação aolongo de 30 minutos. A solução de reação foi agitada a O0C durante 2,5 horas.Em seguida, adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado emágua à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camadaorgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois,concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex™ NH; solventede eluição: acetato de etila -> acetato de etila:metanol = 5:1) obtendo-se 200mg do composto título. Os valores de propriedades do composto como aseguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,30 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,92 (d, J=4,0Hz, 2H),6,57 (d, J=15,2Hz, 1H), 6,80 (brt, J=4,0Hz, 1H), 6,93 (t, J=I,2Hz, 1H), 7,16(d, J=I,2Hz, 1H), 7,21 (dd, J=8,0, 1,2Hz, 1H), 7,26 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,52 (t,J=7,2Hz, 2H), 7,65 (t, J=7,2Hz, 1H), 7,66 (d, J=15,2Hz, 1H), 7,73 (d,J=I,2Hz, 1H), 8,02 (d, J=7,2Hz, 2H).
(2) Síntese de 2- {(EV2-Γ3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenillvinil}-1 -metil-5-fenil-l H-imidazolUma solução de metilamina (solução 2 M em metanol, 2,7 ml)em ácido acético (5 ml) foi adicionada a uma solução de amida de ácido (E)-3 - [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] -N-(2-oxo-2-feniletil)acrílico(100 mg) em xileno (10 ml), e a solução de reação foi aquecida em refluxodurante 3,5 horas enquanto se evaporava o metanol. A solução de reação foideixada resfriar à temperatura ambiente e, depois, concentrada sob pressãoreduzida. Adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado emágua ao resíduo, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânicaresultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois, concentradasob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia decoluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex™ NH; solvente de eluição:heptano: acetato de etila = 1:1 -> acetato de etila -> acetato de etila:metanol =5:1) obtendo-se 11 mg do composto título. Os valores de propriedades docomposto como a seguir.
ESI-MS; m/z 371 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,30 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,90(s, 3H), 6,93 (brs, 1H), 6,97 (d, J=16,0Hz, 1H), 7,15 (brs, 1H), 7,17 (s, 1H),7,23-7,26 (m, 2H), 7,37-7,42 (m, 3H), 7,46 (t, J=6,4Hz, 2H), 7,63 (d,J=16,0Hz, 1H), 7, 71 (d, J=I,6Hz, 1H).
Exemplo 4
Síntese de 2- ((E)-2-r3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenill vinil M-fenil-1 H-imidazol
Fórmula 53
Uma solução de amida de ácido (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-l-il)fenil]-N-(2-oxo-2-feniletil)acrílico (100 mg) e acetato deamônio (410 mg) em ácido acético (5 ml) foi aquecida em refluxo durante 10horas. A solução de reação foi deixada resinar à temperatura ambiente e,depois, concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila ebicarbonato de sódio saturado em água ao resíduo, e a camada orgânica foiseparada. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésioanidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificadopor meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex™NH; solvente de eluição: heptano:acetato de etila = 1:1 -> acetato de etila ->acetato de etila:metanol = 5:1) obtendo-se 34 mg do composto título. Osvalores de propriedades do composto como a seguir.
ESI-MS; m/z 357 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,29 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 6,91(brs, 1H), 6,94 (dd, J=9,6, 1,6Hz, 1H), 6,98 (brs, 1H), 7,04 (d, J=16,4Hz, 1H),7,11 (d, J=9,6Hz, 1H), 7,25 (t, J=7,2Hz, 1H), 7,32 (d, J=16,4Hz, 1H), 7,38 (t,J=7,2Hz, 2H), 7,46 (brs, 1H), 7,70 (brs, 1H), 7,79 (d, J=7,2Hz, 2H).
Exemplo 5
Síntese de 2- {(E)-2 - Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill·vinilM-metil-4-fenil-1 H-imidazol
Fórmula 54
<formula>formula see original document page 194</formula>
Obteve-se 2 mg do composto título dentre 2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol- l-il)fenil] vinil }-4-fenil-l H-imidazol (30 mg) pormeio do mesmo método que no Exemplo 2. Os valores de propriedades docomposto como a seguir.
ESI-MS; m/z 371 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,30 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,90(s, 3H), 6,93 (brs, 1H), 6,94 (d, J=15,6Hz, 1H), 7,16 (brs, 1H), 7,19 (s, 1H),7,22-7,28 (m, 4H), 7,38 (t, J=7,2Hz, 1H), 7,65 (d, J=15,6Hz, 1H), 7,71 (d,J=l,2Hz, 1H)7,80 (d, J=7,2Hz, 2H).Exemplo 6
Síntese de 5-( 4-fluorofenin-2- ((EV2-r3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenillvinil I -1 H-imidazol-4-carboxilato de metilaFórmula 55
<formula>formula see original document page 195</formula>
(1) Síntese de (E)-3-r3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol- l-infenillacrilato de2-('4-fluorofenilV1 -metoxicarbonil-2-oxoetila
Adicionou-se IPEA (3 ml) a uma solução de ácido (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-l-il)fenil] acrílico (1 g) e 2-cloro-3-(4-fluorofenil)-3-oxopropionato de metila (CAS 60727-96-8, 1,1 g) em DMF (10ml), e a solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante duashoras. Adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado em águaà solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânicaresultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois, concentradasob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia decoluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex™ NH; solvente de eluição:acetato de etila -> acetato de etila:metanol = 5:1) obtendo-se 792 mg docomposto título. Os valores de propriedades do composto como a seguir.RMN 1H (CD3OD) δ (ppm): 2,32 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,47 (s,1H), 6,60 (d, J=16,0Hz, 1H), 6,95 (brs, 1H), 7,16-7,22 (m, 4H), 7,28 (d,J=8,0Hz, 1H), 7,78 (d, J=16,0Hz, 1H), 7,82 (d, J=I,2Hz, 1H), 8,10 (dd, J=8,4,5,2Hz, 2H).
(2) Síntese de 5-f4-fluorofenin-2-((EV2-r3-metóxi-4-f4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil"|vinil}-lH-imidazol-4-carboxilato de metila
Uma solução de (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-1-il)fenil]acrilato de 2-(4-fluorofenil)-l-metoxicarbonil-2-oxoetila (792 mg) eacetato de amônio (2,7 g) em ácido acético (10 ml) foi aquecida em refluxodurante 10 horas. A solução de reação foi deixada resfriar à temperaturaambiente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila ebicarbonato de sódio saturado em água ao resíduo, e a camada orgânica foiseparada. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésioanidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificadopor meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex™NH; solvente de eluição: acetato de etila -> acetato de etila:metanol = 5:1). Osólido resultante foi suspenso em éter de dietila e recolhido por meio defiltração obtendo-se 417 mg do composto título. Os valores de propriedadesdo composto como a seguir.
RMN 1H (DMSOd6) δ (ppm): 2,32 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,05(d, J=16,8Hz, 1H), 7,08 (brs, 1H), 7,14 (t, J=8,8Hz, 2H), 7,27 (brd, J=9,6Hz,1H), 7,29 (brs, 1H), 7,32 (d, J=9.6Hz, 1H), 7,56 (brd, J=16,8Hz, 1H), 7,70-7,85 (m, 2H), 8,01 (brs, 1H).
Exemplo 7
Síntese de 5-( 4-fluorofenil V2- ((Ε)-2-Γ3 -metóxi-4-( 4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinilMl H-imidazol-4-iDmetanol
Fórmula 56
<formula>formula see original document page 296</formula>
Adicionou-se LAH (18 mg) a uma solução de 5-(4-fluorofenil)-2- {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1H-imidazol-4-carboxilato de metila (50 mg) em THF (5 ml), e a solução dereação foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Adicionou-seacetato de etila e salmoura à solução de reação, e a camada orgânica foiseparada. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésioanidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificadopor meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição:acetato de etila -> acetato de etila:metanol = 5:1). O sólido resultante foisuspenso em éter de dietila e recolhido por meio de filtração obtendo-se 36mg do composto título. Os valores de propriedades do composto como aseguir.
RMN 1H (CD3OD) δ (ppm): 2,27 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 7,03 (d,J=16,8Hz, 1H), 7,06 (brs, 1H), 7,13 (t, J=8,8Hz, 2H), 7,23 (brd, J=8,0Hz,1H), 7,29 (brs, 1H), 7,30 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,38 (d, J=16,8Hz, 1H), 7,64 (dd,J=8,8, 4,8Hz, 2H), 7,95 (brs, 1H).Exemplo 8
Síntese de ácido 5-(4-fluorofenilV2-((E)-2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1 -il)fenil] vinil 1-1 H-imidazol-4-carboxílico
Fórmula 57<formula>formula see original document page 197</formula>Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio 2 N (1 ml) auma solução de 5-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-lH-imidazol-4-carboxilato de metila (143 mg) em metanol (1ml), e a solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5horas e a 80°C durante 17 horas. A solução de reação foi deixada resfriar àtemperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se ácido clorídrico 2 N (1 ml) àsolução de reação, que então foi agitada à temperatura ambiente durante 30minutos. O sólido precipitado da solução de reação foi recolhido por meio defiltração obtendo-se 139 mg do composto título. Os valores de propriedadesdo composto como a seguir.
RMN 1H (CD3OD) δ (ppm): 2,18 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 7,18 (d, J=16,4Hz,1H), 7,22-7,29 (m, 4H), 7,42 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,46 (brs, 1H), 7,69 (brd,J=16,4Hz, 1H), 8,00-8,10 (m, 3H).
Exemplo 9
Síntese de (2-cloroetiPamida de ácido 5-f4-fluorofenil)-2-{(E)-2-r3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenill vinil 1-1 H-imidazol-4-carboxílico
Fórmula 58
<formula>formula see original document page 198</formula>
HOBT (65 mg) e EDC (92 mg) foram adicionadosseqüencialmente a uma solução de ácido 5-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 H-imidazol-4-carboxí Iico(100 mg), cloridrato de 2-cloroetilamina (56 mg) e IPEA (0,25 ml) em DMF(3 ml). A solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante duashoras. Em seguida, adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódiosaturado em água à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e,depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meiode cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex™ NH;solvente de eluição: acetato de etila -> acetato de etila:metanol = 5:1)obtendo-se 19 mg do composto título. Os valores de propriedades docomposto como a seguir.
ESI-MS; m/z 480 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,23 (s, 3H), 3,62-3,77 (m,4H), 3,82 (s, 3H), 6,92 (brs, 1H), 6,93 (d, J=16,4Hz, 1H), 6,98-7,06 (m, 3H),7,07 (d, J=I,2Hz, 1H), 7,15 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,40 (d, J=16,4Hz, 1H), 7,69 (d,J=O,8Hz, 1H), 7,78 (dd, J=8,4, 5,6Hz, 2H).
82
Exemplo 10
Síntese de 1 -(4-fluorofenin-3- ((E)-2-r3-metóxi-4-(4-metil- lH-imidazol-1 -il)fenill vinil I -6,7-diidro-5H-imidazor 1,5-a1pirazin-8-onaFórmula 59
<formula>formula see original document page 199</formula>
Hidreto de sódio (contendo óleo mineral a 60%, 3 mg) foiadicionado a uma solução de (2-cloroetil)amida de ácido 5-(4-fluorofenil)-2-{ (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 H-imidazol-4-carboxílico (15 mg) em DMF (2 ml) à temperatura ambiente, e a solução dereação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-seacetato de etila e bicarbonato de sódio saturado em água à solução de reação,e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi secadasobre sulfato de magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida.O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel(veículo: Chromatorex™ NH; solvente de eluição: acetato de etila -> acetatode etilarmetanol = 5:1) obtendo-se 10 mg do composto título. Os valores depropriedades do composto como a seguir.
ESI-MS; m/z 444 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,30 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,05(t, J=9,2Hz, 2H), 4,44 (t, J=9,2Hz, 2H), 6,93 (brs, 1H), 6,99 (d, J=16,0Hz,1H), 7,06-7,15 (m, 4H), 7,22 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,47 (d, J=16,0Hz, 1H), 7,75(brs, 1H), 7,90 (dd, J=9,2, 5,6Hz, 2H).
Exemplo 11Síntese de 1 -(4-fluorofenil)-3- ( (E)-243-metóxi-4-f4-metil-lH-imidazol-1 -il)feni!1 vinil!-7-metil-6J-diidro-5H-imidazori,5-a1pirazin-8-ona
Fórmula 60
<formula>formula see original document page 200</formula>
Hidreto de sódio (contendo óleo mineral a 60%, 8 mg) foiadicionado a uma solução de l-(4-fluorofenil)-3-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-6,7-diidro-5H-imidazo[l,5-a]pirazin-8-ona (42mg) em THF (3 ml), e a solução de reação foi agitada à temperatura ambientedurante 20 minutos. Iodeto de metila (20 mg) foi adicionado à solução dereação, e a solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante duashoras. Adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado em águaà solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânicaresultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois, concentradasob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia decoluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex™ NH; solvente de eluição:acetato de etila -> acetato de etila:metanol = 5:1) obtendo-se 10 mg docomposto título. Os valores de propriedades do composto como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,36 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,94 (t,J=9,6Hz, 2H), 4,27 (t, J=9,4Hz, 2H), 6,93 (d, J=16,0Hz, 1H), 6,95 (brs, 1H),7,14-7,19 (m, 3H), 7,23-7,28 (m, 2H), 7,37 (dd, J=8,8, 5,6Hz, 2H), 7,86 (d,J=16,0Hz, 1H), 7,88 (brs, 1H).
Exemplo 12
Síntese de l-( 4-fluorofenin-3 - ((Έ)-2-Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenillvinil)-5,6-diidroimidazo[5,l-c1[l,41oxazin-8-ona
Fórmula 61<formula>formula see original document page 201</formula>
(1) Síntese de 5-r4-fluorofenin-2-((EV2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-iQfenillvinilMH-imidazol-4-carboxilato de 2-bromoetilafluorofenil)-2-{ (E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -1H-imidazol-4-carboxílico (80 mg) e 2-bromoetanol (0,27 ml), DMAP (5 mg) emDMF (3 ml), e a solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durantehoras. Em seguida, adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódiosaturado em água à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e,depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meiode cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etilaacetato de etila:metanol = 5:1) obtendo-se 27 mg do composto título. Osvalores de propriedades do composto como a seguir.RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,28 (s, 3H), 3,56 (t, J=5,6Hz, 2H), 3,84 (s, 3H),4,58 (t, J=5,6Hz, 2H), 6,93 (brs, 1H), 7,01 (d, J=16,4Hz, 1H), 7,08-7,15 (m,4H), 7,20 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,56 (d, J=16,4Hz, 1H), 7,74 (brs, 1H), 7,86-7,95(m, 2H).
(2) Síntese de 1 -í4-fluorofenilV3- {(EV2-r3-metóxi-4-í4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil) -5,6-diidroimidazo Γ5,1 -cl Γ1,41 oxazin-8-onaAdicionou-se hidreto de sódio (contendo óleo mineral a 60%,3 mg) a uma solução de 2-bromoetila 5-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-lH-imidazol-4-carboxilato (27 mg) emDMF (2 ml), e a solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durantetrês horas. Adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado em
Adicionou-se DCC (47 mg) a uma solução de ácido 5-(4-água à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camadaorgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois,concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex™ NH; solventede eluição: acetato de etila -> acetato de etila:metanol = 5:1) obtendo-se 27mg do composto título. Os valores de propriedades do composto como aseguir.
RMN 1H (CD3OD) δ (ppm): 2,30 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,48 (t, J=5,6Hz, 2H),4,71 (t, J=5,6Hz, 2H), 7,03 (brs, 1H), 7,12 (d, J=16,0Hz, 1H), 7,16 (t,J=8,8Hz, 2H), 7,24-7,36 (m, 3H), 7,84 (brs, 1H), 7,85 (d, J=16,0Hz, 1H), 8,14(dd, J=8,8, 5,2Hz, 2H).
Exemplos 13 e 14
Síntese de 1 -(4-fluorofeniQ-3- ((EV2-r3-metóxi-4-(4-metil- ΙΗ-imidazol-1 -il)fenill vinil I -5,6-diidro-8H-imidazo Γ5.1 -cl Γ1,41 oxazina_e_2-{4-(4-fluorofenil)-5-metoximetil-2- { (E)-2-Γ3 -metóxi-4-( 4-metil- ΙΗ-imidazol-1 -iOfenil] vinil ) imidazol-1 -il} etanol
Fórmula 62
<formula>formula see original document page 202</formula>
Adicionou-se LAH (1 mg) a uma solução de l-(4-fluorofenil)-3 - { (E)-2- [3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5,6-diidroimidazo[5,l-c][l,4]oxazin-8-ona (5 mg) em THF (1 ml), e a solução dereação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Água (0,01ml), uma solução de hidróxido de sódio 5 N (0,01 ml), água (0,03 ml) emetanol (5 ml) foram adicionados seqüencialmente à solução de reação. Asuspensão foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. Adicionou-se monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (6mg) a uma solução do resíduo resultante em tolueno (5 ml) e DMF (1 ml), e asolução de reação foi agitada a 120°C durante 2,5 horas. A solução de reaçãofoi deixada resfriar à temperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se acetatode etila e bicarbonato de sódio saturado em água à solução de reação, e acamada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi secada sobresulfato de magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel(veículo: Chromatorex™ NH; solvente de eluição: acetato de etila -> acetatode etila:metanol = 5:1) obtendo-se 1 mg de l-(4-fluorofenil)-3-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5,6-diidro-8H-imidazo[5,1 -c][l,4]oxazina e 2 mg de 2-{4-(4-fluorofenil)-5-metoximetil-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} imidazol-1 -il} etanol.
Os valores de propriedades de l-(4-fluorofenil)-3-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil}-5,6-diidro-8H-imidazo[5,1 -c][l,4]oxazina como a seguir.
ESI-MS; m/z 431 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,41 (s, 3H), 3,92 (s, 3H),4,11-4,20 (m, 4H), 5,07 (s, 2H), 6,92 (d, J=16,4Hz, 1H), 6,98 (brs, 1H), 7,11(t, J=8,4Hz, 2H), 7,18 (brs, 1H), 7,23-7,29 (m, 2H), 7,56 (dd, J=8,4, 4,8Hz,2H), 7,66 (d, J=16,4Hz, 1H), 8,01 (brs, 1H).
Os valores de propriedades de 2-{4-(4-fluorofenil)-5-metoximetil-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}imidazol- 1-il}etanol como a seguir.
ESI-MS; m/z 463 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,38 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,91(s, 3H), 4,01 (t, J=4,4Hz, 2H), 4,32 (t, J=4,4Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 6,96 (brs,1H), 7,08 (d, J=16,0Hz, 1H), 7,14 (t, J=8,8Hz, 2H), 7,21 (brs, 1H), 7,23 (d,J=6,4Hz, 1H), 7,25 (brd, J=6,4Hz, 1H), 7,63 (dd, J=8,8, 5,2Hz, 2H)7,79 (d,J=16,0Hz, 1H), 8,00 (brs, 1H).
Exemplo 15Síntese de l-( 4-fluorofenilV3 - ( (E)-2-Γ3 -metóxi-4-f 4-metil-1 H-imidazol-1 -infenil1vinil)-7-metil-5,6.,7.8-tetraidroimidazori,5-a1pirazinaFórmula 63
<formula>formula see original document page 204</formula>
(1) Síntese de 2-(4-(4-fluorofenil)-5-hidroximetil-2-((E)-2-r3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil) imidazol-1 -il} etanol
Adicionou-se LAH (10 mg) a uma solução de l-(4-fluorofenil)-3 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil}-5,6-diidroimidazo[5,l-c][l,4]oxazin-8-ona (56 mg) em THF (3 ml), e a soluçãode reação foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos. Adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado em água à solução dereação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foisecada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressãoreduzida obtendo-se 59 mg do produto titular bruto. O valor de propriedadedo composto é como a seguir.
ESI-MS; m/z 449 [M+ + H].
(2) Síntese de 1 -(4-fluorofenin-3-ί(Έ)-2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1 -il)fenillvinin-7-metil-5,6,7,8-tetraidroimidazori,5-a1pirazina
Adicionou-se periodinano de Dess-Martin (280 mg) a umasolução de 2-{4-(4-fluorofenil)-5-hidroximetil-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-l-il)fenil]vinil}imidazol- 1-il}etanol (59 mg) em cloreto demetileno (3 ml), e a solução de reação foi agitada à temperatura ambientedurante 1,5 horas. Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio 1 N àsolução de reação, e a camada orgânica foi separada. Metilamina (solução 2M em metanol, 0,7 ml), ácido acético (0,08 ml) e triacetoxiboroidreto desódio (280 mg) foram adicionados à camada orgânica resultante, e a soluçãode reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Adicionou-seacetato de etila e bicarbonato de sódio saturado em água à solução de reação,e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi secadasobre sulfato de magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida.O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel(veículo: Chromatorex™ NH; solvente de eluição: acetato de etila -> acetatode etila:metanol = 5:1) obtendo-se 1 mg do composto título. Os valores depropriedades do composto como a seguir.
ESI-MS; m/z 444 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,37 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,91(t, J=5,6Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,19 (t, J=5,6Hz, 2H), 6,91 (d,J=16,0Hz, 1H), 6,96 (brs, 1H), 7,11 (t, J=8,8Hz, 2H), 7,17 (brs, 1H), 7,21-7,28 (m, 2H), 7,61 (dd, J=8,8, 5,6Hz, 2H), 7,66 (d, J=16,0Hz, 1H), 7,93 (brs,1H).
Exemplo 16
Síntese de 3-f 3-fluorofenil)-5- ((E)-2-\3 -metóxi-4-í4-meti 1-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil)-4H-n,2,41triazol
Fórmula 64
<formula>formula see original document page 205</formula>
(1) Síntese de N'- {(Ey3-r3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-1-infenil]acriloinhidrazinacarboxilato de /-butila
HOBT (420 mg) e EDC (590 mg) foram adicionadosseqüencialmente a uma solução de ácido (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acrílico (530 mg), t-butil carbazato (271 mg) e IPEA (0,71ml) em DMF (10 ml), e a solução de reação foi agitada à temperaturaambiente durante 15 horas. Adicionou-se acetato de etila e bicarbonato desódio saturado em água à solução de reação, e a camada orgânica foiseparada. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésioanidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foirecristalizado de uma solução mista de acetato de etila e etanol obtendo-se668 mg do composto título. Os valores de propriedades do composto como aseguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,51 (s, 9H), 2,30 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,45 (d,J=15,6Hz, 1H), 6,76 (brs, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,09 (brs, 1H), 7,11 (brd,J=8,0Hz, 1H), 7,25 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,65 (d, J=15,6Hz, 1H), 7,73 (s, 1H),8,80 (brs, 1H).
(2) Síntese de dicloridrato de hidrazida de ácido (E)-3-|"3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1 -il)fenil]acrílico
Uma solução de ácido clorídrico 4 N em acetato de etila (3 ml)foi adicionada a uma solução de N'-{(E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acriloil}hidrazinacarboxilato de t-butila (668 mg) em acetato deetila (5 ml) e metanol (1 ml), e a solução de reação foi agitada à temperaturaambiente durante duas horas. O sólido precipitado na solução de reação foirecolhido por meio de filtração e lavado com éter de dietila obtendo-se 658mg do composto título. O valor de propriedade do composto é como a seguir.
ESI-MS; m/z 273 [M+ + H].
(3) Síntese de N'- i (Έ)-3-r3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil"|acriloil} hidrazida do ácido 3-fluorobenzóico
Adicionou-se HOBT (70 mg) e EDC (100 mg) a uma soluçãode dicloridrato de hidrazida do ácido (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acrílico (120 mg), ácido 3-fluorobenzóico (49 mg) e IPEA(0,37 ml) em DMF, e a solução de reação foi agitada à temperatura ambientedurante 12 horas. Adicionou-se acetato de etila e água à solução de reação, e osólido precipitado foi recolhido por meio de filtração obtendo-se 86 mg docomposto título. O valor de propriedade do composto é como a seguir.ESI-MS; m/z 395 [M+ + H].
(4) Síntese de 2-(3-fluorofenil)-5- ((Ε)-2-Γ3-metóxi-4-f4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenillvinil) -1" 1,3,4] oxadiazol
Uma solução de N'-{(E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acriloil}hidrazida do ácido 3-fluorobenzóico (86 mg) em oxicloretode fósforo (2 ml) foi agitada a 120°C durante uma hora. A solução de reaçãofoi deixada resfriar à temperatura ambiente e concentrada sob pressãoreduzida. Cloreto de metileno e adicionou-se uma solução de hidróxido desódio 1 N ao resíduo, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânicaresultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois, concentradasob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia decoluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex™ NH; solvente de eluição:heptano:acetato de etila = 1:1 -> acetato de etila) obtendo-se 65 mg docomposto título. Os valores de propriedades do composto como a seguir.ESI-MS; m/z 377 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,31 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 6,96(brs, 1H), 7,12 (d, J=16,4Hz, 1H), 7,22-7,30 (m, 3H), 7,31 (d, J=8,4Hz, 1H),7,51 (td, J=8,0, 6,0Hz, 1H), 7,63 (d, J=16,4Hz, 1H), 7,75 (d, J=I,6Hz, 1H),7,79-7,84 (m, 1H), 7,92-7,95 (m, 1H).
(5) Síntese de 3-(3-fluorofenilV5-{(E)-2-r3-metóxi-4-('4-metil-lH-imidazol-l-infenillviniU-4H-n,2,41triazol
Uma solução de 2-(3-fluorofenil)-5-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-[l,3,4]oxadiazol (50 mg) e acetato deamônio (205 mg) em ácido acético (3 ml) foi aquecida em refluxo a 150°Cdurante 1,5 horas. A solução de reação foi deixada resfriar à temperaturaambiente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila ebicarbonato de sódio saturado em água ao resíduo, e a camada orgânica foiseparada. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésioanidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificadopor meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição:acetato de etila -> acetato de etilaimetanol = 5:1) obtendo-se 29 mg docomposto título. O valor de propriedade do composto é como a seguir.ESI-MS; m/z 376 [M+ + H].
Exemplo 17
Síntese de 3-(4-fluorobenzilV5 - {(EV2-Γ3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -infenill vinil} -4H- Γ1,2,41triazol
Fórmula 65
<formula>formula see original document page 208</formula>
(1) Síntese de 2-f4-fluorobenzil)-5-((EV2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1 -iOfenil] vinil 1-[Ί ,3-4") oxadiazol
65 mg do composto título foram obtidos a partir dedicloridrato de hidrazida de ácido (E)-3 - [3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-1-il)fenil]acrílico (100 mg) e ácido 4-fluorofenilacetic (45 mg) por meio domesmo método que no Exemplo 16, Os valores de propriedades do compostocomo a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,30 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 6,93 (brs,1H), 6,99 (d, J=16,0Hz, 1H), 7,05 (t, J=8,4Hz, 2H), 7,15 (d, J=2,0Hz, 1H),7,17 (dd, J=8,0, 2,0Hz, 1H), 7,27 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,32 (dd, J=8,4, 5,2Hz,2H), 7,45 (d, J=16,0Hz, 1H), 7,72 (d, J=I,2Hz, 1H).
(2) Síntese de 3-(4-fluorobenzil)-5- ((Έ)-2-Γ3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-l-infenillviniU-4H-ri,2,41triazol
Uma solução de 2-(4-fluorobenzil)-5-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-[l,3,4]oxadiazol (65 mg) e acetato deamônio (256 mg) em ácido acético (1 ml) foi agitada a 150°C durante quatrohoras. A solução de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente econcentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila e bicarbonatode sódio saturado em água ao resíduo, e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e,depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meiode cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etilaacetato de etilaimetanol = 5:1). O sólido resultante foi suspenso em éter dedietila e recolhido por meio de filtração obtendo-se 40 mg do composto título.Os valores de propriedades do composto como a seguir.ESI-MS; m/z 390 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,30 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,18(s, 2H), 6,94 (brs, 1H), 7,05 (t, J=8,8Hz, 2H), 7,06 (d, J=16,4Hz, 1H), 7,18(brd, J=6,0Hz, 1H), 7,19 (brs, 1H), 7,25 (d, J=6,0Hz, 1H), 7,30 (dd, J=8,8,5,6Hz, 2H), 7,59 (d, J=16,4Hz, 1H), 7,72 (brs, 1H).Exemplos 18 e 19<formula>formula see original document page 209</formula>Síntese de 3-(4-fluorofeniP-8-( l-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-infenill-(E)-metilideno)-5,6,7,8-tetraidroimidazori ,2-alpiridina e 2-(4-fluorofeniQ-8-{1 -r3-metóxi-4-(4-metil- ΙΗ-imidazol-1 -il)fenill-(E)-metilideno)-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-alpiridina
Fórmula 66<formula>formula see original document page 209</formula>(1) Síntese de 5-cloro-2-(dietoxifosforil)valerato de f-butilalavado com hexano (100 ml) três vezes para remover a substância oleosa.Uma solução dietilfosfonoacetato de t-butila (100 g) em THF (100 ml) foiadicionada por gotejamento a uma suspensão do hidreto de sódio em THF(500 ml) a 0°C ao longo de 30 minutos. Em seguida, a solução de reação foiaquecida à temperatura ambiente e agitada adicionalmente durante uma hora.Uma solução de l-bromo-3-cloropropano (125 g) em THF (100 ml) foiadicionada por gotejamento à solução de reação ao longo de 30 minutos.
Após completamento da adição por gotejamento, a solução de reação foiaquecida em refluxo durante 15 horas. A solução de reação foi deixadaresfriar à temperatura ambiente. Adicionou-se acetato de etila (1 1) e soluçãoaquosa saturada de cloreto de amônio (1 1), e a camada orgânica foi separada.A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro econcentrada sob pressão reduzida obtendo-se 113,4 g do composto título. Osvalores de propriedades do composto como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,31-1,48 (m, 6H), 1,48 (s, 9H), 1,79-2,14 (m,4H), 2,73-2,91 (m, 1H), 3,55 (t, J=6,4Hz, 2H), 4,10-4,19 (m, 4H).(2) Síntese de 5-cloro-2-(l-r3-metóxi-4-('4-metil-lH-imidazol-l-infenil-(E)-metilideno"|valerato de f-butila5-Cloro-2-(dietoxifosforil)valerato de í-butila (83,5 g) emonoidrato de hidróxido de lítio (29,1 g) foram adicionados seqüencialmentea uma solução de 3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldeído (50 g)em THF (600 ml) e etanol (200 ml), e a solução de reação foi agitada àtemperatura ambiente de um dia para o outro. Após se confirmar que asmatérias-primas desapareceram, adicionou-se água e acetato de etila à soluçãode reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foilavada com salmoura, e, depois, secada sobre sulfato de magnésio anidro econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio decromatografia em sílica-gel (solvente de eluição: heptano: acetato de etila =1:1), e o sólido resultante foi recristalizado de uma solução mista de acetatode etila e hexano obtendo-se 54,9 g do composto título. Os valores depropriedades do composto como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,55 (s, 9H), 1,99-2,08 (m, 2H), 2,30 (s, 3H),2,63-2,71 (m, 2H), 3,59 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,93 (m, 1H), 7,00 (d,J=I,2Hz, 1Η), 7,09 (dd, J=8,4, 1,2Hz, 1Η), 7,27 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,58 (s,1H), 7,72 (m, 1H).
3) Síntese de sal de ácido trifluoroacético ácido 5-cloro-2-(l-r3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill -(E Vmetilideno) valérico
Adicionou-se ácido trifluoroacético (10 ml) a uma solução de5-cloro-2- {l-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil-(E)-metilideno]valerato de t-butila (5 g) em cloreto de metileno (20 ml), e asolução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas.Após confirmar que as matérias-prumas desapareceram, a solução de reaçãofoi concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi recolhido pormeio de filtração e lavada com acetato de etila obtendo-se 5,7 g do compostotítulo. Os valores de propriedades do composto como a seguir.RMN 1H (DMSOd6) δ (ppm): 1,93-2,03 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,58-2,66 (m,2H), 3,70 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 7,24 (dd, J=8,4, 1,2Hz, 1H), 7,37 (d,J=I,2Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,4, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 9,36 (m, 1H).(4) Síntese de 5-cloro-2- (l-r3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol- l-il)fenill-(EVmetilidenoIvalerato de 2-(4-fluorofenilV2-oxoetila
Adicionou-se IPEA (0,14 ml) a uma solução de saltrifluoroacético do ácido 5-cloro-2-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metilideno}valérico (110 mg) e brometo de 4-fluorofenacila (85mg) em DMF (3 ml), e a solução de reação foi agitada à temperatura ambientedurante 30 minutos. Adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódiosaturado em água à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e,depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meiode cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: heptano:acetatode etila = 1:1 -> acetato de etila) obtendo-se 47 mg do composto título. Osvalores de propriedades do composto como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,09-2,20 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,78-2,85 (m,2Η), 3,63 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 5,47 (s, 2H), 6,95 (brs, 1H), 7,07 (d,J=l,6Hz, 1H), 7,10 (dd, J=8,0, 1,6Hz, 1H), 7,18 (t, J=8,4Hz, 2H), 7,29 (d,J=8,0Hz, 1H), 7,77 (brs, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,99 (dd, J=8,4, 5,2Hz, 2H).
(5) Síntese de 3-(4-fluorofenil)-8-{l-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil1 -(EVmetilideno) -5,6,7,8-tetraidroimidazor 1,2-alpiridina e 2-Γ4-fluorofenin-8- {1 - Γ3 -metóxi-4-( 4-metil-1 H-imidazol-1 -infenill-CE)-metilideno)-5,6,7,8-tetraidroimidazori,2-alpiridina
Uma solução de 5-cloro-2-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1 -il)fenil]-(E)-metilideno} valerato de 2-(4-fluorofenil)-2-oxoetila(47 mg) e acetato de amônio (154 mg) em ácido acético (1 ml) foi agitada a120°C durante seis horas. A solução de reação foi deixada resfriar àtemperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-seacetato de etila e bicarbonato de sódio saturado em água ao resíduo, e acamada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi secada sobresulfato de magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel(solvente de eluição: heptano:acetato de etila = 1:1 -> acetato de etila ->acetato de etila:metanol = 9:1) obtendo-se 14 mg de 3-(4-fluorofenil)-8-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridina e 2 mg de 2-(4-fluorofenil)-8-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[ 1,2-a]piridina.
Os valores de propriedades de 3-(4-fluorofenil)-8-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridina como a seguir.
ESI-MS; m/z 415 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,09-2,17 (m, 2H), 2,39 (s,3H), 2,92-2,99 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,12 (t, J=5,6Hz, 2H), 6,97 (brs, 1H),7,07 (t, J=8,8Hz, 2H), 7,09 (d, J=l,6Hz, 1H), 7,10 (dd, J=6,0, 1,6Hz, 1H),7,15 (s, 1H), 7,26 (d, J=6,0Hz, 1H), 7,79 (dd, J=8,8, 5,2Hz, 2H), 7,81 (brs,1Η), 7,96 (brs, 1Η).
Os valores de propriedades de 2-(4-fluorofenil)-8-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] -(E)-metilideno} -5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridina como a seguir.
ESI-MS; m/z 415 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,03-2,11 (m, 2H), 2,32 (s,3H), 2,90-3,01 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,04 (t, J=5,6Hz, 2H), 6,93 (d, J=l,2Hz,1H), 7,07 (brs, 1H), 7,08 (brd, J=8,4Hz, 1H), 7,14 (t, J=8,4Hz, 2H), 7,18 (d,J=l,2Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,38 (dd, J=8,4, 5,6Hz, 2H), 7,74 (brs,1H), 7,77 (brs, 1H).
Exemplo 20
Síntese de 2-('4-fluorofenil)-8-{ 1-r3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-1-infenil1-('E)-metilideno) -5,6,7,8-tetraidro|~ 1,2,41triazolor 1,5-alpiridinaFórmula 67
<formula>formula see original document page 213</formula>
(1) Síntese de N'-(5-cloro-2-{l-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol- 1-iDfenill-(EVmetilideno Ipentanoil Ihidrazinacarboxilato de t-butila
HOBT (108 mg) e EDC (153 mg) foram adicionadosseqüencialmente a uma solução de sal trifluoroacético de ácido 5-cloro-2-{l-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] -(E)-metilideno } valérico (300mg), carbazato de t-butila (71 mg) e IPEA (0,38 ml) em DMF (5 ml), e asolução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante três horas.Adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado em água àsolução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânicaresultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois, concentradasob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia decoluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex™ NH; solvente de eluição:heptano: acetato de etila = 1:1 -> acetato de etila) obtendo-se 222 mg docomposto título. O valor de propriedade do composto é como a seguir.ESI-MS; m/z 449 [M+ + H].
(2) Síntese de dicloreto de hidrazida de ácido 5-cloro-2-(l-r3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] -(E)-metilideno ) valérico
Uma solução de ácido clorídrico 4 N em acetato de etila (1 ml)foi adicionada a uma solução de N'-{5-cloro-2-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metilideno}pentanoil}hidrazinacarboxilato de í-butila(222 mg) em acetato de etila (1 ml), e a solução de reação foi agitada àtemperatura ambiente durante duas horas. A solução de reação foiconcentrada sob pressão reduzida obtendo-se 208 mg do composto título. Osvalores de propriedades do composto como a seguir.RMN 1H (CD3OD) δ (ppm): 1,98-2,06 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,75-2,80 (m,2H), 3,61 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 7,21 (dd, J=8,0, 1,6Hz, 1H), 7,29 (d,J=I,6Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,61 (d, J=8,0Hz, 1H), 9,16 (d,J=I,2Hz, 1H).
(3) Síntese de hidrazida de N'-(ácido 5-cloro-2-(l-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-iQfenil]-(E)-metilideno} valérico} de ácido 4-fluorobenzóico
Uma solução de hidróxido de sódio 5 N (3 ml) foi adicionada auma solução de dicloridrato de hidrazida de ácido 5-cloro-2-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metilideno}valérico (208 mg) e cloretode ácido 4-fluorobenzóico (0,07 ml) em cloreto de metileno (5 ml) a O0C, e asolução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Acamada orgânica foi separada da solução de reação e lavada com salmoura. Acamada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e,depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meiode cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex™ NH;solvente de eluição: acetato de etila -> acetato de etila:metanol = 5:1)obtendo-se 84 mg do composto título. Os valores de propriedades docomposto como a seguir.
ESI-MS; m/z 471 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,99-2,08 (m, 2H), 2,29 (s,3H), 2,74-2,80 (m, 2H), 3,57 (t, J=5,6Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,93 (brs, 1H),6,96 (s, 1H), 6,98 (brd, J=8,0Hz, 1H), 7,09 (t, J=8,8Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,0Hz,1H), 7,37 (brs, 1H), 7,74 (d, J=l,2Hz, 1H), 7,89 (dd, J=8,8, 5,6Hz, 2H).
(4) Síntese de 2-{4-cloro-l-{l-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil1-(E Vmetilideno I butil I -5 -(4-fluorofenil)- Γ 1,3,41 oxadiazol
Uma solução de hidrazida de ácido 4-fluorobenzóico N'-{ácido5-cloro-2- {1 - [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]-(E)-metilideno}valérico} (84 mg) em oxicloreto de fósforo (2 ml) foi agitada aIOO0C durante 30 minutos. A solução de reação foi deixada resfriar àtemperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Clorofórmio e umasolução de hidróxido de sódio 1 N foram adicionados ao resíduo, e a camadaorgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura,e, depois, secada sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressãoreduzida obtendo-se 85 mg do composto título. Os valores de propriedades docomposto como a seguir.
ESI-MS; m/z 453 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,22-2,31 (m, 2H), 2,42 (s,3H), 3,05-3,11 (m, 2H), 3,70 (t, J=6,0Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 7,03 (brs, 1H),7,14 (d, J=I,6Hz, 1H), 7,18 (dd, J=8,0, 1,6Hz, 1H), 7,23 (t, J=8,4Hz, 2H),7,37 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,13 (dd, J=8,4, 4,8Hz, 2H), 8,20 (brs, 1H).
(5) Síntese de 2-(4-fluorofenin-8-( 1-Γ3^6ΐόχί-4-(4^6ΐί1-1 H-imidazol-1-il)fenill-rEVmetilidenol-5,6J,8-tetraidrori,2,41triazolori,5-alpiridina
Uma solução de 2-{4-cloro-l-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1 -il)fenil] -(E)-metilideno } butil} -5 -(4-fluorofenil)- [1,3,4] oxadiazol(85 mg) e acetato de amônio (290 mg) em ácido acético (3 ml) foi aquecidaem refluxo durante 10 horas. A solução de reação foi deixada resfriar àtemperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-secloreto de metileno e uma solução de hidróxido de sódio 1 N ao resíduo, e acamada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi lavada comsalmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e, depois, concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex™ NH; solventede eluição: heptano:acetato de etila = 1:1 -> acetato de etila) obtendo-se 34mg do composto título. Os valores de propriedades do composto como aseguir.
ESI-MS; m/z 416 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,17-2,25 (m, 2H), 2,35 (s,3H), 2,96-3,03 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,33 (t, J=6,0Hz, 2H), 6,95 (brs, 1H),7,04-7,16 (m, 4H), 7,28 (dd, J=8,4Hz, 1H), 7,80 (brs, 1H), 7,83 (brs, 1H),8,11 (dd, J=8,4, 5,6Hz, 2H).
Exemplos 21 e 22
Síntese de 3-(4-fluorofeniiy8-( l-r3-metóxi-4-('4-metil-lH-imidazol-l-infenill-(,EVmetilidenol-5,6.,7,8-tetraidroimidazori,2-a1piridino-2-carboxilatode metila e 2-(4-fluorofenilV8-(l-r3-metóxi-4-('4-metil-lH-imidazol-l-infenill-rE Vmetilideno I-5,6 J,8-tetraidroimidazorL2-a1piridino-3-carboxilatode metila
Fórmula 68
(1) Síntese de 5-cloro-2-(l-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenill-(EVmetilideno} valerato de 2-(4-fluorofenil)-1 -metoxicarbonil-2-oxoetilaIPEA (1,9 ml) foi adicionado a uma solução de saltrifluoroacético do ácido 5-cloro-2-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metilideno}valérico (1,53 g) e 2-cloro-3-(4-fluorofenil)-3-oxopropionato de metila (CAS 60727-96-8, 624 mg) em DMF (5 ml), e asolução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante quatro horas.
Adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado em água àsolução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânicaresultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois, concentradasob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia decoluna em sílica-gel (solvente de eluição: heptano:acetato de etila = 1:1 ->acetato de etila) obtendo-se 817 mg do composto título. Os valores depropriedades do composto como a seguir.
ESI-MS; m/z 529 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,02-2,11 (m, 2H), 2,32 (s,3H), 2,77 (t, J=7,6Hz, 2H), 3,59 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,89 (s, 3H),6,44 (s, 1H), 6,95 (brs, 1H), 7,04 (d, J=I,6Hz, 1H), 7,07 (dd, J=8,0, 1,6Hz,1H), 7,20 (t, J=8,8Hz, 2H), 7,28 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,78 (d, J=I,2Hz, 1H), 7,83(s, 1H), 8,09 (dd, J=8,8, 5,2Hz, 2H).
(2) Síntese de 3-(4-fluorofenin-8-(l-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenill-(,E)-metilidenol-5,6,7,8-tetraidroimidazon,2-alpiridino-2-carboxilatode metila e 2-('4-fluorofenilV8-{l-r3-metóxi-4-('4-metil-lH-imidazol-l-il)fenill-(E)-metilidenol-5,6,7.,8-tetraidroimidazori,2-alpiridino-3-carboxilatode metila
Uma solução de 2-(4-fluorofenil)-l-metoxicarbonil-2-oxoetila5-cloro-2-{1 - [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]-(E)-metilideno}valerato (817 mg) e acetato de amônio (2,37 g) em ácido acético(5 ml) foi agitada a 120°C durante 11 horas. A solução de reação foi deixadaresfriar à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida.
Adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado em água aoresíduo, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foisecada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia decoluna em sílica-gel (solvente de eluição: heptano:acetato de etila = 1:1 ->acetato de etila -> acetato de etila:metanol = 9:1) obtendo-se 258 mg de 3-(4-fluorofenil)-8-{ 1 -[3-metóxi-4-(4-metil- ΙΗ-imidazol-1 -il)fenil]-(E)-
metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridino-2-carboxilato de metila e193 mg de 2-(4-fluorofenil)-8-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridino-3-carboxilatode metila.
Os valores de propriedades de 3-(4-fluorofenil)-8-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridino-2-carboxilato de metila como a seguir.ESI-MS; m/z 473 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,08-2,17 (m, 2H), 2,33 (s,3H), 2,92-2,98 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,46 (t, J=6,0Hz, 2H), 6,94(brs, 1H), 7,05-7,12 (m, 4H), 7,26 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,66 (dd, J=8,8, 5,6Hz,2H), 7,80 (brs, 1H), 7,85 (brs, 1H).
Os valores de propriedades de 2-(4-fluorofenil)-8-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridino-3-carboxilato de metila como a seguir.ESI-MS; m/z 473 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,00-2,10 (m, 2H), 2,33 (s,3H), 2,95-3,02 (m, 2H), 3,80-3,90 (m, 8H), 6,94 (brs, 1H), 7,08 (brs, 1H),7,09 (brd, J=6,8Hz, 1H), 7,17 (t, J=8,4Hz, 2H), 7,26 (d, J=6,8Hz, 1H), 7,40(dd, J=8,4, 5,6Hz, 2H), 7,78 (brs, 1H), 7,90 (brs, 1H).
Exemplo 23
Síntese de {3-(,4-fluorofenin-8-{l-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenill-(,E)-metilidenol-5,6,7,8-tetraidroimidazon.,2-alpiridin-2-il)metanolFórmula 69<formula>formula see original document page 219</formula>
Adicionou-se LAH (7 mg) a uma solução de 3-(4-fluorofenil)-8-{ l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridino-2-carboxilato de metila (86 mg) em THF (3ml), e a solução de reação foi agitada a O0C durante uma hora. Adicionou-seacetato de etila e água à solução de reação, e a camada orgânica foi separada.
A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e,depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meiode cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila-> acetato de etila:metanol = 5:1) obtendo-se 25 mg do composto título. Osvalores de propriedades do composto como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,10-2,19 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,92-2,99 (m,2H), 3,86 (s, 3H), 4,16 (t, J=5,2Hz, 2H), 4,76 (s, 2H), 6,94 (brs, 1H), 7,04-7,15 (m, 4H), 7,23 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,66 (dd, J=8,4, 5,2Hz, 2H), 7,77 (brs,1H), 7,78 (brs, 1H).
Exemplo 24
Síntese de (2-(4-fluorofeni0-8-í l-r3-metóxi-4-('4-metil-lH-imidazol-l-il)fenill-('E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazorL2-alpiridin-3-illmetanol
Fórmula 70
<formula>formula see original document page 219</formula>15 mg do composto título foram obtidos de 2-(4-fluorofenil)-
8-{ l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridino-3-carboxilato de metila (44 mg) por meio domesmo método que no Exemplo 23, Os valores de propriedades do compostocomo a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,01-2,10 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,94-3,00 (m,2H), 3,86 (s, 3H), 3,92 (t, J=6,0Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,93 (brs, 1H), 7,06 (d,J=I,6Hz, 1H), 7,07 (dd, J=7,2, 1,6Hz, 1H), 7,17 (t, J=8,8Hz, 2H), 7,24 (d,J=7,2Hz, 1H), 7,38 (dd, J=8,8, 5,2Hz, 2H), 7,72 (brs, 1H), 7,73 (brs, 1H).
Exemplo 25
Síntese de ácido 3-(4-fluorofenilV8-(l-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenill-(,E)-metilideno)-5,6,7,8-tetraidroimidazo["l,2-alpiridino-2-carboxílico
Fórmula 71
<formula>formula see original document page 220/formula>
Adicionou-se solução de hidróxido de sódio 2 N solução (1ml) a uma solução de 3-(4-fluorofenil)-8-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridino-2-carboxilato de metila (172 mg) em metanol (4 ml), e a solução de reação foiaquecida em refluxo durante nove horas. A solução de reação foi deixadaresfriar à temperatura ambiente, e adicionou-se ácido clorídrico 2 N (1 ml) àsolução de reação. O sólido precipitado na solução de reação foi recolhido pormeio de filtração e lavado com éter de dietila obtendo-se 167 mg do compostotítulo. O valor de propriedade do composto é como a seguir.ESI-MS; m/z 459 [Mf + H].
Exemplo 26Síntese de sal de ácido ditrifluoroacético de dimetilamida de ácido 3-(4-fluorofenil)-8-{1-Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -infenill-fE)-metilideno|-5,6,7,8-tetraidroimidazori,2-a1piridino-2-carboxílicoFórmula 72
<formula>formula see original document page 221</formula>
HOBT (9 mg) e EDC (13 mg) foram adicionados a umasolução de ácido 3-(4-fluorofenil)-8-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6J,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridino-2-carboxílico(20 mg) e dimetilamina (solução 2 M em metanol, 0,1 ml) em DMF (1 ml), ea solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante nove horas. Asolução de reação foi purificada por meio de LC-MS obtendo-se 25 mg docomposto título.
O valor de propriedade do composto é como a seguir.
ESI-MS; m/z 486 [Mf + H].
Exemplo 27
Síntese de sal de ácido ditrifluoroacético de metilamida de ácido 3-(4-fluorofenilV 8- (1 - Γ3 -metóxi-4-f 4-metil-1 H-imidazol-1 -iOfenill-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-alpiridino-2-carboxílicoFórmula 73
<formula>formula see original document page 221</formula>
HOBT (5 mg) e EDC (7 mg) foram adicionados a uma soluçãode ácido 3-(4-fluorofenil)-8-{ l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridino-2-carboxílico (8,7mg) e metilamina (solução 2 M em metanol, 0,1 ml) em DMF (1 ml), e asolução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 11 horas. Asolução de reação foi purificada por meio de LC-MS obtendo-se 9 mg docomposto título.
O valor de propriedade do composto é como a seguir.
ESI-MS; m/z 472 [Mf+ H].
Exemplo 28
Síntese de sal de ácido ditrifluoroacético de amida de ácido 3-(4-fluorofenil)-8-(l-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-infenill-(EVmetilideno)-5,6,7,8-tetraidroimidazo|" 1,2-a]piridino-2-carboxílico
Formula 74
<formula>formula see original document page 222</formula>
HOBT (5 mg) e EDC (7 mg) foram adicionados a uma soluçãode ácido 3-(4-fluorofenil)-8-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridino-2-carboxílico (9 mg)e amônia aquosa concentrada (0,2 ml) em DMF (1 ml), e a solução de reaçãofoi agitada à temperatura ambiente durante 11 horas. A solução de reação foipurificada por meio de LC-MS obtendo-se 4 mg do composto título.
O valor de propriedade do composto é como a seguir.
ESI-MS; m/z 458 [Mf+ H].
Exemplo 29
Síntese de 1 -(4-fluorobenzilV2- IfEV2-r3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 il)fenillvinil1-4,5-dimetil-l H-imidazolFórmula 75
(1) Síntese de l-metil-2-oxopropila (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acrilato
IPEA (2,1 ml) foi adicionado a uma solução de ácido (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acrílico (1 g) e 3-cloro-2-butanona(0,39 ml) em DMF (10 ml), e a solução de reação foi agitada à temperaturaambiente durante 19 horas. Acetato de etila e água foram adicionados àsolução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânicaresultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois, concentradasob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia decoluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila -> acetato deetila:metanol = 5:1) obtendo-se 1,3 g do composto título.
Os valores de propriedades do composto como a seguir.ESI-MS; m/z 329 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,50 (d, J=7,2Hz, 3H), 2,23 (s,3H), 2,32 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 5,24 (q, J=7,2Hz, 1H), 6,52 (d, J=16,4Hz, 1H),6,95 (brs, 1H), 7,18 (d, J=l,6Hz, 1H), 7,22 (dd, J=8,0, 1,6Hz, 1H), 7,28 (d,J=8,0Hz, 1H), 7,72 (d, J=16,4Hz, 1H), 7,79 (brs, 1H).
(2) Síntese de 1 -(4-fluorobenzil)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenil] vinill-4,5-dimetil-1 H-imidazol
Uma solução de l-metil-2-oxopropila (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-l-il)fenil]acrilato (1,31 g) e acetato de amônio (6,1 g) emácido acético (10 ml) foi agitada a 120°C durante seis horas e adicionadaainda mais a 150°C durante 12 horas. A solução de reação foi deixada resfriarà temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-seacetato de etila e bicarbonato de sódio saturado em água ao resíduo, e acamada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi secada sobresulfato de magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel(veículo: Chromatorex™ NH; solvente de eluição: acetato de etila -> acetatode etila:metanol = 5:1) obtendo-se 256 mg de um produto bruto de 2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil- ΙΗ-imidazol-1 -il)fenil]vinil]-4,5-dimetil- lH-imidazol.Hidreto de sódio (contendo óleo mineral a 60%, 33 mg) foi adicionado a umasolução do produto bruto em DMF (5 ml), e a solução de reação foi agitada àtemperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionou-se brometo de 4-fluorobenzila (0,1 ml) à solução de reação, e a solução de reação foi agitada àtemperatura ambiente durante uma hora. Adicionou-se acetato de etila ebicarbonato de sódio saturado em água à solução de reação, e a camadaorgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfatode magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo:Chromatorex™ NH; solvente de eluição: acetato de etila -> acetato deetila:metanol = 5:1) obtendo-se 49 mg do composto título. Os valores depropriedades do composto como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,09 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,83 (s,20 3H), 5,13 (s, 2H), 6,76 (d, J=16,4Hz, 1H), 6,88 (brs, 1H), 6,97-7,04 (m, 5H),7,08 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J=8,0, 1H), 7,54 (d, J=16,4Hz, 1H), 7,66(d, J=l,2Hz, 1H).
Exemplo 30
Síntese de 84143-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-infenill-(EV
metilideno)-2-piridin-4-il-5,6,7,8-tetraidroimidazo|"l,2-alpiridinaFórmula 76<formula>formula see original document page 225</formula>
(1) Síntese de 5-cloro-2-(l-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil1-(E)-metilideno Walerato de 2„2-dimetóxi-2-piridin-4-iletila
EDC (1,28 g), HOBT (902 mg) e IPEA (2,33 ml) foramadicionados seqüencialmente a uma solução de sal de ácido trifluoroacéticode ácido 5-cloro-2-{l-[3-metóxi-4-(4-metilimidazol-l-il)fenil]-(E)-metilideno}valérico (1 g)e dicloridrato de P,P-dimetóxi-4-piridinaetanoamina(740 mg) como um composto conhecido (CAS 67897-36-1) em DMF (15 ml),e a solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas.
Acetato de etila e água foram adicionados à solução de reação, e a camadaorgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi lavada com salmourae, depois, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna emsílica-gel (veículo: Chromatorex™ NH; solvente de eluição: heptano:acetatode etila = 1:2) obtendo-se 822 mg do composto título. Os valores depropriedades do composto como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,70-1,78 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,54-2,59 (m,2H), 3,26 (s, 6H), 3,45-3,49 (m, 2H), 3,81-3,89 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 5,59(m, 1H), 6,88-6,94 (m, 3H), 7,46 (dd, J=4,8, 2,0Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,66(dd, J=4,8, 2,0Hz, 2H).
(2) Síntese de 1 -(2,2-dimetóxi-2-piridin-4-ileti0-3- (1 -í3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill -(EVmetilideno) piperidin-2-ona
Uma solução de 5-cloro-2-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1 -il)fenil]-(E)-metilideno} valerato de 2,2-dimetóxi-2-piridin-4-iletila (800 mg) em DMF (8 ml) foi resinada a 0°C. Adicionou-se hidreto desódio (contendo óleo mineral a 60%, 96 mg) à solução de reação, e a soluçãode reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Água eacetato de etila foram adicionados à solução de reação, e a camada orgânicafoi separada. A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura, secadasobre sulfato de sódio anidro, e, depois, concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel(veículo: Chromatorex™ NH, solvente de eluição: heptano:acetato de etila =1:2) obtendo-se 586,9 mg do composto título. Os valores de propriedades docomposto como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,63-1,67 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,61-2,65 (m,2H), 3,14-3,18 (m, 2H), 3,29 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 4,00 (s, 2H), 6,90-6,96 (m,3H), 7,21 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,45 (dd, J=4,8, 2,0Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,74 (s,1H), 8,60 (dd, J=4,8, 2,0Hz, 2H).
3) Síntese de 3-( l-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-infenil1-(E)-metilidenoi-l-(2-oxo-2-piridin-4-iletil)piperidin-2-ona
Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (10 ml) a l-(2,2-dimetóxi-2-piridin-4-iletil)-3 - {1 - [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]-(E)-metilideno}piperidin-2-ona (580 mg), e a mistura foi agitada a50°C durante quatro horas. Após confirmar que os materiais brutosdesapareceram, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida.Bicarbonato de sódio saturado em água e acetato de etila foram adicionadosao resíduo resultante, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânicaresultante foi lavada com salmoura, e, depois, secada sobre sulfato de sódioanidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meiode cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex™ NH,solvente de eluição: heptano:acetato de etila = 1:2) obtendo-se 346,2 mg docomposto título. Os valores de propriedades do composto como a seguir.RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,98-2,05 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,88-2,93 (m,2Η), 3,52-3,56 (m, 2Η), 3,87 (s, 3Η), 4,91 (s, 2Η), 6,95 (s, 1Η), 7,02-7,06 (m,2Η), 7,27 (s, 1Η), 7,77 (dd, J=4,8, 2,0Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,84(dd, J=4,8, 2,0Hz, 2H).
(4) Síntese de 8-{l-["3-metóxi-4-(,4-metilimidazol-l-il)fenil]-(E)-metilideno|-2-piridin-4-il-5,6,7,8-tetraidroimidazo[ 1 .,2-alpiridina
Uma solução de 3-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil] -(E)-metilideno} -1 -(2-oxo-2-piridin-4-iletil)piperidin-2-ona (150 mg)e acetato de amônio (555 mg) em ácido acético (2 ml) foi agitada a 120°Cdurante cinco horas. A solução de reação foi deixada resfriar à temperaturaambiente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila ebicarbonato de sódio saturado em água ao resíduo, e a camada orgânica foiseparada. A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura, e, depois,secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel(veículo: Chromatorex™ NH; solvente de eluição: sistema de heptano-acetatode etila -> acetato de etila-2-propanol) obtendo-se 121,5 mg do compostotítulo. Os valores de propriedades do composto como a seguir.ESI-MS; m/z 398 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,02-2,17 (m, 2H), 2,33 (s,3H), 2,95-2,99 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,13-4,17 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,08-7,11 (m, 2H), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,71 (dd, J=4,8, 2,0Hz, 2H),7,78 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,59 (dd, J=4,8, 2,0Hz, 2H).Exemplo 31
Síntese de 3 - Γ1 -(4-fluorofeninetill-5- ((Ε)-2-Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1H-
imidazol-l-il)fenil1vinilMH-ri,2,41triazolFórmula 77
<formula>formula see original document page 228</formula>
(1) Síntese de 2-ri-(4-fluorofeninetil1-5-(rEV2-r3-metóxi-4-f4-metil-lH-imidazol-1 -iDfenill vinil\- Γ1,3,41 oxadiazol
23 mg do composto título foram obtidos de dicloridrato dehidrazida de ácido (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acrílico(100 mg) e ácido 4-fluoro-a-metilfenilacetic (33 mg) por meio do mesmométodo que no Exemplo 16, O valor de propriedade do composto é como aseguir.
ESI-MS; m/z 405 [Mf + H].(2) Síntese de 3-Γ l-(4-fluorofeninetill-5-í(EV2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1 -iDfenill vinil) -4H- Γ1,2.41triazol
Uma solução de 2-[l-(4-fluorofenil)etil]-5-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}- [ 1,3,4]oxadiazol (23 mg) e acetato deamônio (88 mg) em ácido acético (1 ml) foi agitada a 150°C durante 10 horas.
A solução de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e concentradasob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódiosaturado em água ao resíduo, e a camada orgânica foi separada. A camadaorgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois,concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila ->acetato de etila:metanol = 5:1) obtendo-se 8 mg do composto título. Osvalores de propriedades do composto como a seguir.
ESI-MS; m/z 404 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,77 (d, J=7,2Hz, 3H), 2,29 (s,3H), 3,87 (s, 3H), 4,31 (q, J=7,2Hz, 1H), 6,92 (brs, 1H), 7,01 (t, J=8,8Hz,2Η), 7,05 (d, J= 16,0Hz, 1H), 7,15 (brd, J=8,0Hz, 1H), 7,16 (brs, 1H), 7,22 (d,J=8,0Hz, 1H), 7,29 (dd, J=8,8, 4,8Hz, 2H), 7,56 (d, J=16,0Hz, 1H), 7,71 (brs,1H).
Exemplo 32
Síntese de 3-r2-(4-fluorofeninetill-5- {(E)-2-r3-metóxi-4-f4-metil-lH-imidazol-1 -iOfenill vinil} -4Η-Γ1,2,41triazol
Fórmula 78
<formula>formula see original document page 229</formula>
(1) Síntese de 2-r2-(4-fluorofeninetill-5-{(E)-2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -[ 1,3,4]oxadiazol
33 mg do composto título foram obtidos de dicloridrato dehidrazida de ácido (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil] acrílico(100 mg) e ácido 3-(4-fluorofenil)propiônico (33 mg) por meio do mesmométodo que no Exemplo 16, O valor de propriedade do composto é como aseguir.
ESI-MS; m/z 405 [M+ + H].
(2) Síntese de 3-r2-(4-fluorofeninetill-5-{(E)-2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1 -il)fenillvinill-4H-r 1,2,41triazol
Uma solução de 2-[2-(4-fluorofenil)etil]-5-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-[l,3,4]oxadiazol (33 mg) e acetato deamônio (126 mg) em ácido acético (1 ml) foi agitada a 150°C durante 10horas. A solução de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente econcentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila e bicarbonatode sódio saturado em água ao resíduo, e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e,depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meiode cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila-> acetato de etila:metanol = 5:1) obtendo-se 8 mg do composto título. Osvalores de propriedades do composto como a seguir.
ESI-MS; m/z 404 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,31 (s, 3H), 3,11 (s, 4H), 3,88(s, 3H), 6,94 (brs, 1H), 6,96 (t, J=8,8Hz, 2H), 7,07 (d, J=16,0Hz, 1H), 7,13(dd, J=8,8, 5,6Hz, 2H), 7,17 (brd, J=8,8Hz, 1H), 7,18 (brs, 1H), 7,23 (d,J=8,8Hz, 1H), 7,57 (d, J=16,0Hz, 1H), 7,74 (brs, 1H).27
Exemplo 33
Síntese de 4-(4-fluorobenzil)- 2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil}-1H-imidazol
Fórmula 79
<formula>formula see original document page 230</formula>
(1) Síntese de (E)-N-[3-(4-fluorofenil)-2-oxopropill-3-[3-metóxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]acrilamida
Cianofosfonato de dietila (0,12 ml) foi adicionado a umasolução de ácido (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-l-il)fenil] acrílico(200 mg) e trietilamina (0,54 ml) em DMF (2 ml), e a solução de reação foiagitada a 0°C durante 30 minutos. Uma solução de cloridrato de l-amino-3-(4-fluorofenil)propan-2-ona (CAS93102-98-8, 158 mg) em DMF (1 ml) foiadicionada por gotejamento à solução de reação ao longo de 20 minutos, e asolução de reação foi agitada a 0°C durante 1,5 horas. Adicionou-se acetato deetila e bicarbonato de sódio saturado em água à solução de reação, e a camadaorgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfatode magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo:Chromatorex™ NH; solvente de eluição: acetato de etila -> acetato deetila:metanol = 5:1) obtendo-se 43 mg do composto título. Os valores depropriedades do composto como a seguir.
ESI-MS; m/z 408 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,30 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,89(s, 3H), 4,34 (d, J=4,4Hz, 2H), 6,35 (brt, J=4,4Hz, 1H), 6,46 (d, J=15,6Hz,1H), 6,92 (brs, 1H), 7,05 (t, J=8,4Hz, 2H), 7,13 (brs, 1H), 7,15-7,26 (m, 4H),7,60 (d, J=15,6Hz, 1H), 7,71 (brs, 1H).(2) Síntese de 4-(4-fluorobenzin-2-(('EV2-r3-metóxi-4-f4-metil-lH-imidazol-1 -il)fenil] vinil 1-1 H-imidazol
Uma solução de (E)-N-[3-(4-fluorofenil)-2-oxopropil]-3-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-l-il)fenil]acrilamida (43 mg) e acetato deamônio (163 mg) em ácido acético (1 ml) e xileno (5 ml) foi aquecida emrefluxo durante 16 horas. A solução de reação foi deixada resfriar àtemperatura ambiente. Adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódiosaturado em água à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e,depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio20 de cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex™ NH;solvente de eluição: acetato de etila -> acetato de etila:metanol = 5:1)obtendo-se 13 mg do composto título. Os valores de propriedades docomposto como a seguir.
ESI-MS; m/z 389 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,28 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,96(s, 2H), 6,75 (brs, 1H), 6,90 (brs, 1H), 6,94 (d, J=16,4Hz, 1H), 6,96 (t,J=8,8Hz, 2H), 7,01 (dd, J=8,0, 1,6Hz, 1H), 7,04 (d, J=I,6Hz, 1H), 7,15 (d,J=8,8Hz, 1H), 7,18-7,24 (m, 3H), 7,66 (s, 1H).Exemplos 34 e 35
Síntese de 5-(4-fluorobenziD-3- {(E)-2-\3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil 1-1 -metil-1H- Γ1,2,41triazol e 3-(4-fluorobenzin-5-((E)-2-r3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil) -1 -metil-1Η-Γ1,2,41triazol
Fórmula 80
<formula>formula see original document page 232</formula>
Adicionou-se hidrato de sódio (contendo óleo mineral a 60%,6 mg) a uma solução de 3-(4-fluorobenzil)-5-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -4H-[ 1,2,4]triiazol (18 mg) em THF (1 ml), e asolução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos.Adicionou-se iodometano (20 mg) à solução de reação, e a solução de reaçãofoi então agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado em água à solução de reação,e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi secadasobre sulfato de magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida.O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel(solvente de eluição: acetato de etilaietanol = 9:1) obtendo-se 6 mg de 5-(4-fluorobenzil)-3 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 -metil-IH-[ 1,2,4]triazol e 2 mg de 3-(4-fluorobenzil)-5-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 -metil-1H- [ 1,2,4]triazol.
Os valores de propriedades de 5-(4-fluorobenzil)-3-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 -metil-1 H-[ 1,2,4]triazolcomo a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,30 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,16 (s,2H), 6,92 (brs, 1H), 7,02 (t, J=8,4Hz, 2H), 7,04 (d, J=16,0Hz, 1H), 7,15-7,26(m, 5H), 7,53 (d, J=16,0Hz, 1H), 7,71 (brs, 1H).Os valores de propriedades de 3-(4-fluorobenzil)-5-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 -metil-1H- [ 1,2,4]triazolcomo a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,31 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,92 (s,3H), 4,04 (s, 2H), 6,85 (d, J=15,6Hz, 1H), 6,93 (brs, 1H), 6,98 (t, J=8,4Hz,2H), 7,14 (d, J=I,6Hz, 1H), 7,22 (dd, J=8,4, 1,6Hz, 1H), 7,26 (d, J=8,4Hz,1H), 7,32 (dd, J=8,4, 5,6Hz, 2H), 7,65 (d, J=15,6Hz, 1H), 7,74 (brs, 1H).Exemplos 36 e 37
Síntese de (+)-3-ri-(4-fluorofeninetill-5-(fE)-2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1 -iDfenill vinil I-4H- Γ1,2,41triazol e (-)-3-ri-(4-fluorofenil)etill-5-{(E)-2-Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iOfenill vinil 1-4Η-Γ1,2,41triazolFórmula 81
<formula>formula see original document page 233</formula>
O racemizado sintetizado por meio do método no Exemplo 31,3-[ 1 -(4-fluorofenil)etil]-5- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil- ΙΗ-imidazol-1 -il)fenil] vinil }-4H-[ 1,2,4]triazol (72 mg), foi separado por meio deCHIRALCEL™ OD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cmχ 25 cm; fase móvel: hexanoietanol = 8:2) obtendo-se o compostoopticamente ativo com um tempo de retenção de 11 minutos (25 mg, >99% deee) e o composto opticamente ativo com um tempo de retenção de 14 minutos(26 mg, >99% de ee).
Os valores de propriedades de o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 11 minutos (Exemplo 36) como a seguir.RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,77 (d, J=7,2Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,87 (s, 3H),4,31 (q, J=7,2Hz, 1H), 6,92 (brs, 1H), 7,01 (t, J=8,8Hz, 2H), 7,05 (d,J=16,0Hz, 1H), 7,15 (brd, J=8,0Hz, 1H), 7,16 (brs, 1H), 7,22 (d, J=8,0Hz,1H), 7,29 (dd, J=8,8, 4,8Hz, 2H), 7,56 (d, J=16,0Hz, 1H), 7,71 (brs, 1H).
Os valores de propriedades de o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 14 minutos (Exemplo 37) como a seguir.RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,77 (d, J=7,2Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,87 (s, 3H),4,31 (q, J=7,2Hz, 1H), 6,92 (brs, 1H), 7,01 (t, J=8,8Hz, 2H), 7,05 (d,J=16,0Hz, 1H), 7,15 (brd, J=8,0Hz, 1H), 7,16 (brs, 1H), 7,22 (d, J=8,0Hz,1H), 7,29 (dd, J=8,8, 4,8Hz, 2H), 7,56 (d, J=16,0Hz, 1H), 7,71 (brs, 1H).
Exemplos 38 e 39
Síntese de 5-[1 -(4-fluorofeninetill-3-( (E)- 2- [3 -metóxi-4-f 4-metil-1H-imidazol-1 -il)fenil]vinil 1-1 -metil-1H-[1,2,41triazol e 3-[1 -(4-fluorofenil)etill-5- {(E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenill vinil} -1 -metil-1H-[1,2,41triazol
Fórmula 82
<formula>formula see original document page 234</formula>
Obteve-se 4 mg de 5-[l-(4-fluorofenil)etil]-3-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-1 -metil-1H-[ 1,2,4]triazol e 2mg de 3-[ 1 -(4-fluorofenil)etil]-5- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-l-metil-lH-[l,2,4]triazol por meio do mesmo método que nosExemplos 34 e 35 a partir de (+)-3-[l-(4-fluorofenil)etil]-5-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-l-il)fenil]vinil }-4H-[ 1,2,4]triazol (25 mg) obtido noExemplo 36.
Os valores de propriedades de 5-[l-(4-fluorofenil)etil]-3-{(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 -metil-1H-
F[l,2,4]triazol como a seguir.
ESI-MS; m/z 418 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,76 (d, J=7,6Hz, 3H), 2,30 (s,3H), 3,61 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,20 (q, J=7,6Hz, 1H), 6,93 (brs, 1H), 7,01 (t,J=8,8Hz, 2H), 7,07 (d, J=16,4Hz, 1H), 7,16-7,21 (m, 4H), 7,23 (d, J=8,0Hz,1H), 7,57 (d, J=16,4Hz, 1H), 7,71 (brs, 1H).
Os valores de propriedades de 3-[l-(4-fluorofenil)etil]-5-{(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 -metil-1H-[l,2,4]triazol como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,70 (d, J=7,6Hz, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,89 (s, 3H),3,92 (s, 3H), 4,25 (q, J=7,6Hz, 1H), 6,85 (d, J=15,6Hz, 1H), 6,93 (brs, 1H),6,98 (t, J=8,8Hz, 2H), 7,13 (d, J=I,6Hz, 1H), 7,21 (dd, J=8,0, 1,6Hz, 1H),7,25 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,32-7,37 (m, 2H), 7,64 (d, J=15,6Hz, 1H), 7,72 (brs,1H).
Exemplos 40 e 41
Síntese de 5-ri-('4-fluorofeninetill-3-i(EV2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1 -iDfenill vinil) -1 -metil-1H- Γ l,2,41triazol e 3 - Γ1 -(4-fluorofenil)etin -5- {(ΈΡ-2-Γ3 -metóxi-4-( 4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenill vinil) -1 -metil-1H-ri,2,41triazol
Fórmula 83
<formula>formula see original document page 235</formula>
6 mg de 5-[l-(4-fluorofenil)etil]-3-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-l-metil-1H-[1,2,4]triazol e 2 mg de 3-[l-(4-fluorofenil)etil] -5 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-l-metil-lH-[l,2,4]triazol foram obtidos por meio do mesmométodo que nos Exemplos 34 e 35 a partir de (-)-3-[l-(4-fluorofenil)etil]-5-{ (Ε)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -4H- [ 1,2,4]triazol(26 mg) obtido no Exemplo 37.
Os valores de propriedades de 5-[l-(4-fluorofenil)etil]-3-{(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 -metil-1H-[l,2,4]triazol como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,76 (d, J=7,6Hz, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,61 (s, 3H),3,88 (s, 3H), 4,20 (q, J=7,6Hz, 1H), 6,93 (brs, 1H), 7,01 (t, J=8,8Hz, 2H),7,07 (d, J=16,4Hz, 1H), 7,16-7,21 (m, 4H), 7,23 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,57 (d,J=16,4Hz, 1H), 7,71 (brs, 1H).
Os valores de propriedades de 3-[l-(4-fluorofenil)etil]-5-{(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 -metil-1H-[l,2,4]triazol como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,70 (d, J=7,6Hz, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,89 (s, 3H),3,92 (s, 3H), 4,25 (q, J=7,6Hz, 1H), 6,85 (d, J=15,6Hz, 1H), 6,93 (brs, 1H),6,98 (t, J=8,8Hz, 2H), 7,13 (d, J=I,6Hz, 1H), 7,21 (dd, J=8,0, 1,6Hz, 1H),7,25 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,32-7,37 (m, 2H), 7,64 (d, J=15,6Hz, 1H), 7,72 (brs,1H).
Exemplos 42 e 43
Síntese de (+)-3-Γ 1 -(4-fluorofeninetill-5 - ((E)-2-Γ3 -metóxi-4-(4-meti 1-1H-imidazol-1 -iDfenill vinil) -4-metil-4H- Γ1,2,41triazol e (-)-3 - Γ1 -(4-fluorofeniDetill -5 - ( CEV 2- Γ3 -metóxi-4-('4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil} -4-metil-4H-ri ,2,41triazol
Fórmula 84
<formula>formula see original document page 236</formula>
Uma solução de 40% de metilamina em ácido acético (1 ml)foi adicionada a uma solução de 2-[l-(4-fluorofenil)etil]-5-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-[l,3,4]oxadiazol (85 mg) sintetizadopor meio do método no Exemplo 31 em xileno (20 ml), e a solução de reaçãofoi aquecida em refluxo durante 12 horas enquanto se removia águaazeotropicamente com um aparelho d Dean-Stark. A solução de reação foideixada resfriar à temperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se acetato deetila e bicarbonato de sódio saturado em água à solução de reação, e a camadaorgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfatode magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por meio de LC-MS obtendo-se um trifluoroacetato de umracemizado do composto título. O resultante trifluoroacetato do racemizadodo composto título foi diluído com acetato de etila. Adicionou-se bicarbonatode sódio saturado em água à solução, e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e,depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado por meio deCHIRALCEL™ OD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cmχ 25 cm; fase móvel: hexano:etanol = 8:2) obtendo-se o compostoopticamente ativo com um tempo de retenção de 13 minutos (13 mg, >99% deee) e o composto opticamente ativo com um tempo de retenção de 19 minutos(11 mg, >99% de ee).
Os valores de propriedades de (+)-3-[l-(4-fluorofenil)etil]-5-{ (E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -4-metil-4H-[l,2,4]triazol como a seguir.
ESI-MS; m/z 418 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,83 (d, J=7,2Hz, 3H), 2,30 (s,3H), 3,36 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,16 (q, J=7,2Hz, 1H), 6,77 (d, J=16,0Hz, 1H),6,92 (brs, 1H), 7,00 (t, J=8,4Hz, 2H), 7,13 (d, J=l,6Hz, 1H), 7,14-7,26 (m,4H), 7,71 (d, J=16,0Hz, 1H), 7,72 (brs, 1H).
Os valores de propriedades de (-)-3-[l-(4-fluorofenil)etil]-5-{ (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -4-metil-4H-[l,2,4]triazol como a seguir.
ESI-MS; m/z 418 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,83 (d, J=7,2Hz, 3H), 2,30 (s,3H), 3,36 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,16 (q, J=7,2Hz, 1H), 6,77 (d, J=16,0Hz, 1H),6,92 (brs, 1H), 7,00 (t, J=8,4Hz, 2H), 7,13 (d, J=l,6Hz, 1H), 7,14-7,26 (m,4H), 7,71 (d, J=16,0Hz, 1H), 7,72 (brs, 1H).Exemplo 44
Síntese de 3-{(EV2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-infenillviniü-5-(l-feniletil)-4H-r 1,2,41triazol
Fórmula 85
<formula>formula see original document page 238</formula>
Obteve-se 80 mg do composto título de dicloridrato dehidrazida de ácido (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil] acrílico(200 mg) e ácido 2-fenilpropiônico (87 mg) por meio do mesmo método queno Exemplo 16, Os valores de propriedades do composto como a seguir.RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,80 (d, J=7,2Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,87 (s, 3H),4,32 (q, J=7,2Hz, 1H), 6,92 (brs, 1H), 7,08 (d, J=16,0Hz, 1H), 7,17 (brd,J=7,6Hz, 1H), 7,18 (brs, 1H), 7,22 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,28-7,39 (m, 5H), 7,57(d, J=16,0Hz, 1H), 7,69 (d, J=0,8Hz, 1H).
Exemplos 45 e 46
S íntese de 3-1 (E)-2- Γ3 -metóxi-4-ί 4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil 1 -1 -metil-5-Π -feniletiD- 1Η-Γ1,2,41triazol e 5-í ÍEV2-r3-metóxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1 -iDfeniH vinil I -1 -metil-3-(1 -feniletil V1H- Γ12,41 triazolFórmula 86<formula>formula see original document page 239</formula>
5 mg de 3-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-1-il)fenil]vinil}-1 -metil-5-(1 -feniletil)-1 H-[ 1,2,4]triazol e 10 mg de 5-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -1 -metil-3-( 1 -feniletil)-1H-[l,2,4]triazol foram obtidos por meio do mesmo método que nos Exemplos 34e 35 a partir de 3-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-5-(1 -feniletil)-4H-[ 1,2,4]triazol (80 mg) obtido no Exemplo 44.
Os valores de propriedades de 3-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -1 -metil-5-( 1 -feniletil)-1 H-[ 1,2,4]triazol como aseguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,79 (d, J=7,2Hz, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,59 (s, 3H),3,88 (s, 3H), 4,20 (q, J=7,2Hz, 1H), 6,92 (brs, 1H), 7,08 (d, J=16,0Hz, 1H),7,16-7,23 (m, 5H), 7,23-7,27 (m, 1H), 7,32 (t, J=6,8Hz, 2H), 7,58 (d,J=16,0Hz, 1H), 7,70 (d, J=0,8Hz, 1H).
Os valores de propriedades de 5-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-IH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-l-metil-3-(l-feniletil)-1Η-[ 1,2,4]triazol como aseguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,72 (d, J=7,2Hz, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,90 (s, 3H),3,93 (s, 3H), 4,27 (q, J=7,2Hz, 1H), 6,86 (d, J=16,0Hz, 1H), 6,94 (brs, 1H),7,15 (d, J=I,6Hz, 1H), 7,18-7,28 (m, 3H), 7,31 (t, J=7,6Hz, 2H), 7,40 (dd,J=7,6, 0,8Hz, 2H), 7,65 (d, J=16,0Hz, 1H), 7,73 (brs, 1H).
Exemplo 47
Síntese de 3-(4-fluorofenil>5- ((E)-2-r3-metóxi-4-(4-metil- ΙΗ-imidazol-1 -il)fenill vinil I-4H- Γ1,2,41triazolFórmula 87
Obteve-se 7 mg do composto título de dicloridrato de
hidrazida de ácido (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil] acrílico(58 mg) e ácido 4-fluorobenzóico (35 mg) por meio do mesmo método que noExemplo 16, Os valores de propriedades do composto como a seguir.
ESI-MS; m/z 376 . RMN 1H (CD3OD) δ (ppm): 2,28 (s, 3H), 3,95 (s, 3H),6,98 (brs, 1H), 7,10 (d, J=16,0Hz, 1H), 7,16-7,23 (m, 2H), 7,27 (brd,J=8,0Hz, 1H), 7,30 (brs, 1H), 7,31 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,64 (d, J=16,0Hz, 1H),7,74 (d, J=I,2Hz, 1H), 8,02-8,08 (m, 2H).
Exemplo 48
S íntese de 5 -C 4-fluorofenin-2- {(Έ)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil 1 -4-metil-1 H-imidazol
Fórmula 88
<formula>formula see original document page 240</formula>
Obteve-se 16 mg do composto título de ácido (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol- l-il)fenil]acrílico (100 mg) e a-bromopropiofenona(98 mg) por meio do mesmo método que no Exemplo 6, Os valores depropriedades do composto como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,29 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,91 (brs,1H), 6,99 (d, J=16,4Hz, 1H), 7,00 (dd, J=8,0, 2,0Hz, 1H), 7,05 (d, J=2,0Hz,20 1H), 7,14 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,25 (d, J=16,4Hz, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,41(t, J=7,2Hz, 2H), 7,59-7,66 (m, 2H), 7,68 (d, J=I,2Hz, 1H).Exemplo 49
Síntese de 3- {(E)-2-Γ3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -infenillvinil) - S- (1 -metil-1 -feniletilV4H-r 1,2.41triazol
Fórmula 89
<formula>formula see original document page 241</formula>
Obteve-se 16 mg do composto título de ácido (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-l-il)fenil] acrílico (66 mg) e ácido α,α-dimetilfenilacético (47 mg) por meio do mesmo método que no Exemplo 16,Os valores de propriedades do composto como a seguir.ESI-MS; m/z 400 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,85 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 3,88(s, 3H), 6,92 (brs, 1H), 7,10 (d, J=16,0Hz, 1H), 7,14 (dd, J=8,0, 2,4Hz, 1H),7,19 (d, J=2,4Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,32-7,36(m, 4H), 7,58 (d, J=16,0Hz, 1H), 7,66 (d, J=I,2Hz, 1H).
Exemplo 50
Síntese de 3-(mV2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil1vinin-l-fenil-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,5-a1pirídina
Fórmula 90
<formula>formula see original document page 241</formula>
Síntese de (E)-1 -r2-(hidroxifenilmetiDpiperidin-1 -il1-3-r3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]propenona
IPEA (0,2 ml), HOBT (78 mg) e EDC (111 mg) foramadicionados a uma solução de ácido (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acrílico (100 mg) e fenilpiperidin-2-ilmetanol (CAS No. 23702-98-9, 74 mg) em DMF (3 ml), e a solução de reação foi agitada à temperaturaambiente durante 14 horas. Adicionou-se acetato de etila e bicarbonato desódio saturado em água à solução de reação, e a camada orgânica foiseparada. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésioanidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificadopor meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição:acetato de etila -> acetato de etilaimetanol = 5:1) obtendo-se 126 mg docomposto título. Os valores de propriedades do composto como a seguir.ESI-MS; m/z 432 [Mf + H].
Síntese de (E)-1 - r2-benzoilpiperidin-1 -il~|-3 - [3 -metóxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1 -il)fenil]propenona
Síntese de 3 - ((Έ)-2-Γ3 -metóxi-4-( 4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil H-fenil-5,6,7,8-tetraidroimidazo|"l,5-a]piridina
Uma solução de (E)-l-[2-benzoilpiperidin-l-il]-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]propenona (90 mg) e acetato de amônio (324mg) em ácido acético (1 ml) foi agitada a 150°C durante quatro horas. Asolução de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente. Em seguida,adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado em água àsolução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânicaresultante foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroe, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pormeio de cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex NH;solvente de eluição: heptano:acetato de etila = 1:1 -> acetato de etila ->acetato de etila:metanol = 9:1) obtendo-se 52 mg do composto título. Osvalores de propriedades do composto como a seguir.
ESI-MS; m/z 411 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,86-1,94 (m, 2H), 2,04-2,10(m, 2H), 2,30 (s, 3H), 3,05 (t, J=6,8Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,12 (t, J=6,4Hz,2H), 6,92 (brs, 1H), 6,93 (d, J=16,0Hz, 1H), 7,14 (d, J=l,2Hz, 1H), 7,19 (dd,J=8,4, 1,2Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,23-7,26 (m, 1H), 7,40 (t,J=7,6Hz, 2H), 7,60 (d, J=16,0Hz, 1H), 7,70 (d, J=I,6Hz, 1H), 7,74 (dd, J=7,6,1,2Hz, 2H).
Exemplos 51 e 52
Síntese de (+> 8-Γ4-fluorofeniQ-2- {(Έ)-2-Γ3-metóxi-4-f4-metil-1 H-imidazol-l-il)fenillvinill-5,6,7,8-tetraidrori,2,41triazolori,5-alpiridina e (-V8-Í4-fluorofeniO-2- ((E)-2-Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil) -5,6,7,8-tetraidro[l,2,41triazolo[l,5-a]piridina
Fórmula 91
<formula>formula see original document page 243</formula>
Síntese de N'-[5-cloro-2-(4-fluorofenil)pentanoil]hidrazinacarboxilato de t-butila
IPEA (2,22 ml), HOBT (573 mg) e EDC (813 mg) foramadicionados a uma solução de ácido 5-cloro-2-(4-fluorofenil)pentanóico (490mg) sintetizado de acordo com o método descrito em Tetrahedron Letters,2003, vol.44, p.365 e carbazato de t-butila (420 mg) em DMF (5 ml), e asolução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas.
Adicionou-se acetato de etila e ácido clorídrico aquoso 1 N à solução dereação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foilavada com bicarbonato de sódio saturado em água, secada sobre sulfato demagnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente deeluição: heptano -> heptano:acetato de etila = 1:1) obtendo-se 517 mg docomposto título. Os valores de propriedades do composto como a seguir.ESI-MS; m/z 367 pvT+Na].RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,44 (s, 9H), 1,61-1,85 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,22-2,32 (m, 1H), 3,38 (t, J=7,2Hz, 1H),3,46-3,57 (m, 2H), 7,03 (t, J=8,4Hz, 2H), 7,11 (brs, 1H), 7,28 (dd, J=8,4,5,6Hz,2H).
Síntese de cloridrato de hidrazida de ácido 5-cloro-2-(4-fluorofeniDpentanóico
Uma solução de ácido clorídrico 4 N em acetato de etila (2 ml)foi adicionada a uma solução de N'-[5-cloro-2-(4-fluorofenil)pentanoil]hidrazinacarboxilato de t-butila (517 mg) em acetato deetila (2 ml), e a solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durantequatro horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzidaobtendo-se 342 mg do composto título. Os valores de propriedades docomposto como a seguir.
RMN 1H (CD3OD) δ (ppm): 1,64-1,81 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,15-2,25(m, 1H), 3,53-3,60 (m, 3H), 7,07 (t, J=8,4Hz, 2H), 7,39 (dd, J=8,4, 4,8Hz,2H).
Síntese de N'- {(E)-3 - Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iPfenill acriloil}hidrazida do ácido 5-cloro-2-(4-fluorofenil)pentanóicoIPEA (1,28 ml), HOBT (330 mg) e EDC (468 mg) foramadicionados a uma solução de cloridrato de hidrazida de ácido 5-cloro-2-(4-fluorofenil)pentanóico (342 mg) e ácido (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acrílico (315 mg) em DMF (5 ml), e a solução de reaçãofoi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. Adicionou-se acetato deetila e bicarbonato de sódio saturado em água à solução de reação, e a camadaorgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfatode magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente deeluição: acetato de etila -> acetato de etila:metanol = 5:1) obtendo-se 427 mgdo composto título. O valor de propriedade do composto é como a seguir.ESI-MS; m/z 485 [M+ + H].
Síntese de 2-r4-cloro-l-(4-fluorofeninbutill-5-{(,EV2-r3-metóxi-4-('4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil) - Γ1,3,41 oxadiazol
Imidazol (211 mg), tetrabrometo de carbono (1,0 g) etrifenilfosfino (244 mg) foram adicionados a uma solução de N'-{(E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acriloil}hidrazida de ácido 5-cloro-2-(4-fluorofenil)pentanóico (300 mg) em cloreto de metileno (5 ml), e asolução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. Asolução de reação foi purificada tal qual por meio de cromatografia de colunaem sílica-gel (veículo: Chromatorex NH; solvente de eluição: heptano:acetatode etila = 1:1 -> acetato de etila) obtendo-se 264 mg do composto título. Ovalor de propriedade do composto é como a seguir.ESI-MS; m/z 467 [M+ + H].
Síntese de ('+)-8-(4-fluorofenin-2-{(E)-2-r3-metóxi-4-('4-metil-lH-imidazol-l-infenillvinin-5,6,7,8-tetraidrori,2..41triazolori.5-alpiridina e (-V8-Í4-fluorofenil>2- í ÍEV2-Γ3-metóxi-4-f 4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenillvinil I -5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo|"l,5-alpiridina
Uma solução de 2-[4-cloro-l-(4-fluorofenil)butil]-5-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-[l,3,4]oxadiazol (264 mg) eacetato de amônio (871 mg) em ácido acético (2 ml) foi agitada a 150°Cdurante 5,5 horas. A solução de reação foi deixada resfriar à temperaturaambiente. Em seguida, adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódiosaturado em água à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e,depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meiode cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex NH; solventede eluição: acetato de etila -> acetato de etila:metanol = 4:1) obtendo-se 120mg de um racemizado do composto título. O racemizado resultante foiseparado por meio de CHIRALPAK™ IA fabricado pela Daicel ChemicalIndustries, Ltd. (2 cm χ 25 cm; fase móvel: hexano:etanol =1:1) obtendo-se ocomposto opticamente ativo com um tempo de retenção de 14 minutos (43mg, >99% de ee) e o composto opticamente ativo com um tempo de retençãode 17 minutos (41 mg, >99% de ee).
Os valores de propriedades de (+)-8-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina como a seguir.
ESI-MS; m/z 430 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,00-2,25 (m, 3H), 2,29 (s,3H), 2,30-2,40 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,25-4,35 (m, 3H), 6,90 (brs, 1H), 7,02(t, J=8,8Hz, 2H), 7,05 (d, J=16,0Hz, 1H), 7,10 (dd, J=8,8, 4,8Hz, 2H), 7,13(brd, J=7,6Hz, 1H), 7,14 (brs, 1H), 7,20 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,51 (d, J=16,0Hz,1H), 7,69 (d, J=0,8Hz, 1H).
Os valores de propriedades de (-)-8-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina como a seguir.
ESI-MS; m/z 430 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,00-2,25 (m, 3H), 2,29 (s,3H), 2,30-2,40 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,25-4,35 (m, 3H), 6,90 (brs, 1H), 7,02(t, J=8,8Hz, 2H), 7,05 (d, J=16,0Hz, 1H), 7,10 (dd, J=8,8, 4,8Hz, 2H), 7,13(brd, J=7,6Hz, 1H), 7,14 (brs, 1H), 7,20 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,51 (d, J=16,0Hz,1H), 7,69 (d, J=O,8Hz, 1H).
Exemplos 53 e 54
Síntese de (+')-2- ((E)-2-Γ3-metóxi-4-f4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenillvinil 1-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-alpiridina e (-)-2-{(E)-2- Γ3 -metóxi-4-('4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil) -8-C3,4,5 -trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro|T ,2,4~|triazolo|"l ,5-a]piridinaFórmula 92
Síntese de N'-[5-cloro-2-(3,4,5-trifluorofenil)pentanoil]hidrazinacarboxilatode t-butila e N'-|"5-(,benzotriazol-l-ilóxi)-2-(3,4,5-trifluorofenil)pentanoillhidrazinacarboxilato de t-butila
IPEA (1,7 ml), HOBT (851 mg) e EDC (1,2 g) foramadicionados a uma solução de ácido 5-cloro-2-(3,4,5-trifluorofenil)pentanóico(840 mg) sintetizado de acordo com o método descrito em TetrahedronLetters, 2003, vol.44, p.365 e carbazato de t-butila (500 mg) em DMF (5 ml),e a solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 23 horas.Adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado em água àsolução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânicaresultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois, concentradasob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia decoluna em sílica-gel (solvente de eluição: heptano -> heptano: acetato de etila1:1) obtendo-se 718 mg de t-butila N'-[5-cloro-2-(3,4,5-trifluorofenil)pentanoil]hidrazinacarboxilato e 420 mg de t-butila N'-[5-(benzotriazol-1-ilóxi)-2-(3,4,5-trifluorofenil)pentanoil]hidrazinacarboxilato.
Os valores de propriedades de t-butila N'-[5-cloro-2-(3,4,5-trifluorofenil)pentanoil] hidrazinacarboxilato como a seguir.ESI-MS; m/z 403 [M*+Na].RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,45 (s, 9H), 1,64-2,00 (m, 3H), 2,15-2,26 (m, 1H), 3,30 (t, J=7,2Hz, 1H), 3,47-3,60 (m, 2H),6,99 (dd, J=8,4, 6,4Hz, 2H).
O valor de propriedade de N'-[5-(benzotriazol-l-ilóxi)-2-(3,4,5-trifluorofenil)pentanoil]hidrazinacarboxilato de t-butila é como aseguir.
ESI-MS; m/z 480 [Mf + H].
Síntese de |"2-oxo-3-(,3,4,5-trifluorofenil)piperidin-l-il]carbamato de f-butilalodeto de sódio (131 mg) e hidreto de sódio (contendo óleomineral a 40%, 70 mg) foram adicionados a uma solução de N'-[5-(benzotriazol-1 -ilóxi)-2-(3,4,5-trifluorofenil)pentanoil]hidrazinacarboxilatode í-butila (420 mg) em DMF (3 ml), e a solução de reação foi agitada a100°C durante 19 horas. A solução de reação foi deixada resfriar àtemperatura ambiente. Adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódiosaturado em água à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e,depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meiode cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: heptano ->acetato de etila) obtendo-se 134 mg do composto título. Os valores depropriedades do composto como a seguir.
RMN 1H (CD3OD) δ (ppm): 1,50 (s, 9H), 1,90-2,05 (m, 3H), 2,15-2,23 (m,1H), 3,61-3,80 (m, 3H), 6,70 (brs, 1H), 6,90 (t, J=8,0, 6,8Hz, 2H).
Síntese de cloridrato de l-amino-3-(3,4,5-trifluorofenil)piperidin-2-ona
Uma solução de ácido clorídrico 4 N em acetato de etila (1 ml)foi adicionada a uma solução de [2-oxo-3-(3,4,5-trifluorofenil)piperidin-l-il]carbamato de t-butila (134 mg) em clorofórmio (1 ml), e a solução dereação foi agitada à temperatura ambiente durante três horas. A solução dereação foi concentrada sob pressão reduzida obtendo-se 109 mg do compostotítulo. O valor de propriedade do composto é como a seguir.ESI-MS; m/z 245 [Mf + H].
Síntese de (E)-3 - Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill -N- Γ2-οχο-3 -(3,4,5-trifluorofeninpiperidin-l-illacrilamida
IPEA (0,41 ml), HOBT (105 mg) e EDC (149 mg) foramadicionados a uma solução de cloridrato de l-amino-3-(3,4,5-trifluorofenil)piperidin-2-ona (109 mg) e ácido (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-l-il)fenil]acrílico (100 mg) em DMF (2 ml), e a solução dereação foi agitada à temperatura ambiente durante três horas. Adicionou-seacetato de etila e bicarbonato de sódio saturado em água à solução de reação,e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi secadasobre sulfato de magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida.O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel(solvente de eluição: acetato de etila -> acetato de etila:metanol = 5:1)obtendo-se 95 mg do composto título. Os valores de propriedades docomposto como a seguir.
ESI-MS; m/z 485 . RMN 1H (CD3OD) δ (ppm): 1,94-2,10 (m, 3H), 2,22-2,30(m, 1H), 2,31 (s, 3H), 3,64-3,72 (m, 1H), 3,78-3,82 (m, 2H), 3,84 (s, 3H),6,41 (d, J=16,0Hz, 1H), 6,88 (brd, J=8,0Hz, 1H), 6,90 (brs, 1H), 6,93 (s, 1H),7,00 (dd, J=6,8, 3,6Hz, 2H), 7,14 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,44 (d, J=16,0Hz, 1H),7,74 (d, J=I,2Hz, 1H), 9,87 (brs, 1H).
Síntese de (+V2- ((EV2-Γ3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenilTvinil 1-8-('3,4,5-trifluorofenilV5,6,7,8-tetraidro|"l,2,41triazolo[l,5-alpiridina e (-)-2-((EV2- Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenill vinil) -8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidrori,2,41triazolo[l,5-a]piridina
Uma solução de (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-1-il)fenil]-N-[2-oxo-3-(3,4,5-trifluorofenil)piperidin-l-il]acrilamida (95 mg) emoxicloreto de fósforo (2 ml) foi agitada a 120°C durante uma hora. A soluçãode reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e, depois, concentradasob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de amônio (302 mg) a umasolução do resíduo em ácido acético (1 ml), e a solução de reação foi agitada a150°C durante três horas. A solução de reação foi deixada resfriar àtemperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se acetato de etila ebicarbonato de sódio saturado em água à solução de reação, e a camadaorgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfatode magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo:Chromatorex NH; solvente de eluição: heptano:acetato de etila = 1:1 ->acetato de etila) obtendo-se 50 mg de um racemizado do composto título. Oracemizado resultante foi separado por meio de CHIRALPAK™ IA fabricadopela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm χ 25 cm; fase móvel: etanol)obtendo-se o composto opticamente ativo com um tempo de retenção de 19minutos (25 mg, >99% de ee) e o composto opticamente ativo com um tempo
Os valores de propriedades de (+)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina como a seguir.
ESI-MS; m/z 466 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,97-2,25 (m, 3H), 2,30 (s,3H), 2,32-2,42 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,24-4,30 (m, 3H), 6,82 (dd, J=8,0,6,0Hz, 2H), 6,91 (brs, 1H), 7,05 (d, J=16,8Hz, 1H), 7,14 (dd, J=8,4, 1,6Hz,1H), 7,16 (s, 1H), 7,21 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,50 (d, J=16,8Hz, 1H), 7,69 (d,J=I, 2Hz, 1H).
Os valores de propriedades de (-)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina como a seguir.
ESI-MS; m/z 466 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,97-2,25 (m, 3H), 2,30 (s,3H), 2,32-2,42 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,24-4,30 (m, 3H), 6,82 (dd, J=8,0,6,0Hz, 2H), 6,91 (brs, 1H), 7,05 (d, J=16,8Hz, 1H), 7,14 (dd, J=8,4, 1,6Hz,1H), 7,16 (s, 1H), 7,21 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,50 (d, J=16,8Hz, 1H), 7,69 (d,J=l,2Hz, 1H).Exemplos 55 e 56
Síntese de (+V5 - (4-fluorofenin-2- {(E)-2-Γ3-metóxi-4-í4-metil-1 H-imidazol-l-infenillvinill-5,6J,8-tetraidrori,2,41triazolori,5-alpiridina e M-5-(4-fluorofenilV2- { (E>2-r3-metóxi-4-(4-metil- lH-imidazol-1 -iDfenill vinil)-5,6,7,8-tetraidrori,2,41triazolori,5-alpiridina
Fórmula 93
<formula>formula see original document page 251</formula>
Síntese de 5-(N'4-butoxicarbonilidrazinoV5-(4-fluorofeni0pentanoato demetila
(CAS No. 149437-67-2, 116 mg) e carbazato de t-butila (73 mg) em 2-propanol (3 ml) foi aquecida em refluxo durante seis horas. A solução dereação foi deixada resinar à temperatura ambiente, e, depois, adicionou-seóxido de platina (10 mg) à solução de reação. A solução de reação foi agitadaà temperatura ambiente em uma atmosfera de hidrogênio a 3,5 atmosferasdurante oito horas. A solução de reação foi filtrada através de celite, e ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pormeio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição:heptano:acetato de etila = 9:1 -> heptano:acetato de etila =1:1) obtendo-se 81mg do composto título. O valor de propriedade do composto é como a seguir.ESI-MS; m/z 363 [M+ + Na].
Síntese de [2-(4-fluorofenil)-6-oxopiperidin-l-illcarbamato de /-butila
Uma solução de 5-(4-fluorofenil)-5-oxopentanoato de metila
Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio 1 N (0,6 ml)a uma solução de 5-(N'-t-butoxicarbonilidrazino)-5-(4-fluorofenil)pentanoatode metila (81 mg) em metanol (1 ml), e a solução de reação foi agitada àtemperatura ambiente durante duas horas. Adicionou-se ácido clorídricoaquoso 2 N (0,3 ml) à solução de reação, e a solução de reação foiconcentrada sob pressão reduzida. HOBT (64 mg) e EDC (91 mg) foramadicionados a uma solução do resíduo em DMF (1 ml), e a solução de reaçãofoi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. Adicionou-se acetatode etila e bicarbonato de sódio saturado em água à solução de reação, e acamada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi secada sobresulfato de magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel(solvente de eluição: heptano:acetato de etila = 9:1 -> acetato de etila)obtendo-se 50 mg do composto título. Os valores de propriedades docomposto como a seguir.
ESI-MS; m/z 331 []VT+Na].RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,43 (s, 9H), 1,78-1,91 (m, 3H), 2,25-2,34 (m, 1H), 2,52-2,70 (m, 2H), 4,90 (brs, 1H), 6,42 (brs,1H), 7,04 (t, J=8,8Hz, 2H), 7,16 (dd, J=8,8, 4,8Hz, 2H).Síntese de (E)-N-[2-(4-fluorofenil)-6-oxopiperidin-1 -ill-3-[3-metóxi-4-('4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]acrilamida
Adicionou-se ácido trifluoroacético (1 ml) a uma solução de[2-(4-fluorofenil)-6-oxopiperidin-l-il]carbamato de í-butila (50 mg) emclorofórmio (1 ml). A solução de reação foi agitada à temperatura ambientedurante uma hora e, depois, concentrada sob pressão reduzida. IPEA (0,14ml), HOBT (65 mg) e EDC (93 mg) foram adicionados a uma solução doresíduo e ácido (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-l-il)fenil] acrílico (42mg) em DMF (2 ml), e a solução de reação foi agitada à temperatura ambientedurante 5,5 horas. Adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódiosaturado em água à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e,depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meiode cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex NH; solventede eluição: acetato de etila -> acetato de etila:metanol = 5:1) obtendo-se 42mg do composto título. Os valores de propriedades do composto como aseguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,75-2,00 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,35-2,46 (m,1H), 2,58-2,77 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,09 (t, J=6,4Hz, 1H), 6,28 (d,J=15,6Hz, 1H), 6,88 (brs, 2H), 6,91 (brd, J=8,0Hz, 1H), 7,05 (t, J=8,8Hz,2H), 7,15 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,19 (dd, J=8,8, 5,2Hz, 2H), 7,41 (d, J=15,6Hz,1H), 7,69 (s, 1H), 8,92 (brs, 1H).
Síntese de (+V5-Í4-fluorofenil)-2- (fE)-2-r3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-l-il)fenillviniU-5,6,7,8-tetraidrori,2,41triazolorL5-a1piridina e (-V5-(4-fluorofenil V2- ((E)-2-\3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -i Dfenillvinil} -5,6,7,8-tetraidro[l,2,41triazolo[l,5-a1piridina
Uma solução de (E)-N-[2-(4-fiuorofenil)-6-oxopiperidin-l-il]-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acrilamida (42 mg) emoxicloreto de fósforo (1 ml) foi agitada a 120°C durante uma hora. A soluçãode reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e, depois, concentradasob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de amônio (144 mg) a umasolução do resíduo em ácido acético (1 ml), e a solução de reação foi agitada a150°C durante quatro horas. A solução de reação foi deixada resfriar àtemperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se acetato de etila ebicarbonato de sódio saturado em água à solução de reação, e a camadaorgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfatode magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo:Chromatorex NH; solvente de eluição: heptano:acetato de etila = 1:1 ->acetato de etila -> acetato de etila:metanol = 5:1) obtendo-se 14 mg de umracemizado do composto título. O racemizado resultante foi separado pormeio de CHIRALPAK™ IA fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd.(2 cm χ 25 cm; fase móvel: etanol) obtendo-se o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 20 minutos (4 mg, >99% de ee) e o compostoopticamente ativo com um tempo de retenção de 29 minutos (4 mg, >99% deee).
Os valores de propriedades de (+)-5-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina como a seguir.
ESI-MS; m/z 430 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,87-2,05 (m, 2H), 2,06-2,15(m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,40-2,49 (m, 1H), 3,00-3,09 (m, 2H), 3,85 (s, 3H),5,43 (t, J=5,6Hz, 1H), 6,91 (brs, 1H), 6,91 (brs, 1H), 6,98-7,08 (m, 5H), 7,12(dd, J=8,0, 1,6Hz, 1H), 7,16 (d, J=I,6Hz, 1H), 7,21 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,54 (d,J=16,4Hz, 1H), 7,69 (brs, 1H).
Os valores de propriedades de (-)-5-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina como a seguir.
ESI-MS; m/z 430 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,87-2,05 (m, 2H), 2,06-2,15(m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,40-2,49 (m, 1H), 3,00-3,09 (m, 2H), 3,85 (s, 3H),5,43 (t, J=5,6Hz, 1H), 6,91 (brs, 1H), 6,91 (brs, 1H), 6,98-7,08 (m, 5H), 7,12(dd, J=8,0, 1,6Hz, 1H), 7,16 (d, J=I,6Hz, 1H), 7,21 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,54 (d,J=16,4Hz, 1H), 7,69 (brs, 1H).
Exemplos 57 e 58
Síntese de (+)-2-{(Z)~ 1 -fluoro-2-r3-metóxi-4-(4-metil- ΙΗ-imidazol-1 -il)fenil1vinin-8-('3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidrori,2,41triazolori,5-alpiridina e (-V 2- ((Z)-I -fluoro-2- Γ3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil1viniU-8-n,4,5-trifluorofenil)-5,6J,8-tetraidrorL2,41triazolori,5-alpiridina
Fórmula 94<formula>formula see original document page 255</formula>
Síntese de cloridrato de hidrazida de ácido 5-cloro-2-(3,4,5-trifluorofeniOpentanóico
Uma solução de ácido clorídrico 4 N em ácido acético (2 ml)foi adicionada a uma solução de N'-[5-cloro-2-(3,4,5-trifluorofenil)pentanoil]hidrazinacarboxilato de t-butila (300 mg) em acetatode etila (2 ml), e a solução de reação foi agitada à temperatura ambientedurante uma hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzidaobtendo-se 250 mg do composto título. O valor de propriedade do composto écomo a seguir.
ESI-MS; m/z 281 [M+ + H].
Síntese de N,4(Z)-2-fluoro-3-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenillacriloil I hidrazida de ácido 5-cloro-2-OA5-trifluorofenil)pentanóico
IPEA (0,14 ml) e BOPCl (100 mg) foram adicionados a umasolução de cloridrato de hidrazida de ácido 5-cloro-2-(3,4,5-trifluorofenil)pentanóico (83 mg) e ácido (Z)-2-fluoro-3-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]acrílico (CAS No. 870838-71-4, 72 mg) emcloreto de metileno (5 ml), e a solução de reação foi agitada à temperaturaambiente durante 13 horas. Adicionou-se acetato de etila e bicarbonato desódio saturado em água à solução de reação, e a camada orgânica foiseparada. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésioanidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificadopor meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição:heptano:acetato de etila = 1:1 -> acetato de etila -> acetato de etila:metanol =9:1) obtendo-se 84 mg do composto título. O valor de propriedade docomposto é como a seguir.
ESI-MS; m/z 539 [M+ + H].Síntese de 2-r4-cloro-1-Í3 A5-trifluorofeninbutill-5- { (Z)-1 -fluoro-2-r3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil I- Γ1,3,41 oxadiazol
Uma solução de N'-{(Z)-2-fluoro-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acriloil}hidrazida de ácido 5-cloro-2-(3,4,5-trifluorofenil)pentanóico (84 mg) em oxicloreto de fósforo (1 ml) foi agitada a120°C durante 7,5 horas. A solução de reação foi deixada resfriar àtemperatura ambiente e, depois, concentrada sob pressão reduzida obtendo-se81 mg do composto título. O valor de propriedade do composto é como aseguir.
ESI-MS; m/z 521 [M+ + H].
Síntese de (+)-2-UZ)-1 -fluoro-2-í3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -infenil1viniU-8-(3,4,5-trifluorofenin-5,6,7,8-tetraidrori,2,41tríazolori,5-alpiridina e (-)-2-UZ)-1 -fluoro-2-r3-metóxi-4-( 4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil1vinin-8-n,4,5-trifluorofenilV5,6J,8-tetraidrori,2,41triazolorL5-alpiridina
Uma solução de 2-[4-cloro-l-(3,4,5-trifluorofenil)butil]-5-{ (Z)-1 -fluoro-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -[l,3,4]oxadiazol (81 mg) e acetato de amônio (358 mg) em ácido acético (2ml) foi agitada a 15O0C durante três horas. A solução de reação foi deixadaresfriar à temperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se acetato de etila ebicarbonato de sódio saturado em água à solução de reação, e a camadaorgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfatode magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo:Chromatorex NH; solvente de eluição: heptanoracetato de etila = 1:1 ->acetato de etila) obtendo-se um racemizado do composto título. O racemizadoresultante foi separado por meio de CHDRALPAK™ IA fabricado pela DaicelChemical Industries, Ltd. (2 cm χ 25 cm; fase móvel: etanol) obtendo-se ocomposto opticamente ativo com um tempo de retenção de 12 minutos (4 mg,>99% de ee) e o composto opticamente ativo com um tempo de retenção de20 minutos (4 mg, >99% de ee).
metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,99-2,08 (m, 1H), 2,09-2,28 (m, 2H), 2,31 (s,3H), 2,35-2,44 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 4,28 (t, J=7,2Hz, 1H), 4,34 (t, J=5,2Hz,2H), 6,74 (d, J=38,4Hz, 1H), 6,82 (dd, J=8,0, 6,4Hz, 2H), 6,94 (brs, 1H), 7,25(d, J=8,4Hz, 1H), 7,28 (dd, J=8,4, 1,6Hz, 1H), 7,36 (brs, 1H), 7,73 (d,J=O,8Hz, 1H).
4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,99-2,08 (m, 1H), 2,09-2,28 (m, 2H), 2,31 (s,3H), 2,35-2,44 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 4,28 (t, J=7,2Hz, 1H), 4,34 (t, J=5,2Hz,2H), 6,74 (d, J=38,4Hz, 1H), 6,82 (dd, J=8,0, 6,4Hz, 2H), 6,94 (brs, 1H), 7,25(d, J=8,4Hz, 1H), 7,28 (dd, J=8,4, 1,6Hz, 1H), 7,36 (brs, 1H), 7,73 (d,J=0,8Hz, 1H).
Exemplos 59 e 60
Síntese de (+)-2-{(E)-2-[5-metóxi-6-(4-metil-l H-imidazol-l-il)piridin-3-il] vinil) -8-Γ3,4,5 -trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro [ 1,2,4"ltriazolo [ 1,5-a~|piridinae (-V2-{ (Έ)-2-Γ5 -metóxi-6-( 4-metil-1 H-imidazol-1 -inpiridin-3 -ill vinil > -8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidrori,2,4]triazolo[l,5-a1piridina
Fórmula 95
Os valores de propriedades de (+)-2-{(Z)-l-fluoro-2-[3-
Os valores de propriedades de (-)-2-{(Z)-l-fluoro-2-[3-metóxi-
S íntese de N'- (0EV3 - Γ5 -metóxi-6-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDpiridinillacriloil) hidrazida de ácido 5-cloro-2-(3,4,5-trifluorofenil)pentanóicoIPEA (0,14 ml) e BOPCl (100 mg) foram adicionados a umasolução de cloridrato de hidrazida de ácido 5-cloro-2-(3,4,5-trifluorofenil)pentanóico (83 mg) e ácido (E)-3-[5-metóxi-6-(4-metil-lH-imidazol-1 -il)piridin-3-il]acrílico (CAS No. 870837-77-7, 68 mg) em cloretode metileno (5 ml), e a solução de reação foi agitada à temperatura ambientedurante 18 horas. Adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódiosaturado em água à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro econcentrada sob pressão reduzida obtendo-se 112 mg do composto título. Ovalor de propriedade do composto é como a seguir.ESI-MS; m/z 522 [Mh + H].
Síntese de 5-{(EV2-{5-r4-cloro-l-(3,4,5-trifluorofeninbutill-n,3,41oxadiazol-2-il) vinil) -3 -metóxi-2-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iPpiridina
Uma solução de N'-{(E)-3-[5-metóxi-6-(4-metil-lH-imidazol-1 -il)piridin-3-il]acriloil}hidrazida de ácido 5-cloro-2-(3,4,5-trifluorofenil)pentanóico (112 mg) em oxicloreto de fósforo (2 ml) foi agitada a 120°Cdurante 3,5 horas. A solução de reação foi deixada resfriar à temperaturaambiente e, depois, concentrada sob pressão reduzida obtendo-se 108 mg docomposto título. O valor de propriedade do composto é como a seguir.ESI-MS; m/z 504 [M+ + H].
Síntese de (+)-2- l(E)-2-|"5-metóxi-6-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)piridin-3-illviniH-8-(3,4,5-trifluorofenilV5,6J,8-tetraidrori,2,41triazolori,5-alpiridinae (-)-2-{ (E)-2- r5-metóxi-6-( 4-metil-1 H-imidazol-1 -inpiridin-3 -ill vinil} -8-(3,4,5-trifluorofenilV5,6,7,8-tetraidro[l,2,41triazolo[l,5-alpiridina
Uma solução de 5-{(E)-2-{5-[4-cloro-l-(3,4,5-trifluorofenil)butil] - [ 1,3,4] oxadiazol-2-il} vinil} -3 -metóxi-2-(4-metil-1H-imidazol-l-il)piridina (495 mg) em ácido acético (2 ml) foi agitada a 15 O0Cdurante 25 horas. A solução de reação foi deixada resfriar à temperaturaambiente. Em seguida, adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódiosaturado em água à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e,depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meiode cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex NH; solventede eluição: heptano:acetato de etila = 1:1 -> acetato de etila) obtendo-se umracemizado do composto título. O racemizado resultante foi separado pormeio de CHIRALPAK™ IA fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd.(2 cm χ 25 cm; fase móvel: etanol) obtendo-se o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 20 minutos (11 mg, >99% de ee) e o compostoopticamente ativo com um tempo de retenção de 25 minutos (12 mg, >99% deee).
Os valores de propriedades de (+)-2-{(E)-2-[5-metóxi-6-(4-metil-lH-imidazol-l-il)piridin-3-il]vinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina como a seguir.RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,97-2,06 (m, 1H), 2,07-2,25 (m, 2H), 2,29 (s,3H), 2,34-2,42 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,23-4,30 (m, 3H), 6,81 (dd, J=8,0,6,4Hz, 2H), 7,08 (d, J=16,0Hz, 1H), 7,46 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,49 (d,J=16,0Hz, 1H), 7,52 (brs, 1H), 8,14 (d, J=2,0Hz, 1H), 8,34 (brs, 1H).
Os valores de propriedades de (-)-2-{(E)-2-[5-metóxi-6-(4-metil-lH-imidazol-l-il)piridin-3-il]vinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,97-2,06 (m, 1H), 2,07-2,25 (m, 2H), 2,29 (s,3H), 2,34-2,42 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,23-4,30 (m, 3H), 6,81 (dd, J=8,0,6,4Hz, 2H), 7,08 (d, J=16,0Hz, 1H), 7,46 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,49 (d,J=16,0Hz, 1H), 7,52 (brs, 1H), 8,14 (d, J=2,0Hz, 1H), 8,34 (brs, 1H).
Exemplos 61 e 62
Síntese de (+V2-((EV2-r3-fluoro-4-(4-metil-lH-imidazol-l-infenillviniU-8-O^^-trifluorofenin-S^J^-tetraidrori^^ltriazolorLS-alpiridina e (-V2-{(EV2- Γ3 -fluoro-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil} - 8-(3 A5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidrori,2,41triazolorL5-a1piridinaFórmula 96
Síntese de N'-((E)-343-fluoro-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil1acriloillhidrazida do ácido 5-doro-2-f3 A5-trifluorofeniDpentanóico
IPEA (0,14 ml) e BOPCl (100 mg) foram adicionados a umasolução de cloridrato de hidrazida de ácido 5-cloro-2-(3,4,5-trifluorofenil)pentanóico (83 mg) e ácido (E)-3-[3-fluoro-4-(4-metil-lH-imidazol-1 -il)fenil]acrílico (CAS No. 870839-63-7, 65 mg) em cloreto demetileno (5 ml), e a solução de reação foi agitada à temperatura ambientedurante 18 horas. Adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódiosaturado em água à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e,depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meiode cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: heptanoiacetatode etila = 1:1 -> acetato de etila -> acetato de etila:metanol = 9:1) obtendo-se103 mg do composto título. O valor de propriedade do composto é como aseguir.
ESI-MS; m/z 509 [M+ + H].
Síntese de 2-r4-cloro-1 -(3 A5-trifluorofenil)butill-5- ( (E)-2-r3-fluoro-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iQfenill vinil 1 - Γ1,3,41oxadiazol
Uma solução de N'-{(E)-3-[3-fluoro-4-(4-metil-lH-imidazol-1 -il)fenil]acriloil}hidrazida de ácido 5-cloro-2-(3,4,5-trifluorofenil)pentanóico(103 mg) em oxicloreto de fósforo (2 ml) foi agitada a 120°C durante 3,5horas. A solução de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e,depois, concentrada sob pressão reduzida obtendo-se 99 mg do compostotítulo. O valor de propriedade do composto é como a seguir.ESI-MS; m/z 491 [M++ H].
Síntese de (+V2-{(E)-2-r3-fluoro-4-r4-metil-lH-imidazol-l-infenil1vinin-8-(3,4,5-trifIuorofenil)-5,6,7,8-tetraidrori,2,41triazolori,5-a1pirídina e (-)-2-{ (E)-2- r3-fluoro-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil) -8-C3,4,5-trifluorofenin-5,6,7,8-tetraidrori,2,41triazolori,5-alpiridina
Uma solução de 2-[4-cloro-l-(3,4,5-trifluorofenil)butil]-5-{(E)-2-[3-fluoro-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-[ 1,3,4]oxadiazol (99mg) e acetato de amônio (467 mg) em ácido acético (2 ml) foi agitada a 150°Cdurante 25 horas. A solução de reação foi deixada resfriar à temperaturaambiente. Em seguida, adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódiosaturado em água à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e,depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meiode cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex NH; solventede eluição: heptano:acetato de etila = 1:1 -> acetato de etila) obtendo-se umracemizado do composto título. O racemizado resultante foi separado pormeio de CHIRALPAK™ IA fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd.(2 cm χ 25 cm; fase móvel: etanol) obtendo-se o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 17 minutos (14 mg, >99% de ee) e o compostoopticamente ativo com um tempo de retenção de 24 minutos (11 mg, >99% deee).
Os valores de propriedades de (+)-2-{(E)-2-[3-fluoro-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina como a seguir.ESI-MS; m/z 454 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,97-2,06 (m, 1H), 2,06-2,25(m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,32-2,42 (m, 1H), 4,23-4,30 (m, 3H), 6,81 (dd, J=8,0,6,4Hz, 2H), 6,97 (brs, 1H), 7,03 (d, J=16,8Hz, 1H), 7,29-7,38 (m, 3H), 7,46(d, J=16,8Hz, 1H), 7,73 (brs, 1H).
Os valores de propriedades de (-)-2-{(E)-2-[3-fluoro-4-(4-metil-lH-imidazol-141)fenil]vinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina como a seguir.
ESI-MS; m/z 454 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,97-2,06 (m, 1H), 2,06-2,25(m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,32-2,42 (m, 1H), 4,23-4,30 (m, 3H), 6,81 (dd, J=8,0,6,4Hz, 2H), 6,97 (brs, 1H), 7,03 (d, J=16,8Hz, 1H), 7,29-7,38 (m, 3H), 7,46(d, J=16,8Hz, 1H), 7,73 (brs, 1H).Exemplos 63 e 64
Síntese de (+V2- ((EV2- Γ3-metóxi-4-('4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenillvinil}-8-(2,4,6-trifluorofenilV5,6,7,8-tetraidrori ,2,41triazolof 1,5-alpiridina e (-)-2-{ ÇEV2- Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil 1 -8-(2,4,6-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,41triazolo[l,5-alpiridinaFórmula 97
Síntese de N'-r5-cloro-2-(2,4,6-trifluorofenil)pentanoil]hidrazinacarboxilatode t-butila
solução de ácido 5-cloro-2-(2,4,6-trifluorofenil)pentanóico (560 mg)sintetizado de acordo com o método descrito em Tetrahedron Letters, 2003,vol.44, p.365 e carbazato de t-butila (276 mg) em cloreto de metileno (5 ml),e a solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora.
Adicionou-se acetato de etila e ácido clorídrico aquoso 1 N à solução dereação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foilavada com bicarbonato de sódio saturado em água, secada sobre sulfato demagnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente deeluição: heptano -> heptano:acetato de etila = 1:1) obtendo-se 333 mg docomposto título. Os valores de propriedades do composto como a seguir.
IPEA (1,1 ml) e BOPCl (798 mg) foram adicionados a umaESI-MS; m/z 403 [M+Wa] .RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,45 (s, 9H), 1,59-1,71 (m, 1H), 1,75-1,87 (m, 1H), 1,97-2,08 (m, 1H), 2,36-2,47 (m, 1H), 3,47-3,58 (m, 2H), 3,87 (t, J=7,6Hz, 1H), 6,73 (t, J=8,4Hz, 2H), 7,11 (brs, 1H).Síntese de cloridrato de hidrazida de ácido 5-cloro-2-(2A6-trifluorofenil)pentanóico
Uma solução de ácido clorídrico 4 N em ácido acético (3 ml)foi adicionada a uma solução de N'-[5-cloro-2-(2,4,6-trifluorofenil)pentanoil]hidrazinacarboxilato de t-butila (333 mg) em acetatode etila (3 ml), e a solução de reação foi agitada à temperatura ambientedurante 15 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzidaobtendo-se 277 mg do composto título. O valor de propriedade do composto écomo a seguir.ESI-MS; m/z 281 [M+ + H].
Síntese de N'-((EV3-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-infenil1acriloiUhidrazida de ácido 5-cloro-2-(2 A6-trifluorofenil)pentanóico
IPEA (0,46 ml) e BOPCl (333 mg) foram adicionados a umasolução de cloridrato de hidrazida de ácido 5-cloro-2-(2,4,6-trifluorofenil)pentanóico (277 mg) e ácido (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acrílico (225 mg) em cloreto de metileno (10 ml), e asolução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas.Adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado em água àsolução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânicaresultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois, concentradasob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia decoluna em sílica-gel (solvente de eluição: heptano:acetato de etila = 1:1 ->acetato de etila -> acetato de etila:metanol = 9:1) obtendo-se 286 mg docomposto título. O valor de propriedade do composto é como a seguir.ESI-MS; m/z 521 [Mf+ H].
Síntese de (+)-2-{(E)-2-\3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -infenillvinil 1-8-(2,4,6-trifluorofenilV5,6J,84etraidrori,2,41triazolori,5-a1piridina e (-V2-((EV2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-infenillvinil>-8-(2,4.6-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidrori,2,41triazolori,5-a1piridina
Uma solução de N'-{(E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acriloil}hidrazida de ácido 5-cloro-2-(2,4,6-trifluorofenil)pentanóico(286 mg) em oxicloreto de fósforo (2 ml) foi agitada a 120°C durante duashoras. A solução de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e,depois, concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila ebicarbonato de sódio saturado em água ao resíduo, e a camada orgânica foiseparada. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésioanidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato deamônio (1,27 g) a uma solução do resíduo em ácido acético (5 ml), e asolução de reação foi agitada a 150°C durante 12 horas. A solução de reaçãofoi deixada resfriar à temperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se acetatode etila e bicarbonato de sódio saturado em água à solução de reação, e acamada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi lavada comsalmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois, concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia decoluna em sílica-gel (solvente de eluição: heptano:acetato de etila = 1:1 ->acetato de etila -> acetato de etila:metanol = 9:1) obtendo-se um racemizadodo composto título. O racemizado resultante foi separado por meio deCHIRALCEL™ OD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cmχ 25 cm; fase móvel: hexano:etanol = 1:1) obtendo-se o compostoopticamente ativo com um tempo de retenção de 14 minutos (57 mg, >99% deee) e o composto opticamente ativo com um tempo de retenção de 24 minutos(50 mg, >99% de ee).
Os valores de propriedades de (+)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(2,4,6-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina como a seguir.ESI-MS; m/z 466 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,02-2,22 (m, 2H), 2,25-2,38(m, 5H), 3,84 (s, 3H), 4,18-4,26 (m, 1H), 4,32-4,40 (m, 1H), 4,52-4,38 (m,1H), 6,68 (t, J=8,4Hz, 2H), 6,90 (brs, 1H), 7,02 (d, J=16,0Hz, 1H), 7,11 (dd,J=7,6, 2,4Hz, 1H), 7,13 (d, J=2,4Hz, 1H), 7,19 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,44 (d,J=16,0Hz, 1H), 7,68 (brs, 1H).
Os valores de propriedades de (-)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)fenil] vinil }-8-(2,4,6-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina como a seguir.
ESI-MS; m/z 466 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,02-2,22 (m, 2H), 2,25-2,38(m, 5H), 3,84 (s, 3H), 4,18-4,26 (m, 1H), 4,32-4,40 (m, 1H), 4,52-4,38 (m,1H), 6,68 (t, J=8,4Hz, 2H), 6,90 (brs, 1H), 7,02 (d, J=16,0Hz, 1H), 7,11 (dd,J=7,6, 2,4Hz, 1H), 7,13 (d, J=2,4Hz, 1H), 7,19 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,44 (d,J=16,0Hz, 1H), 7,68 (brs, 1H).
Exemplo 65
Síntese de 7-( 4-fluorofenin-2- ((EV2-Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -infenill vinil)-6,7-diidro-5H-pirrolori,2-bin,2,41triazol-7-ol
Fórmula 98<formula>formula see original document page 265</formula>Síntese de hidrazida de ácido 2-(4-fluorofenil)-4-hidroxibutírico
Adicionou-se ácido acético (1 ml) a uma solução de 3-(4-fluorofenil)diidrofuran-2-ona (393 mg) e hidrazina (699 mg) em metanol (10ml), e a solução de reação foi aquecida em refluxo durante duas horas. Asolução de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente. Em seguida,acetato de etila e amônia aquosa concentrada foram adicionados à solução dereação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foisecada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressãoreduzida. Adicionou-se clorofórmio ao resíduo, e o sólido precipitado foirecolhido por meio de filtração obtendo-se 147 mg do composto título. Osvalores de propriedades do composto como a seguir.
ESI-MS; m/z 213 . RMN 1H (CD3OD) δ (ppm): 1,87-1,98 (m, 1H), 2,17-2,28(m, 1H), 3,43-3,50 (m, 2H), 3,58-3,66 (m, 1H), 6,97-7,04 (m, 2H), 7,32-7,39(m, 2H).
Síntese de N'- ((Έ>3 - Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iQfenilIacriloil}hidrazida de ácido 2-f4-fluorofenil)-4-hidroxibutírico
IPEA (0,17 ml), HOBT (134 mg) e EDC (190 mg) foramadicionados a uma solução de hidrazida de ácido 2-(4-fluorofenil)-4-hidroxibutírico (105 mg) e ácido (E)-3 - [3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-1-il)fenil]acrílico (153 mg) em DMF (3 ml), e a solução de reação foi agitada àtemperatura ambiente durante 14 horas. Adicionou-se acetato de etila esalmoura à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camadaorgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e concentradasob pressão reduzida obtendo-se 224 mg do composto título. O valor depropriedade do composto é como a seguir.ESI-MS; m/z 453 [M+ + H].
Síntese de 2-Γ3-cloro-1 -(4-fluorofeniDpropill-5- {(EV2-r3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil)-Γ1,3,41oxadiazol
Uma solução de N'-{(E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acriloil}hidrazida de ácido 2-(4-fluorofenil)-4-hidroxibutírico (224mg) em oxicloreto de fósforo (1 ml) foi agitada a 120°C durante duas horas. Asolução de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e, depois,concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila e bicarbonatode sódio saturado em água ao resíduo, e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e,depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meiode cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila-> acetato de etilaimetanol = 3:1) obtendo-se 87 mg do composto título. Ovalor de propriedade do composto é como a seguir.
ESI-MS; m/z 453 [Mf + H].
Síntese de 3-(4-fluorofenilV3-í5-{(EV2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenill vinil} -4H- Γ1,2,41 triazol-3 -il} propan-1 -ol
Uma solução de 2-[3-cloro-l-(4-fluorofenil)propil]-5-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-[l,3,4]oxadiazol (87 mg) eacetato de amônio (444 mg) em ácido acético (1 ml) foi agitada a 150°Cdurante 17 horas. A solução de reação foi deixada resfriar à temperaturaambiente e, depois, concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se acetatode etila e bicarbonato de sódio saturado em água ao resíduo, e a camadaorgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfatode magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se carbonato de potássio (100 mg) a uma solução do resíduo em metanol (1ml), e a solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante umahora. Adicionou-se acetato de etila e salmoura à solução de reação, e acamada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi secada sobresulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida obtendo-se 83mg do composto título. O valor de propriedade do composto é como a seguir.
ESI-MS; m/z 434 [M+ + H].
Síntese de 3-Γ3-cloro-1 -f4-fluorofenil)propill-5-{(EV2-Γ3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil} -4H- Γ1,2,4]triazol
Uma solução de 3-(4-fluorofenil)-3-{5-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-4H-[ 1,2,4]triazol-3-il}propan-1 -ol (83mg) em oxicloreto de fósforo (1 ml) foi agitada a 120°C durante uma hora. Asolução de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e, depois,concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila e bicarbonatode sódio saturado em água ao resíduo, e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro econcentrada sob pressão reduzida obtendo-se 86 mg do composto título. Ovalor de propriedade do composto é como a seguir.ESI-MS; m/z 452 [M+ + H].
Síntese de 7-( 4-fluorofenil)-2- ((Έ)-2-Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil) -6,7-diidro-5H-pirrolo [1,2-b][1,2,4]triazol-7-ol
Adicionou-se hidrato de sódio (contendo óleo mineral a 40%,15 mg) a uma solução de 3-[3-cloro-l-(4-fluorofenil)propil]-5-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-4H-[l,2,4]triazol (86 mg) emDMF (1 ml), e a solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante13 horas. Adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado emágua à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camadaorgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois,concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila)obtendo-se 3 mg do composto título. Os valores de propriedades do compostocomo a seguir.
ESI-MS; m/z 432 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,27 (s, 3H), 2,90-3,00 (m,1H), 3,10-3,17 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,21-4,27 (m, 1H), 4,36-4,43 (m, 1H),6,90 (brs, 1H), 6,99 (dd, J=8,0, 2,0Hz, 1H), 7,06 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,07 (t,J=8,4Hz, 2H), 7,08 (d, J=16,0Hz, 1H), 7,18 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,51 (d,J=16,0Hz, 1H), 7,52-7,58 (m, 2H), 7,81 (brs, 1H).
Exemplos 66 e 67
Síntese de C-V2- ((E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenillvinil 1-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[1,2,4]triazolori,5-a1piridin-8-ol e Í+V2-{(E)-2- Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenill vinil) -8-(3,4,5-triflourofenil)-5,6,7,8-tetraido[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-ol
Fórmula 99<formula>formula see original document page 269</formula>
Adicionou-se hidreto de sódio (contendo óleo mineral a 40%,3 mg) a uma solução de 2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina (12 mg) obtida por meio do método nos Exemplos 53 e 54 em DMF(3 ml) a 0°C, e a solução de reação foi agitada à temperatura ambiente duranteuma hora. A solução de reação adicionou-se mcpba (5 mg), e a solução dereação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-seacetato de etila e bicarbonato de sódio saturado em água à solução de reação,e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi lavadacom salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois,concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: heptano: acetato deetila = 1:1 -> acetato de etila -> acetato de etila:metanol = 9:1) obtendo-se umracemizado do composto título. O racemizado resultante foi separado pormeio de CfflRALPAK™ AD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries,Ltd. (2 cm χ 25 cm; fase móvel: hexano:etanol =1:1) obtendo-se o compostoopticamente ativo com um tempo de retenção de 12 minutos (1,8 mg, >99%de ee) e o composto opticamente ativo com um tempo de retenção de 15minutos (1,8 mg, >99% de ee).
Os valores de propriedades de (-)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol como a seguir.ESI-MS; m/z 482 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,03-2,12 (m, 2H), 2,28 (s,3H), 2,30-2, 37 (m, 1H), 2,48-2,61 (m, 1H), 3,70 (d, J=2,4Hz, 3H), 4,17-4,26(m, 1H), 4,31-4,38 (m, 1H), 6,85 (brs, 1H), 6,86 (d, J=7,2Hz, 1H), 6,90 (brs,1Η), 7,00 (dd, J= 16,0, 1,2Hz, 1Η), 7,05-7,11 (m, 3Η), 7,35 (d, J=16,0Hz, 1H),7,77 (dd, J=2,8, 1,6Hz, 1H).
Os valores de propriedades de (+)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(3,4,5 -trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol como a seguir.
ESI-MS; m/z 482 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,03-2,12 (m, 2H), 2,28 (s,3H), 2,30-2, 37 (m, 1H), 2,48-2,61 (m, 1H), 3,70 (d, J=2,4Hz, 3H), 4,17-4,26(m, 1H), 4,31-4,38 (m, 1H), 6,85 (brs, 1H), 6,86 (d, J=7,2Hz, 1H), 6,90 (brs,1H), 7,00 (dd, J= 16,0, 1,2Hz, 1H), 7,05-7,11 (m, 3H), 7,35 (d, J=16,0Hz, 1H),7,77 (dd, J=2,8, 1,6Hz, 1H).
Exemplos 68 e 69
Síntese de (+>2- ((EV2-r2-fluoro-5-metóxi-4-(4-metil- lH-imidazol-1 -infenillvinin-8-n,4,5-trifluorofenilV5.6,7,8-tetraidrorL2,41triazolori.5-alpiridina e f-V2-((TE)-2-r2-fluoro-5-metóxi-4-í 4-metil-1 H-imidazol-1 -infenillvinil>-8-0^,5-trifluorofenin-5,6J,8-tetraidrori,2,41triazolori.5-a]piridina
Fórmula 100
<formula>formula see original document page 270</formula>
Síntese de ácido (E> 3-r2-fluoro-5-metóxi-4-(' 4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] acrílico
Adicionou-se monoidrato de hidróxido de lítio (240 mg) a umasolução mista de 2-fluoro-5-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldeído(CAS No. 870851-52-8, 1,03 g) e fosfonoacetato de trietila (1,09 g) em THF(4 ml) e etanol (1 ml), e a solução de reação foi agitada à temperaturaambiente durante cinco horas. Adicionou-se uma solução de hidróxido desódio 2 N (4 ml) à solução de reação, e a solução de reação foi agitadadurante 17 horas. Adicionou-se ácido clorídrico aquoso 2 N (4 ml) à soluçãode reação, e a solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante30 minutos. Em seguida, o sólido precipitado foi recolhido por meio defiltração e lavado com água e um éter. O sólido resultante foi secado ao arobtendo-se 1,03 g do composto título. O valor de propriedade do composto écomo a seguir.
ESI-MS; m/z 277 [M+ + H].
Síntese de N'-(fE)-3-r2-fluoro-5-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-iDfenillacriloillhidrazida de ácido 5-cloro-2-(3 A5-trifluorofenil)pentanóico
IPEA (0,31 ml) e BOPCl (119 mg) foram adicionados a umasolução de cloridrato de hidrazida de ácido 5-cloro-2-(3,4,5-trifluorofenil)pentanóico (114 mg) e ácido (E)-3-[2-fluoro-5-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil] acrílico (99 mg) em cloreto de metileno (5 ml), ea solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora.acetato de etila e solução aquosa saturada de cloreto de amônio foramadicionados à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camadaorgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e concentradasob pressão reduzida obtendo-se 200 mg do composto título. O valor depropriedade do composto é como a seguir.
ESI-MS; m/z 539 [M++ H].
Síntese de 2-r4-cloro-l-('3,4,5-trifluorofeninbutin-5-{(E)-2-r2-fluoro-5-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil} - Γ1,3,41 oxadiazol
Uma solução de N'-{(E)-3-[2-fluoro-5-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acriloil} hidrazida de ácido 5-cloro-2-(3,4,5-trifluorofenil)pentanóico (200 mg) em oxicloreto de fósforo (2 ml) foi agitadaa 120°C durante 5,5 horas. A solução de reação foi deixada resfriar àtemperatura ambiente e, depois, concentrada sob pressão reduzida.Adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado em água aoresíduo, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foisecada sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzidaobtendo-se 180 mg do composto título. O valor de propriedade do composto écomo a seguir.
ESI-MS; m/z 521 [M+ + H].
Síntese de (+)-2- {(E)-2-[2-fluoro-5-metóxi-4-(4-metil- lH-imidazol-1 -il)fenillvinill-8-(3,4,5-trifluorofenin-5,6,7,8-tetraidrorL2,41triazolori,5-a]piridina e (-)-2- {(E)-2-[2-fluoro-5-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenillvinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidrori,2,41triazolori,5-a]piridina
Uma solução de 2-[4-cloro-l-(3,4,5-trifluorofenil)butil]-5-{(E)-2-[2-fluoro-5-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -[l,3,4]oxadiazol(180 mg) e acetato de amônio (533 mg) em ácido acético (2ml) foi agitada a 150°C durante 24 horas. A solução de reação foi deixadaresfriar à temperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se acetato de etila ebicarbonato de sódio saturado em água à solução de reação, e a camadaorgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfatode magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente deeluição: heptano: acetato de etila = 1:1 -> acetato de etila -> acetato deetila:metanol = 4:1) obtendo-se um racemizado do composto título. Oracemizado resultante foi separado por meio de CHIRALPAK™ AD-Hfabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm χ 25 cm; fase móvel:hexano:etanol = 1:1) obtendo-se o composto opticamente ativo com umtempo de retenção de 12 minutos (19 mg, >99% de ee) e o compostoopticamente ativo com um tempo de retenção de 26 minutos (17 mg, >99% deee).
Os valores de propriedades de (+)-2-{(E)-2-[2-fluoro-5-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(3,4,5 -trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina como a seguir.
ESI-MS; m/z 484 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,97-2,25 (m, 3H), 2,29 (s,3Η), 2,34-2,42 (m, 1Η), 3,85 (s, 3Η), 4,24-4,31 (m, 3Η), 6,82 (dd, J=8,0,6,4Hz, 2Η), 6,92 (brs, 1Η), 7,02 (d, J=IO,4Hz, 1H), 7,15 (d, J=5,6Hz, 1H),7,16 (d, J=16,4Hz, 1H), 7,60 (d, J=16,4Hz, 1H), 7,75 (brs, 1H).
Os valores de propriedades de (-)-2-{(E)-2-[2-fluoro-5-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina como a seguir.
ESI-MS; m/z 484. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,97-2,25 (m, 3H), 2,29 (s,3H), 2,34-2,42 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,24-4,31 (m, 3H), 6,82 (dd, J=8,0,6,4Hz, 2H), 6,92 (brs, 1H), 7,02 (d, J=IO,4Hz, 1H), 7,15 (d, J=5,6Hz, 1H),7,16 (d, J=16,4Hz, 1H), 7,60 (d, J=16,4Hz, 1H), 7,75 (brs, 1H).
Exemplos 70 e 71
Síntese de r-V8-r4-fluorofenin-2-((EV2-r3-metóxi-4-r4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil1viniH-5,6,7,8-tetraidrori,2,41triazolorL5-alpirídin-8-ol e (+)-8·^-fluorofeniQ-2- { (Έ V2- Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil) -5,6,7,8-tetraidrori,2,41triazolori,5-a]piridin-8-ol
Fórmula 101
<formula>formula see original document page 273</formula>
Adicionou-se hidreto de sódio (contendo óleo mineral a 40%,21 mg) a uma solução de (+)-8-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridinasynthesized por meio do método no Exemplo 51 (115 mg) em DMF (1 ml), ea solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora sobborbulhamento de oxigênio. Adicionou-se uma solução saturada de bissulfitode sódio à solução de reação, e a solução de reação foi agitada à temperaturaambiente durante 10 minutos. Adicionou-se acetato de etila e bicarbonato desódio saturado em água à solução de reação, e a camada orgânica foiseparada. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésioanidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separadopor meio de CHIRALPAK™ AD-H fabricado pela Daicel ChemicalIndustries, Ltd. (2 cm χ 25 cm; fase móvel: hexano:etanol = 1:1) obtendo-se ocomposto opticamente ativo com um tempo de retenção de 15 minutos (35mg, >99% de ee) e o composto opticamente ativo com um tempo de retençãode 25 minutos (35 mg, >99% de ee).
Os valores de propriedades de (-)-8-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,93-2,04 (m, 1H), 2,14-2,24 (m, 1H), 2,28 (s,3H), 2,29-2,44 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,19-4,31 (m, 2H), 6,88 (brs, 1H), 6,94-7,06 (m, 5H), 7,14 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,31 (dd, J=8,4, 5,2Hz, 2H), 7,44 (d,J=16,4Hz, 1H), 7,71 (brs, 1H).
Os valores de propriedades de (+)-8-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5,6,7,8-tetraidro[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridin-8-ol como a seguir.RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,93-2,04 (m, 1H), 2,14-2,24 (m, 1H), 2,28 (s,3H), 2,29-2,44 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,19-4,31 (m, 2H), 6,88 (brs, 1H), 6,94-7,06 (m, 5H), 7,14 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,31 (dd, J=8,4, 5,2Hz, 2H), 7,44 (d,J=16,4Hz, 1H), 7,71 (brs, 1H).Exemplos 72, 73 e 74
Síntese de (+V8-fluoro-8-(4-fluorofenin-2-((E)-2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1 -iQfenill vinil) -5,6,7,8-tetraidror 1,2,41triazolor 1,5-alpiridina, (-V8-fluoro-8-( 4-fluorofenin-2- {(E)-2- Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenillvinil)-5,6,7,8-tetraidrori,2,41triazolon,5-a1piridina_e_8-(4-fluorofenin-2-{(E)-2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-infenillvinin-5,6-diidrofl ,2,41triazolori ,5-alpiridina
Fórmula 102Adicionou-se DAST (0,04 ml) a uma solução de (+)-8-(4-fluorofenil)-2- { (E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina sintetizada por meio do métodono Exemplo 51 (51 mg) em cloreto de metileno (2 ml) a O0C, e a solução dereação foi agitada a 0°C durante uma hora. Adicionou-se acetato de etila ebicarbonato de sódio saturado em água à solução de reação, e a camadaorgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfatode magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foiseparado por meio de CHIRALPAK™ IA fabricado pela Daicel ChemicalIndustries, Ltd. (2 cm χ 25 cm; fase móvel: hexano:etanol =1:1) obtendo-se(+)-8-fluoro-8-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina com um tempo deretenção de 11 minutos (6 mg, >99% de ee), (-)-8-fluoro-8-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina com um tempo de retenção de 12minutos (5 mg, >99% de ee) e 8-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5,6-diidro[ 1,2,4]triazolo [ 1,5-a]piridinacom um tempo de retenção de 14 minutos (2 mg).
Os valores de propriedades de (+)-8-fluoro-8-(4-fluorofenil)-2-{ (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,12-2,24 (m, 1H), 2,25-2,38 (m, 4H), 2,46-2,64(m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,21-4,32 (m, 1H), 4,43-4,50 (m, 1H), 6,92 (brs, 1H),7,07 (d, J=16,4Hz, 1H), 7,11 (t, J=7,6Hz, 2H), 7,15 (dd, J=8,4, 2,4Hz, 1H),7,16 (brs, 1H), 7,22 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,39 (dd, J=8,8, 5,6Hz, 2H), 7,56 (d,J=16,4Hz, 1H), 7,71 (brs, 1H).Os valores de propriedades de (-)-8-fluoro-8-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,12-2,24 (m, 1H), 2,25-2,38 (m, 4H), 2,46-2,64(m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,21-4,32 (m, 1H), 4,43-4,50 (m, 1H), 6,92 (brs, 1H),7,07 (d, J=16,4Hz, 1H), 7,11 (t, J=7,6Hz, 2H), 7,15 (dd, J=8,4, 2,4Hz, 1H),7,16 (brs, 1H), 7,22 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,39 (dd, J=8,8, 5,6Hz, 2H), 7,56 (d,J=16,4Hz, 1H), 7,71 (brs, 1H).
Os valores de propriedades de 8-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5,6-diidro [ 1,2,4]triazolo [1,5-a]piridina como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,30 (s, 3H), 2,87-2,95 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,40(t, J=8,0Hz, 2H), 6,44 (t, J=4,8Hz, 1H), 6,93 (brs, 1H), 7,11 (d, J=16,4Hz,1H), 7,13 (t, J=8,4Hz, 2H), 7,18 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,20 (brs, 1H), 7,25 (d,J=8,4Hz, 1H), 7,58 (d, J=16,4Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,75 (dd, J=8,4, 5,6Hz,2H).
Exemplos 75 e 76
Síntese de (-)-2-{(Έ)-2-Γ3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenillvinil 1-8-(4-metoxifenilV5,6,7,8-tetraidro-ri,2,41triazolori,5-alpiridina e (+)-2-{(E)-2-Γ3 -metóxi-4-( 4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenill vinil 1 -8-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetraidro-[l ,2,4]triazolori ,5-alpiridina
Fórmula 103
<formula>formula see original document page 276</formula>
Obteve-se 292,3 mg de um racemizado do composto título apartir de ácido 5-cloro-2-(4-metoxifenil)pentanóico (970 mg) por meio domesmo método que nos Exemplos 51 e 52. O racemizado foi separado pormeio de CHIRALCEL™ OJ-H fabricado pela Daicel Chemical Industries,Ltd. (2 cm χ 25 cm; fase móvel: hexano:etanol = 80:20) obtendo-se ocomposto opticamente ativo com um tempo de retenção de 17,9 minutos (10,0mg; >99% de ee) e o composto opticamente ativo com um tempo de retençãode 27,4 minutos (10,1 mg; >99% de ee).
ESI-MS; m/z 442 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,02-2,09 (m, 2H), 2,10-2,19(m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,29-2,44 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,24-4,31(m, 3H), 6,85-6,91 (m, 3H), 7,03-7,08 (m, 3H), 7,13 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,14(s, 1H), 7,21 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,51 (d, J=16,4Hz, 1H), 7,68 (s, 1H).
com um tempo de retenção de 27,4 minutos como a seguir.ESI-MS; m/z 442 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,02-2,09 (m, 2H), 2,10-2,19(m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,29-2,44 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,24-4,31(m, 3H), 6,85-6,91 (m, 3H), 7,03-7,08 (m, 3H), 7,13 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,14(s, 1H), 7,21 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,51 (d, J=16,4Hz, 1H), 7,68 (s, 1H).
Exemplos 77 e 78
Síntese de (-V2-(('E)-2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-infenillviniU-8-(3 A5-trifluorofenil>-5,6-diidro-8H-r 1,2,41triazolor5,1 -clΓ1,41oxazina e (+)-2-{(E)-2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-infenillvinil)-8-('3,4,5-trifluorofenil)-5,6-diidro-8H-n .2.41triazolor5,1 -cl Γ1,41oxazina
Fórmula 104
<formula>formula see original document page 277</formula>
Síntese de 5-rbis-(2-cloroetóxi)metil~|-1,2,3-trifluorobenzeno
Adicionou-se monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (593mg) a uma solução de 3,4,5-trifluorobenzaldeído (5 g) e 2-cloroetanol (10 ml)em benzeno (100 ml), e a solução de reação foi aquecida em refluxo durante
Os valores de propriedades de o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 17,9 minutos como a seguir.
Os valores de propriedades de o composto opticamente ativo48 horas usando um tubo de refluxo de Dean-Stark. A solução de reação foideixada voltar à temperatura ambiente e, depois, concentrada sob pressãoreduzida, acetato de etila e solução saturada de bicarbonato de sódio foramadicionados ao resíduo resultante, e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica resultante foi lavada com salmoura, e, depois, secada sobresulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo:Chromatorex NH; solvente de eluição: heptano:acetato de etila = 20:1)obtendo-se 9,3 g do composto título. Os valores de propriedades do compostocomo a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 3,68 (t, J=5,6Hz, 4H), 3,79 (t, J=5,6Hz, 4H), 5,63(s, 1H), 7,16 (t, J=7,2Hz, 2H).
Síntese de (2-cloroetóxi)-(3 A5-trifluorofenil)acetonitrila5-[bis-(2-cloroetóxi)metil]-l,2,3-trifluorobenzeno (9,3 g) foiadicionado por gotejamento a uma solução mista de cloreto de acetila (4,8 ml)com cloreto de tionila (0,112 ml). A solução de reação foi agitada a 60°Cdurante 24 horas, e, depois, deixada resfriar à temperatura ambiente econcentrada sob pressão reduzida. Tolueno (20 ml) e cianeto de cobre (3,57 g)foram adicionados ao resíduo resultante, e a solução mista foi aquecida emrefluxo durante três horas e deixada resfriar à temperatura ambiente. Asolução saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila foram adicionadosà solução de reação. O precipitado resultante foi removido por meio defiltração através de celite, e, depois, a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica resultante foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato demagnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo:Chromatorex NH; solvente de eluição: heptano:acetato de etila = 20:1)obtendo-se 6,1 g do composto título. Os valores de propriedades do compostocomo a seguir.RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 3,72 (dd, J=5,6, 5,2Hz, 2H), (dt, J=IO,4, 5,6Hz,1H), 3,83 (dt, J=IO,4, 5,2Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 7,20 (t, J=7,2Hz, 2H).
Síntese de ácido (2-cloroetóxi)-(3,4,5-trifluorofenil)acético
Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (20 ml) a (2-cloroetóxi)-(3,4,5-trifluorofenil)acetonitrila (2 g), e a solução de reação foiaquecida em refluxo durante 24 horas. A solução de reação foi deixadaresfriar à temperatura ambiente e, depois, concentrada sob pressão reduzida.A solução de hidróxido de sódio INe éter de dietila foram adicionados aoresíduo resultante, e a camada aquosa foi separada. Adicionou-se uma soluçãode ácido clorídrico 5 N à camada aquosa resultante para tornar a camadaácida, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica resultantefoi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e, depois,concentrada sob pressão reduzida obtendo-se 1,9 g do composto título. Osvalores de propriedades do composto como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 3,69-3,80 (m, 3H), 3,89 (dq, J=10,8, 5,6Hz, 1H),4,91 (s, 1H), 7,14 (t, J=7,2Hz, 2H).
Síntese de N'-r2-(2-cloroetóxiV2-(3A5-trifluorofeniQacetil1 hidrazina-carboxilato de t-butila
HOBT (1,91 g), IPEA (4,31 ml) e EDC (2,71 g) foramadicionados seqüencialmente a uma solução de ácido (2-cloroetóxi)-(3,4,5-trifluorofenil)acético (1,9 g) e carbazato de t-butila (1,03 g) em DMF (30 ml),e a solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante cinco horas.Adicionou-se acetato de etila e água à solução de reação, e a camada orgânicafoi separada. A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura, secadasobre sulfato de sódio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel(solvente de eluição: sistema de heptano-acetato de etila) obtendo-se 1,75 gdo composto título. Os valores de propriedades do composto como a seguir.RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,46 (s, 9H), 3,72 (t, J=5,2Hz, 2H), 3,84 (t,J=5,2Hz, 2H), 4,86 (s, 1H), 6,34 (bs, 1H), 7,14 (t, J=7,2Hz, 2H), 8,35 (s, 1H).Síntese de ácido f2-doroetóxiVf3 A5-trifluorofenil)acético Ν'-((Έ)-3-Γ3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenillacriloil) hidrazida
Uma solução de ácido clorídrico 4 N em acetato de etila (10ml) foi adicionada a N'-[2-(2-cloroetóxi)-2-(3,4,5-trifluorofenil)acetil]hidrazinacarboxilato de í-butila (700 mg). A solução de reação foiagitada à temperatura ambiente durante uma hora e, depois, concentrada sobpressão reduzida. Ácido (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-1-il)fenil]acrílico (473 mg), BOPCl (606 mg) e IPEA (1,59 ml) foramadicionados seqüencialmente a uma solução do resíduo resultante em cloretode metileno (15 ml), e a solução de reação foi agitada à temperatura ambientedurante duas horas. Adicionou-se acetato de etila e uma solução saturada decloreto de amônio à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica resultante foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato desódio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo:Chromatorex NH; solvente de eluição: sistema de acetato de etila-metanol)obtendo-se 344,9 mg do composto título. Os valores de propriedades docomposto como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,29 (s, 3H), 3,75 (t, J=5,6Hz, 2H), 3,84-3,86 (m,5H), 4,91 (s, 1H), 6,45 (d, J=15,6Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,09-7,23 (m, 4H),7,23 (s, 1H), 7,68 (d, J=15,6Hz, 1H), 7,73 (s, 1H).
Síntese de (RV2-((EV2-Γ3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenillvinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6-diidro-8H-ri,2,41triazolor5..1 -clΓ1,41oxazina e (SV2-{ (E)-2-Γ3 -metóxi-4-( 4-metil-1 H-imidazol-1 -iHfenill vinil } -8-(3 A 5 -trifluorofenil)-5,6-diidro-8H-ri ,2,41triazolor5,1 -cl Γ1,41oxazina
Uma solução de ácido (2-cloroetóxi)-(3,4,5-trifluorofenil)acético N1- { (E)-3 - [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]acriloil} hidrazida (340 mg) em oxicloreto de fósforo (4 ml) foi agitada a120°C durante cinco horas. A solução de reação foi deixada resfriar àtemperatura ambiente e, depois, concentrada sob pressão reduzida. Umasolução saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila foram adicionadosao resíduo resultante, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânicaresultante foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroe, depois, concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se ácido acético (5ml) e acetato de amônio (1 g) ao resíduo, e a solução de reação foi agitada a150°C durante 15 horas. A solução de reação foi deixada resfriar àtemperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se umasolução saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila ao resíduoresultante, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foilavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois,concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex NH; solvente deeluição: sistema de heptano-acetato de etila) obtendo-se 15,8 mg de umracemizado do composto título. O racemizado foi separado por meio deCfflRALCEL™ OJ-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cmχ 25 cm; fase móvel: hexano:etanol = 80:20) obtendo-se o compostoopticamente ativo com um tempo de retenção de 18,7 minutos (5,1 mg; >99%de ee) e o composto opticamente ativo com um tempo de retenção de 23,2minutos (3,9 mg; >99% de ee).
Os valores de propriedades de o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 18,7 minutos como a seguir.ESI-MS; m/z 468 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,30 (s, 3H), 3,88 (s, 3H),4,15-4,21 (m, 1H), 4,27-4,37 (m, 3H), 5,85 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,06 (d,J=16,0Hz, 1H), 7,17-7,27 (m, 5H), 7,55 (d, J=16,0Hz, 1H), 7,71 (s, 1H).
Os valores de propriedades de o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 23,2 minutos como a seguir.ESI-MS; m/z 468 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,30 (s, 3H), 3,88 (s, 3H),4,15-4,21 (m, 1Η), 4,27-4,37 (m, 3Η), 5,85 (s, 1Η), 6,92 (s, 1Η), 7,06 (d,J=16,0Hz, 1H), 7,17-7,27 (m, 5H), 7,55 (d, J=16,0Hz, 1H), 7,71 (s, 1H).Exemplos 79 e 80
Síntese de (-)-8-(4-fluorofeinlV24^)-2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil1vinil|-8-metil-5,6J,8-tetraidro-ri,2,41triazolori,5-a1piridina e (+>8-(4-fluorofenil)-2- ( (E)-2-\3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenill·vinil 1-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[l,2,41triazolo[l,5-a]piridina
Fórmula 105
partir de ácido 5-cloro-2-(4-fluorofenil)-2-metilpentanóico (870 mg) por meiodo mesmo método que nos Exemplos 51 e 52. O racemizado foi separado pormeio de CHIRALCEL™ OD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries,Ltd. (2 cm χ 25 cm; fase móvel: hexano:etanol = 80:20) obtendo-se ocomposto opticamente ativo com um tempo de retenção de 7,9 minutos (8,8mg; >99% de ee) e o composto opticamente ativo com um tempo de retençãode 11,4 minutos (8,7 mg; >99% de ee).
Os valores de propriedades de o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 7,9 minutos como a seguir.
ESI-MS; m/z 444 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,83 (s, 3H), 1,84-1,92 (m,1H), 1,99-2,07 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,29-2,37 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 4,14(ddd, J=I5,6, 10,4, 5,2Hz, 1H), 4,27 (ddd, J=I5,6, 8,8, 6,0Hz, 1H), 6,92 (s,1H), 6,95-7,01 (m, 2H), 7,04-7,09 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,16-7,24 (m, 3H),7,58 (d, J=16,8Hz, 1H), 7,70 (s, 1H).
Os valores de propriedades de o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 11,4 minutos como a seguir.
Obteve-se 142,1 mg de um racemizado do composto título aESI-MS; m/z 444 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,83 (s, 3H),
1,84-1,92 (m, 1H), 1,99-2,07 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,29-2,37 (m, 1H), 3,87(s, 3H), 4,14 (ddd, J=15,6, 10,4, 5,2Hz, 1H), 4,27 (ddd, J=15,6, 8,8, 6,0Hz,1H), 6,92 (s, 1H), 6,95-7,01 (m, 2H), 7,04-7,09 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,16-7,24 (m, 3H), 7,58 (d, J=16,8Hz, 1H), 7,70 (s, 1H).
Exemplo 81
Síntese de 2-(4-fluorobenzil)-8-{l-[S-metóxi-4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil1-(E)-metilideno)-5.,6,7,8-tetraidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina
Fórmula 106
<formula>formula see original document page 283</formula>
Síntese de N'-(5-cloro-2-(l-[3-metóxi-4-[4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metilideno}pentanoil}hidrazida de ácido 2-(4-fluorofenil)-N-(3-( 1-Γ3-metóxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1 -il)fenil]-(E)-metilideno}-2-oxopiperídin-1 -il}acetamida e (4-fluorofenil)acético
IPEA (0,5 ml), HOBT (128 mg) e EDC (182 mg) foramadicionados a uma solução de dicloridrato de hidrazida de ácido 5-cloro-2-{l-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] -(E)-metilideno} valérico (200mg) e ácido 4-fluorofenilacético (73 mg) em DMF (3 ml), e a solução dereação foi agitada à temperatura ambiente durante seis horas. Adicionou-seacetato de etila e bicarbonato de sódio saturado em água à solução de reação,e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi secadasobre sulfato de magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida.O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel(solvente de eluição: acetato de etila -> acetato de etila:metanol = 5:1)obtendo-se 75 mg de 2-(4-fluorofenil)-N-{3-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metilideno}-2-oxopiperidin-l-il}acetamida e 217 mgde N'- {5-cloro-2- {1 - [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] -(E)-metilideno}pentanoil}hidrazida de ácido (4-fluorofenil)acético.
O valor de propriedade de 2-(4-fluorofenil)-N-{3-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]-(E)-metilideno}-2-oxopiperidin-1 -il}acetamida é como a seguir.
ESI-MS; m/z 449 [M+ + H].
O valor de propriedade de N'-{5-cloro-2-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metilideno}pentanoil}hidrazida de ácido (4-fluorofenil)acético é como a seguir.
ESI-MS; m/z 485 [M+ + H].
Síntese de 2-(,4-fluorobenzil)-8-í l-r3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-1-il)fenil1-(E)-metilideno)-5,6J,8-tetraidrori.2,41triazolori,5-alpiridina
Uma solução de 2-(4-fluorofenil)-N-{3-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]-(E)-metilideno} -2-oxopiperidin-1 -il} acetamida(75 mg) em oxicloreto de fósforo (2 ml) foi agitada a 120°C durante umahora. A solução de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e,depois, concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de amônio(257 mg) a uma solução do resíduo em ácido acético (2 ml), e a solução dereação foi agitada a 15 O0C durante uma hora. A solução de reação foi deixadaresfriar à temperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se acetato de etila ebicarbonato de sódio saturado em água à solução de reação, e a camadaorgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura,secada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna emsílica-gel (veículo: Chromatorex NH; solvente de eluição: heptano:acetato deetila = 1:1 -> acetato de etila) obtendo-se 40 mg do composto título. Osvalores de propriedades do composto como a seguir.
ESI-MS; m/z 430 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,10-2,18 (m, 2H), 2,30 (s,3Η), 2,90-2,96 (m, 2Η), 3,84 (s, 3Η), 4,06 (s, 2Η), 4,20-4,25 (m, 2Η), 6,92(brs, 1Η), 6,98 (t, J=8,8Hz, 2Η), 7,02 (d, J=2,8Hz, 1H), 7,05 (dd, J=8,0,2,8Hz, 1H), 7,25 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,33 (dd, J=8,8, 5,6Hz, 2H), 7,66 (brs,1H), 7,71 (d, J=I,2Hz, 1H).
Exemplo 82
Síntese de 3-(4-fluorobenzil)-8-{1-[3-metóxi-4-(4-metil- 1H-imidazol-1 -il)fenil]-(E)-metilideno)-5,6,7,8-tetraidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
Fórmula 107
<formula>formula see original document page 285</formula>
Síntese de 2-(4-cloro-1-(1-[3-metóxi-4-('4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-(E)-metilideno} butil} -5 -(4-fluorobenzil) [1,3,4] oxadiazol
Uma solução de N'-{5-cloro-2-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1 -il)fenil]-(E)-metilideno}pentanoil} hidrazida (217 mg) emoxicloreto de fósforo (1 ml) foi agitada a 120°C durante duas horas. A soluçãode reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e concentrada sobpressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódiosaturado em água ao resíduo, e a camada orgânica foi separada. A camadaorgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois,concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex NH; solvente deeluição: heptano:acetato de etila = 1:1 -> acetato de etila) obtendo-se 97 mgdo composto título. Os valores de propriedades do composto como a seguir.ESI-MS; m/z 467 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,15-2,24 (m, 2H), 2,30 (s,3H), 2,96-3,01 (m, 2H), 3,65 (t, J=6,0Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 6,94(brs, 1H), 7,02-7,09 (m, 4H), 7,28 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,33 (dd, J=8,4, 5,2Hz,2Η), 7,41 (s, 1Η), 7,73 (d, J=I,6Hz, 1H).
Síntese de 2-l4-azido-l-( l-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenill-(E)-metilideno I butil) -5 -(4-fluorobenzil) Γ1,3,41 oxadiazollodeto de sódio (35 mg) e azida de sódio (20 mg) foramadicionados a uma solução de 2-{4-cloro-l-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metilideno}butil}-5-(4-fluorobenzil)[l,3,4]oxadiazol(72 mg) em DMF (2 ml), e a solução de reação foi agitada a 8 O0C durantecinco horas. A solução de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente.Em seguida, adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado emágua à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camadaorgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois,concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex NH; solvente deeluição: heptano:acetato de etila = 3:1 -> acetato de etila) obtendo-se 50 mgdo composto título. Os valores de propriedades do composto como a seguir.ESI-MS; m/z 474 . RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,93-2,02 (m, 2H), 2,30 (s,3H), 2,87-2,94 (m, 2H), 3,41 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 6,94(brs, 1H), 7,02-7,09 (m, 4H), 7,28 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,41(s, 1H), 7,74 (brs, 1H).
Síntese de 3-(4-fluorobenzilV8-{ 1 -r3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenill-('EVmetilideno|-5,6,7,8-tetraidroíl,2,41triazolor4,3-alpiridina
Trifenilfosfino (28 mg) e água (0,3 ml) foram adicionados auma solução de 2-{4-azido-l-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metilideno}butil}-5-(4-fluorobenzil)[l,3,4]oxadiazol (50 mg) emTHF (5 ml), e a solução de reação foi aquecida em refluxo durante quatrohoras. A solução de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e,depois, concentrada sob pressão reduzida. Uma solução do resíduo em ácidoacético (2 ml) foi aquecida em refluxo durante três horas. A solução de reaçãofoi deixada resfriar à temperatura ambiente e, depois, concentrada sob pressãoreduzida. Adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado emágua ao resíduo, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânicaresultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois, concentradasob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia decoluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex NH; solvente de eluição: acetatode etila -> acetato de etila:metanol = 5:1) obtendo-se 40 mg do compostotítulo. Os valores de propriedades do composto como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,95-2,02 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,84-2,90 (m,2H), 3,71 (t, J=6,0Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,21 (s, 2H), 6,93 (brs, 1H), 7,01 (t,J=8,4Hz, 2H), 7,04 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,05 (dd, J=8,0, 2,0Hz, 1H), 7,20 (dd,J=8,4, 5,2Hz, 2H), 7,25 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,71 (d, J=l,6Hz, 1H), 7,88 (brs, 1H).
Exemplo 83
Síntese de 3 - ( (E)-2-Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil)-5-((SV1 -feniletiF)-4H-r 1,2,41triazol
Fórmula 108
<formula>formula see original document page 287</formula>
Síntese de (E)-3-Γ3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenillacrilonitrila
Adicionou-se um pó de monoidrato de hidróxido de lítio (2,23g) a uma suspensão de 3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-l-il)benzaldeído (10g) e cianometilfosfonato de dietila (8,2 g) em THF (50 ml) sob resfriamentocom gelo, e a solução de reação foi agitada à mesma temperatura durante umahora. Adicionou-se acetato de etila (200 ml) e água à solução de reação, e acamada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura,secada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois, filtrada através de um leitode sílica-gel (veículo: Chromatorex™ NH). O filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo resultante foi cristalizado a partir de acetato deetila e hexano, e os cristais foram recolhidos por meio de filtração. Os cristaisresultantes foram secados sob pressão reduzida obtendo-se 7,49 g docomposto título. Os valores de propriedades do composto como a seguir.RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,30 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 5,90 (d, J = 16,8 Hz,5 1H), 6,93 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,0, 1,6Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 0,8Hz, 1H).
Síntese de (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acrilimidato deetila
Uma suspensão de (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acrilonitrila (700 mg) em etanol (6 ml) foi saturada com gás de cloretode hidrogênio sob resfriamento com gelo, e, depois, a solução de reação foiagitada a O0C de um dia para o outro. Adicionou-se éter de dietila (10 ml) àsolução de reação. O precipitado foi removido por meio de filtração, e ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila ea solução saturada de bicarbonato de sódio ao resíduo resultante, e a camadaorgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secadasobre sulfato de magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida.O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna emsílica-gel (solvente de eluição: sistema de heptano-acetato de etila-etanol)obtendo-se 127 mg do composto título. Os valores de propriedades docomposto como a seguir.
RMN 1H (DMSO-D6) δ (ppm): 1,29 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,87 (s,3H), 4,17 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,21 (d,J= 16,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (s,1H), 7,78 (s, 1H), 8,32 (s, 1H).
Síntese de t-butila N'-((S)-2-fenilpropionil)hidrazinacarboxilatoAdicionou-se EDC (734 mg) a uma solução de ácido (S)-(+)-2-fenilpropiônico (CAS 782-24-3, 500 mg), carbazato de t-butila (CAS 70-46-2, 440 mg) e HOBT (517 mg) em DMF (7,5 ml), e a solução de reação foiagitada à temperatura ambiente durante oito horas. Adicionou-se acetato deetila e a sodium bicarbonato solução à solução de reação, e a camada orgânicafoi separada. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secadasobre sulfato de magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida.Adicionou-se acetato de etila e heptano ao resíduo resultante, e o sólidoprecipitado foi recolhido por meio de filtração obtendo-se 482 mg docomposto título. Os valores de propriedades do composto como a seguir.RMN 1H (DMSO-D6) δ (ppm): 1,33 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,38 (s, 9H), 3,59 (q,J = 6,8 Hz, 1H), 7,17-7,35 (m, 5H), 8,69 (s, 1H), 9,71 (s, 1H).
Síntese de monocloridrato de hidrazida de ácido (S)-2-fenilpropiônico
Adicionou-se cloreto de hidrogênio 4 N-acetato de etila (2 ml)a uma suspensão de N'-((S)-2-fenilpropionil)hidrazinacarboxilato de t-butila(470 mg) em acetato de etila(4 ml), e a solução de reação foi agitada àtemperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se éter de dietila (6ml) à solução de reação, e o pó precipitado foi recolhido por meio de filtração.O sólido resultante foi secado sob pressão reduzida obtendo-se 280 mg docomposto título. Os valores de propriedades do composto como a seguir.RMN 1H (DMSO-D6) δ (ppm): 1,39 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 3,79 (q, J = 7,2 Hz,1H), 7,21-7,37 (m, 5H), 10,29 (brs, 3H), 11,22 (s, 1H).
Síntese de 3 - {(ΈΓ)-2-|"3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenil jvinil} -5-((S)-1 -feniletil)-4H- Γ1,2,41triazol
Uma solução de (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-1-il)fenil]acrilimidato de etila (30 mg) e TEA (35 ul) em etanol (0,5 ml) foiadicionada a uma solução de monocloridrato de ácido (S)-2-fenilpropiônico(37 mg) e TEA (35 ul) em etanol (0,5 ml), e a solução de reação foi agitada a75°C durante 19 horas. A solução de reação foi deixada resfriar à temperaturaambiente. Em seguida, acetato de etila e água foram adicionados à solução dereação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada comsalmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois, concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: sistema de acetatode etila-etanol) obtendo-se 13,5 mg do composto título com rotação ópticapositiva. Os valores de propriedades do composto como a seguir.
ESI-MS; m/z 386 [M4" + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,80 (d, J = 7,2 Hz,3H), 2,29 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,32 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 6,92 (brs, 1H), 7,08(d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,17 (brd, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 (brs, 1H), 7,22 (d, J =7,6 Hz, 1H), 7,28-7,39 (m, 5H), 7,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 0,8 Hz, 1H).
Exemplo 84
Síntese de 3-((EV2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-infenillvinia-5-((R)-1 -feniletilV4H-r 1,2,41triazol
Fórmula 109
<formula>formula see original document page 290</formula>
Síntese de monocloridrato de hidrazida de ácido (R)-2-fenilpropiônico
Obteve-se 272 mg do composto título a partir de ácido (R)-(-)-2-fenilpropiônico (CAS 782-26-5, 500 mg) e carbazato de t-butila (440 mg)por meio do mesmo método que no Exemplo 83, Os valores de propriedadesdo composto como a seguir.
RMN 1H (DMSO-D6) δ (ppm): 1,39 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 3,79 (q, J = 7,2 Hz,1H), 7,21-7,37 (m, 5H), 10,32 (brs, 3H), 11,24 (s, 1H).
Síntese de 3 - ( (E)-2-Γ3 -metóxi-4-( 4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil i-5-((R)-1 -feniletilV4H- Γ1,2,41triazol
Obteve-se 17,6 mg do composto título com rotação ópticanegativa a partir de monocloridrato de hidrazida de ácido (R)-2-fenilpropiônico (22,5 mg) e etila (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)fenil]acrilimidato (29 mg) por meio do mesmo método que no Exemplo 83,Os valores de propriedades do composto como a seguir.ESI-MS; m/z 386 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,80 (d, J = 7,2 Hzj3H), 2,29 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,32 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 6,92 (brs, 1H), 7,08(d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,17 (brd, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 (brs, 1H), 7,22 (d, J =7,6 Hz, 1H), 7,28-7,39 (m, 5H), 7,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 0,8 Hz,1H).
Exemplos 85 e 86
Síntese de (-) e (+V8-Í4-fluorofenin-8-metóxi-2- ((EV 2-Γ3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-infenil1vinin-5,6J,8-tetraidrori,2,41triazolorL5-a1piridina
Fórmula 110
Síntese de dicloridrato de fE)-3 -r3-metóxi-4-f 4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenillacrilimidato de etila
Uma suspensão de (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-1-il)fenil]acrilonitrila (7,45 g) em etanol (75 ml) foi borbulhada com gás decloreto de hidrogênio sob resfriamento com gelo durante 10 minutos e àtemperatura ambiente durante 15 minutos, e, depois, a solução de reação foiagitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução de reaçãofoi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, adicionou-se etanol e éterde dietila ao resíduo, e o pó precipitado foi recolhido por meio de filtração. Opó resultante foi cristalizado de etanol e éter de dietila obtendo-se 9,22 g docomposto título. Os valores de propriedades do composto como a seguir.ESI-MS; m/z 286 [M+ + H - 2HC1]. RMN 1H (DMSO-D6) δ (ppm): 1,46 (t, J= 6,8 Hz, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,54 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 7,18 (d, J =16,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,68-7,77 (m, 3H), 8,01 (d, J =16,0 Hz, 1H), 9,35 (s, 1H).Síntese de (4-fluorofenil)metoxiacetato de metila
Adicionou-se carbonato de césio (6,5 g) a uma solução deácido 4-fluoromandélico (CAS 95-33-5, 1,7 g) e iodeto de metila (1,9 ml) emDMF (15 ml), e a solução de reação foi agitada à temperatura ambientedurante 11 horas. Adicionou-se acetato de etila e água à solução de reação, e acamada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com água esalmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois, concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia decoluna em sílica-gel (solvente de eluição: sistema de heptano-acetato de etila)obtendo-se 1,22 g do composto título. Os valores de propriedades docomposto como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 3,40 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,75 (s, 1H), 7,02-7,70(m, 2H), 7,39-7,43 (m, 2H).
Síntese de 5-cloro-2-f4-fluorofenilV2-metoxivalerato de metila
Uma solução de (4-fluorofenil)metoxiacetato de metila (300mg) em THF (1,5 ml) foi adicionada por gotejamento a -78°C a uma soluçãoem THF (7 ml) de diisopropilamida de lítio preparada de diisopropilamina(0,26 ml) e n-butil lítio (solução 2,66 M em hexano, 0,63 ml). Em seguida, asolução de reação foi aquecida gradualmente a -30°C. Adicionou-se 1-cloro-3-iodopropano (0,25 ml) por gotejamento à solução de reação a -30°C. Emseguida, a solução de reação foi aquecida gradualmente a O0C e agitada àmesma temperatura durante uma hora. Adicionou-se uma solução saturada decloreto de amônio e acetato de etila seqüencialmente à solução de reação, e acamada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi lavadaseqüencialmente com água, ácido clorídrico 1 N, água, uma solução saturadade bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica resultante foi secadasobre sulfato de magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna emsílica-gel (solvente de eluição: sistema de heptano-acetato de etila) obtendo-se152 mg do composto título. Os valores de propriedades do composto como aseguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,60-1,70 (m, 2H), 2,24-2,31 (m, 1H), 2,42-2,51(m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,50-3,58 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 7,00-7,08 (m, 2H),7,40-7,47 (m, 2H).
Síntese de ácido 5-cloro-2-C4-fluorofenilV2-metoxivalérico
Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio 4 N (0,2 ml)a uma solução mista de 5-cloro-2-(4-fluorofenil)-2-metoxivalerato de metila(141 mg) em THF (1 ml) e metanol (0,5 ml), e a solução de reação foi agitadaà temperatura ambiente durante 3,5 horas. Adicionou-se metanol (0,5 ml) euma solução de hidróxido de sódio 4 N (0,1 ml) à solução de reação, e asolução de reação foi agitada adicionalmente à temperatura ambiente durante1,5 horas. Adicionou-se água à solução de reação que, então, foi usada cométer de dietila. Adicionou-se ácido clorídrico 1 N (1,4 ml) e acetato de etila àcamada aquosa resultante, e a camada orgânica foi separada. A camada deacetato de etila resultante foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato demagnésio anidro. A camada de acetato de etila resultante foi concentrada sobpressão reduzida obtendo-se 109 mg do composto título. Os valores depropriedades do composto como a seguir.RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,75-1,85 (m, 2H), 2,31-2,40 (m, 1H), 2,50-2,59(m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,51-3,73 (m, 2H), 7,05-7,11 (m, 2H), 7,40-7,47 (m,2H).
Síntese de N'-r5-cloro-2-(4-fluorofenilV2-metoxipentanoill hidrazina-carboxilato de f-butila
Cloreto de oxalila (44 μΐ) foi adicionado de uma solução mistade ácido 5-cloro-2-(4-fluorofenil)-2-metoxivalérico (108 mg) em cloreto demetileno (1 ml) e DMF (1 gota) sob resfriamento com gelo, e, depois, asolução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Asolução de cloreto ácido foi adicionada por gotejamento a uma solução decarbazato de t-butila (82 mg) e TEA (0,3 ml) em cloreto de metileno (2 ml)sob resfriamento com gelo, e a solução de reação foi agitada à mesmatemperatura durante 10 minutos e à temperatura ambiente durante 30 minutos.
Adicionou-se água e acetato de etila à solução de reação, e a camada orgânicafoi separada. A camada orgânica foi lavada seqüencialmente com ácidoclorídrico 1 N, água, uma solução saturada de bicarbonato de sódio esalmoura. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésioanidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foipurificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente deeluição: sistema de heptano-acetato de etila) obtendo-se 90 mg do compostotítulo. Os valores de propriedades do composto como a seguir.
ESI-MS; m/z 397 [Mf + Na]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,45 (s, 9H), 1,72-1,92 (m, 2H), 2,27-2,36 (m, 1H), 2,49-2,58 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,51-3,58(m, 1H), 3,62-3,69 (m, 1H), 6,31 (brs, 1H), 7,01-7,08 (m, 2H), 7,42-7,47 (m,2H), 8,42 (s, 1H).
Síntese de monocloridrato de hidrazida de ácido 5-cloro-2-('4-fluorofeni0-2-metoxivalérico
N'-[5-cloro-2-(4-fluorofenil)-2-metoxipentanoil]hidrazina-carboxilato de t-butila (90 mg) foi dissolvido em uma solução de cloreto dehidrogênio 4 N em dioxano (1 ml), e a solução de reação foi agitada àtemperatura ambiente durante 70 minutos. A solução de reação foiconcentrada sob pressão reduzida obtendo-se 81 mg do composto título. Ovalor de propriedade do composto é como a seguir.
ESI-MS; m/z 297 [M+ - HCl + Na].
Síntese de (-) e (+)-8-f4-fluorofenin-8-metóxi-2-í(EV2-r3-metóxi-4-f4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil1vinil)-5,6J,8-tetraidrori,2^1triazolori,5-a]piridina
Uma solução de monocloridrato de hidrazida de ácido 5-cloro-2-(4-fluorofenil)-2-metoxivalérico (81 mg) e TEA (0,16 ml) em etanol (1 ml)foi adicionada de uma solução de dicloridrato de (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acrilimidato de etila (94 mg) e TEA (0,16 ml) emetanol (1 ml), e a solução de reação foi agitada a 75°C durante 24 horas. Asolução de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente. Em seguida,acetato de etila e água foram adicionados à solução de reação, e a camadaorgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secadasobre sulfato de magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna emsílica-gel (veículo: Chromatorex™ NH; solvente de eluição: sistema deheptano-acetato de etila) e novamente purificada por meio de cromatografiade coluna em sílica-gel (solvente de eluição: sistema de acetato de etila-metanol) obtendo-se 36 mg de 8-(4-fiuorofenil)-8-metóxi-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5,6,7,8-tetraidro [ 1,2,4]triazolo [1,5-a]piridina como um racemizado. Em seguida, O racemizado foi separado pormeio de CfflRALPAK™ AD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries,Ltd. (2 cm χ 25 cm; fase móvel: etanol) obtendo-se o composto opticamenteativo com um tempo de retenção de 15 minutos e rotação óptica negativa(14,2 mg, 100% de ee) e o composto opticamente ativo com um tempo deretenção de 18 minutos e rotação óptica positiva (14,3 mg, >99% de ee).
Os valores de propriedades de o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 15 minutos como a seguir.
ESI-MS; m/z 460 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,96-2,07 (m, 2H),2,30 (s, 3H), 2,33-2,40 (m, 1H), 2,43-2,55 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,87 (s, 3H),4,14-4,22 (m, 1H), 4,33-4,40 (m, 1H), 6,92 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,03-7,09 (m,2H), 7,12 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz5 1H), 7,18 (s, 1H), 7,22 (d,J = 8,0 Hz, 1H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,57 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,2Hz, 1H).
Os valores de propriedades de o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 18 minutos como a seguir.
ESI-MS; m/z 460 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,96-2,07 (m, 2H),2,30 (s, 3Η), 2,33-2,40 (m, 1Η), 2,43-2,55 (m, 1Η), 3,31 (s, 3Η), 3,87 (s, 3Η),4,14-4,22 (m, 1Η), 4,33-4,40 (m, 1Η), 6,92 (d, J = 1,2 Hz, 1Η), 7,03-7,09 (m,2H), 7,12 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,22 (d,J = 8,0 Hz, 1H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,57 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,2Hz, 1H).
Exemplos 87 e 88
Síntese de (-) e í+V8-metóxi-2-{fEV2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenillvinil)-8-r3,4,5-trifluorofenil)-5.,6,7,8-tetraidrori,2,41triazolori.5-a]piridina
Fórmula 111
<formula>formula see original document page 296</formula>
Síntese de hidróxi-(3,4,5-trifluorofeniDacetato de metila
Adicionou-se cianeto de trimetila (3,2 ml) por gotejamento auma suspensão de 3,4,5-trifluorobenzaldeído (3,2 g) e iodeto de zinco (0,64 g)em cloreto de metileno (30 ml), e a solução de reação foi agitada àtemperatura ambiente durante 3,5 horas. A matéria insolúvel foi removida pormeio de filtração, e o filtrado foi concentrado. Uma solução mista do resíduoresultante em metanol (30 ml) e ácido clorídrico concentrado (20 ml) foiaquecida em refluxo durante duas horas. A solução de reação foi resinadacom gelo, e adicionou-se um pó de bicarbonato de sódio (19 g) à solução dereação enquanto se agitava. A solução de reação foi concentrada sob pressãoreduzida. Adicionou-se água e éter de dietila ao resíduo resultante, e a camadaorgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura,secada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna emsílica-gel (solvente de eluição: sistema de heptano-acetato de etila), e oscristais amarelos resultantes foram recristalizados de heptano obtendo-se 3,11g do composto título. Os valores de propriedades do composto como a seguir.RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 3,53 (d, J - 5,2 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,11 (d, J =5,2 Hz, 1H), 7,06-7,14 (m, 2H).
Síntese_de_N'-r5-cloro-2-metóxi-2-('3,4,5-trifluorofenil)pentanoil1hidrazinacarboxilato de f-butila
Hidróxi-(3,4,5-trifluorofenil)acetato de metila (1,6 g) foi metil-eterificado, alquilado, hidrolisado e, depois, amidado com carbazato de t-butila por meio do mesmo método que nos Exemplos 85 e 86 obtendo-se 15mg do composto título. Os valores de propriedades do composto como aseguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,45 (s, 9H), 1,66-1,92 (m, 2H), 2,23-2,32 (m,1H), 2,43-2,51 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,51-3,56 (m, 1H), 3,61-3,68 (m, 1H),6,29 (brs, 1H), 7,08-7,17 (m, 2H), 8,34 (d, J = 2,8 Hz, 1H).
Síntese de monocloridrato de hidrazida de ácido 5-cloro-2-metóxi-2-í3A5-trifluorofeniDvalérico
Obteve-se 13 mg do composto título de N'-[5-cloro-2-metóxi-2-(3,4,5-trifluorofenil)pentanoil]hidrazinacarboxilato de t-butila (15 mg) pormeio do mesmo método que nos Exemplos 85 e 86, O valor de propriedadedo composto é como a seguir.
ESI-MS; m/z 311 [M+ - HCl + H].
Síntese de (0 e C+V8-metóxi-2-((EV2-r3-metóxi-4-('4-metil-lH-imidazol-l-infenil1vinil|-8-n,4.5-trifluorofenin-5,6,7,8-tetraidrori,2.41triazolori.5-alpiridina
3,1 mg de 8-metóxi-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina como um racemizado foram obtidos dedicloridrato de(E)-3 - [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] acrilimidatode etila (17 mg) e monocloridarato de hidrazida de ácido 5-cloro-2-metóxi-2-(3,4,5-trifluorofenil)valérico (13 mg) por meio do mesmo método que nosExemplos 85 e 86. Em seguida, O racemizado foi separado por meio deCHIRALPAK™ AD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cmχ 25 cm; fase móvel: etanol) obtendo-se o composto opticamente ativo comum tempo de retenção de 14,5 minutos e rotação óptica negativa (1,16 mg,100% de ee) e o composto opticamente ativo com um tempo de retenção de17,5 minutos e rotação óptica positiva (1,19 mg, >98% de ee).
Os valores de propriedades de o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 14,5 minutos como a seguir.
ESI-MS; m/z 496 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,91-2,08 (m, 2H),2,30 (s, 3H), 2,30-2,37 (m, 1H), 2,45-2,58 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,88 (s, 3H),4,13-4,21 (m, 1H), 4,35-4,42 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,02-7,08 (m, 2H), 7,10(d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,16-7,26 (m, 3H), 7,56 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H).
Os valores de propriedades de o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 17,5 minutos como a seguir.
ESI-MS; m/z 496 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,91-2,08 (m, 2H),2,30 (s, 3H), 2,30-2,37 (m, 1H), 2,45-2,58 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,88 (s, 3H),4,13-4,21 (m, 1H), 4,35-4,42 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,02-7,08 (m, 2H), 7,10(d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,16-7,26 (m, 3H), 7,56 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H).
Exemplos 89 e 90
Síntese de (-) e f+V8-metóxi-2-((EV2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil1vinil)-8-(4-metoxifenilV5,6 J,8-tetraidrori,2,4]triazolori,5-alpiridina
Fórmula 112
<formula>formula see original document page 3298</formula>
Síntese de metóxi-(4-metoxifenil)acetato de metila
Uma solução a 28% de metóxido de sódio em metanol (12,8 g)e diacetato de iodobenzeno (7,15 g) foram adicionados a uma solução de 4-metoxifenilacetato de metila (4,0 g) em metanol (60 ml), e a solução dereação foi agitada à temperatura ambiente durante cinco dias. Adicionou-seácido clorídrico 1 N (67 ml) por gotejamento à solução de reação sobresfriamento com gelo, e metanol foi evaporado da solução de reação sobpressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila à camada aquosaremanescente, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânicaresultante foi lavada seqüencialmente com uma solução saturada debicarbonato de sódio e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro e,depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificadopor meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluting solvente: sistemade heptano-acetato de etila) obtendo-se 725 mg do composto título. Osvalores de propriedades do composto como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 3,37 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,72 (s,1H), 6,89 (dd, J = 6,8, 2,0 Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 6,8, 2,0 Hz, 2H).
Síntese de N'-[5-cloro-2-metóxi-2-(4-metoxifenil)pentanoinoil]hidrazinacarboxilato de Nbutila e N'42-metóxi-2-(4-metoxifenil) acetil]hidrazinacarboxilato de t-butila
Obteve-se 246 mg de uma mistura de 5-cloro-2-metóxi-2-(4-metoxifenil)valerato de metila com metóxi-(4-metoxifenil)acetato de metila apartir de hidróxi-(4-metoxifenil)acetato de metila (724 mg) e l-cloro-3-iodopropano (0,56 ml) por meio do mesmo método que nos Exemplos 85 e86. Em seguida, a mistura de éster foi hidrolisada e amidada com carbazato det-butila de acordo com o método nos Exemplos 85 e 86 obtendo-se 32 mg deN'-[5-cloro-2-metóxi-2-(4-metoxifenil)pentanoil]hidrazinacarboxilato de t-butila e 122 mg de N'-[2-metóxi-2-(4-metoxifenil)acetil]hidrazinacarboxilatode t-butila.
Os valores de propriedades de t-butila N'-[5-cloro-2-metóxi-2-(4-metoxifenil)pentanoil]hidrazinacarboxilato como a seguir.RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,45 (s, 9H), 1,70-1,92 (m, 2H), 2,25-2,36 (m,1H), 2,47-2,55 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,51-3,57 (m, 1H), 3,61-3,69 (m, 1H),3,79 (s, 3H), 6,33 (brs, 1H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H),8,44 (s, 1H).
Os valores de propriedades de N'-[2-metóxi-2-(4-metoxifenil)acetil]hidrazinacarboxilato de t-butila como a seguir.RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,46 (s, 9H), 3,36 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,69 (s,1H), 6,38 (brs, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,31(brs, 1H).
Síntese de monocloridrato de hidrazida de ácido 5-cloro-2-metóxi-2-(4-metoxifenil)valérico
Obteve-se 29 mg do composto título a partir de N'-[5-cloro-2-metóxi-2-(4-metoxifenil)pentanoil]hidrazinacarboxilato de í-butila(32 mg)por meio do mesmo método que nos Exemplos 85 e 86, O valor depropriedade do composto é como a seguir.
ESI-MS; m/z 309 [Mf - HCl + Na].
Síntese de (-) e f+)-8-metóxi-2-((EV2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-infenil1vinin-8-(4-metoxifenilV5,6J,84etraidro4L2,41triazolorL5-alpiridina
2,6 mg de 8-metóxi-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina como um racemizado foram obtidos de dicloridrato de (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acrilimidato de etila (36 mg) emonocloridrato de hidrazida de ácido 5-cloro-2-metóxi-2-(4-metoxifenil)valérico (29 mg) por meio do mesmo método que nos Exemplos85 e 86, Em seguida, o racemizado foi separado por meio de CHIRALPAK™OJ-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm χ 25 cm; fasemóvel: 30% etanol-hexano) obtendo-se o composto opticamente ativo comum tempo de retenção de 13 minutos e rotação óptica negativa (1,25 mg,100% de ee) e o composto opticamente ativo com um tempo de retenção de18,5 minutos e rotação óptica positiva (0,93 mg, >90% de ee).
Os valores de propriedades de o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 13 minutos como a seguir.
ESI-MS; m/z 472 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,93-2,12 (m, 2H),2,30 (s, 3H), 2,33-2,50 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,13-4,22 (m, 1H), 4,30-4,38 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,13(d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,28 (d, J - 8,8 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H).
Os valores de propriedades de o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 18,5 minutos como a seguir.
ESI-MS; m/z 472 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,93-2,12 (m, 2H),2,30 (s, 3H), 2,33-2,50 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,13-4,22 (m, 1H), 4,30-4,38 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,13(d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H).
Exemplo 91
S íntese de 5 - rmetóxi-(4-metoxifenil)metil~| -3 - { (E)-2-Γ3 -metóxi-4-f4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenilTvinil I-1H- Γ1,2,41triazol
Fórmula 113
<formula>formula see original document page 301</formula>
Síntese de monocloridrato de hidrazida de ácido 2-metóxi-2-(4-metoxifenil)acético
Obteve-se 100 mg do composto título a partir de N'-[2-metóxi-2-(4-metoxifenil)acetil]hidrazinacarboxilato de í-butila (120 mg) por meio domesmo método que nos Exemplos 85 e 86. O valor de propriedade docomposto é como a seguir.
ESI-MS; m/z 233 [M+ - HCl + Na].Síntese_de_5 - rmetóxi-(4-metoxifenil)metil"l -3 - { (E)-2- Γ3 -metóxi-4-(4-metilimidazol-1 -il)fenil1 vinil} -1H- Γ1,2,4] triazol
Obteve-se 23,6 mg do composto título a partir de dicloridratode (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acrilimidato de etila(110 mg) e monocloridrato de hidrazida de ácido 2-metóxi-2-(4-metoxifenil)acético (100 mg) por meio do mesmo método que nos Exemplos85 e 86, Os valores de propriedades do composto como a seguir.
ESI-MS; m/z 432 [M+ + H] RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,30 (s, 3H), 3,42 (s,3H), 3,81 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 5,44 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz,2H), 7,05 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,21 (d,J - 8,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 1,2 Hz, 1H).
Exemplo 92
Síntese de 7-f4-fluorofenil)-7-metóxi-2-{(E)-2-r3-metóxi-4-f4-metil-lH-imidazol-l-il)fenillvinil|-6,7-diidro-5H-pirrolo[l,2-bl[l,2,41triazol
Fórmula 114
<formula>formula see original document page 302</formula>
Síntese de 4-cloro-2-(4-fluorofenil)-2-metoxibutirato de metila
Obteve-se 113 mg do composto título de (4-fluorofenil)metoxiacetato de metila (900 mg) e l-cloro-2-iodoetano (1,3 g) deacordo com o método nos Exemplos 85 e 86, Os valores de propriedades docomposto como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,65 (ddd, J = 16,4, 10,8, 4,8 Hz, 1H), 2,79 (ddd, J= 16,4, 10,8, 5,6 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,27-3,41 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 7,00-7,10 (m, 2H), 7,38-7,48 (m, 2H).
Síntese de 3-(4-fluorofenil)-3-metoxidiidrofuran-2-ona
Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio 5 N (0,5 ml)a uma solução de 4-cloro-2-(4-fluorofenil)-2-metoxibutirato de metila (113mg) em metanol (1 ml), e a solução de reação foi agitada à temperaturaambiente durante duas horas. Adicionou-se água à solução de reação que,então, foi lavada com éter de dietila. Adicionou-se ácido clorídrico 1 N (2,6ml) e acetato de etila à camada aquosa resultante, e a camada orgânica foiseparada. A camada de acetato de etila resultante foi lavada com salmoura,secada sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzidaobtendo-se 90 mg de um composto de ácido carboxílico. Adicionou-se cloretode oxalila (38 μΐ) de uma solução mista do composto de ácido carboxílicoresultante (90 mg) em cloreto de metileno (1 ml) e DMF (1 gota) sobresfriamento com gelo, e, depois, a solução de reação foi agitada àtemperatura ambiente durante 30 minutos. A solução de cloreto ácido foiadicionada por gotejamento a uma solução de carbazato de t-butila (73 mg) eTEA (0,25 ml) em cloreto de metileno (1,5 ml) sob resfriamento com gelo, e asolução de reação foi agitada à mesma temperatura durante cinco minutos e àtemperatura ambiente durante 50 minutos. Adicionou-se água e acetato deetila à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camadaorgânica foi lavada seqüencialmente com ácido clorídrico 1 N, água, umasolução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, secada sobre sulfato demagnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduoresultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel(solvente de eluição: sistema de heptano-acetato de etila) obtendo-se 37 mgdo composto título. Os valores de propriedades do composto como a seguir.RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,47 (dt, J = 14,0, 6,8 Hz, 1H), 2,66 (ddd, J =14,0, 6,8, 4,8 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 4,23 (ddd, J = 8,8, 6,8, 4,8 Hz, 1H), 4,46(dt, J = 8,8, 6,8 Hz, 1H), 7,06-7,14 (m, 2H), 7,43-7,49 (m, 2H).
Síntese de hidrazida de ácido 2-(4-fluorofenilV4-hidróxi-2-metoxibutírico
Uma solução de hidrazina (29 mg) em etanol (0,5 ml) foiadicionada a uma solução de 3-(4-fluorofenil)-3-metoxidiidrofuran-2-ona (37mg) em etanol (1,2 ml), e a solução de reação foi agitada à temperaturaambiente durante 2,5 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressãoreduzida obtendo-se 41 mg do composto título. Os valores de propriedades docomposto como a seguir.
ESI-MS; m/z 265 [Mf + Na]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,80 (brs, 1H), 2,40(dt, J = 14,4, 6,4 Hz, 1H), 2,76 (dt, J = 14,4, 6,4 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,72(brs, 2H), 3,83 (brs, 2H), 7,02-7,09 (m, 2H), 7,36-7,42 (m, 2H), 8,01 (brs, 1H).
Síntese de 3 - (4-fluorofenil)-3 -metóxi-3 5 - { (E)-2- Γ3 -metóxi-4-ί4-metil-1H-imidazol-1 -il)fenillviniH-2H-r 1,2,4]triazol-3-il)propan-1 -ol
Uma solução de hidrazida de ácido 2-(4-fluorofenil)-4-hidróxi-2-metoxibutírico (40 mg) em etanol (1,6 ml) foi adicionada a uma solução dedicloridrato de (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acrilimidatode etila (65 mg) e TEA (0,12 ml) em etanol (0,7 ml), e a solução de reação foiagitada a 75°C durante dois dias. A solução de reação foi deixada resfriar àtemperatura ambiente. Em seguida, acetato de etila e água foram adicionadosà solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foilavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois,concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pormeio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: sistem deheptano-acetato de etila-metanol) obtendo-se 38 mg do composto título. Ovalor de propriedade do composto é como a seguir.
ESI-MS; m/z 464 [Mf + H].
Síntese de 7-(4-fluorofenil)-7-metóxi-2- {(E)-2- Γ3 -metóxi-4-Γ 4-metil-1H-imidazol-1 -iDfenill vinill -6,7-diidro-5H-pirrolor 1 .,2-bl Γ1,2,41triazol
Adicionou-se trifenilfosfino (22 mg) a uma suspensão de 3-(4-fluorofenil)-3 -metóxi-3 -(5 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-2H-[l,2,4]triazol-3-il)propan-l-ol (38 mg) em tetracloreto decarbono (2 ml) e THF (2 ml), e a solução de reação foi aquecida em refluxodurante sete horas. A solução de reação foi deixada resfriar à temperaturaambiente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila ea solução saturada de bicarbonato de sódio ao resíduo resultante, e a camadaorgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secadasobre sulfato de magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna emsílica-gel (veículo: Chromatorex™ NH; solvente de eluição: sistema deheptano-acetato de etila), novamente purificada com cromatografia de colunaem sílica-gel (solvente de eluição: sistema de acetato de etila-metanol) e,depois, purificada por meio de LC-MS. Após concentrar a fração-alvo,adicionou-se acetato de etila e uma solução saturada de bicarbonato de sódioforam adicionados ao resíduo, e a camada orgânica foi separada. A camadaorgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro e,depois, concentrada sob pressão reduzida obtendo-se 0,69 mg do compostotítulo. Os valores de propriedades do composto como a seguir.
ESI-MS; m/z 446 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,30 (s, 3H), 2,87 (dt,J = 13,6, 8,0 Hz, 1H), 3,12 (ddd, J = 13,6, 8,0, 2,4 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,89(s, 3H), 4,20 (ddd, J = 11,2, 8,0, 2,4 Hz, 1H), 4,36 (dt, J = 11,2, 8,0 Hz, 1H),6,93 (s, 1H), 7,07-7,13 (m, 2H), 7,15 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,18-7,26 (m, 3H),7,51-7,58 (m, 2H), 7,65 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H).
Exemplo 93
Síntese de 4-('4-fluorofenilV2-{('E)-2-r3-metóxi-4-('4-metil-lH-imidazol-l-iQfenil] vinil} -1 -(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1 H-imidazol
Fórmula 115
<formula>formula see original document page 305</formula>
Obteve-se 14 mg do composto título dentre 5-(4-fluorofenil)-2- { (E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -1 H-imidazol (50mg) e brometo de tetraidrofurfuríla (0,03 ml) por meio do mesmo método queno Exemplo 2, Os valores de propriedades do composto como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,58-1,67 (m, 1H), 1,75-1,96 (m, 2H), 2,01-2,10(m, 1H), 2,31 (s, 3H), 3,75-3,89 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,06-4,26 (m, 3H),6,93 (brs, 1H), 6,98 (d, J - 16,0 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,15 (brs,1H), 7,21-7,28 (m, 3H), 7,69 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,71 (brs, 1H), 7,78 (dd, J= 8,8, 5,2 Hz, 2H).
Exemplo 94
Síntese de 4- { 5 - {(E)-2- Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil} -4H-ri,2,41triazol-3-ill-4-(3,4,5-trifluorofenil)butan-l-ol
Fórmula 116
<formula>formula see original document page 306</formula>
Síntese de acetato de 4-{5-{(E)-2-|"3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil1vinil)-4H-ri,2,41triazol-3-iH-4-('3,4,5-trifluorofenil)butila
Uma solução de N'-{(E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-l-il)fenil]acriloil}hidrazida de ácido 5-cloro-2-(3,4,5-trifluorofenil)pentanóico(2,84 g) em oxicloreto de fósforo (5 ml) foi agitada a 120°C durante umahora. A solução de reação foi deixada resinar à temperatura ambiente e,depois, concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de amônio(5,72 g) a uma solução do resíduo em ácido acético (5 ml), e a solução dereação foi agitada a 150°C durante 12 horas. A solução de reação foi deixadaresfriar à temperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se acetato de etila ebicarbonato de sódio saturado em água à solução de reação, e a camadaorgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfatode magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo:Chromatorex NH; solvente de eluição: heptano:acetato de etila = 1:1 ->acetato de etila -> acetato de etila:metanol = 5:1) obtendo-se 400 mg docomposto título. O valor de propriedade do composto é como a seguir.
ESI-MS; m/z 526 [M+ + H].
Síntese de 4- ( 5 - ((E)-2 - Γ3 -metóxi-4-ί 4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil1 vinil} -4H-ri,2,41triazol-3-iU-4-D,4,5-trifluorofeninbutan-l-ol
Adicionou-se carbonato de potássio (210 mg) a uma soluçãode acetato de 4-{5-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-4H-[ 1,2,4]triazol-3-il}-4-(3,4,5-trifluorofenil)butila (400 mg) em metanol (3ml), e a solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante trêshoras. Adicionou-se acetato de etila e salmoura à solução de reação, e acamada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi secada sobresulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida obtendo-se325 mg do composto título. Os valores de propriedades do composto como aseguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,54-1,66 (m, 2H), 2,04-2,14 (m, 1H), 2,29 (s,3H), 2,33-2,43 (m, 1H), 3,67-3,72 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,14 (dd, J = 8,4, 6,8Hz, 1H), 6,93 (brs, 1H), 6,98-7,04 (m, 3H), 7,13 (brd, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14(brs, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,72 (brs, 1H).
Exemplos 95 e 96
Síntese de ('+)-2-((E)-2-r3-metóxi-4-('4-metil-lH-imidazol-l-infenillvinin-8-fenil-5,6,7,8-tetraidro[l,2,41triazolo|"l,5-alpiridino-8-carbonitrila e (-)-2-{(E)-2-r3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol- l-iHfenill vinil )-8-fenil-5,6,7,8-tetraidro[l,2,41triazolo[l,5-a]piridino-8-carbonitrila
Fórmula 117<formula>formula see original document page 308</formula>
Sintese de (E)-N-(3-ciano-2-oxo-3-fenilpiperidin-1-il)-3-[3-metoxii-4-(4metil-1 H-imidazol-1 -il)fenillacrilamida
Adicionou-se hidrazina (1,2 g) a uma solução de 5-cloro-2-ciano-2-fenilpentanoato de etila (CAS No. 52370-87-3, 1 g) em etanol (5 ml),e a solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora.Adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado em água àsolução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânicaresultante foi filtrada através um sílica-gel, e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida obtendo-se um produto bruto de hidrazida de ácido 5-cloro-2-ciano-2-fenilpentanóico.
Adicionou-se BOPCl (1,43 g) a uma solução de ácido (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-l-il)fenil]acrílico (973 mg) e IPEA (1,97ml) em cloreto de metileno (10 ml), e a solução de reação foi agitada àtemperatura ambiente durante 30 minutos. Uma solução do produto bruto dehidrazida de ácido 5-cloro-2-ciano-2-fenilpentanóico obtido previamente emcloreto de metileno (5 ml) foi adicionada por gotejamento à solução, e asolução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos.Adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado em água àsolução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânicaresultante foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroe, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pormeio de cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex NH;solvente de eluição: acetato de etila -> acetato de etilaimetanol = 4:1)obtendo-se 300 mg do composto título. Os valores de propriedades docomposto como a seguir.ESI-MS; m/z 456 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,96-2,16 (m, 2H),2,29 (s, 3H), 2,37-2,46 (m, 1H), 2,64-2,74 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,83-3,88(m, 2H), 6,48 (d, J - 15,6 Hz, 1H), 6,84 (brs, 1H), 6,93 (brs, 1H), 6,95 (brd, J= 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35-7,42 (m, 1H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz,2H), 7,57 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,68 (brs, 1H), 9,42(brs, 1H).
Síntese de 2- { (E)-2- Γ3 -metóxi-4-( 4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil1 vinil 1-8-fenil-5,6,7,8-tetraidro|" 1,2,4]triazolo|" 1,5-alpiridino-8-carbonitrila
Uma solução de (E)-N-(3-ciano-2-oxo-3-fenilpiperidin-l-il)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-l-il)fenil]acrilamida (300 mg) emoxicloreto de fósforo (2 ml) foi agitada a 120°C durante uma hora. A soluçãode reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e concentrada sobpressão reduzida. Adicionou-se acetato de amônio (1,52 g) a uma solução doresíduo em ácido acético (2 ml), e a solução de reação foi agitada a 150°C
ambiente. Adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado emágua à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camadaorgânica resultante foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato demagnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo:Chromatorex NH; solvente de eluição: heptano: acetato de etila = 1:1 ->acetato de etila -> acetato de etila:metanol = 4:1) obtendo-se 58 mg docomposto título. Os valores de propriedades do composto como a seguir.
ESI-MS; m/z 437 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,12-2,24 (m, 1H),2,30 (s, 3H), 2,30-2,42 (m, 1H), 2,45-2,53 (m, 1H), 2,68-2,76 (m, 1H), 3,87(s, 3H), 4,30-4,38 (m, 2H), 6,92 (brs, 1H), 7,07 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,38-7,45 (m, 3H), 7,58 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,74 (brs, 1H).Síntese de (+V2- ( CEV2-Γ3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenillvinil 1-8-feml-5,6J,8-tetraidrori,2,41triazolori,5-a1piridino-8-carbonitríla e (-)-2-[(E)-2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil1vinil}-8-fenil-5,6J,8-tetraidrori,2,41triazolon,5-a1piridino-8-carbonitrila
2- { (E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-fenil-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridino-8-carbonitrila como umracemizado obtido por meio de repetição do método acima (82 mg) foiseparado por meio de CfflRALPAK™ IA fabricado pela Daicel ChemicalIndustries, Ltd. (2 cm χ 25 cm; fase móvel: etanol) obtendo-se o compostoopticamente ativo com um tempo de retenção de 14 minutos e rotação ópticapositiva (20 mg, >99% de ee) e o composto opticamente ativo com um tempode retenção de 17 minutos e rotação óptica negativa (24 mg, >99% de ee).
Exemplos 97 e 98
Síntese de f-V8-(4-fluorofenin-2-{fE)-2-r3-metóxi-4-f4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenill vinil} -5,6,7,8-tetraidror 1 .,2.41triazolor 1.5-alpiridino-8-carbonitrila einfenil1viniU-5,6J,8-tetraidrorL2^1triazolori,5-a1piridino-8-carbonitrila
Fórmula 118
<formula>formula see original document page 310</formula>
Síntese de (E)-N-r3-ciano-3-(4-fluorofeniP-2-oxopiperidin-1 -ill-3-r3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]acrilamida
Adicionou-se hidrazina (340 mg) a uma solução de 5-cloro-2-ciano-2-(4-fluorofenil)pentanoato de etila (300 mg) em etanol (3 ml), e asolução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos.
Adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado em água àsolução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânicaresultante foi filtrada através de um sílica-gel, e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida obtendo-se um produto bruto de hidrazida de ácido 5-cloro-2-ciano-2-(4-fluorofenil)pentanóico.
Adicionou-se BOPCl (270 mg) a uma solução de ácido (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]acrílico (274 mg) e IPEA (0,37ml) em cloreto de metileno (4 ml), e a solução de reação foi agitada àtemperatura ambiente durante uma hora. Uma solução do produto bruto,previamente obtido, de hidrazida de ácido 5-cloro-2-ciano-2-(4-fluorofenil)pentanóico em cloreto de metileno (1 ml) foi adicionada porgotejamento à solução, e a solução de reação foi agitada à temperaturaambiente durante oito horas. Adicionou-se acetato de etila e bicarbonato desódio saturado em água à solução de reação, e a camada orgânica foiseparada. A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura, secadasobre sulfato de magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gelacetato de etila -> acetato de etilarmetanol = 4:1) obtendo-se 74 mg docomposto título. O valor de propriedade do composto é como a seguir.
ESI-MS; m/z 474 [Mf + H].
Síntese de (-)-8-(4-fluorofenil)-2- ((E)-2-r3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenillvinin-5,6J,8-tetraidrori,2,41triazolorL5-a1piridino-8-carbonitrila e(+)-8-f4-fluorofenilV2- ( (EV2-r3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil1vinin-5,6J,8-tetraidrori,2^1triazolori,5-a1piridino-8-carbonitrila
Uma solução de (E)-N-[3-ciano-3-(4-fluorofenil)-2-oxopiperidin-1 -il]-3-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]acrilamida(74 mg) em oxicloreto de fósforo (3 ml) foi agitada a 120°C durante 12 horas.A solução de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e concentradasob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de amônio (361 mg) a umasolução do resíduo em ácido acético (3 ml), e a solução de reação foi agitada a150°C durante três horas. A solução de reação foi deixada resfriar àtemperatura ambiente. Adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódiosaturado em água à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica resultante foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato demagnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo:Chromatorex NH; solvente de eluição: acetato de etila -> acetato deetila:metanol = 9:1) obtendo-se 29 mg de um racemizado do composto título.
O racemizado obtido por meio de repetição da etapa acima (54 mg) foiseparado por meio de CHIRALPAK™ AD-H fabricado pela Daicel ChemicalIndustries, Ltd. (2 cm χ 25 cm; fase móvel: etanol) obtendo-se o compostoopticamente ativo com um tempo de retenção de 15 minutos e rotação ópticanegativa (16 mg, >99% de ee) e o composto opticamente ativo com um tempode retenção de 22 minutos e rotação óptica positiva (12 mg, >99% de ee).
Os valores de propriedades de (-)-8-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridino-8-carbonitrila como a seguir.ESI-MS; m/z 455 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,13-2,20 (m, 1H),2,29 (s, 3H), 2,32-2,48 (m, 2H), 2,67-2,74 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 4,27-4,40(m, 2H), 6,91 (brs, 1H), 7,05 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8,8 Hz, 2H),20 7,15 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,16 (dd, J - 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz,1H), 7,30 (dd, J = 8,8, 4,8 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,2Hz, 1H).
Os valores de propriedades de (+)-8-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil}-5,6,7,8-tetraidro[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridino-8-carbonitrila como a seguir.
ESI-MS; m/z 455 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,13-2,20 (m, 1H),2,29 (s, 3H), 2,32-2,48 (m, 2H), 2,67-2,74 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 4,27-4,40(m, 2H), 6,91 (brs, 1H), 7,05 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8,8 Hz, 2H),7,15 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz,1Η), 7,30 (dd, J = 8,8, 4,8 Hz, 2Η), 7,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,2Hz, 1H).
Exemplos 99 e 100
Síntese de (+)-8-(4-fluorofenil)-2-((E)-2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-infenil1viniU-5,6J,8-tetraidrori,2^1triazolori,5-alpiridin-8-ilamina e (-V8-(4-fluorofenilV2- { ÍE)-2-Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil) -5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ilamina
Fórmula 119
<formula>formula see original document page 313</formula>
Síntese de 8-azido-8-(4-fluorofenilV2- ((E)-2-r3-metóxi-4-(4-metil- IH-imidazol-1 -il)fenil"| vinil) -5,6,7,8-tetraidro[ 1,2,41triazolor 1,5-alpiridina
Adicionou-se ácido metanossulfônico (0,3 ml) a uma soluçãode 8-(4-fluorofenil)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol sintetizado pormeio do método nos Exemplos 70 e 71 (45 mg) e azida de sódio (66 mg) emTFA (1 ml), e a solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante16 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A solução foiadicionada a bicarbonato de sódio saturado em água, e a camada orgânica foiseparada. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésioanidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificadopor meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo: ChromatorexNH; solvente de eluição: heptano: acetato de etila = 1:1 -> acetato de etila)obtendo-se 28 mg do composto título. Os valores de propriedades docomposto como a seguir.
ESI-MS; m/z 471 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,94-2,04 (m, 1H),2,17-2,29 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,20-4,33 (m, 2H), 6,92 (brs,1Η), 7,10 (t, J = 8,4 Hz, 2Η), 7,11 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,8, 1,2Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,4,4,8 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 0,8 Hz, 1H).Síntese de (+V8-(4-fluorofenil)-2- {(Έ0-2-Γ3-metóxi-4-f4-metil-1 H-imidazol-l-infemlIvinin-S^óJ^-tetraidrori^^ltriazolorLS-alpiridin-S-ilamina e (-V8-(4-fluorofeni0-2-( (E)-2 - Γ3-metóxi-4-f 4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenill vinil I -5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-alpiridin-8-ilamina
Adicionou-se índio (64 mg) a uma solução de 8-azido-8-(4-fluorofenil)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina (26 mg) e ácido clorídricoconcentrado (0,09 ml) em THF (1 ml), e a solução de reação foi agitada àtemperatura ambiente durante duas horas. Adicionou-se acetato de etila ebicarbonato de sódio saturado em água à solução de reação, e a camadaorgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfatode magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo:Chromatorex NH; solvente de eluição: acetato de etila) obtendo-se 10 mg deum racemizado do composto título. O racemizado resultante (10 mg) foiseparado por meio de CfflRALPAK™ IA fabricado pela Daicel ChemicalIndustries, Ltd. (2 cm χ 25 cm; fase móvel: hexano:etanol =1:1) obtendo-se ocomposto opticamente ativo com um tempo de retenção de 17 minutos erotação óptica positiva (2,4 mg, >99% de ee) e o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 23 minutos e rotação óptica negativa (2,4 mg,>99% de ee).
Os valores de propriedades de (+)-8-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ilamina como a seguir.ESI-MS; m/z 445 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,83-1,96 (m, 1H),2,02-2,11 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,30-2,38 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 4,14-4,21(m, 1Η), 4,26-4,35 (m, 1Η), 6,92 (brs, 1Η), 7,00 (t, J = 8,4 Hz, 2Η), 7,09 (d, J= 16,0 Hz, 1 Η), 7,16 (brd, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (brs, 1H), 7,20-7,25 (m, 3H),7,55 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,71 (brs, 1H).
Os valores de propriedades de (-)-8-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ilamina como a seguir.
ESI-MS; m/z 445 [M" + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,83-1,96 (m, 1H),2,02-2,11 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,30-2,38 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 4,14-4,21(m, 1H), 4,26-4,35 (m, 1H), 6,92 (brs, 1H), 7,00 (t, J - 8,4 Hz, 2H), 7,09 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 7,16 (brd, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (brs, 1H), 7,20-7,25 (m, 3H),7,55 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,71 (brs, 1H).
Exemplo 101
Síntese de 2-((EV243-fluoro-4-(4-metil-lH-imidazol-1-infenillvinil}-8-(4-fluorofenilV5,6,7,8-tetraidrori,2,41triazolori,5-alpiridina
Fórmula 120
<formula>formula see original document page 315</formula>
Obteve-se 108 mg do composto título a partir de hidrazida deácido 5-cloro-2-(4-fluorofenil)pentanóico (500 mg) e ácido (E)-3-[3-fluoro-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acrílico (502 mg) por meio do mesmo métodoque nos Exemplos 61 e 62, Os valores de propriedades do composto como a seguir.
ESI-MS; m/z 418 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,99-2,14 (m, 2H),2,15-2,25 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,30-2,40 (m, 1H), 4,25-4,36 (m, 3H), 6,96(brs, 1H), 7,02 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,8,5,6 Hz, 2H), 7,30-7,37 (m, 3H), 7,46 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,72 (brs, 1H).
Exemplos 102 e 103Síntese de (-V2-{(EV2-r3-fluoro-4-(,4-metil-lH-imidazol-l-infenillviniU-8-(4-fluorofeml)-S,6J,8-tetraidrori.2.41triazolori,5-alpiridin-8-ol e (+V2-((EV2-[3-fluoro-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)feinl1vinil)-8-(4-fluorofenitetraidrof 1,2,41triazolor 1,5-a1piridin-8-ol
Fórmula 121
<formula>formula see original document page 318</formula>
Adicionou-se hidreto de sódio (contendo óleo mineral a 40%,20 mg) a uma solução de 2-{(E)-2-[3-fluoro-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina(100 mg) em DMF (2 ml), e a solução de reação foi agitada à temperaturaambiente durante uma hora enquanto se borbulhava com gás de oxigênio.
Adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado em água àsolução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânicaresultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois, concentradasob pressão reduzida. 37 mg do racemizado resultante produto bruto docomposto título foi separado por meio de CfflRALPAK™ IA fabricado pela
Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm χ 25 cm; fase móvel: etanol) obtendo-se o composto opticamente ativo com um tempo de retenção de 14 minutos erotação óptica negativa (25 mg, >99% de ee) e o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 37 minutos e rotação óptica positiva (19 mg,>99% de ee).
Os valores de propriedades de (-)-2-{(E)-2-[3-fluoro-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol como a seguir.
ESI-MS; m/z 434 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,92-2,05 (m, 1H),2,16-2,24 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,30-2,38 (m, 2H), 4,20-4,31 (m, 2H), 4,56(brs, 1Η), 6,94 (brs, 1Η), 7,02 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,03 (t, J - 8,4 Hz, 2H),7,21 (brd, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25-7,32 (m, 4H), 7,42 (d, J = 16,4 Hz5 1H), 7,74(brs, 1H).
metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol como a seguir.ESI-MS; m/z 434 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,92-2,05 (m, 1H),2,16-2,24 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,30-2,38 (m, 2H), 4,20-4,31 (m, 2H), 4,56(brs, 1H), 6,94 (brs, 1H), 7,02 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 8,4 Hz, 2H),7,21 (brd, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25-7,32 (m, 4H), 7,42 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,74(brs, 1H).
Exemplo 104
Síntese de 2- ((E V2-r2-fluoro-5-metóxi-4-í 4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil} -8-í4-fIuorofenil)-5,6 J,8-tetraidro|~ 1,2,4~|triazolor 1,5-alpiridina
Fórmula 122
5-cloro-2-(4-fluorofenil)pentanóico (525 mg) e ácido (E)-3-[2-fluoro-5-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acrílico (591 mg) por meio domesmo método que nos Exemplos 68 e 69, Os valores de propriedades docomposto como a seguir.
ESI-MS; m/z 448 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,99-2,14 (m, 2H),2,15-2,25 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,31-2,40 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,25-4,37(m, 3H), 6,90 (brs, 1H), 6,99 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 8,4 Hz, 2H),7,10 (dd, J = 8,4, 4,8 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 16,4 Hz,1H), 7,59 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,72 (brs, 1H).
Os valores de propriedades de (+)-2-{(E)-2-[3-fluoro-4-(4-
Obteve-se 92 mg do composto título dentre hidrazida de ácidoExemplos 105 e 106
Síntese de (+)-2-( (E)-2- r2-fluoro-5 -metóxi-4-( 4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenillvinil)-8-(4-fluorofenil>5,6,7,8-tetraidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8ol e (-V2-((EV2-r2-fluoro-5-metóxi-4-('4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil} -8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidrori,2,41triazolori,5-a1piridin-8-ol
Fórmula 123
<formula>formula see original document page 318</formula>
Adicionou-se hidreto de sódio (contendo óleo mineral a 40%,17 mg) a uma solução de 2-{(E)-2-[2-fluoro-5-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina (90 mg) em DMF (2 ml), e a solução dereação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos enquanto seborbulhava com gás de oxigênio. Adicionou-se acetato de etila e cloreto deamônio aquoso saturado à solução de reação, e a camada orgânica foiseparada. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésioanidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O racemizado resultanteproduto bruto do composto título foi separado por meio de CHIRALPAK™AD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm χ 25 cm; fasemóvel: hexanoietanol = 1:1) obtendo-se o composto opticamente ativo comum tempo de retenção de 11 minutos e rotação óptica positiva (30 mg, >99%de ee) e o composto opticamente ativo com um tempo de retenção de 12minutos e rotação óptica negativa (25 mg, >99% de ee).
Os valores de propriedades de (+)-2-{(E)-2-[2-fluoro-5-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol como a seguir.
ESI-MS; m/z 464 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,94-2,04 (m, 1H),2,15-2,23 (m, 1Η), 2,28 (s, 3Η), 2,30-2,45 (m, 2Η), 3,79 (s, 3Η), 4,20-4,33(m, 2Η), 6,87 (brs, 1Η), 6,95 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,6 Hz, 1H),7,03 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,8, 5,2 Hz,2H), 7,53 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,73 (brs, 1H).
Os valores de propriedades de (-)-2-{(E)-2-[2-fluoro-5-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol como a seguir.
ESI-MS; m/z 464 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,94-2,04 (m, 1H),2,15-2,23 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,30-2,45 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,20-4,33(m, 2H), 6,87 (brs, 1H), 6,95 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,6 Hz, 1H),7,03 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,8, 5,2 Hz,2H), 7,53 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,73 (brs, 1H).
Exemplo 107
Síntese de 2- ((ZV1 -fluoro-2-r3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iOfenillvinil} -8-(4-fluorofenilV5,6,7,8-tetraidrol" 1,2,41triazolor 1 .,5-alpirídina
Fórmula 124
<formula>formula see original document page 319</formula>
Obteve-se 100 mg do composto título a partir de hidrazida deácido 5-cloro-2-(4-fluorofenil)pentanóico (683 mg) e ácido (Z)-2-fluoro-3-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-l-il)fenil] acrílico (770 mg) por meio domesmo método que nos Exemplos 57 e 58, Os valores de propriedades docomposto como a seguir.
ESI-MS; m/z 448 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,00-2,15 (m, 2H),2,16-2,26 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,31-2,41 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,29-4,37(m, 3H), 6,71 (d, J = 38,4 Hz, 1H), 6,92 (brs, 1H), 7,03 (t, J = 8,4 Hz, 2H),7,10 (dd, J = 8,4, 5,2 Hz, 2H), 7,20-7,26 (m, 2H), 7,33 (brs, 1H), 7,70 (brs,1Η).
Exemplos 108 e 109
Síntese de (-V 2- ((Z)-I -fluoro-2- Γ3 -metóxi-4-(4-metil -1 H-imidazol-1 -il)fenillvinin-8-í4-fluorofenilV57,8-tetol e (+)-2-1(Z)-1 -fluoro-2-r3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenillvinil) -8-(4-fluorofemlVS,6J,8-tetraidrori,2,41triazolori,5-alpmdin-8-ol
Fórmula 125
<formula>formula see original document page 320</formula>
Adicionou-se hidreto de sódio (contendo óleo mineral a 40%,18 mg) a uma solução de 2-{(Z)-l-fluoro-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina (98 mg) em DMF (2 ml), e a solução dereação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos enquanto seborbulhava com gás de oxigênio. Adicionou-se acetato de etila e cloreto deamônio aquoso saturado à solução de reação, e a camada orgânica foiseparada. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésioanidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O racemizado resultanteproduto bruto do composto título foi separado por meio de CfflRALPAK™AD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm χ 25 cm; fasemóvel: hexano:etanol =1:1) obtendo-se o composto opticamente ativo comum tempo de retenção de 9 minutos e rotação óptica negativa (22 mg, >99%de ee) e o composto opticamente ativo com um tempo de retenção de 10minutos e rotação óptica positiva (19 mg, >99% de ee).
Os valores de propriedades de (-)-2-{(Z)-I-fluoro-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol como a seguir.ESI-MS; m/z 464 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,96-2,07 (m, 1H),2,36-2,25 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,32-2,48 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,23-4,33(m, 2H), 6,62 (d, J = 38,4 Hz, 1H), 6,87 (brs, 1H), 7,00 (dd, J = 18,0, 1,6 Hz,1H), 7,03 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (brs, 1H), 7,33(dd, J - 8,4, 5,2 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
Os valores de propriedades de (+)-2-{(Z)-l-fluoro-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol como a seguir.
ESI-MS; m/z 464 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,96-2,07 (m, 1H),2,36-2,25 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,32-2,48 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,23-4,33(m, 2H), 6,62 (d, J = 38,4 Hz, 1H), 6,87 (brs, 1H), 7,00 (dd, J = 18,0, 1,6 Hz,1H), 7,03 (t, J - 8,4 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (brs, 1H), 7,33(dd, J - 8,4, 5,2 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
Exemplos 110 e 111
Síntese de (-V2- {(E')-2-["5-metóxi-6-(,4-metil- lH-imidazol-1 -inpiridin-3-illvinil}-8-(3,4,5-trifluorofenilV5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[L5-a]piridin-8-ol e (+V2- ((EV2-Γ5-metóxi-6-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)piridin-3-illvinil) -8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6J,8-tetraidrori,2,41triazolori,5-alpiridin-8-ol
Fórmula 126
<formula>formula see original document page 321</formula>
Adicionou-se hidreto de sódio (contendo óleo mineral a 40%,4 mg) a uma solução de 2-{(E)-2-[5-metóxi-6-(4-metil-l H-imidazol-1-il)piridin-3-il]vinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina (21 mg) sintetizado por meio do métodonos Exemplos 59 e 60 em DMF (2 ml), e a solução de reação foi agitada àtemperatura ambiente durante 30 minutos enquanto se borbulhava com gás deoxigênio. Adicionou-se acetato de etila e cloreto de amônio aquoso saturado àsolução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânicaresultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois, concentradasob pressão reduzida. O racemizado resultante produto bruto do compostotítulo foi separado por meio de CHIRALPAK™ AD-H fabricado pela DaicelChemical Industries, Ltd. (2 cm χ 25 cm; fase móvel: hexano:etanol =1:1)obtendo-se o composto opticamente ativo com um tempo de retenção de 7minutos e rotação óptica negativa (3,7 mg, >99% de ee) e o compostoopticamente ativo com um tempo de retenção de 10 minutos e rotação ópticapositiva (3,2 mg, >99% de ee).
Os valores de propriedades de (-)-2-{(E)-2-[5-metóxi-6-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)piridin-3 -il] vinil} -8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol como a seguir.ESI-MS; m/z 483 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,01-2,16 (m, 2H),2,28 (s, 3H), 2,30-2,39 (m, 1H), 2,40-2,53 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,19-4,28(m, 1H), 4,29-4,36 (m, 1H), 7,00-7,05 (m, 3H), 7,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,41(d, J - 16,8 Hz, 1H), 7,46 (brs, 1H), 8,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,28 (brs, 1H).
Os valores de propriedades de (+)-2-{(E)-2-[5-metóxi-6-(4-metil-lH-imidazol-l-il)piridin-3-il]vinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridin-8-ol como a seguir.
ESI-MS; m/z 483 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,01-2,16 (m, 2H),2,28 (s, 3H), 2,30-2,39 (m, 1H), 2,40-2,53 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,19-4,28(m, 1H), 4,29-4,36 (m, 1H), 7,00-7,05 (m, 3H), 7,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,41(d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,46 (brs, 1H), 8,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,28 (brs, 1H).
Exemplos 112 e 113
Síntese de (+)-2- ((EV2-Γ3-metóxi-4-f4-metil-1 H-imidazol-1 -iPfenill vinil 1-7-(3A5-trifluorofenil>6,7-diidro-5H-pirrolor 1,2-blΓ1,2,41triazol e (-)-2-{(E)-2-
[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-7-(3,4,-triflourofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolor 1,2-bl Γ1,2,41triazolFórmula 127
<formula>formula see original document page 323</formula>
Síntese de ácido 4-cloro-2-Q A5-trifluorofenil)butírico
Adicionou-se uma solução 2,66 M de butil lítio em hexano (20ml) a uma solução de ácido 3,4,5-trifluorofenilacético (5,00 g) em THF (150ml) em uma atmosfera de nitrogênio a -78°C, e a solução de reação foi agitadaa -78°C durante 20 minutos. A solução de reação foi agitada adicionalmente a0°C durante uma hora. Em seguida, adicionou-se l-bromo-2-cloroetano (2,2ml) a 0°C, e a solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante14 horas. Adicionou-se acetato de etila e ácido clorídrico 1 N à solução dereação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foilavada com uma solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânicaresultante foi secada sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia decoluna em sílica-gel (solvente de eluição: sistema de heptano-acetato de etila)obtendo-se 4,54 g do composto título. Os valores de propriedades docomposto como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,13-2,22 (m, 1H), 2,45-2,54 (m, 1H), 3,36 (ddd, J= 11,6, 8,4, 4,8 Hz, 1H), 3,58 (ddd, J = 11,6, 6,4, 5,2 Hz, 1H), 3,89 (dd, J =7,6, 7,6 Hz, 1H), 6,94-7,02 (m, 2H).
Síntese de N'-r4-cloro-2-('3,4,5-trifluorofenil)butiril1hidrazinacarboxilato de t-butila
Adicionou-se cloreto de oxalila (0,63 ml) e DMF (1 gota) auma solução de ácido 4-cloro-2-(3,4,5-trifluorofenil)butírico (1,17 g) emcloreto de metileno (30 ml) a O0C, e a solução de reação foi agitada àtemperatura ambiente durante uma hora. A solução de reação foi concentradasob pressão reduzida obtendo-se cloreto de 4-cloro-2-(3,4,5-trifluorofenil)butirila. Adicionou-se uma solução de cloreto de 4-cloro-2-(3,4,5-trifluorofenil)butirila em THF (5 ml) a uma solução de carbazato de t-butila (600 mg) e trietilamina (3,1 ml) em THF (20 ml) a 0°C, e a solução dereação foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A solução dereação foi adicionada a uma solução saturada de bicarbonato de sódio,seguido de extração com acetato de etila. O extrato resultante foi secado sobresulfato de magnésio e, depois, concentrado sob pressão reduzida. O resíduofoi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente deeluição: sistema de heptano-acetato de etila) obtendo-se 1,35 g do compostotítulo. O valor de propriedade do composto é como a seguir.
ESI-MS; m/z 389 [M+ + Na]
Síntese de (+)-2- ((EV2-Γ3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil1 vinil) -7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolor 1,2-blΓ1,2,41triazol e (-V2-{(E)-2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenillvinil}-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolor 1,2-bl Γ1,2,41triazol
Uma solução de cloreto de hidrogênio 4 N em acetato de etila(20 ml) foi adicionada a N'-[4-cloro-2-(3,4,5-trifluorofenil) butiril]hidrazinacarboxilato de í-butila (1,35 g). A solução de reação foi agitada àtemperatura ambiente durante uma hora e, depois, concentrada sob pressãoreduzida obtendo-se cloridrato de hidrazida de ácido 4-cloro-2-(3,4,5-trifluorofenil)butírico (1,18 g). Uma solução de cloridrato de hidrazida deácido 4-cloro-2-(3,4,5-trifluorofenil)butírico (552 mg) e trietilamina (0,95 ml)em etanol (10 ml) foi adicionada a uma solução de dicloridrato de (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-l-il)fenil]acrilimidato de etila (500 mg) etrietilamina (1 ml) em etanol (10 ml) à temperatura ambiente, e a solução dereação foi agitada a 80°C durante 21 horas. A solução de reação foi deixadaresfriar à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Asolução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao resíduo resultante,seguido de extração com clorofórmio. O extrato resultante foi secado sobresulfato de magnésio e, depois, concentrado sob pressão reduzida. O resíduofoi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo:Chromatorex NH; solvente de eluição: sistema de heptano-acetato de etila)obtendo-se 131 mg do composto título como um racemizado. Os valores depropriedades do composto como a seguir.
ESI-MS; m/z 452 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,30 (s, 3H), 2,61-2,72 (m, 1H), 3,22-3,32 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,17-4,27 (m, 1H), 4,30-4,48(m, 1H), 4,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,94-7,02 (m, 2H), 7,08 (d, J =16,4 Hz, 1H), 7,16-7,21 (m, 2H), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,58 (d, J = 16,4 Hz,1H), 7,71 (s, 1H).
O composto título como um racemizado obtido acima (131mg) foi separado por meio de CHIRALPAK™ IA fabricado pela DaicelChemical Industries, Ltd. (2 cm χ 25 cm; fase móvel: etanol) obtendo-se ocomposto opticamente ativo com um tempo de retenção de 23 minutos erotação óptica positiva (52 mg) e o composto opticamente ativo com umtempo de retenção de 32 minutos e rotação óptica negativa (55 mg).
Exemplos 114 e 115
Síntese de (+V2- ((EV2-Γ3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenilTvinil}-I-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolori ,2-bl Γ1,2,41triazol-7-ol e (-V2-{ (E)-2-\3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil I - 7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[ 1,2-b] [ 1,2,4"ltriazol-7-ol
Fórmula 128
<formula>formula see original document page 325</formula>
Adicionou-se hidreto de sódio (contendo óleo mineral a 40%,9 mg) a uma solução do composto opticamente ativo obtido nos Exemplos112 e 113 com um tempo de retenção de 23 minutos e rotação óptica positiva,2- { (Ε)-2-[3 -metóxi-4-(4-metilimidazol-1 -il)fenil] vinil} -7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[ 1,2-b] [ 1,2,4]triazol (50 mg) em DMF (2ml) à temperatura ambiente. A solução de reação foi agitada à temperaturaambiente durante 30 minutos enquanto se borbulhava com gás de oxigênio eagitada adicionalmente à temperatura ambiente em uma atmosfera deoxigênio durante uma hora. Adicionou-se uma solução de tiossulfato de sódioà solução de reação, seguido de extração com acetato de etila. O extratoresultante foi lavado com uma solução saturada de cloreto de sódio. A camadaorgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésio e, depois,concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex NH; solvente deeluição: sistema de heptano-acetato de etila, depois sistema de acetato deetila-metanol) obtendo-se 32 mg do composto título como um racemizado. Osvalores de propriedades do composto como a seguir.
ESI-MS; m/z 468 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,25 (s, 3H), 2,86-2,95 (m, 1H), 3,05-3,13 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,22-4,30 (m, 1H), 4,36-4,44(m, 1H), 6,81-6,85 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,95 (brs, 1H), 7,05 (d, J = 16,0 Hz,1H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,43 (d, J = 16,0 Hz, 1H),7,86 (d, J = 0,8 Hz, 1H).
O composto título como um racemizado obtido acima (32 mg)foi separado por meio de CHIRALCEL™ OJ-H fabricado pela DaicelChemical Industries, Ltd. (2 cm χ 25 cm; fase móvel: hexano:etanol = 4:1)obtendo-se o composto opticamente ativo com um tempo de retenção de 21minutos e rotação óptica positiva (14 mg) e o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 32 minutos e rotação óptica negativa (14 mg).
Exemplos 116 e 117
Síntese de (+V8-(3,4-difluorofenilV2-(('EV2-r3-metóxi-4-('4-metil-lH-imidazol-l-infenil1vinin-5,6J,8-tetraidro-ri,2,41triazolori,5-alpiridina e (-V8-C3,4-difluorofenil V2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -infenillvinil}-5,6,7,8-tetraidro-rL2,41triazolorL5-a1piridina
Fórmula 129
<formula>formula see original document page 327</formula>
Síntese de l-amino-3-(3,4-difluorofenil)piperidin-2-ona
Adicionou-se hidreto de sódio (contendo óleo mineral a 40%,0,48 g) a uma solução de (3,4-difluorofenil)acetato de metila (CAS 10530-71-5, 2,04 g) em DMF (30 ml) a 0°C, e a solução de reação foi agitada àtemperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se l-cloro-3-iodopropano (1,3 ml) à solução de reação a O0C, e a solução de reação foiagitada à temperatura ambiente durante duas horas. Adicionou-se umasolução saturada de cloreto de amônio à solução de reação, seguido deextração com acetato de etila. O extrato resultante foi lavado com umasolução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica resultante foi secadasobre sulfato de magnésio e, depois, concentrado sob pressão reduzida.Adicionou-se monoidrato de hidrazina (5,5 g) a uma solução do resíduoresultante em etanol (50 ml) à temperatura ambiente, e a solução de reação foiagitada a 80°C durante sete horas. A solução de reação foi deixada resfriar àtemperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se umasolução saturada de bicarbonato de sódio ao resíduo, seguido de extração comclorofórmio. O extrato resultante foi secado sobre sulfato de magnésio e,depois, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meiode cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: sistema deheptano-acetato de etila, depois, sistema de acetato de etila-metanol) obtendo-se 1,42 g do composto título. Os valores de propriedades do composto como aseguir.
ESI-MS; m/z 227 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,84-2,06 (m, 3H),2,10-2,21 (m, 1Η), 3,53-3,71 (m, 3Η), 4,59 (brs, 2Η), 6,89-6,95 (m, 1Η),6,97-7,05 (m, 1Η), 7,06-7,26 (m, 1Η).
Síntese de (E)-N-Γ3-(3,4-difluorofenilV2-oxopiperidin-1 -ill-3-Γ3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenillacrilamida
IPEA (1,5 ml), l-amino-3-(3,4-difluorofenil)piperidin-2-ona
(420 mg) e BOPCl (0,53 g) foram adicionados a uma solução de ácido (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acrílico (450 mg) em cloreto demetileno (15 ml) à temperatura ambiente, e a solução de reação foi agitada àtemperatura ambiente durante três horas. Adicionou-se água à solução dereação, seguido de extração com clorofórmio. O extrato resultante foi lavadocom uma solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica resultantefoi secada sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna emsílica-gel (veículo: Chromatorex NH; solvente de eluição: sistema de heptano-acetato de etila, depois sistema de acetato de etila-metanol) obtendo-se 572mg do composto título. O valor de propriedade do composto é como a seguir.ESI-MS; m/z 467 [Mf + H].
Síntese de (+V8-Í3,4-difluorofenil)-2- ( (E)-2- Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1H-imidazol-l-il)fenil1viniU-5,6,7,8-tetraidro-[l,2,41triazolo|"l,5-alpiridina e (-)-8-C3,4-difluorofenil)-2- { (E)-2- r3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenillvinil)-5,6,7,8-tetraidro-[l,2,41triazolo[l,5-a]piridina
Uma solução de (E)-N-[3-(3,4-difluorofenil)-2-oxopiperidin-l-il]-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acrilamida (572 mg) emoxicloreto de fósforo (8 ml) foi aquecida em refluxo durante uma hora. Asolução de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e concentradasob pressão reduzida. Adicionou-se ácido acético (5 ml) e acetato de amônio(4,7 g) ao resíduo resultante, e a solução de reação foi agitada a 150°C duranteduas horas. A solução de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente econcentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se uma solução saturada debicarbonato de sódio ao resíduo resultante, seguido de extração comclorofórmio. O extrato resultante foi secado sobre sulfato de magnésio e,depois, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meiode cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex NH; solventede eluição: sistema de heptano-acetato de etila) obtendo-se 373 mg docomposto título como um racemizado. Os valores de propriedades docomposto como a seguir.
ESI-MS; m/z 448 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,93-2,27 (m, 3H),2,30 (s, 3H), 2,32-2,42 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,25-4,33 (m, 3H), 6,87-6,94(m, 2H), 6,95-7,02 (m, 1H), 7,06 (d, J - 16,4 Hz, 1H), 7,11-7,18 (m, 3H),7,20-7,25 (m, 1H), 7,51 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 0,8 Hz, 1H).
O composto título como um racemizado (16 mg) foi separadopor meio de CHIRALPAK™ IA fabricado pela Daicel Chemical Industries,Ltd. (2 cm χ 25 cm; fase móvel: etanol) obtendo-se o composto opticamenteativo com um tempo de retenção de 17 minutos e rotação óptica positiva (7,6mg) e o composto opticamente ativo com um tempo de retenção de 23minutos e rotação óptica negativa (7,7 mg).Exemplo 118
Síntese de 4-( 4-fluorofenil V2- ((E)-2-r3-metóxi-4-C4-metil-1 H-imidazol-1 -infenil1vinil)-4,5,6,7-tetraidrori,2,41triazolori,5-a1pirimidina
Fórmula 130
<formula>formula see original document page 329</formula>
Síntese de 3-(4-fluorofenilamino)propan-l-ol4-Fluoroanilina (3,82 g) e tetrafluoroborato de lítio (3,32 g)foram adicionados a uma solução de oxetana (1,00 g) em acetonitrila (20 ml)à temperatura ambiente, e a solução de reação foi agitada à temperaturaambiente durante 64 horas. Adicionou-se uma solução saturada debicarbonato de sódio à solução de reação, seguido de extração comclorofórmio. O extrato resultante foi secado sobre sulfato de magnésio e,depois, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meiode cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: sistema deheptano-acetato de etila) obtendo-se 2,37 g do composto título. Os valores depropriedades do composto como a seguir.
ESI-MS; m/z 170 [Mf + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,88 (tt, J = 6,4, 6,0Hz, 2H), 3,25 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,55-6,62 (m, 2H),6,86-6,93 (m, 2H).
Síntese de l-amino-3-f4-fluorofenil)tetraidropirimidin-2-ona
Adicionou-se cloreto de tionila (5,3 ml) a uma solução de 3-(4-fluorofenilamino)propan-l-ol (2,37 g) em tolueno (30 ml) à temperaturaambiente, e a solução de reação foi agitada a 60°C durante cinco horas. Asolução de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e concentradasob pressão reduzida. Adicionou-se gelo e uma solução saturada debicarbonato de sódio foram adicionados ao resíduo, seguido de extração comacetato de etila (100 ml). Adicionou-se heptano (100 ml) ao extrato resultante,e a solução foi purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel(solvente de eluição: heptano:acetato de etila = 1:1) obtendo-se (3-cloropropil)-(4-fluorofenil)amina. Adicionou-se trietilamina (5,4 ml) eclorocarbonato de fenila (1,9 ml) foram adicionados a uma solução de (3-cloropropil)-(4-fluorofenil)amina (2,40 g) em THF (40 ml) a O0C, e a soluçãode reação foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. Adicionou-seágua à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila. O extratoresultante foi secado sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia decoluna em sílica-gel (solvente de eluição: sistema de heptano-acetato de etila)obtendo-se (3-cloropropil)-(4-fluorofenil)carbamato de fenila (3,93 g).Adicionou-se monoidrato de hidrazina (0,40 ml) a uma solução de (3-cloropropil)-(4-fluorofenil)carbamato de fenila (500 mg) em etanol (10 ml) àtemperatura ambiente. A solução de reação foi agitada à temperaturaambiente durante uma hora, agitada a 60°C durante uma hora e aquecida emrefluxo durante sete horas. Adicionou-se monoidrato de hidrazina (0,40 ml) àsolução de reação, e a solução de reação foi aquecida em refluxo durante 13horas. A solução de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente econcentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se uma solução saturada debicarbonato de sódio ao resíduo, seguido de extração com clorofórmio. Oextrato resultante foi secado sobre sulfato de magnésio e, depois, concentradosob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia decoluna em sílica-gel (solvente de eluição: sistema de heptano-acetato de etila,depois sistema de acetato de etila-metanol) obtendo-se 265 mg do compostotítulo. Os valores de propriedades do composto como a seguir.ESI-MS; m/z 210 [Mh + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,15 (tt, J = 6,4, 5,6Hz, 2H), 3,58-3,67 (m, 4H), 4,31 (brs, 2H), 6,98-7,05 (m, 2H), 7,18-7,24 (m,2H).
Síntese de (E)-N-r3-(4-fluorofenil)-2-oxotetraidropirimidin-1 -il1-3-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acrilamida
Adicionou-se IPEA (0,51 ml), ácido (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metilimidazol-l-il)fenil]acrílico (150 mg) e BOPCl (0,18 g) a uma solução del-amino-3-(4-fluorofenil)tetraidropirimidin-2-ona (132 mg) em cloreto demetileno (5 ml) à temperatura ambiente, e a solução de reação foi agitada àtemperatura ambiente durante 13 horas. Adicionou-se água à solução dereação, seguido de extração com clorofórmio. O extrato resultante foi lavadocom a solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânicaresultante foi secada sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia decoluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex NH; solvente de eluição: sistemade heptano-acetato de etila, depois sistema de acetato de etila-metanol)obtendo-se 261 mg do composto título. O valor de propriedade do composto écomo a seguir.
ESI-MS; m/z 450 [M+ + H].
Síntese de 4-(4-fluorofenin-2-((EV2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-infenillvinin-4,5,6,7-tetraidrori,2,41triazolori.5-alpirimidina
Uma solução de (E)-N-[3-(4-fluorofenil)-2-oxotetraidropirimidin-1 -il] -3 - [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]acrilamida (261 mg) em oxicloreto de fósforo (3 ml) foi aquecida emrefluxo durante uma hora. A solução de reação foi deixada resfriar àtemperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se ácidoacético (2 ml) e acetato de amônio (2,2 g) ao resíduo resultante, e a solução dereação foi agitada a 150°C durante duas horas. A solução de reação foideixada resfriar à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida.
Adicionou-se uma solução saturada de bicarbonato de sódio ao resíduoresultante, seguido de extração com clorofórmio. O extrato resultante foisecado sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna emsílica-gel (veículo: Chromatorex NH; solvente de eluição: sistema de heptano-acetato de etila) obtendo-se 179 mg do composto título. Os valores depropriedades do composto como a seguir.
ESI-MS; m/z 431 [Mf + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,30 (s, 3H), 2,37 (tt,J = 6,4, 5,6 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,23 (t, J = 6,4 Hz,2H), 6,92 (brs, 1H), 6,95 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,07-7,18 (m, 4H), 7,22 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 16,4 Hz, 1H) 7,47-7,54 (m, 2H), 7,70 (d, J = 1,2 Hz,1H).
Exemplos 119 e 120
Síntese de C+V3-{(Έ)-2-Γ3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenillvinil 1-5-fenil-5.6.7.8-tetraidron.2.41triazolor4,3-alpiridinae (->3-{(E>2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil1vinill-5-fenil-5.,6,7,8-
tetraidro[l,2,4]triazolo|"4,3-a1piridina
Fórmula 131
<formula>formula see original document page 333</formula>
Síntese de 4-{5-((EV2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-infenillviniU[ 1,3,41 oxadiazol-2-il) -1 -fenilbuten-1 -ona
Adicionou-se IPEA (2,5 ml) a uma suspensão de hidrazida deácido (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acrílico (500 mg) emcloreto de metileno (12 ml) à temperatura ambiente, e a solução de reação foiagitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se ácido 4-benzoilbutírico (334 mg) e BOPCl (442 mg) à solução de reação àtemperatura ambiente, e a solução de reação foi agitada à temperaturaambiente durante quatro horas. Adicionou-se uma solução saturada debicarbonato de sódio à solução de reação, seguido de extração comclorofórmio. O extrato resultante foi secado sobre sulfato de magnésio e,depois, concentrado sob pressão reduzida obtendo-se N'-{(E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acriloil}hidrazida de ácido 5-oxo-5-fenilpentanóico (692 mg). Imidazol (494 mg), tetrabrometo de carbono (2,36g) e trifenilfosfino (559 mg) foram adicionados a uma suspensão de N'-{(E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acriloil} hidrazida de ácido 5-oxo-5-fenilpentanóico (634 mg) em cloreto de metileno (15 ml) à temperaturaambiente, e a solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 12horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduofoi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente deeluição: sistema de heptano-acetato de etila, depois sistema de acetato deetila-metanol) obtendo-se 515 mg do composto título. O valor de propriedadedo composto é como a seguir.ESI-MS; m/z 429 [Mf + H].
Síntese de (+)-3- {(E)-2-Γ3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenillvinil>- 5-fenil-5,6,7,8-tetraidrori ,2,41triazolor4,3-a1piridina e ('-)-3-{('E)-2-r3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iOfenill vinil I - 5- feníl-S ,6,7,8-tetraidrof 1,2,4]triazolor4,3-a]piridina
Adicionou-se boroidreto de sódio (96 mg) a uma solução de 4-{ 5 - { (E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} [ 1,3,4] oxadiazol-2-il}-l-fenilbuten-l-ona (515 mg) em metanol (10 ml) a O0C, e a solução dereação foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A solução dereação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se uma soluçãosaturada de bicarbonato de sódio ao resíduo, seguido de extração com acetatode etila. O extrato resultante foi lavado com uma solução saturada de cloretode sódio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e, depois,concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se trietilamina (0,43 ml) ecloreto de ácido metanossulfônico (0,12 ml) a uma solução do resíduoresultante em cloreto de metileno (10 ml) a 0°C, e a solução de reação foiagitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se acetato deetila à solução de reação, e a solução de reação foi lavada seqüencialmentecom uma solução saturada de bicarbonato de sódio e uma solução saturada decloreto de sódio. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato demagnésio e, depois, concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se azida desódio (134 mg) a uma solução do resíduo resultante em DMF (10 ml), e asolução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora.
Adicionou-se água e acetato de etila à solução de reação, e a camada orgânicafoi separada. A camada orgânica resultante foi lavada com uma soluçãosaturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio e, depois,concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se trifenilfosfino (405 mg) auma solução mista do resíduo resultante em THF (10 ml) e água (0,5 ml) àtemperatura ambiente, e a solução de reação foi agitada a 60°C durante umahora. Adicionou-se água (0,5 ml) à solução de reação, e, depois, a solução dereação foi agitada a 60°C durante 4,5 horas. A solução de reação foi deixadaresfriar à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida.
Adicionou-se THF e tolueno ao resíduo, e a solução foi novamenteconcentrada sob pressão reduzida. Uma solução do resíduo resultante emácido acético (5 ml) foi aquecida em refluxo durante uma hora. A solução dereação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e concentrada sob pressãoreduzida. Adicionou-se uma solução saturada de bicarbonato de sódio aoresíduo, seguido de extração com clorofórmio. O extrato resultante foi secadosobre sulfato de magnésio e, depois, concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel(veículo: Chromatorex NH; solvente de eluição: sistema de heptano-acetatode etila, depois sistema de acetato de etila-metanol) obtendo-se 270 mg docomposto título como um racemizado. Os valores de propriedades docomposto como a seguir.
ESI-MS; m/z 412 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,83-1,95 (m, 2H),2,07-2,18 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,34-2,45 (m, 1H), 3,00-3,12 (m, 1H), 3,15-3,24 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,40 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 16,4 Hz, 1H),6,79 (s, 1H), 6,83-6,88 (m, 2H), 7,00-7,05 (m, 2H), 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H),7,30-7,41 (m, 3H), 7,54 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H).
O composto título como um racemizado (12 mg) foi separadopor meio de CHIRALCEL™ OD-H fabricado pela Daicel ChemicalIndustries, Ltd. (2 cm χ 25 cm; fase móvel: etanol) obtendo-se o compostoopticamente ativo com um tempo de retenção de 15 minutos e rotação ópticapositiva (4,6 mg) e o composto opticamente ativo com um tempo de retençãode 20 minutos e rotação óptica negativa (4,7 mg).Exemplo 121
Síntese de 4-cloro-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenillvinil} -1 H-imidazol
Fórmula 132
<formula>formula see original document page 336</formula>
Síntese de (E)-N-cianometil-3 - Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenillacrilamida
EDC (4,48 g), HOBT (3,14 g) e IPEA (6,76 ml) foramadicionados seqüencialmente a uma solução de ácido (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol- l-il)fenil] acrílico (2 g) e cloridrato de aminoacetonitrila(1,08 g) em DMF (25 ml), e a solução de reação foi agitada à temperaturaambiente durante cinco horas. Adicionou-se acetato de etila e água à soluçãode reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foilavada com salmoura e, depois, secada sobre sulfato de sódio anidro e filtradaatravés de um leito de sílica-gel (Chromatorex NH). O filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado (sistema deheptano-acetato de etila-metanol) obtendo-se 1,24 g do composto título. Osvalores de propriedades do composto como a seguir.
RMN 1H (CD3OD) δ (ppm): 2,24 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,29 (s, 2H), 6,66 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,38-7,40 (m,2H), 7,63 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H).
Síntese_de_4-cloro-2- {(E)-2-r3-metóxi-4-( 4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 H-imidazol
Adicionou-se Tetracloreto de carbono (0,326 ml) a umasolução de (E)-N-cianometil-3-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-1-il)fenil]acrilamida (400 mg) e trifenilfosfino (888 mg) em acetonitrila (20 ml),e a solução de reação foi agitada a 45°C durante 12 horas. A solução dereação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila ebicarbonato de sódio saturado em água ao resíduo resultante, e a camadaorgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi lavadaseqüencialmente com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e,depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meiode cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex NH; solventede eluição: acetato de etila) obtendo-se 76 mg do composto título. Os valoresde propriedades do composto como a seguir.
ESI-MS; m/z 315 [M1" + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,29 (s, 3H), 3,78 (s,3H), 6,89 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,98-7,01 (m, 3H), 7,12 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H).
Exemplo 122
Síntese de 4-(4-metoxifenil)-2- {(Έ)-2-Γ3 -metóxi-4-f4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil) -1 H-imidazol
Fórmula 133
<formula>formula see original document page 337</formula>
Síntese de (EV 3 - Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -i Dfenill -N- Γ2-(4-metoxifeniO-2-oxoetillacrilamida
Adicionou-se EDC (223 mg), HOBT (157 mg) e IPEA (0,337ml) seqüencialmente a uma solução de ácido (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil] acrílico (100 mg) e cloridrato de 2-amino-l-(4-metoxifenil)etanona (CAS No. 3883-94-1, 117 mg) em DMF (3 ml), e asolução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante três horas.Adicionou-se acetato de etila e água à solução de reação, e a camada orgânicafoi separada. A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura e, depois,secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel(veículo: Chromatorex NH; solvente de eluição: acetato de etila) obtendo-se104,7 mg do composto título. Os valores de propriedades do composto comoa seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,30 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,77 (d, J= 4,4 Hz, 2H), 6,57 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H),6,99 (dd, J = 5,2, 2,8 Hz, 2H), 7,16-7,27 (m, 3H), 7,65 (d, J = 15,6 Hz, 1H),7,72 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 5,2, 2,8 Hz, 1H).
Síntese de 4-(4-metoxifenil)-2-{(E)-2-r3-metóxi-4-(4-metil-ΙΗ-imidazol-1 -il)fenilTvinil) -1 H-imidazol
Adicionou-se acetato de amônio (379 mg) a uma solução de(E)-3 - [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] -N- [2-(4-metoxifenil)-2-oxoetil]acrilamida (100 mg) em ácido acético (3 ml), e a solução de reação foiagitada a 120°C durante 12 horas. A solução de reação foi concentrada.Adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado em água aoresíduo resultante, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânicaresultante foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e,depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meiode cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex NH; solventede eluição: acetato de etila:2-propanol = 20:1) obtendo-se 15 mg do compostotítulo. Os valores de propriedades do composto como a seguir.RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,29 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,90-7,03(m, 6H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,67(s, 1H), 7,69 (m, 2H).Exemplo 123
Síntese de 4-Γ3-metoxifenilV2- ((E)-2-Γ3-metóxi-4-C4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil 1-1 H-imidazol
Fórmula 134
<formula>formula see original document page 338</formula>
Obteve-se 6,0 mg do composto título a partir de ácido (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metilimidazol-l-il)fenil] acrílico (100 mg) e cloridrato de 2-amino-l-(3-metoxifenil)etanona (CAS No. 24037-72-7, 117 mg) por meio domesmo método que no Exemplo 122, Os valores de propriedades docomposto como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,30 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,82 (dd, J= 9,2, 2,4 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,05-7,09 (m, 3H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H),7,26-7,33 (m, 4H), 7,39 (s, 1H), 7,71 (s, 1H).Exemplo 124
Síntese de 4-(2-metoxifenil)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iQfenil] vinil) -1 H-imidazolFórmula 135<formula>formula see original document page 339</formula>Obteve-se 23,8 mg do composto título a partir de ácido (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-l-il)fenil] acrílico (100 mg) e cloridrato de2-amino-l-(2-metoxifenil)etanona (CAS No. 34589-97-4, 117 mg) por meiodo mesmo método que no Exemplo 122, Os valores de propriedades docomposto como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,30 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 6,91 (s,1H), 6,99-7,12 (m, 5H), 7,19-7,31 (m, 4H), 7,59 (s, 1H), 7,71 (s, 1H).Exemplo 125
Síntese de ditrifluoroacetato de 4-(4-clorofenil)-2-((EV2-r3-metóxi-4-í4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil) -1 H-imidazol88
Fórmula 136
<formula>formula see original document page 339</formula>Obteve-se um produto bruto do composto título a partir deácido (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acrílico (150 mg) ecloridrato de 2-amino-l-(4-clorofenil)etanona (CAS No. 5467-71-0, 144 mg)por meio do mesmo método que no Exemplo 33. O produto bruto foipurificado por meio de LC-MS obtendo-se 3,5 mg do composto título. Osvalores de propriedades do composto como a seguir.
ESI-MS; m/z 391 [M+ + H], RMN 1H (CD3OD) δ (ppm): 2,44 (s, 3H), 4,03 (s,3H), 7,30 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,52-7,57 (m,2H), 7,61-7,65 (m, 2H), 7,75-7,81 (m, 4H), 7,97 (s, 1H), 9,18 (s, 1H).
Exemplo 126
Síntese de 4-( 4-bifenil)-2- ( (E)-2-Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iOfenil] vinil) -1 H-imidazolFórmula 137
[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acrílico (150 mg) e cloridrato de2-amino-1 -(4-bifenil)etanona (CAS No. 71350-68-0, 173 mg) por meio domesmo método que no Exemplo 33, O valor de propriedade do composto écomo a seguir.ESI-MS; m/z 433 [M+ + H].
Exemplo 127
Síntese de ditrifluoroacetato 4-(4-propil)-2-((EV2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1 -il)fenil1 vinil) -1 H-imidazol
Fórmula 138
Obteve-se 6,6 mg do composto título a partir de ácido (E)-3-Obteve-se um produto bruto do composto título a partir de
ácido (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acrílico (150 mg) ecloridrato de 1-aminopentan-2-ona (CAS No. 41172-98-9, 88,2 mg) por meiodo mesmo método que no Exemplo 33. O produto bruto foi purificado pormeio de LC-MS obtendo-se 1,7 mg do composto título. O valor depropriedade do composto é como a seguir.
ESI-MS; m/z 323 [Mf + H].
Exemplos 128 e 129
Síntese de (+>2- {(EV2-Γ3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenillvinil) -8-(4-trifluorometoxifenil)-5,6,7,8-tetraidror 1,2,4~|triazolor 1,5-alpiridina e (-)-2-( (EV2-Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -infenill vinil) -8-(4-trifluorometoxifeniiy 5,6,7,8-tetraidror 1,2,41triazolor 1,5-alpiridina
Fórmula 139
<formula>formula see original document page 341</formula>
Obteve-se um racemizado do composto título a partir de ácido5-cloro-2-(4-trifluorometoxifenil)pentanóico (1,1 g) por meio do mesmométodo que nos Exemplos 51 e 52. O racemizado resultante foi separado pormeio de CfflRALPAK™ AD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries,Ltd. (2 cm χ 25 cm; fase móvel: etanol) obtendo-se o composto opticamenteativo com um tempo de retenção de 7,7 minutos e rotação óptica positiva (9,2mg, >99% de ee) e o composto opticamente ativo com um tempo de retençãode 12,9 minutos e rotação óptica negativa (9,1 mg, >99% de ee).
Os valores de propriedades de o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 7,7 minutos como a seguir.
ESI-MS; m/z 496 [M+ + H], RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,02-2,21 (m, 3H),2,29 (s, 3H), 2,33-2,39 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,27-4,37 (m, 3H), 6,90 (d, J =1,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,12-7,22 (m, 7H), 7,50 (d, J = 16,0Hz5 1Η) 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
Os valores de propriedades de o composto opticamente ativo com um tempode retenção de 12,9 minutos como a seguir.
ESI-MS; m/z 496 [M+ + H], RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,02-2,21 (m, 3H),2,29 (s, 3H), 2,33-2,39 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,27-4,37 (m, 3H), 6,90 (d, J =1,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,12-7,22 (m, 7H), 7,50 (d, J = 16,0Hz, 1H) 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
Exemplos 130 e 131
Síntese de (+)-2 - {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -i)fenil]vinil}-8-naftalen-l-il-5,6,7,8-tetraidron,2,41triazolori,5-a1piridina e (-)-2-{(Ε)-2-Γ3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-infenil1vinill-8-naftalen-l-il-5,6,7,8-tetraidrori ,2,41triazolor 1,5-alpiridina
Fórmula 140
<formula>formula see original document page 342</formula>
Síntese de N'- ( (Έ)-3 - Γ3 -metóxi-4-( 4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill acriloil-hidrazida de ácido 5-cloro-2-naftalen-l-ilpentanóico
IPEA (6,05 ml) e BOPCl (2,78 g) foram adicionados a umasolução de ácido 5-cloro-2-naftalen-l-ilpentanóico (2,4 g) sintetizado deacordo com o método descrito em Tetrahedron Letters, 2003, vol.44, p.365 edicloridrato de hidrazida de ácido (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-1-il)fenil]acrílico (2,4 g) em cloreto de metileno (50 ml), e a solução de reaçãofoi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. Adicionou-se acetato deetila e ácido clorídrico aquoso 1 N à solução de reação, e a camada orgânicafoi separada. A camada orgânica resultante foi lavada seqüencialmente comuma solução de hidróxido de sódio INe salmoura, secada sobre sulfato desódio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo:Chromatorex NH; solvente de eluição: acetato de etila:metanol = 20:1) e,depois, solidificado com t-butil metil éter. Em seguida, o sólido foi recolhidopor meio de filtração obtendo-se 2,2 g do composto título. Os valores depropriedades do composto como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,72-1,81 (m, 1H), 1,84-1,93 (m, 1H), 2,14-2,22(m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,43-2,50 (m, 1H), 3,46-3,57 (m, 2H), 3,83 (s, 3H),4,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,05 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J - 16,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43-7,60 (m,5H), 7,70 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,60 (brs, 1H), 8,73 (brs, 1H).
Síntese de (+)-2- í(E)-2-Γ3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil 1-8-naftalen-l-il-5,6,7,8-tetraidrori,2,41triazolon.5-a1piridina e (-)-2-((E)-2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-infenil1vinil}-8-naftalen-l-il-5,6J,8-tetraidro["L2,41triazolor 1,5-alpiridina
Uma solução de N'-{(E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acriloil-hidrazida de ácido 5-cloro-2-naftalen-l-ilpentanóico (2,2 g)em oxicloreto de fósforo (15 ml) foi agitada a 120°C durante quatro horas. Asolução de reação foi deixada resinar à temperatura ambiente e, depois,concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de amônio (6,79 g) auma solução do resíduo em ácido acético (5 ml), e a solução de reação foiagitada a 150°C durante 15 horas. A solução de reação foi deixada resfriar àtemperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se acetato de etila ebicarbonato de sódio saturado em água à solução de reação, e a camadaorgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura,secada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna emsílica-gel (veículo: Chromatorex NH; solvente de eluição: heptano:acetato deetila = 1:3) obtendo-se um racemizado do composto título. O racemizadoresultante foi separado por meio de CHIRALPAK™ IA fabricado pela DaicelChemical Industries, Ltd. (2 cm χ 25 cm; fase móvel: etanol) obtendo-se ocomposto opticamente ativo com um tempo de retenção de 8,6 minutos erotação óptica positiva (55,8 mg, >99% de ee) e o composto opticamenteativo com um tempo de retenção de 10,8 minutos e rotação óptica negativa(51,4 mg, >99% de ee).
Os valores de propriedades de o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 8,6 minutos como a seguir.
ESI-MS; m/z 462 [M+ + H], RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,04-2,28 (m, 3H),2,29 (s, 3H), 2,40-2,47 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,24-4,31 (m, 1H), 4,38-4,40(m, 1H), 5,20 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,09(d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,49-7,57 (m, 3H), 7,68 (s, 1H), 7,77 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
Os valores de propriedades de o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 10,8 minutos como a seguir.
ESI-MS; m/z 462 [M+ + H], RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,04-2,28 (m, 3H),2,29 (s, 3H), 2,40-2,47 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,24-4,31 (m, 1H), 4,38-4,40(m, 1H), 5,20 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,09(d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,49-7,57 (m, 3H), 7,68 (s, 1H), 7,77 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
Exemplos 132 e 133
Síntese de (+)-2-{(E)-2-Γ3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenillvinil) -8-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetraidro["l,2,4]triazolo[l,5-alpiridin-8-ol e f-)-2-((E>2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil"l vinil}-8-(4-metoxifenilV5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol
Fórmula 141<formula>formula see original document page 345</formula>
Um racemizado do composto título (83,8 mg) foi obtido apartir de 2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetraidro-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina (120 mg) por meiodo mesmo método que nos Exemplos 70 e 71. O racemizado foi separado pormeio de CfflRALPAK™ AD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries,Ltd. (2 cm χ 25 cm; fase móvel: etanol) obtendo-se o composto opticamenteativo com um tempo de retenção de 8,7 minutos e rotação óptica negativa(24,5 mg; >99% de ee) e o composto opticamente ativo com um tempo deretenção de 10,7 minutos e rotação óptica positiva (18,8 mg; >99% de ee).
Os valores de propriedades de o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 8,7 minutos como a seguir.ESI-MS; m/z 458 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,95-2,00 (m, 1H),2,20-2,26 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,28-2,36 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,80 (s, 3H),4,22-4,27 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,97 (m, 1H), 6,99(s, 1H), 7,00 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,44 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H).
Os valores de propriedades de o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 10,7 minutos como a seguir.ESI-MS; m/z 458 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,95-2,00 (m, 1H),2,20-2,26 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,28-2,36 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,80 (s, 3H),4,22-4,27 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,97 (m, 1H), 6,99(s, 1H), 7,00 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,44 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H).
Exemplos 134 e 135
Síntese de (+)-2-((EV2-Í3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iOfenillvinil 1-8-(4-trifluorometoxifenil)-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazina e (-)-2- {(Έ V2- [3 -metóxi-4-( 4-metil-1H-imidazol-1 -in)fenil] vinil}-8-(4-trifluorometoxifenil)-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c] [1,4]oxazinaFórmula 142
<formula>formula see original document page 346</formula>
Síntese de N'-[2-(2-cloroetóxi)-2-(4-trifluorometoxifenil) acetillhidrazinacarboxilato de f-butila
O composto título (4,84 g) foi obtido de 4-(trifluorometóxi)benzaldeído (5,3 g) por meio do mesmo método que nosExemplos 77 e 78, Os valores de propriedades do composto como a seguir.RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,45 (s, 9H), 3,68-2,71 (m, 2H), 3,80-3,83 (m,2H), 4,94 (s,. 1H), 6,38 (brs, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz,2H), 8,40 (brs, 1H).
Síntese de (+)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1 -infenil]vinil 1-8-(4-trifluorometoxifenil)-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazina e (-)-2- {(E)-2- [3 -metóxi-4-( 4-metil-1H-imidazol-1 -infenil] vinil}-8-(4-trifluorometoxifenil)-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1-4]oxazina
Uma solução de ácido clorídrico 4 N em acetato de etila (5 ml)foi adicionada a N'-[2-(2-cloroetóxi)-2-(4-trifluorometoxifenil) acetil]hidrazinacarboxilato de t-butila (438 mg). A solução de reação foi agitada àtemperatura ambiente durante duas horas e, depois, concentrada sob pressãoreduzida. Adicionou-se trietilamina (0,5 ml) a uma solução do resíduoresultante em etanol (5 ml), e a solução de reação foi agitada à temperaturaambiente durante cinco minutos. Uma solução de dicloridrato de (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-1H-imidazol- 1-il)fenil]acrilimidato de etila (290 mg) eadicionou-se trietilamina (0,613 ml) em etanol (5 ml) por gotejamento àsolução, e a solução de reação foi agitada a 80°C durante 12 horas. A soluçãode reação foi retornada à temperatura ambiente e concentrada sob pressãoreduzida. Adicionou-se acetato de etila e água ao resíduo resultante, e acamada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi lavada combicarbonato de sódio saturado em água e salmoura, secada sobre sulfato demagnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo:Chromatorex NH; solvente de eluição: heptano:acetato de etila = 1:3) e,depois, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel(solvente de eluição: acetato de etila:metanol = 20:1) obtendo-se umracemizado do composto título. O racemizado resultante foi separado pormeio de CHIRALPAK™ AD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries,Ltd. (2 cm χ 25 cm; fase móvel: etanol) obtendo-se o composto opticamenteativo com um tempo de retenção de 10,4 minutos e rotação óptica positiva(68,5 mg, >99% de ee) e o composto opticamente ativo com um tempo deretenção de 15,2 minutos e rotação óptica negativa (70,9 mg, >99% de ee).
Os valores de propriedades de o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 8,7 minutos como a seguir.ESI-MS; m/z 498 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,29 (s, 3H), 3,87 (s,3H), 4,14-4,20 (m, 1H), 4,29-4,41 (m, 3H), 5,94 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,06 (d,J= 16,0 Hz, 1H), 7,14-7,16 (m, 2H), 7,21-7,27 (m, 3H), 7,51-7,56 (m, 3H),7,69 (d, J= 1,2 Hz, 1H).
Os valores de propriedades de o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 15,2 minutos como a seguir.ESI-MS; m/z 498 [Mf + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,29 (s, 3H), 3,87 (s,3H), 4,14-4,20 (m, 1H), 4,29-4,41 (m, 3H), 5,94 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,06 (d,J = 16,0 Hz, 1H), 7,14-7,16 (m, 2H), 7,21-7,27 (m, 3H), 7,51-7,56 (m, 3H),7,69 (d, J= 1,2 Hz, 1H).
Exemplos 136 e 137
Síntese de r-)-2-(fEV2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-infenillvinil}-8-naftalen-1 -il-5,6,7,8-tetraidror 1,2,41triazolor 1,5-a1piridin-8-ol e (+)-2-UE)-2-Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenill vinil j-8-naftalen-1 -il-5,6,7,8-tetraidrofl ,2,41triazolori ,5-a1piridin-8-ol
Fórmula 143
<formula>formula see original document page 348</formula
Um racemizado do composto título (154 mg) foi obtido de 2-{ (E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-naftalen-1 -il-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina (124 mg) por meio do mesmométodo que nos Exemplos 70 e 71. O racemizado foi separado por meio deCHIRALCEL™ OD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cmχ 25 cm; fase móvel: hexano:etanol = 8:2) obtendo-se o compostoopticamente ativo com um tempo de retenção de 11,2 minutos e rotaçãoóptica negativa (2,5 mg; >99% de ee) e o composto opticamente ativo comum tempo de retenção de 14 minutos e rotação óptica positiva (2,4 mg; >99%de ee).
Os valores de propriedades de o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 11,2 minutos como a seguir.
ESI-MS; m/z 478 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,95-2,00 (m, 1H),1,90-2,03 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,35-2,40 (m, 2H), 2,80-2,90 (m, 1H), 3,78(s, 3H), 4,33-4,38 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H),7,05 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30-7,46 (m, 5H), 7,70 (s,1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90 (brs, 1H).
Os valores de propriedades de o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 14 minutos como a seguir.ESI-MS; m/z 478 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,95-2,00 (m, 1H),1,90-2,03 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,35-2,40 (m, 2H), 2,80-2,90 (m, 1H), 3,78(s, 3H), 4,33-4,38 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H),7,05 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30-7,46 (m, 5H), 7,70 (s,1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90 (brs, 1H).
Exemplos 138 e 139
Síntese de (-V2- {ÍEV2-Γ3-metóxi-4-f4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenillvinil 1-8-p-tolil-5,6-diidro-8H-n.2,41triazolor5J-ciri,41oxazina e (+)-2-((Ε)-2-Γ3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iOfenill vinil l-8-p-tolil-5,6-diidro-8H-Γ1,2,41triazolor5,1 -cl Γ1,41oxazina
Fórmula 144
<formula>formula see original document page 349</formula>
Um racemizado do composto título (65,5 mg) foi obtido de 4-metilbenzaldeído (4 g) por meio do mesmo método que nos Exemplos 77 e78. O racemizado foi separado por meio de CHIRALCEL™ OJ-H fabricadopela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm χ 25 cm; fase móvel: etanol)obtendo-se o composto opticamente ativo com um tempo de retenção de 6,5minutos e rotação óptica negativa (26,3 mg) e o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 8,6 minutos e rotação óptica positiva (26,8 mg).
Os valores de propriedades de o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 6,5 minutos como a seguir.ESI-MS; m/z 428 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,29 (s, 3H), 2,36 (s,3H), 3,86 (s, 3H), 4,09-4,15 (m, 1H), 4,26-4,39 (m, 3H), 5,90 (s, 1H), 6,91 (s,1H), 7,07 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,20 (s,1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53 (d, J - 16,0 Hz,1H), 7,69 (s, 1H).
Os valores de propriedades de o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 8,6 minutos como a seguir.
ESI-MS; m/z 428 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,29 (s, 3H), 2,36 (s,3Η), 3,86 (s, 3Η), 4,09-4,15 (m, 1Η), 4,26-4,39 (m, 3Η), 5,90 (s, 1Η), 6,91 (s,1Η), 7,07 (d, J = 16,0 Hz, 1Η), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,20 (s,1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 16,0 Hz,1H), 7,69 (s, 1H).
Exemplos 140 e 141
Síntese de (+>2- ((Έ)-2-Γ3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenillvinil 1-8-(2,4,6-trifluorofenilV5,6-diidro-8H-rL2,41triazolor5J-ciri,41oxazina e (-)-2-{ (Ε )-2-Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil } -8-(2,4,6-trifluorofenil V5,6-diidro- 8H- Γ1,2,41 triazolo Γ5,1 -cl Γ1,41 oxazina
Fórmula 145
<formula>formula see original document page 350</formula>
Um racemizado do composto título (179,6 mg) foi obtido de2,4,6-trifluorobenzaldeído (3 g) por meio do mesmo método que nosExemplos 77 e 78, O racemizado foi separado por meio de CfflRALPAK™AD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm χ 25 cm; fasemóvel: etanol) obtendo-se o composto opticamente ativo com um tempo deretenção de 4,4 minutos e rotação óptica negativa (30,4 mg) e o compostoopticamente ativo com um tempo de retenção de 5,8 minutos e rotação ópticapositiva (32,3 mg).
Os valores de propriedades de o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 4,4 minutos como a seguir.
ESI-MS; m/z 468 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,29 (s, 3H), 3,85 (s,3H), 4,10-4,19 (m, 1H), 4,28-4,32 (m, 1H), 4,38-4,45 (m, 2H), 6,18 (s, 1H),6,72 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 16,4 Hz, 1H),7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J =16,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
Os valores de propriedades de o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 5,8 minutos como a seguir.ESI-MS; m/z 468 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,29 (s, 3H), 3,85 (s,3H), 4,10-4,19 (m, 1H), 4,28-4,32 (m, 1H), 4,38-4,45 (m, 2H), 6,18 (s, 1H),6,72 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 16,4 Hz, 1H),7,12 (d, J = 8,8 Hz5 1H), 7,14 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J =16,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
Exemplos 142 e 143
Síntese de (+V8-(4-bromofeniD-2 - ((Έ)-2-Γ3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-l-infenillvinin-5,6-diidro-8H-rL2,41tríazolor5J-ciri,41oxazina e (-V8-(4-bromofenilV2-((E)-2-r3-metóxi-4-(4-metil-IH-imidazol-l-il)fenil1 vinil 1-5,6-diidro-8H- Γ1,2.41 triazolo Γ5,1 -cl Γ1,41 oxazina
Fórmula 146
<formula>formula see original document page 19</formula>
Um racemizado do composto título (352,2 mg) foi obtido de 4-bromobenzaldeído (6 g) por meio do mesmo método que nos Exemplos 77 e78. O racemizado foi separado por meio de CfflRALPAK™ AD-H fabricadopela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm χ 25 cm; fase móvel: etanol)obtendo-se o composto opticamente ativo com um tempo de retenção de 10,9minutos e rotação óptica positiva (6,2 mg) e o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 15,7 minutos e rotação óptica negativa (4,8mg).
Os valores de propriedades de o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 10,9 minutos como a seguir.RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,29 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,13-4,19 (m, 1H),4,29-4,38 (m, 3H), 5,89 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,06 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,14-7,16 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 (d, J =8,0 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H).Os valores de propriedades de o composto opticamente ativo
com um tempo de retenção de 15,7 minutos como a seguir.RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,29 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,13-4,19 (m, 1H),4,29-4,38 (m, 3H), 5,89 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,06 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,14-7,16 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 (d, J =8,0 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H).
Exemplos 144 e 145
Síntese de (+)-8-(6-cloropiridin-3-il)-2- {(E)-2-Γ3 -metóxi-4-( 4-metil-1H-imidazol-1 -iDfenill vinil)-5,6-diidro-8H-r 1,2,41triazolor5,1 -clΓ1,41oxazina e (->8-(6-cloropiridin-3-iD-2- ((Ε)-2-Γ3 -metóxi-4-( 4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil1viniH-5,6-diidro-8H-ri,2,41triazolor5J-cirL41oxazina
Fórmula 147
<formula>formula see original document page 352</formula>
Síntese de 54bis-(2-cloroetóxi)metil1-2-cloropiridina
Adicionou-se monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (268mg) a uma solução de 6-cloropiridino-3-carboxialdeído (2 g) e 2-cloroetanol(9,45 ml) em tolueno (100 ml), e a solução de reação foi aquecida em refluxodurante 15 horas usando um tubo de refluxo de Dean-Stark. A solução dereação foi retornada à temperatura ambiente, e, depois, o solvente foievaporado da solução de reação sob pressão reduzida. Adicionou-se acetatode etila e a solução saturada de bicarbonato de sódio ao resíduo resultante, e acamada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi lavada comsalmoura e, depois, secada sobre sulfato de magnésio anidro e concentradasob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia decoluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex NH; solvente de eluição:heptano:acetato de etila = 10:1) obtendo-se 3,07 g do composto título. Osvalores de propriedades do composto como a seguir.RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 3,68 (t, J = 5,6 Hz, 4H), 3,81 (t, J = 5,6 Hz, 4H),5,75 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 8,51 (d, J= 2,8 Hz, 1H).
Síntese de (2-doroetóxi)-(6-cloropiridin-3-il)acetonitrila
Cianeto de trimetilsilila (1,88 ml) e tetracianoetileno (240 mg)foram adicionados a uma solução de 5-[bis-(2-cloroetóxi)metil]-2-cloropiridina (2,67 g) em acetonitrila (50 ml), e a solução de reação foiaquecida em refluxo durante cinco horas. A solução de reação foi deixadaresfriar à temperatura ambiente, e o solvente foi evaporado sob pressãoreduzida. Adicionou-se acetato de etila ao resíduo resultante. A camadaorgânica foi lavada com salmoura e, depois, secada sobre sulfato de magnésioanidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meiode cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex NH; solventede eluição: heptano:acetato de etila = 8:1) obtendo-se 2,04 g do compostotítulo. Os valores de propriedades do composto como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 3,72 (dd, J = 5,6, 5,2 Hz, 2H), 3,90 (dt, J = 10,4,5,6 Hz, 1H), 4,09 (dt, J = 10,4, 5,2 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz,1H), 7,84 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Síntese de ácido (2-cloroetóxi)-(6-cloropiridin-3-il)acético
Adicionou-se uma solução de ácido clorídrico 5 N (5 ml) auma solução de (2-cloroetóxi)-(6-cloropiridin-3-il)acetonitrila (1,3 g) em THF(5 ml), e a solução de reação foi agitada a 13 0°C durante duas horas usandoum reator de microondas. A solução de reação foi deixada resfriar àtemperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se uma solução de hidróxido desódio 5 N (10 ml) e éter de dietila à solução de reação, e a camada aquosa foiseparada. Adicionou-se uma solução de ácido clorídrico 5 N (5 ml) à camadaaquosa resultante para tornar a solução de reação neutra novamente, seguidode extração com cloreto de metileno por duas vezes. A camada orgânicaresultante foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressãoreduzida obtendo-se 565,1 mg do composto título. O valor de propriedade docomposto é como a seguir.
ESI-MS; m/z 250 [M+ + H].
Síntese de N'-r2-(2-cloroetóxi)-2-(6-cloropiridin-3-iDacetil] hidrazinacarboxilato de f-butila
HOBT (681 mg), IPEA (1,98 ml) e EDC (966 mg) foramadicionados seqüencialmente a uma solução de ácido (2-cloroetóxi)-(6-cloropiridin-3-il)acético (630 mg) e carbazato de t-butila (400 mg) em DMF(15 ml), e a solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante trêshoras. Adicionou-se acetato de etila e água à solução de reação, e a camadaorgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura,secada sobre sulfato de sódio anidro e, depois, concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna emsílica-gel (solvente de eluição: heptano:acetato de etila = 1:2) obtendo-se 666mg do composto título. O valor de propriedade do composto é como a seguir.
ESI-MS; m/z 386 [M+ + H].
Síntese de (+)-8-( 6-cloropiridin-3 - il)-2- {(E)-2-Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -5,6-diidro-8H-[ 1,2,4"ltriazoloΓ5,1 -cl Γ1,41 oxazina e (-)-8-( 6-cloropiridin-3 -il)-2- ((E)-2- Γ3 -metóxi-4-( 4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil1vinil)-5,6-diidro-8H-ri,2,41triazolor5J-cin,41oxazina
Uma solução de ácido clorídrico 4 N em acetato de etila (10ml) foi adicionada a N'-[2-(2-cloroetóxi)-2-(6-cloropiridin-3-il)acetil]hidrazinacarboxilato de í-butila (666 mg). A solução de reação foiagitada à temperatura ambiente durante duas horas e, depois, concentrada sobpressão reduzida. Adicionou-se trietilamina (1,03 ml) a uma solução doresíduo resultante em etanol (15 ml), e a solução de reação foi agitada àtemperatura ambiente durante cinco minutos. Uma solução de dicloridrato de(E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-l-il)fenil]acrilimidato de etila (530mg) e trietilamina (1,03 ml) em etanol (15 ml) foi adicionada à solução porgotejamento, e a solução de reação foi agitada a 80°C durante 12 horas. Asolução de reação foi retornada à temperatura ambiente e concentrada sobpressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila e água ao resíduo resultante, ea camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi lavadaseqüencialmente com bicarbonato de sódio saturado em água e salmoura,secada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna emsílica-gel (veículo: Chromatorex NH; solvente de eluição: acetato de etila) e,depois, purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel(solvente de eluição: acetato de etila:metanol = 20:1) obtendo-se umracemizado do composto título. O racemizado resultante foi separado pormeio de CHIRALPAK™ AD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries,Ltd. (2 cm χ 25 cm; fase móvel: etanol) obtendo-se o composto opticamenteativo com um tempo de retenção de 15,5 minutos e rotação óptica positiva(10,5 mg) e o composto opticamente ativo com um tempo de retenção de 22,3minutos e rotação óptica negativa (8,2 mg).
Os valores de propriedades de o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 15,5 minutos como a seguir.
ESI-MS; m/z 449 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,30 (s, 3H), 3,88 (s,3H), 4,17-4,24 (m, 1H), 4,31-4,44 (m, 3H), 5,94 (s, 1H), 6,92 (d, J = 1,2 Hz,1H), 7,05 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,15-7,18 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H),7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,2 Hz, 1H),7,80 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz5 1H), 8,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Os valores de propriedades de o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 22,3 minutos como a seguir.
ESI-MS; m/z 449 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,30 (s, 3H), 3,88 (s,3H), 4,17-4,24 (m, 1H), 4,31-4,44 (m, 3H), 5,94 (s, 1H), 6,92 (d, J = 1,2 Hz,1H), 7,05 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,15-7,18 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H),7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,2 Hz, 1H),7,80 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1Η), 8,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Exemplos 146 e 147
Síntese_de_(+)-4-( 2- { (EV2-Í3 -metóxi-4-Γ 4-metil-1 H-imidazol-1 -infenillviniU-5,6-diidro-8H-ri,2,41triazolor5J-cirL41oxazin-8-il)benzonitrila e (-)-4-(2- ((E)-2-\3 -metóxM-C 4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenillvinin-5,6-diidro-8H-rL2,41triazolor5J-ciri,41oxazin-8-il)benzonitrila
Fórmula 148
<formula>formula see original document page 356</formula>
Cianeto de zinco (26,2 mg) e tetraquistrifenilfosfino paládio(11,7 mg) foram adicionados a uma solução de 8-(4-bromofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6-diidro-8H-[l,2,4]triazolo[5,l-c][l,4]oxazina (100 mg) em DMF (1 ml), e a solução dereação foi agitada a 13 O0C durante 30 minutos usando-se um reator demicroondas. A solução de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente.
Em seguida, água e acetato de etila foram adicionados à solução de reação, e acamada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi lavada comsalmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois, concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia decoluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex NH; solvente de eluição: acetatode etila) obtendo-se um racemizado do composto título (22,5 mg). Oracemizado resultante foi separado por meio de CHIRALPAK™ IA fabricadopela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm χ 25 cm; fase móvel: etanol)obtendo-se o composto opticamente ativo com um tempo de retenção de 11,5minutos e rotação óptica positiva (10,1 mg) e o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 16,1 minutos e rotação óptica negativa (9,4mg).Os valores de propriedades de o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 11,5 minutos como a seguir.ESI-MS; m/z 439 [Mf + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,30 (s, 3H), 3,87 (s,3H), 4,17-4,24 (m, 1H), 4,31-4,40 (m, 3H), 5,96 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,05 (d,J- 16,0 Hz, 1H), 7,15-7,17 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J =16,0 Hz, 1H), 7,66-7,73 (m, 5H).
Os valores de propriedades de o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 16,1 minutos como a seguir.ESI-MS; m/z 439 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,30 (s, 3H), 3,87 (s,3H), 4,17-4,24 (m, 1H), 4,31-4,40 (m, 3H), 5,96 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,05 (d,J = 16,0 Hz, 1H), 7,15-7,17 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J =16,0 Hz, 1H), 7,66-7,73 (m, 5H).
Exemplos 148 e 149
Síntese de (+V8-(4-clorofenil)-2-{(E)-2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenillvinil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,41triazolo|"l,5-alpiridina e (-)-8-(4-clorofenil )-2- { (E)-2-["3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil) -5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l ,5-alpiridina
Fórmula 149
<formula>formula see original document page 357</formula>
Síntese de ácido 5-cloro-2-(4-clorofenil)pentanóico
Uma solução de ácido 4-clorofenilacético (1 g) em THF (30ml) foi agitada a -78°C durante 20 minutos. Adicionou-se n-butil lítio(solução 2,66 M em hexano, 4,41 ml) à solução, e a solução de reação foiagitada a -78°C durante uma hora. Em seguida, a solução de reação foi agitadaa O0C durante uma hora, adicionou-se l-bromo-3-cloropropano (0,638 ml) àsolução de reação, e a solução de reação foi agitada à temperatura ambientedurante 18 horas. Em seguida, adicionou-se acetato de etila e ácido clorídricoaquoso 1 N à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camadaorgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e concentradasob pressão reduzida obtendo-se 1,55 g do composto título. Os valores depropriedades do composto como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,62-2,00 (m, 3H), 2,14-2,32 (m, 1H), 3,46-3,59(m, 3H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Síntese de N'- {(Έ)-3 - Γ3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill acriloil Ihidrazida de ácido 5-cloro-2-(4-clorofeniQpentanóico
IPEA (6,02 ml) e BOPCl (1,79 g) foram adicionados a umasolução de ácido 5-cloro-2-(4-clorofenil)pentanóico (1,55 g) e cloridrato dehidrazida de ácido (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-l-il)fenil] acrílico(2,03 g) em cloreto de metileno (80 ml), e a solução de reação foi agitada àtemperatura ambiente durante duas horas. Diclorometano e bicarbonato desódio saturado em água foram adicionados à solução de reação, e a camadaorgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfatode magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida obtendo-se4,67 g do composto título em um estado não-refinado. O valor de propriedadedo composto é como a seguir.
ESI-MS; m/z 501 [M4" + H].
Síntese de 2-r4-cloro-1 -(4-clorofeninbutil1-5- l(E)-2-r3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil) 1,3,4~loxadiazol
Uma solução de N'-{(E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acriloil}hidrazida de ácido 5-cloro-2-(4-clorofenil)pentanóico (4,67g) em oxicloreto de fósforo (15 ml) foi agitada a 120°C durante 3,5 horas. Asolução de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e, depois,concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila e bicarbonatode sódio saturado em água ao resíduo resultante, e a camada orgânica foiseparada. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésioanidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificadopor meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo: ChromatorexNH; solvente de eluição: heptano:acetato de etila) obtendo-se 1,90 g docomposto título. O valor de propriedade do composto é como a seguir.ESI-MS; m/z 483 [Mf + H].
Síntese de (+)-%-(4-clorofenilV 2-((E>2-r3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -infenillvinil)-5,6,7,8-tetraidrori,2,41triazolo[l,5-alpiridina e (-)-8-(4-clorofeniD-2- ( (EV2-Γ3 -metóxi-4-f 4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil} -5,6,7,8-tetraidrori,2,41triazolo[l,5-a]piridina
Uma solução de 2-[4-cloro-l-(4-clorofenil)butil]-5-{(E)-2-[3- metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-[l,3,4]oxadiazol (1,9 g) eacetato de amônio (9,06 g) em ácido acético (12 ml) foi agitada a 150°Cdurante três horas. A solução de reação foi deixada resfriar à temperaturaambiente, e, depois, ácido acético foi evaporado da solução de reação sobpressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódiosaturado em água ao resíduo resultante, e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e,depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meiode cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex NH; solventede eluição: heptano:acetato de etila = 1:1 -> acetato de etila -> acetato deetila:metanol = 9:1) obtendo-se 654 mg de um racemizado do compostotítulo. O racemizado resultante (200 mg) foi separado por meio deCHIRALPAK™ IA fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm χ25 cm; fase móvel: hexano:THF = 3:7) obtendo-se um produto brutopuriificado (61,1 mg) do composto opticamente ativo com um tempo deretenção de 10 minutos e rotação óptica positiva e um produto brutopuriificado do composto opticamente ativo com um tempo de retenção de 15minutos e rotação óptica negativa. O produto bruto puriificado do compostoopticamente ativo com um tempo de retenção de 15 minutos foi purificadoadicionalmente por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solventede eluição: acetato de etila -> acetato de etila:metanol = 9:1) obtendo-se 34,5mg de o composto opticamente ativo com rotação óptica negativa.
Os valores de propriedades de (-)-8-(4-clorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil}-5,6,7,8-tetraidro[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridina como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,97-2,24 (m, 3H), 2,28-2,40 (m, 4H), 3,85 (s,3H), 4,23-4,34 (m, 3H), 6,90 (brs, 1H), 7,05 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,11-7,16 (m, 2H), 7,21 (brd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,50 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 0,8 Hz, 1H).
Exemplos 150 e 151
Síntese de (+)-2- {(E)-2-\3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenillvinil 1-8-p-tolil-5,6,7,8-tetraidrori,2,41triazolon,5-a1piridina e (-)-2-((E)-2-f3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-infenil1vinill-8-p-tolil-5,6,7,8-tetraidror 1,2,4~ltriazolor 1,5-alpiridina
Fórmula 150
<formula>formula see original document page 360</formula>
Síntese de ácido 5-cloro-2-p-tolilpentanóico
Uma solução de ácido p-tolilacético (1 g) em THF (30 ml) foiagitada a -78°C durante 30 minutos. Adicionou-se n-butil lítio (solução 2,66M em hexano, 5,01 ml) à solução, e a solução de reação foi agitada a -78°Cdurante três horas. Em seguida, a solução de reação foi agitada a O0C durante30 minutos, adicionou-se l-bromo-3-cloropropano (0,725 ml) à solução dereação, e a solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24horas. Em seguida, adicionou-se acetato de etila e ácido clorídrico aquoso 1 Nà solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânicaresultante foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sobpressão reduzida obtendo-se 1,53 g do composto título. Os valores depropriedades corresponderam aos valores reportados (CAS 856-76-0).
Síntese de N'-(5-cloro-2-p-tolilpentanoil)hidrazinacarboxilato de t-butila
IPEA (4,04 ml), HOBt (1,82 g) e EDC (2,59 g) foramadicionados a uma solução de ácido 5-cloro-2-p-tolilpentanóico (1,53 g) ecarbazato de t-butila (1,07 g) em DMF (25 ml), e a solução de reação foiagitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se acetatode etila e água à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica resultante foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato demagnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente deeluição: sistema de heptano-acetato de etila) obtendo-se 1,77 g do compostotítulo. Os valores de propriedades do composto como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,42 (s, 9H), 1,55-2,06 (m, 3H), 2,11-2,45 (m,4H), 3,36-3,56 (m, 3H), 6,69 (brs, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20 (d, J =8,4 Hz5 2H), 7,94 (brs, 1H).
Síntese de (+V2- {(E)-2-Γ3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iOfenillvinil) -8-p-tolil-5,6,7,8-tetraidrori,2,41triazolon,5-alpiridina e C-^^-KE^^-rS-metóxi-4-('4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil1vinill-8-p-tolil-5,6,7,8-tetraidrof 1,2,4"|triazolo|" 1 .,5-alpiridina
Uma solução de ácido clorídrico 4 N em acetato de etila (10ml) foi adicionada a N'-(5-cloro-2-p-tolilpentanoil)hidrazinacarboxilato de t-butila (600 mg), e a solução de reação foi agitada à temperatura ambientedurante duas horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzidaobtendo-se um produto bruto de cloridrato de ácido 5-cloro-2-p-tolilpentanóico. Uma solução de cloridrato de (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acrilimidato de etila (2,03 g) e trietilamina (1 ml) emetanol (8 ml) foi adicionada a uma solução do produto bruto resultante decloridrato de hidrazida de ácido 5-cloro-2-p-tolilpentanóico e trietilamina(0,87 ml) em etanol (8 ml), e a solução de reação foi agitada a 80°C em umaatmosfera de nitrogênio durante 19,5 horas. A solução de reação foi resfriadaa temperatura ambiente, e, depois, o solvente foi evaporado da solução dereação sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila e bicarbonato desódio saturado em água ao resíduo resultante, e a camada orgânica foiseparada. A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura, secadasobre sulfato de magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida.O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel(veículo: Chromatorex NH; solvente de eluição: heptano:acetato de etila =1:1-> acetato de etila -> acetato de etila:metanol = 9:1) e purificadoadicionalmente por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solventede eluição: acetato de etila -> acetato de etila:metanol = 9:1) obtendo-se 221mg de um racemizado do composto título. O racemizado resultante (100 mg)foi separado por meio de CHIRALPAK™ AD-H fabricado pela Daicel
Chemical Industries, Ltd. (2 cm χ 25 cm; fase móvel: hexano:etanol =1:1)obtendo-se o composto opticamente ativo com um tempo de retenção de 17minutos e rotação óptica positiva (48,6 mg) e o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 23 minutos e rotação óptica negativa (48 mg).
Os valores de propriedades de (+)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol- l-il)fenil] vinil }-8-p-tolil-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,00-2,40 (m, 10H), 3,85 (s, 3H), 4,21-4,35 (m,3H), 6,91 (brs, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,10-7,18 (m, 4H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J =1,6 Hz, 1H).
Os valores de propriedades de (-)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-p-tolil-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,00-2,40 (m, 10H), 3,85 (s, 3H), 4,21-4,35 (m,3H), 6,91 (brs, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,10-7,18 (m, 4Η), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J =1,6 Hz, 1H).
Exemplos 152 e 153
Síntese de (+V8-(4-clorofenil)-2- ((E)-2-Γ3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -5 infenillvinin-5,6,7,8-tetraidrori,2,41triazolori,5-alpiridin-8-ol e (-)-8-(4-clorofeniD-2- ( (EV2-Γ3 -metóxi-4-( 4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenill vinil I -5,6,7,8-tetraidro[l,2,41triazolo|"l,5-alpiridin-8-ol
Fórmula 151
<formula>formula see original document page 363</formula>
Adicionou-se hidreto de sódio (contendo óleo mineral a 40%,36 mg) a uma solução de 8-(4-clorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridinasintetizada por meio do método no Exemplo 148 e 149 (200 mg) em DMF (2ml), e a solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5,5horas sob borbulhamento de oxigênio. Adicionou-se pentaidreto de tiossulfatode sódio à solução de reação, e a solução de reação foi agitada à temperaturaambiente durante vários minutos. Adicionou-se acetato de etila e uma soluçãosaturada de cloreto de amônio à solução de reação, e a camada orgânica foiseparada. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de magnésioanidro e concentrada sob pressão reduzida obtendo-se o composto título comoum racemizado. O racemizado foi separado por meio de CfflRALPAK™ IAfabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm χ 25 cm; fase móvel:hexanoietanol = 1:1) obtendo-se um produto bruto purificado do compostoopticamente ativo com um tempo de retenção de 14 minutos e rotação ópticapositiva e um produto bruto purificado do composto opticamente ativo comum tempo de retenção de 19 minutos e rotação óptica negativa. Os respectivosbrutos purificados foram purificados adicionalmente por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila ->acetato de etila:metanol = 9:1) obtendo-se 51,4 mg de o compostoopticamente ativo com rotação óptica positiva e 49,8 mg de o compostoopticamente ativo com rotação óptica negativa.
Os valores de propriedades de (+)-8-(4-clorofenil)-2-{(E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol como a seguir.RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,93-2,06 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 1H), 2,24-2,48(m, 5H), 3,78 (s, 3H), 4,16-4,35 (m, 2H), 6,86-6,93 (m, 2H), 6,99 (d, J = 16,4Hz, 1H), 7,00 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28-7,34 (m, 4H),7,42 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
Os valores de propriedades de (-)-8-(4-clorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,93-2,06 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 1H), 2,24-2,48(m, 5H), 3,78 (s, 3H), 4,16-4,35 (m, 2H), 6,86-6,93 (m, 2H), 6,99 (d, J = 16,4Hz, 1H), 7,00 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28-7,34 (m, 4H),7,42 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
Exemplos 154 e 155
Síntese de (+V2- {(E)-2-Γ3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenilTvinil 1-8-p-tolil-5,6,7,8-tetraidrori,2,41tríazolori,5-alpiridin-8-ol e (->2-((Έ)-2-Γ3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iPfenill vinil) -8-p-tolil-5,6,7,8-tetraidror 1,2,4~ltriazok>r 1,5-a1piridin-8-ol
Fórmula 152
O composto título como um racemizado foi obtido de 2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-p-tolil-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina (121 mg) por meio do mesmo métodoque nos Exemplos 152 e 153. O racemizado foi separado por meio deCHIRALPAK™ AD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cmχ 25 cm; fase móvel: etanol) obtendo-se o composto opticamente ativo comum tempo de retenção de 18 minutos e rotação óptica negativa (34,2 mg;>99% de ee) e o composto opticamente ativo com um tempo de retenção de20 minutos e rotação óptica positiva (36,6 mg).
Os valores de propriedades de (+)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-p-tolil-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,91-2,05 (m, 1H), 2,16-2,40 (m, 9H), 3,81 (s,3H), 4,24 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 6,88 (brs, 1H), 6,98-7,23 (m, 8H), 7,47 (d, J -16,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
Os valores de propriedades de (-)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-p-tolil-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol como a seguir.
ESI-MS; m/z 442 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,91-2,05 (m, 1H),2,16-2,40 (m, 9H), 3,81 (s, 3H), 4,24 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 6,88 (brs, 1H), 6,98-7,23 (m, 8H), 7,47 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
Exemplos 156 e 157
Síntese de (+V4-(2-((EV2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenillvinin-5,6J,8-tetraidrori,2,41triazolorL5-alpiridin-8-inbenzonitri e(-)-4-{2-{(E)-2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenillvinil|-5,6,7,8-tetraidrofl,2,4]triazolo|"l,5-alpiridin-8-il jbenzonitrilaFórmula 153
<formula>formula see original document page 365</formula>Obteve-se 357,4 mg de um racemizado do composto título deácido 4-cianofenilacético (1 g) por meio do mesmo método que nos Exemplos150 e 151. O racemizado resultante (154 mg) foi separado por meio deCHIRALPAK™ IB fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm χ25 cm; fase móvel: hexano:etanol =1:1) obtendo-se o composto opticamenteativo com um tempo de retenção de 27 minutos e rotação óptica negativa(81,3 mg; >99% de ee) e o composto opticamente ativo com um tempo deretenção de 41 minutos e rotação óptica positiva (76,5 mg; 93% de ee).
Os valores de propriedades de (+)-4-{2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-il}benzonitrila como a seguir.
ESI-MS; m/z 437 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,97-2,34 (m, 6H),2,35-2,47 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,30 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,38 (t, J = 6,8 Hz,1H), 6,91 (brs, 1H), 7,05 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,10-7,18 (m, 2H), 7,21 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,71 (brs, 1H).
Os valores de propriedades de (-)-4-{2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-il}benzonitrila como a seguir.
ESI-MS; m/z 437 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,97-2,34 (m, 6H),2,35-2,47 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,30 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,38 (t, J = 6,8 Hz,1H), 6,91 (brs, 1H), 7,05 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,10-7,18 (m, 2H), 7,21 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,71 (brs, 1H).
Exemplos 158 e 159
Síntese de (+>4- (8-hidróxi-2- { (E)-2- Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenill vinil 1-5,6,7,8-tetraidroΓ1,2,41triazoloΓ1.5-a1piridin-8-il)benzonitrila e(-V4- { 8-hidróxi-2- { (E)-2- Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil I5,6,7,8-tetraidrori,2,41triazolo[l,5-a1piridin-8-illbenzonitrílaFórmula 154
<formula>formula see original document page 367</formula>
O composto título como um racemizado foi obtido de 4-{2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-il}benzonitrila (203,4 mg) por meio domesmo método que nos Exemplos 152 e 153. O racemizado resultante foiseparado por meio de CfflRALPAK™ IA fabricado pela Daicel ChemicalIndustries, Ltd. (2 cm χ 25 cm; fase móvel: hexano:etanol =1:1) obtendo-se ocomposto opticamente ativo com um tempo de retenção de 14 minutos erotação óptica negativa (75,1 mg; >99% de ee) e o composto opticamenteativo com um tempo de retenção de 22 minutos e rotação óptica positiva (72,5mg; >99% de ee).
Os valores de propriedades de (+)-4-{8-hidróxi-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-il}benzonitrila como a seguir.ESI-MS; m/z 453 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,96-2,23 (m, 2H),2,27 (s, 3H), 2,31-2,44 (m, 1H), 2,47-2,64 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,17-4,39(m, 2H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,86 (brs, 1H), 6,93 (brs, 1H), 6,96 (d, J =16,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,69 (brs, 1H).
Os valores de propriedades de (-)-4-{8-hidróxi-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-il}benzonitrila como a seguir.ESI-MS; m/z 453 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,96-2,23 (m, 2H),2,27 (s, 3H), 2,31-2,44 (m, 1H), 2,47-2,64 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,17-4,39(m, 2H), 6,79 (d, J - 8,0 Hz, 1H), 6,86 (brs, 1H), 6,93 (brs, 1H), 6,96 (d, J =16,4 Hz, 1Η), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J -8,4 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,69 (brs, 1H).
Exemplo 160
S íntese de { 4- (2- { (E)-2-Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil} -5,6J,8-tetraidrori,2,41triazolori,5-alpiridin-8-illfenilldimetilaminaFórmula 155
<formula>formula see original document page 368</formula>
Síntese de (4-dimetilaminofeni Qacetato de metila
Iodometano (0,382 ml) e carbonato de potássio (848 mg)foram adicionados a uma solução de ácido (4-dimetilaminofenil)acético (1 g)em DMF (10 ml), e a solução de reação foi agitada à temperatura ambientedurante 71 horas. Em seguida, acetato de etila e água foram adicionados àsolução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânicaresultante foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroe, depois, concentrada sob pressão reduzida obtendo-se 468 mg do compostotítulo. Os valores de propriedades do composto como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,92 (s, 6H), 3,52 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 6,69 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Síntese de 5-cloro-2-(4-dimetilaminofeniQpentanoato de metila
Uma solução de diisopropilamina (0,391 ml) em THF (10 ml)foi agitada a -3 O0C durante 30 minutos. Adicionou-se n-butil lítio (solução2,66 M em hexano, 1 ml) à solução, e a solução de reação foi agitada duranteuma hora. Em seguida, a solução de reação foi agitada a -78°C durante 30minutos. Em seguida, uma solução de (4-dimetilaminofenil)acetato de metila(468 mg) em THF (5 ml) por gotejamento à solução, e a solução de reação foiagitada à mesma temperatura durante duas horas. Adicionou-se à solução dereação l-bromo-3-cloropropano a -78°C, e a solução de reação foi agitadadurante uma hora. Em seguida, a solução de reação foi agitada durante 42horas enquanto se aquecia gradualmente a solução à temperatura ambiente.
Em seguida, adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado emágua à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camadaorgânica resultante foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato demagnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente deeluição: heptano+etila acetato) obtendo-se 174,7 mg do composto título. Osvalores de propriedades do composto como a seguir.
ESI-MS; m/z 270 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,62-1,81 (m, 2H),1,83-1,98 (m, 1H), 2,09-2,22 (m, 1H), 2,93 (s, 6H), 3,42-3,56 (m, 3H), 3,64(s, 3H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
Síntese de ácido 5-cloro-2-(4-dimetilaminofenil)pentanóico
Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio 5 N (0,5 ml)a uma solução de 5-cloro-2-(4-dimetilaminofenil)pentanoato de metila (175mg) em metanol (2 ml), e a solução de reação foi agitada à temperaturaambiente durante 23,5 horas. Em seguida, adicionou-se ácido clorídricoaquoso 1 N (2,5 ml) à solução de reação, e a solução de reação foiconcentrada sob pressão reduzida obtendo-se 317 mg do composto título. Ovalor de propriedade do composto é como a seguir.
ESI-MS; m/z 256 [M+ + H].
Síntese de N'-[5-cloro-2-(4-dimetilaminofenil)pentanoil]hidrazinacarboxilatode f-butila
IPEA (0,555 ml), HOBt (175 mg) e EDC (249 mg) foramadicionados a uma solução de ácido 5-cloro-2-(4-dimetilaminofenil)pentanóico (317 mg) e carbazato de t-butila (103 mg) emDMF (2,5 ml), e a solução de reação foi agitada à temperatura ambientedurante cinco horas. Adicionou-se acetato de etila e água à solução de reação,e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi lavadacom salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois,concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: heptano+etilaacetato) obtendo-se 106,9 mg do composto título. Os valores de propriedadesdo composto como a seguir.
ESI-MS; m/z 370 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,44 (s, 9H), 1,58-1,84 (m, 2H), 1,87-2,00 (m, 1H), 2,20-2,33 (m, 1H), 2,94 (s, 6H), 3,33 (t, J =7,6 Hz, 1H), 3,43-3,57 (m, 2H), 6,42 (brs, 1H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz3 2H), 7,15(d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,24 (brs, 1H).
Síntese de (4-{2-{('EV2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-infenillvinin-5,6J,8-tetraidrori,2,41triazolori,5-a1piridin-8-iUfenilMimetilamina
Uma solução de ácido clorídrico 4 N em acetato de etila (2,64ml) foi adicionada a N'-[5-cloro-2-(4-dimetilaminofenil) pentanoil]hidrazinacarboxilato de t-butila (106,9 mg), e a solução de reação foi agitadaà temperatura ambiente durante quatro horas. A solução de reação foiconcentrada sob pressão reduzida obtendo-se cloridrato de hidrazida de ácido5-cloro-2-(4-dimetilaminofenil)pentanóico. Uma solução de cloridrato de (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acrilimidato de etila (77,6 mg)e trietilamina (0,16 ml) em etanol (1,25 ml) foi adicionada a uma solução doresultante cloridrato de hidrazida de ácido 5-cloro-2-(4-dimetilaminofenil)pentanóico e trietilamina (0,291 ml) em etanol (1,25 ml), ea solução de reação foi agitada a 80°C em uma atmosfera de nitrogêniodurante 22 horas. A solução de reação foi resfriada a temperatura ambiente, e,depois, o solvente foi evaporado da solução de reação sob pressão reduzida.
Adicionou-se acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado em água aoresíduo resultante, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânicaresultante foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroe, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pormeio de cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex NH;solvente de eluição: heptano:acetato de etila = 1:1 -> acetato de etila ->acetato de etila:metanol = 9:1) e purificado adicionalmente por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: acetato de etila ->acetato de etila:metanol = 9:1) obtendo-se 26,6 mg do composto título. Osvalores de propriedades do composto como a seguir.
ESI-MS; m/z 455 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,70-2,36 (m, 7H),2,93 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 4,18-4,34 (m, 3H), 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,91(brs, 1H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,10-7,18 (m,2H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,70 (brs, 1H).
Exemplos 161 e 162
Síntese de (S)-8-(4-clorofenir)-3- ((E>2-r3-metóxi-4-(4-metil-ΙΗ-imidazol-1 -il)fenil1vinin-5,6,7,8-tetraidrori,2,41triazolor4,3-alpirídina e (R)-8-(4-clorofenil)-3 - i (EV2 - Γ3 -metóxi-4-(4-metil -1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil I -5,6,7,8-tetraidrori,2,41triazolor4,3-a1piridina
Fórmula 156
<formula>formula see original document page 371</formula>
Síntese de 2-r4-cloro-l-(4-clorofeninbutill-5-((E)-2-r3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil"l vinil IΓ1,3,4~loxadiazol
IPEA (2,5 ml), ácido 5-cloro-2-(4-clorofenil)pentanóico (430mg) e BOPCl (0,44 g) foram adicionados a uma suspensão de dicloridrato dehidrazida de ácido (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metilimidazol-l-il)fenil]acrílico (500mg) em cloreto de metileno (15 ml) à temperatura ambiente, e a solução dereação foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. Adicionou-seágua à solução de reação, seguido de extração com clorofórmio. O extratoresultante foi lavado com uma solução saturada de cloreto de sódio, secadosobre sulfato de magnésio e, depois, concentrado sob pressão reduzida. Umasolução do resíduo em oxicloreto de fósforo (4 ml) foi aquecida em refluxodurante cinco horas. A solução de reação foi deixada resfriar à temperaturaambiente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se uma soluçãosaturada de bicarbonato de sódio ao resíduo resultante, seguido de extraçãocom clorofórmio. O extrato resultante foi secado sobre sulfato de magnésio e,depois, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meiode cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex NH; solventede eluição: sistema de heptano-acetato de etila) obtendo-se 366 mg docomposto título. O valor de propriedade do composto é como a seguir.ESI-MS; m/z 483 [M+ + H].
Síntese de (SV8-C4-clorofenilV3- ((E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -i)fenill vinil)-5,6,7,8-tetraidrori,2,4]triazolo[4,3-alpiridina e (R)-8-(4-clorofenil)-3- {(E)-2-[3 -metóxi-4-( 4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil) -5,6,7,8-tetraidro[1,2,41triazolo[4,3-alpiridina
Adicionou-se azida de sódio (0,15 g) a uma solução de 2-[4-cloro-1 -(4-clorofenil)butil]-5- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil- 1Η-imidazol-1 -il)fenil]vinil}[1,3,4]oxadiazol (366 mg) em DMSO (10 ml) à temperaturaambiente, e a solução de reação foi agitada a 70°C durante seis horas. Asolução de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente. Em seguida,acetato de etila e uma solução saturada de bicarbonato de sódio foramadicionados à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camadaorgânica resultante foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio,secada sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrada sob pressão reduzida.Adicionou-se trifenilfosfino (0,30 g) a uma solução mista do resíduoresultante em THF (10 ml) e água (0,5 ml) à temperatura ambiente, e asolução de reação foi agitada a 60°C durante três horas. A solução de reaçãofoi deixada resfriar à temperatura ambiente e concentrada sob pressãoreduzida. THF e tolueno foram adicionados ao resíduo, e a solução foiconcentrada novamente sob pressão reduzida. Uma solução do resíduoresultante em ácido acético (5 ml) foi agitada a 150°C durante 1,5 horas. Asolução de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e concentradasob pressão reduzida. Adicionou-se uma solução saturada de bicarbonato desódio ao resíduo resultante, seguido de extração com clorofórmio. O extratoresultante foi secado sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia decoluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex NH; solvente de eluição: sistemade heptano-acetato de etila, depois sistema de acetato de etila-metanol)obtendo-se 240 mg do composto título como um racemizado. Os valores depropriedades do composto como a seguir.
ESI-MS; m/z 446 [Mf + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,97-2,12 (m, 2H),2,13-2,23 (m, 1H), 2,28-2,37 (m, 1H), 2,31 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 3,91 (s, 3H),4,08-4,18 (m, 2H), 4,40 (dd, J - 7,6, 5,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 16,4 Hz, 1H),6,95 (dd, J = 1,2, 1,2 Hz, 1H), 7,11-7,15 (m, 2H), 7,17 (d, J = 1,6 Hz, 1H),7,21-7,33 (m, 4H), 7,74 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
O composto título como um racemizado (13 mg) foi separadopor meio de CHIRALPAK™ IB fabricado pela Daicel Chemical Industries,Ltd. (2 cm χ 25 cm; fase móvel: etanol) obtendo-se o composto opticamenteativo com um tempo de retenção de 11 minutos (5,2 mg) e o compostoopticamente ativo com um tempo de retenção de 15 minutos (5,3 mg).
Exemplos 163 e 164
Síntese de (+V3-Ι(Έ>2-Γ3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenilTvinil 1-8-(3,4,5-trifluorofenilV5,6,7.,8-tetraidrori ,2,41triazolor4,3-alpiridina e (-V3-{(EV2- Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil)-8-Í3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidrori,2,41triazolor4,3-a1piridina
Fórmula 157<formula>formula see original document page 374</formula>
Obteve-se 489 mg do composto título como um racemizado dedicloridrato de hidrazida de ácido (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-1-il)fenil]acrílico (1,00 g) e ácido 5-cloro-2-(3,4,5-trifluorofenil)pentanóico(0,93 g) por meio do mesmo método que nos Exemplos 161 e 162, Os valoresde propriedades do composto como a seguir.
ESI-MS; m/z 466 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,95-2,25 (m, 3H),2,28-2,39 (m, 1H), 2,31 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,06-4,20 (m, 2H),4,35 (dd, J = 8,4, 5,6 Hz, 1H), 6,83-6,90 (m, 2H), 6,88 (d, J = 16,4 Hz, 1H),6,95 (dd, J = 1,2, 1,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,22-7,30 (m, 2H),7,72-7,75 (m, 1H), 7,75 (d, J = 16,4 Hz, 1H).
O composto título como um racemizado (10 mg) foi separadopor meio de CfflRALPAK™ IB fabricado pela Daicel Chemical Industries,Ltd. (2 cm χ 25 cm; fase móvel: etanol) obtendo-se o composto opticamenteativo com um tempo de retenção de 19 minutos e rotação óptica positiva (4,5mg) e o composto opticamente ativo com um tempo de retenção de 24minutos e rotação óptica negativa (4,6 mg).
Exemplos 165 e 166
Síntese de (+>3-((Έ>2-Γ3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil) -7-(3A5-trifluorofenilV6J-diidro-5H-pirrolor2,l-clfl,2,41triazol e (-V3-((EV2-r3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil) -7-Γ3 A5-trifluorofenil>6,7-diidro-5H-pirrolor2,1 -cl Γ1,2,41triazol
Fórmula 158<formula>formula see original document page 375</formula>
Síntese de N'- ( (Ε V3 - Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill acriloil}hidrazida de ácido 4-cloro-2-D A5-trifluorofenil)butírico
Cloreto de oxalila (0,39 ml) e DMF (1 gota) foram adicionadosa uma solução de ácido 4-cloro-2-(3,4,5-trifluorofenil)butírico (730 mg) emcloreto de metileno (20 ml) a O0C, e a solução de reação foi agitada àtemperatura ambiente durante uma hora. A solução de reação foi concentradasob pressão reduzida obtendo-se cloreto de 4-cloro-2-(3,4,5-trifluorofenil)butírico. Trietilamina (4,1 ml), cloreto de metileno (20 ml) eDMF (5 ml) foram adicionados a uma suspensão de dicloridrato de hidrazidade ácido (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-l-il)fenil] acrílico (1,00 g)em THF (25 ml) à temperatura ambiente, e a solução de reação foi agitada àtemperatura ambiente durante 10 minutos. Uma solução de cloreto de ácido 4-cloro-2-(3,4,5-trifluorofenil)butírico obtido acima em THF (5 ml) foiadicionada à solução de reação a O0C, e a solução de reação foi agitada àtemperatura ambiente durante uma hora. Adicionou-se uma solução de reaçãoà solução saturada de bicarbonato de sódio, seguido de extração com acetatode etila. O extrato resultante foi secado sobre sulfato de magnésio e, depois,concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex NH; solvente deeluição: sistema de acetato de etila-metanol) obtendo-se o composto título. Ovalor de propriedade do composto e como a seguir.
Síntese de 2-[3-cloro-l-(3,4,5-trifluorofenil)propil~|metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil) Γ1,3,41 oxadiazolUma solução de N'-{(E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acriloil}hidrazida de ácido 4-cloro-2-(3,4,5-trifluorofenil)butíricoobtida acima em oxicloreto de fósforo (8 ml) foi aquecida em refluxo durantecinco horas. A solução de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente econcentrada sob pressão reduzida. Uma solução saturada de bicarbonato desódio foi adicionada ao resíduo resultante, seguido de extração comclorofórmio. O extrato resultante foi secado sobre sulfato de magnésio e,depois, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meiode cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex NH; solventede eluição: sistema de heptano-acetato de etila) obtendo-se o composto título.O valor de propriedade do composto é como a seguir.
ESI-MS; m/z 489 [Mf + H].
Síntese de (SV34rE)-2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-infenillvinin-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolor2,1 -cl\ 1,2,41triazol e (RV3-{(E)-2-Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil)-7-Γ3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolor2,1 -cl Γ1,2,41triazol
Adicionou-se azida de sódio (0,27 g) a uma solução de 2-[3-cloro-1 -(3,4,5 -trifluorofenil)propil] -5 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1H-imidazol-l-il)fenil]vinil}[l,3,4]oxadiazol obtido acima em DMSO (15 ml) àtemperatura ambiente, e a solução de reação foi agitada a 70°C durante novehoras. A solução de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente. Emseguida, adicionou-se acetato de etila e a solução saturada de bicarbonato desódio à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camadaorgânica resultante foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio,secada sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrada sob pressão reduzida.
O sólido resultante foi lavado com um solvente misto de éter de dietila eheptano. Adicionou-se trifenilfosfino (0,36 g) a uma solução mista do sólidoresultante em THF (10 ml) e água (0,5 ml) à temperatura ambiente, e asolução de reação foi agitada a 60°C durante três horas. A solução de reaçãofoi deixada resfriar à temperatura ambiente e concentrada sob pressãoreduzida. Adicionou-se THF e tolueno ao resíduo, e a solução foi novamenteconcentrada sob pressão reduzida. Uma solução do resíduo resultante emácido acético (5 ml) foi agitada a 15O0C durante cinco horas. A solução dereação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e concentrada sob pressãoreduzida. Adicionou-se uma solução saturada de bicarbonato de sódio aoresíduo resultante, seguido de extração com clorofórmio. O extrato resultantefoi secado sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna emsílica-gel (veículo: Chromatorex ΝΉ; solvente de eluição: sistema de heptano-acetato de etila, depois sistema de acetato de etila-metanol) obtendo-se 166mg do composto título como um racemizado. Os valores de propriedades docomposto como a seguir.
ESI-MS; m/z 452 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,31 (d, J = 1,2 Hz,3H), 2,75-2,86 (m, 1H), 3,29-3,38 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,18-4,26 (m, 1H),4,27-4,35 (m, 1H), 4,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 1,2, 1,2 Hz, 1H),7,04-7,09 (m, 2H), 7,09 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,15-7,20 (m, 2H), 7,26-7,30(m, 1H), 7,33 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J - 1,2 Hz, 1H).
O composto título como um racemizado (12 mg) foi separadopor meio de CMRALPAK™ IB fabricado pela Daicel Chemical Industries,Ltd. (2 cm χ 25 cm; fase móvel: etanol) obtendo-se o composto opticamenteativo com um tempo de retenção de 21 minutos e rotação óptica positiva (5,4mg) e o composto opticamente ativo com um tempo de retenção de 26minutos e rotação óptica negativa (5,5 mg).
Exemplos 167 e 168
Síntese de (SV3-(rE)-2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-infenillvinil)-9-('3,4,5-trifluorofenilV6,7,8,9-tetraidro-5H-rL2,41triazolor4,3-a1azepina e CRV3 - (ÇEV2- Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil) -9-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ri,2,41triazolor4,3-a1azepinaFórmula 159
<formula>formula see original document page 378</formula>
Síntese de 2-[5-cloro-1-(3,4,5-trifluorofenil)pentin-5-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} [1,3,4]oxadiazol
Uma solução de cloreto de hidrogênio 4 N em acetato de etila(30 ml) foi adicionada a N'-[6-cloro-2-(3,4,5-trifluorofenil)hexanoil]hidrazinacarboxilato de í-butila sintetizado de acordo com o método descritonos Exemplos 112 e 113 (ESI-MS; m/z 417 [ftf+Na], 2,08 g). A solução dereação foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora e, depois,concentrada sob pressão reduzida obtendo-se cloridrato de hidrazida de ácido6-cloro-2-(3,4,5-trifluorofenil)hexanóico (1,81 g). IPEA (1,5 ml), ácido (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metilimidazol-1 -il)fenil]acrílico (450 mg) e BOPCl (0,53 g)foram adicionados a uma solução de cloridrato de hidrazida de ácido 6-cloro-2-(3,4,5-trifluorofenil)hexanóico (612 mg) em cloreto de metileno (15 ml) àtemperatura ambiente, e a solução de reação foi agitada à temperaturaambiente durante três horas. Adicionou-se água à solução de reação, seguidode extração com clorofórmio. O extrato resultante foi lavado com umasolução saturada de cloreto de sódio, secado sobre sulfato de magnésio e,depois, concentrado sob pressão reduzida. Uma solução do resíduo resultanteem oxicloreto de fósforo (8 ml) foi aquecida em refluxo durante três horas. Asolução de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e concentradasob pressão reduzida. Adicionou-se uma solução saturada de bicarbonato desódio ao resíduo resultante, seguido de extração com acetato de etila. Oextrato resultante foi secado sobre sulfato de magnésio e, depois, concentradosob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia decoluna em sílica-gel (solvente de eluição: sistema de heptano-acetato de etila)obtendo-se 430 mg do composto título. O valor de propriedade do composto écomo a seguir.
ESI-MS; m/z 517 [Mf + H].
Síntese de (SV3- {(E)-2 -Γ3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenillvinil) -9-(3,4,5-trifluorofenil)-6J,8,9-tetraidro-5H-rL2,41triazolor4,3-a1azepina e (R)-3-1 (E)-2- Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil) -9-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ri,2,41triazolor4,3-a1azepina
Azida de sódio (0,16 g) foi adicionada a uma solução de 2-[5-cloro-1 -(3,4,5 -trifluorofenil)pentil] -5 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}[ 1,3,4]oxadiazol (430 mg) em DMF (10 ml) àtemperatura ambiente, e a solução de reação foi agitada a 70°C durante seishoras. A solução de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente. Emseguida, acetato de etila e uma solução saturada de bicarbonato de sódioforam adicionados à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica resultante foi lavada com uma solução saturada de cloreto desódio, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrada sob pressãoreduzida. Adicionou-se trifenilfosfino (0,33 g) a uma solução mista do resíduoresultante em THF (10 ml) e água (0,5 ml) à temperatura ambiente, e asolução de reação foi agitada a 60°C durante duas horas. A solução de reaçãofoi deixada resfriar à temperatura ambiente e concentrada sob pressãoreduzida. THF e tolueno foram adicionados ao resíduo, e a solução foinovamente concentrada sob pressão reduzida. Uma solução do resíduoresultante em ácido acético (5 ml) foi agitada a 150°C durante 18 horas. Asolução de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e concentradasob pressão reduzida. Adicionou-se uma solução saturada de bicarbonato desódio ao resíduo resultante, seguido de extração com44 clorofórmio. O extratoresultante foi secado sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia decoluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex NH; solvente de eluição: sistemade heptano-acetato de etila, depois sistema de acetato de etila-metanol)obtendo-se 168 mg do composto título como um racemizado que foi umamistura com subprodutos. O composto título resultante, como um racemizado(30 mg), foi separado por meio de CHIRALPAK™ IB fabricado pela DaicelChemical Industries, Ltd. (2 cm χ 25 cm; fase móvel: hexano:etanol = 4:1) e,depois, por meio de CHIRALPAK™ IA fabricado pela Daicel ChemicalIndustries, Ltd. (2 cm χ 25 cm; fase móvel: hexano:etanol =1:1) obtendo-se ocomposto opticamente ativo com um tempo de retenção de 20 minutos (4,0mg) e o composto opticamente ativo com um tempo de retenção de 23minutos (3,4 mg). Os valores de propriedades dos compostos como a seguir.ESI-MS; m/z 480 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,81-2,15 (m, 5H),2,23-2,35 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 3,87-3,98 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,03-4,13(m, 1H), 4,49 (brd, J = 8,0 Hz5 1H), 6,78-6,87 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 7,16 (s,1H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,74 (brs, 1H), 7,77 (d, J = 16,0 Hz, 1H).
Exemplos 169 e 170
Síntese de (+)-2- {(E)-2-Γ3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenilTvinilV-9-(3,4,5-trifluorofenilV6,7,8,9-tetraidro-5H-ri,2,41triazolori,5-a1azepina e (-V2- {(E)-2- Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill vinil) -9-(3,4,5 -trifluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-[l,2,41triazolo["[1,5-alazepinaFórmula 160
<formula>formula see original document page 380</formula>
Uma solução de cloridrato de hidrazida de 6-cloro-2-(3,4,5-trifluorofenil)hexanóico (511 mg) e trietilamina (0,65 ml) em etanol (7 ml) foiadicionada a uma solução de dicloridrato de (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acrilimidato de etila (425 mg) e trietilamina (1 ml) emetanol (7 ml) à temperatura ambiente, e a solução de reação foi agitada a 80°Cdurante 24 horas. A solução de reação foi deixada resfriar à temperaturaambiente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se dioxano (15 ml) eIPEA (2 ml) ao resíduo resultante, e a solução de reação foi agitada a IlO0Cdurante 44 horas. A solução de reação foi deixada resfriar à temperaturaambiente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduoresultante, seguido de extração com clorofórmio. O extrato resultante foisecado sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrado sob pressãoreduzida. Adicionou-se hidreto de sódio (contendo óleo mineral a 40%, 48mg) a uma solução do resíduo resultante em THF (20 ml) em uma atmosferade nitrogênio a O0C, e a solução de reação foi agitada à temperatura ambientedurante cinco horas. Adicionou-se hidreto de sódio (contendo óleo mineral a40%, 100 mg) à solução de reação à temperatura ambiente, e a solução dereação foi agitada à temperatura ambiente durante três horas. Adicionou-seuma solução de cloreto de amônio à solução de reação a 0°C, seguido deextração com clorofórmio. O extrato resultante foi secado sobre sulfato demagnésio e, depois, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo:Chromatorex NH; solvente de eluição: sistema de heptano-acetato de etila,depois sistema de acetato de etila-metanol) obtendo-se 63 mg do compostotítulo como um racemizado que foi uma mistura com subprodutos. Ocomposto título resultante, como um racemizado (63 mg), foi separado pormeio de CHIRALPAK™ IB fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd.(2 cm χ 25 cm; fase móvel: hexano:etanol = 4:1) obtendo-se o compostoopticamente ativo com um tempo de retenção de 22 minutos e rotação ópticapositiva (12 mg) e o composto opticamente ativo com um tempo de retençãode 41 minutos e rotação óptica negativa (13 mg). Os valores de propriedadesdos compostos como a seguir.
ESI-MS; m/z 480 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,84-1,98 (m, 4H),2,05-2,12 (m, 1Η), 2,16-2,27 (m, 1Η), 2,29 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 3,87 (s, 3H),4,18-4,26 (m, 1H), 4,28-4,41 (m, 2H), 6,75-6,84 (m, 2H), 6,89-6,93 (m, 1H),7,01 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,12-7,17 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,46 (d,J = 16,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
Exemplo 171
Síntese de 3-('4-fluorofenil)-8-{ l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[4,3-alpiridina
Fórmula 161
<formula>formula see original document page 382</formula>
Síntese de 2-{4-cloro-l-{l-P-metóxM^-metil-lH-imidazol-l-iDfenill-CE)-metilideno I butil I-5-(4-fluorofenil) [1,3,41 oxadiazol
IPEA (1,2 ml), EDC (0,89 g) e HOBT (0,62 g) foramadicionados a uma suspensão de sal trifluoroacético de ácido 5-cloro-2-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metilideno}valérico (1,30 g) e4-fluorobenzidrazida (0,37 g) em DMF (25 ml) à temperatura ambiente, e asolução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas.
Uma solução saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila foramadicionados à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camadaorgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, secadasobre sulfato de magnésio e, depois, concentrada sob pressão reduzida. Umasolução do resíduo resultante em oxicloreto de fósforo (6 ml) foi aquecida emrefluxo durante três horas. A solução de reação foi deixada resfriar àtemperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Uma soluçãosaturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao resíduo resultante, seguidode extração com clorofórmio. O extrato resultante foi secado sobre sulfato demagnésio e, depois, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo:Chromatorex NH; solvente de eluição: sistema de heptano-acetato de etila)obtendo-se 376 mg do composto título. O valor de propriedade do composto écomo a seguir.
ESI-MS; m/z 453 [M+ + H].
Síntese de 3-(4-fluorofeniD-8-{ l-r3-metóxi-4-('4-metil-lH-imidazol-l-il)fenill-('E)-metilideno)-5,6,7,8-tetraidrori,2,41triazolor4,3-a1piridina
Adicionou-se azida de sódio (0,15 g) a uma solução de 2-{4-cloro-1 - {1 - [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] -(E)-metilideno}butil}-5-(4-fluorofenil)[ 1,3,4]oxadiazol (366 mg) em DMSO (10 ml) àtemperatura ambiente, e a solução de reação foi agitada a 70°C durante seishoras. A solução de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente. Emseguida, adicionou-se acetato de etila e uma solução saturada de bicarbonatode sódio à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camadaorgânica resultante foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio,secada sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrada sob pressão reduzida.
Adicionou-se trifenilfosfino (0,33 g) a uma solução mista do resíduoresultante em THF (10 ml) e água (0,5 ml) à temperatura ambiente, e asolução de reação foi agitada a 60°C durante três horas. A solução de reaçãofoi deixada resfriar à temperatura ambiente e concentrada sob pressãoreduzida. Adicionou-se THF e tolueno ao resíduo, e a solução foi novamenteconcentrada sob pressão reduzida. Uma solução do resíduo resultante emácido acético (5 ml) foi agitada a 15O0C durante 1,5 horas. A solução dereação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e concentrada sob pressãoreduzida. Adicionou-se uma solução saturada de bicarbonato de sódio aoresíduo resultante, seguido de extração com clorofórmio. O extrato resultantefoi secado sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna emsílica-gel (veículo: Chromatorex NH; solvente de eluição: sistema de heptano-acetato de etila, depois sistema de acetato de etila-metanol), solidificado comacetato de etila e hexano e separado por meio de filtração obtendo-se 188 mgdo composto título. Os valores de propriedades do composto como a seguir.ESI-MS; m/z 416 [M+ + H]. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,05-2,13 (m, 2H),2,31 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,96-3,02 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,10-4,16 (m, 2H),6,94 (s, 1H), 7,06-7,12 (m, 2H), 7,18-7,29 (m, 3H), 7,68-7,75 (m, 3H), 7,97(brs, 1H).
Exemplos 172 e 173
Síntese de (-)-2- ((E)-2-Γ3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenillvinil 1-8-fenil-5,6,7,8-tetraidrol" 1,2,41triazolor 1,5-alpiridina e (+)-2-(fEV2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-infenillvinin-8-fenil-5,6,7,8-tetraidro|" 1,2,41triazolor 1,5-alpiridina
Fórmula 162
<formula>formula see original document page 384</formula>
Síntese de hidrazida de ácido 5-cloro-2-fenilpentanóico
Uma solução de fenilacetato de metila (2,0 g) em DMF (5 ml)foi adicionada a uma solução de hidreto de sódio (contendo óleo mineral a40%, 590 mg) em DMF (20 ml) sob resfriamento com gelo. A solução dereação foi agitada durante 10 minutos, agitada adicionalmente à temperaturaambiente durante 30 minutos e, depois, novamente resfriada com gelo. Umasolução de l-cloro-3-iodopropano (2,99 g) em DMF (5 ml) foi adicionada àmistura de reação, e a solução de reação foi agitada à temperatura ambiente deum dia para o outro. Adicionou-se água e acetato de etila à mistura de reação,e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi lavadacom cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésioanidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida obtendo-se um produtobruto de metila 5-cloro-2-fenilpentanoato. Adicionou-se monoidrato dehidrazina (8 ml) a uma solução do 5-cloro-2-fenilpentanoato de metila brutoresultante (3,279 g) em etanol (20 ml), e a solução de reação foi agitada àtemperatura ambiente de um dia para o outro. A solução de reação foiconcentrada sob pressão reduzida. Bicarbonato de sódio saturado em água eacetato de etila e foram adicionados ao resíduo, e a camada orgânica foiseparada. A camada orgânica resultante foi lavada com cloreto de sódioaquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois,concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pormeio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: sistemade heptano-acetato de etila) obtendo-se 730 mg do composto título. Osvalores de propriedades do composto como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,60-2,45 (m, 6H), 3,45-3,59 (m, 2H), 4,53 (t, J =7,6 Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 5H), 8,10 (brs, 1H).
Síntese de (R)-2-{(E)-2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-infenil1viniU-8-fenil-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolori,5-a1pirídina e (S)-2-((E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil1vinil}-8-fenil-5,6,7,8-tetraidrori ,2,4]triazolo|" 1,5-alpiridina
Obteve-se 32 mg de um racemizado do composto título dedicloridrato de (E)-3 - [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] acrilimidatode etila (250 mg) e hidrazida de ácido 5-cloro-2-fenilpentanóico (206 mg) pormeio do mesmo método que nos Exemplos 150 e 151. O racemizadoresultante foi separado por meio de CHIRALPAK™ AD-H fabricado pelaDaicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm χ 25 cm; fase móvel: etanol, taxa defluxo: 10 ml/min) obtendo-se o composto opticamente ativo com um tempode retenção de 21 minutos e rotação óptica negativa (11 mg) e o compostoopticamente ativo com um tempo de retenção de 25 minutos e rotação ópticapositiva (12 mg).
Os valores de propriedades de o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 21 minutos como a seguir.RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,06-2,12 (m, 2H), 2,16-2,24 (m, 1H), 2,29 (s,3H), 2,33-2,40 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,21-4,37 (m, 3H), 6,91 (s, 1H), 7,07 (d,J = 16,4 Hz, 1H), 7,13-7,15 (m, 3H), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26-7,29 (m,2H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,52 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H).
Os valores de propriedades de o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 25 minutos como a seguir.RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,06-2,12 (m, 2H), 2,16-2,24 (m, 1H), 2,29 (s,3H), 2,33-2,40 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,21-4,37 (m, 3H), 6,91 (s, 1H), 7,07 (d,J = 16,4 Hz, 1H), 7,13-7,15 (m, 3H), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26-7,29 (m,2H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,52 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H).
Exemplos 174 e 175
Síntese de (-)-8-(2-bromofenil)-2-((E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenillvinil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,41triazolo[l,5-a1piridina e (+)-8-(2-bromofenil)-2-{ (E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5,6,7,8-tetraidro|"l,2,4]triazolo[l,5-alpiridina
Fórmula 163
Síntese de l-amino-3-(2-bromofenil)piperidin-2-ona
Uma solução de 2-bromofenilacetato de metila (2,0 g) emDMF (5 ml) foi adicionada a uma suspensão de hidreto de sódio (contendoóleo mineral a 40%, 384 mg) em DMF (20 ml) sob resfriamento com gelo. Asolução de reação foi agitada durante 10 minutos, agitada adicionalmente àtemperatura ambiente durante 30 minutos e, depois, novamente resfriada comgelo. Adicionou-se uma solução de l-cloro-3-iodopropano (1,96 g) em DMF(5 ml) à mistura de reação, e a solução de reação foi agitada à temperaturaambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água e acetato de etila àmistura de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânicaresultante foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobresulfato de magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzidaobtendo-se um produto bruto de 2-(2-bromofenil)-5-cloropentanoato demetila. Adicionou-se monoidrato de hidrazina (4 ml) a uma solução do 2-(2-bromofenil)-5-cloropentanoato de metila bruto resultante (2,895 g) em etanol(20 ml), e a solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante trêshoras. Adicionou-se mais monoidrato de hidrazina (8 ml) à solução de reação,e a solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante dois dias. Asolução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Bicarbonato de sódiosaturado em água e acetato de etila e foram adicionados ao resíduo, e acamada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi lavada comcloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro e,depois, concentrada sob pressão reduzida obtendo-se 1,504 g do compostotítulo bruto purificado. O valor de propriedade do composto é como a seguir.ESI-MS; m/z 269, 271 [M+ + H].
Síntese de (E)-N- [3 - (2-bromofenin-2-oxopiperidin-1 -il] -3 - [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]acrilamida
Adicionou-se BOPCl (1,48 g) a uma suspensão de ácido (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]acrílico (1,0 g), 1-amino-3-(2-bromofenil)piperidin-2-ona (1,26 g) e TEA (1,1 ml) em DMF (20 ml), e asolução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante três horas.Adicionou-se água e acetato de etila à mistura de reação, e a camada orgânicafoi separada. A camada orgânica resultante foi lavada com cloreto de sódioaquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois,concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pormeio de cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex NH;solvente de eluição: sistema de acetato de etila-metanol) obtendo-se 1,130 gdo composto título. Os valores de propriedades do composto como a seguir.RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,00-2,15 (m, 2H), 2,18-2,28 (m, 1H), 2,29 (s,3Η), 3,63-3,68 (m, 1Η), 3,76-3,78 (m, 1Η), 3,78 (s, 3Η), 3,80-3,84 (m, 1Η),4,22-4,26 (m, 1Η), 6,50 (d, J = 16,0 Hz, 1Η), 6,84-6,91 (m, 3H), 7,09 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,26-7,31 (m, 1H), 7,42 (d, J =16,0 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H),7,73 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 10,49 (s, 1H).
Síntese de (R)-8-(2-bromofenilV2-((,E)-2-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1 -iHfenill vinil} -5,6,7,8-tetraidror 1,2,41triazolor 1,5-alpiridina e (S V8-(2-bromofenil)-2- { (E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenill vinil} -5,6,7,8-tetraidro[l,2,41triazolori,5-alpiridina
Uma solução de (E)-N-[3-(2-bromofenil)-2-oxopiperidin-l-il]-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]acrilamida (1,130 g) emoxicloreto de fósforo (7 ml) foi aquecida em refluxo durante uma hora. Amistura de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e, depois,concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se ácido acético (7 ml) e acetatode amônio (6 g) ao resíduo, e a solução de reação foi agitada a 150°C duranteuma hora. A solução de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e,depois, concentrada sob pressão reduzida. Bicarbonato de sódio saturado emágua e acetato de etila e foram adicionados ao resíduo, e a camada orgânicafoi separada. A camada orgânica resultante foi lavada com cloreto de sódioaquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois,concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pormeio de cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex NH;solvente de eluição: sistema de heptano-acetato de etila) obtendo-se 663 mgde um racemizado do composto título. O racemizado resultante (55 mg) foiseparado por meio de CHIRALPAK™ AD-H fabricado pela Daicel ChemicalIndustries, Ltd. (2 cm χ 25 cm; fase móvel: etanol, taxa de fluxo: 10 ml/min)obtendo-se o composto opticamente ativo com um tempo de retenção de 18minutos e rotação óptica negativa (20 mg) e o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 24 minutos e rotação óptica positiva (20 mg).Os valores de propriedades de o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 18 minutos como a seguir.RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,03-2,20 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,35-2,42 (m,1H), 3,70-3,75 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,25-4,35 (m, 2H), 4,76 (t, J = 6,4 Hz,1H), 6,86 (brd, J = 7,6 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,08 (d, J = 16,4, 0,8 Hz, 1H),7,13-7,17 (m, 3H), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26-7,27 (m, 2H), 7,51 (dd, J =7,6, 0,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 0,8 Hz, 1H).
Os valores de propriedades de o composto opticamente ativocom um tempo de retenção de 24 minutos como a seguir.RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,03-2,20 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,35-2,42 (m,1H), 3,70-3,75 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,25-4,35 (m, 2H), 4,76 (t, J = 6,4 Hz,1H), 6,86 (brd, J = 7,6 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,08 (d, J = 16,4, 0,8 Hz, 1H),7,13-7,17 (m, 3H), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26-7,27 (m, 2H), 7,51 (dd, J =7,6 Hz, 0,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 0,8 Hz, 1H).
Exemplo 176
Síntese de 8-( 2-bromo-4-fluorofenil)-2- ( (E)-2- r3-metóxi-4-( 4-metil-1H-imidazol-l-il)fenillviniH-5,6,7,8-tetraidro|"l,2,41triazolo[l,5-alpiridinaFórmula 164
<formula>formula see original document page 389</formula>
Síntese de l-amino-3-(2-bromo-4-fluorofenil)piperidin-2-ona
Adicionou-se cloreto de tionila (6 ml) por gotejamento a umasolução de ácido 2-bromo-4-fluorofenilacético (5,0 g) em metanol (50 ml), e asolução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Amistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e, depois, o resíduofoi dissolvido em acetato de etila. A solução foi filtrada através de um leito desílica-gel (veículo: Chromatorex NH), e o filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida obtendo-se 2-bromo-4-fluorofenilacetato de metila (5,53 g). Umasolução de 2-bromo-4-fluorofenilacetato de metila (2,0 g) em DMF (5 ml) foiadicionada a uma suspensão de hidreto de sódio (contendo óleo mineral a40%, 356 mg) em DMF (20 ml) sob resfriamento com gelo. A solução dereação foi agitada durante 10 minutos, agitada adicionalmente à temperaturaambiente durante 30 minutos e, depois, novamente resinada com gelo. Umasolução de l-cloro-3-iodopropano (1,82 g) em DMF (5 ml) foi adicionada àmistura de reação, e a solução de reação foi agitada à temperatura ambientedurante três horas. Adicionou-se água e acetato de etila à mistura de reação, ea camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi lavada comcloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro e,depois, concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se monoidrato dehidrazina (8 ml) a uma solução do 5-cloro-2-(2-bromo-4-fluoro)fenilpentanoato de metila bruto purificado resultante (2,75 g) em etanol(20 ml), e a solução de reação foi aquecida em refluxo durante 3,5 horas. Asolução de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e, depois,concentrada sob pressão reduzida. Bicarbonato de sódio saturado em água eacetato de etila e foram adicionados ao resíduo, e a camada orgânica foiseparada. A camada orgânica resultante foi lavada com cloreto de sódioaquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois,concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pormeio de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de eluição: sistemade acetato de etila-metanol) obtendo-se 1,157 g do composto título. Osvalores de propriedades do composto como a seguir.RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,92-2,00 (m, 2H), 2,11-2,18 (m, 1H), 3,57-3,62(m, 1H), 3,65-3,72 (m, 1H), 4,03-4,06 (m, 1H), 4,60 (brs, 2H), 6,98-7,02 (m,1H), 7,15 (dd, J = 8,4, 6,0 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H).Síntese de (E VN- Γ3 -f 2-bromo-4-fluorofenil)-2-oxopiperidin-1 -ill -3 - Γ3 -metóxi-4-f4-metil-lH-imidazol-l-il)fenillacrilamida
Adicionou-se BOPCl (1,48 g) a uma suspensão de ácido (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil] acrílico (1,0 g), l-amino-3-(2-bromo-4-fluorofenil)piperidin-2-ona (1,15 g) e TEA (1,1 ml) em DMF (20ml), e a solução de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia parao outro. Adicionou-se água e acetato de etila à mistura de reação, e a camadaorgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi lavada com cloreto desódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidro e, depois,concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pormeio de cromatografia de coluna em sílica-gel (veículo: Chromatorex NH;solvente de eluição: sistema de acetato de etila-metanol) obtendo-se 953 mgdo composto título. Os valores de propriedades do composto como a seguir.RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,02-2,10 (m, 3H), 2,18-2,25 (m, 1H), 2,30 (s,3H), 3,64-3,69 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,83-3,89 (m, 1H), 4,18-4,21 (m, 1H),6,46 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,87-6,92 (m, 3H), 7,00-7,05 (m, 1H), 7,15 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H), 7,41-7,47 (m, 2H), 7,73 (d, J= 1,2Hz, 1H), 10,29 (s, 1H).
Síntese de 8-(2-bromo-4-fluorofenil)-2- {(EV2-r3-metóxi-4-(4-metil-1H-imidazol-l-infenil1vinin-5,6J,8-tetraidrorL2,41triazolori,5-a1piridina
Uma solução de (E)-N-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-2-oxopiperidin-1 -il]-3-[3-metóxi-4-(4-metil- ΙΗ-imidazol-1 -il)fenil]acrilamida(953 mg) em oxicloreto de fósforo (7 ml) foi aquecida em refluxo duranteuma hora. A mistura de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e,depois, concentrada sob pressão reduzida, ácido acético (7 ml) e acetato deamônio (6 g) foram adicionados ao resíduo, e a solução de reação foi agitadaa 15 0°C durante uma hora. A solução de reação foi deixada resfriar àtemperatura ambiente e, depois, concentrada sob pressão reduzida.Bicarbonato de sódio saturado em água e acetato de etila e foram adicionadosao resíduo, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultantefoi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato demagnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduoresultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel(veículo: Chromatorex NH; solvente de eluição: sistema de heptano-acetatode etila) obtendo-se 559 mg do composto título. Os valores de propriedadesdo composto como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,98-2,20 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,35-2,42 (m,1H), 3,86 (s, 3H), 4,28-4,31 (m, 2H), 4,71 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 6,87 (dd, J =8,4 Hz, 5,6 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 6,96-7,01 (m, 1H), 7,07 (d, J =16,4 Hz, 1H), 7,14-7,16 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,0,2,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
Exemplo 177
Síntese de 8-( 2-fluorofenilV2- {(Ε)-2-Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -infenillvinin-5,6,7,8-tetraidrori,2.,41triazolori,5-alpiridina
Fórmula 165
<formula>formula see original document page 392</formula>
O composto título (468 mg) foi obtido de (E)-N-[3- (2-fluorofenil)-2-oxopiperidin-1 -il]-3-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]acrilamida (761 mg) e ácido 2-fluorofenilacético como um material departida por meio do mesmo método que no Exemplo 176. Os valores depropriedades do composto como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,03-2,24 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,33-2,39 (m,1H), 3,85 (s, 3H), 4,27-4,30 (m, 2H), 4,58-4,61 (m, 1H), 6,91-6,92 (m, 1H),6,93-6,98 (m, 1H), 7,05-7,15 (m, 5H), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24-7,30 (m,1H), 7,51 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
Exemplo 178
Síntese de 2- (CEV2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenillvinil)-8-(2-metoxifenil)-5,6,7.,8-tetraidrori,2,4]triazolori.5-alpiridina
Fórmula 166<formula>formula see original document page 393</formula>
O composto título (371 mg) foi obtido de (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]-N-[3-(2-metoxifenil)-2-oxopiperidin-1 -il]acrilamida (629 mg) e ácido 2-metoxifenilacético como um material departida por meio do mesmo método que no Exemplo 176.
Os valores de propriedades do composto como a seguir.RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,00-2,29 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,85(s, 3H), 4,22-4,32 (m, 2H), 4,66 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 6,82 (dd, J - 7,6 Hz, 2,0Hz, 1H), 6,87-6,92 (m, 3H), 7,07 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,12-7,16 (m, 2H),7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,51 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,69 (d,J =1,2 Hz, 1H).
Exemplo 179
S íntese de 8-Γ3 -bromofenin-2- { (E)-2- Γ3 -metóxi-4-f 4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenillvinil>-5,6,7,8-tetraidrori,2,41triazolori,5-alpiridina
Fórmula 167
<formula>formula see original document page 393</formula>
O composto título (935 mg) foi obtido de (E)-N-[3- (3-bromofenil)-2-oxopiperidin-1 -il] -3 - [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]acrilamida (1,731 g) e ácido 3-bromofenilacético como um material departida por meio do mesmo método que no Exemplo 176.
Os valores de propriedades do composto como a seguir.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,00-2,24 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,34-2,40 (m,1H), 3,86 (s, 3H), 4,27-4,33 (m, 3H), 6,91-6,92 (m, 1H), 7,05-7,02 (m, 2H),7,14-7,16 (m, 2H), 7,20-7,24 (m, 2H), 7,30 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40-7,43 (m,1H), 7,52 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,2 Hz, 1H).Exemplo 180
Síntese de 2-{(E)-2-Γ3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenillvinill-8-(2-nitrofeniD^ó^S-tetraidrol" 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pirídina
Fórmula 168<formula>formula see original document page 394</formula>O composto título (920 mg) foi obtido de (E)-3-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]-N-[3-(2-nitrofenil)-2-oxopiperidin-1 -il]acrilamida (1,279 g) e ácido 2-nitrofenilacético como um material departida por meio do mesmo método que no Exemplo 176.
Os valores de propriedades do composto como a seguir.RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,13-2,32 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,55-2,61 (m,1H), 3,85 (s, 3H), 4,31-4,35 (m, 2H), 4,92-4,95 (m, 1H), 6,91-6,92 (m, 1H),7,04 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,12-7,14 (m, 3H), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43-7,49 (m, 2H), 7,56-7,60 (m, 1H), 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,0,1,6 Hz, 1H).
Exemplo de teste 1
Quantificação de peptídeo Αβ na cultura de neurônios de cérebro fetal de ratoOs presentes inventores realizaram os seguintes testes paraapresentar utilidade do composto da fórmula geral (I) da presente invenção.
(1) Cultura neuronial primária de rato
Culturas neuroniais primárias foram preparadas a partir docórtex cerebral de ratos Wistar embrionários no dia 18 (Charles River Japan,Yokohama, Japão). Especificamente, os embriões foram removidosassepticamente de ratas prenhes sob anestesia com éter. O cérebro foi isoladodo embrião e imersos em meio L-15 resinado com gelo (Invitrogen Corp. n°de catálogo 11415-064, Carlsbad, CA, E.U.A., ou SIGMA L1518, porexemplo). O córtex cerebral foi recolhido do cérebro isolado sob ummicroscópio estereoscópico. Os fragmentos de córtex cerebral recolhidosforam tratados enzimaticamente em uma solução de enzimas contendo 0,25%de tripsina (Invitrogen Corp. n° de catálogo 15050-065, Carlsbad, CA,E.U.A.) e 0,01% de DNase (Sigma D5025, St. Louis, MO, E.U.A.) a 37°Cdurante 30 minutos para dispersar as células. Aqui, a reação enzimática foiinterrompida por meio de adição de soro de cavalo inativado à solução. Asolução tratada enzimaticamente foi centrifugada a 1.500 rpm durante cincominutos para remover os sobrenadante. Adicionou-se de 5 a 10 ml de ummeio à massa de células resultante. Usou-se como o meio (Neurobasal/B27/2-ME)[:] meio Neurobasal (Invitrogen Corp. n° de catálogo 21103-049,Carlsbad, CA, E.U.A.) suplementado com 2% de suplemento B27 (InvitrogenCorp. n° de catálogo 17504-044, Carlsbad, CA, E.U.A.), 25 μΜ de 2-mercaptoetanol (2-ME, WAKO n° de catálogo 139-06861, Osaka, Japão), 0,5mM de L-glutamina (Invitrogen Corp. n° de catálogo 25030-081, Carlsbad,CA, E.U.A.), e antibióticos-antimicóticos (Invitrogen Corp. n° de catálogo15240-062, Carlsbad, CA, E.U.A.). No entanto, o meio Neurobasal acima nãosuplementado com 2-ME (Neurobasal/B27) foi usado para o ensaio. Ascélulas foram redispersadas por meio de pipetagem branda da massa decélulas à qual se adicionou o meio. A dispersão de células foi filtrada atravésde uma tela de nylon de 40 μιη (Cell Strainer, n° de catálogo 35-2340, BectonDickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, E.U.A.) para remover a massa decélulas remanescente, e, assim, obteve-se uma suspensão de célulasneuroniais. A suspensão de células neuroniais foi diluída com o meio e,depois, plaqueada em um volume de 100 μΐ/poço a uma densidade inicial decélulas de 5 χ IO5 células/cm2 em uma placa de cultura de 96 poços empoliestireno pré-revestida com poli-L ou D-Iisina (Falcon n° de catálogo 35-3075, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, E.U.A., revestido compoli-L-lisina usando-se o método mostrado abaixo, ou ambientes celularesBIOCOAT™ de equipamento de plaqueamento de células revestido com Poli-D-lisina de 96 poços, n° de catálogo 35-6461, Becton Dickinson Labware,Franklin Lakes, NJ, E.U.A.). O revestimento com Poli-L-Iisina foi realizadocomo a seguir. 100 μg/ml de uma solução de poli-L-lisina (SIGMA P2636, St.Louis, MO, E.U.A.) foi preparada assepticamente com um tamponador deborato 0,15 M (pH 8,5). 100 μl/poço de uma solução foram adicionados àplaca de cultura em poliestireno com 96 poços e incubados à temperaturaambiente durante uma ou mais horas ou a 4°C de um dia para o outro oudurante mais tempo. A placa de cultura em poliestireno, com 96 poços,revestida, foi lavada com água estéril quatro ou mais vezes, e, depois, secadaou enxaguada com, por exemplo, PBS estéril ou meio, e usada paraplaqueamento de células. As células plaqueadas foram cultivadas na placa decultura a 37°C em 5% de C02-95% de ar durante um dia. Em seguida, aquantidade total do meio foi substituída por um meio Neurobasal™/B27/2-ME fresco, e, depois, as células foram cultivadas durante mais três dias.
Adição de compostos
A droga foi usada na placa de cultura no dia 4 da cultura,como a seguir. A quantidade total do meio foi removida dos poços, eadicionou-se a isto 180 μΐ/poço de meio Neurobasal não contendo 2-ME econtendo 2% de B-27 (Neurobasal/B27). Uma solução do composto de testeem sulfóxido de dimetila (abreviado a seguir como DMSO) foi diluída comNeurobasal/B27 a 10 vezes da concentração final. Adicionou-se 20 μΐ/poço dadiluição e misturou-se isto suficientemente com o meio. A concentração finalde DMSO foi de 1% ou menos. adicionou-Se apenas DMSO ao grupo decontrole.
Retirada de amostra
As células foram cultivadas durante três dias após adição docomposto, e recolheu-se a quantidade total do meio. O meio resultante foiusado como uma amostra de ELISA. A amostra não foi diluída para mediçãocom ELISA de Αβχ-42 e diluída a 5 vezes com um diluente fornecido comum kit ELISA para medição de Αβχ-40 com ELISA.Avaliação da sobrevida das células
A sobrevida das células foi avaliada por meio de um ensaioMTT de acordo com o procedimento a seguir. Após coleta do meio,adicionou-se às células 100 μL/poço de um meio pré-aquecido.Adicionalmente, adicionou-se aos poços 8 μL/poço de uma solução de 8mg/ml de MTT (SIGMA M2128, St. Louis, MO, E.U.A.) em D-PBS(-)(solução salina tamponada com fosfato Dulbecco, SIGMA D8537, St. Louis,MO, E.U.A.). A placa de cultura em poliestireno com 96 poços foi incubadaem um incubador a 37°C em 5% de C02-95% de ar durante 20 minutos.Adicionou-se a isto 100 μL/poço de um tamponador de Iise MTT, e cristais deformazano MTT foram dissolvidos suficientemente no tamponador noincubador a 37°C em 5% de C02-95% de ar. Em seguida, mediu-se aabsorbância a 550 nm em cada poco. O tamponador de Iise MTT foipreparado como a seguir. 100 g de SDS (dodecil sulfato de sódio (laurilsulfato de sódio), WAKO 191-07145, Osaka, Japão) foram dissolvidos emuma solução mista de 250 ml de Ν,Ν-dimetilformamida (WAKO 045-02916,Osaka, Japão) com 250 ml de água destilada. Adicionou-se também 350 μΐ decada um de ácido clorídrico concentrado e ácido acético concentrado àsolução para que a solução possa apresentar um pH final de cerca 4,7.
Durante a medição, poços não apresentando célulasplaqueadas e contendo apenas o meio e solução MTT foram ajustados comofundo (bkg [background]). Os valores medidos foram aplicadosrespectivamente na formula a seguir incluindo a subtração de valores defundo [bkg] dos mesmos. Assim, calculou-se a proporção contra o grupo decontrole (grupo não tratado com a droga, CTRL) (% do CTRL) para compararas atividades de sobrevida de células.
% do CTRL = ((A550_amostra-A550_bkg)/(A550_CTRL- A550_bkg)) χ 100(A550_amostra: absorbância a 550 nm do poço de amostra, A550_bkg:absorbância a 550 nm de poço de fiando, A550 CTRL: absorbância a 550 nmde poço de grupo de controle)
ELISA de Αβ
Para ELISA de Αβ, usou-se o kit ELISA Wako (90-62601)para β-amilóide de humano/rato (42) e o kit ELISA para β-amilóide dehumano/rato (40) Wako (94-62501) da Wako Pure Chemical Industries, Ltd.,ou kit de ensaio para β amilóide humano (1-42) (7711) e kit de ensaio para βamilóide humano (1-40) (7713) da Immuno-Biological Laboratories, Co., Ltd.(IBL Co., Ltd.). ELISA de Αβ foi realizado de acordo com os protocolosrecomendados pelos fabricantes (métodos descritos nos documentos anexos).No entanto, a curva de calibração de Αβ foi criada usando-se o peptídeo beta-amilóide 1-42, rato e peptídeo beta-amilóide 1-40, rato (Calbiochem, 71596 ,71593 ). Os resultados são mostrados na Tabela 1 como percentual daconcentração de Αβ no meio do grupo de controle (% do CTRL).
(2) Os resultados de medição são mostrados nas Tabelas de 1 a3 como percentual da concentração de Αβ no meio do grupo de controle (%do CTRL).
Tabela 1
<table>table see original document page 398</column></row><table>Tabela 2
<table>table see original document page 399</column></row><table>
Os resultados das Tabelas de 1 a 3 confirmaram que ocomposto da presente invenção tem um efeito sobre a redução da produção deΑβ42.
Assim, o composto da fórmula geral (I) ou salfarmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a presente invençãotêm efeito de reduzir a produção de Αβ42. Assim, a presente invenção podeproporcionar, particularmente, um agente profilático ou terapêutico para umadoença neurodegenerativa causada por Αβ, como mal de Alzheimer ousíndrome de Down.
Aplicabilidade industrial
O composto da fórmula geral (I) da presente invenção tem umefeito de reduzir a produção de Αβ40 e Αβ42, e, portanto, é particularmenteútil como um agente profilático ou terapêutico para uma doençaneurodegenerativa causada por Αβ, como mal de Alzheimer ou síndrome deDown.

Claims (42)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, o composto caracterizado pelo fato de que é representado pelafórmula (I):Fórmula 1<formula>formula see original document page 401</formula>em queAr1 representa um grupo imidazolila, grupo triazolila ou grupotetrazolila que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados doGrupo Substituinte Al,Ar2 representa um grupo fenila, grupo pirimidinila ou grupopiridinila que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados doGrupo Substituinte A2,X1 representa -C=C- ou -CR3=CR4- ou -CR5= (em que R3, R4 eR5 são iguais ou diferentes e cada um representa um substituinte selecionadodo Grupo Substituinte A3), eHet é monovalente ou divalente e representa(1) um grupo heterocíclico aromático com 5 membros,(2) um grupo heterocíclico aromático com 5 membroscondensado com um grupo de anel hidrocarboneto não-aromático com de 6 a-14 membros or(3) um grupo de anel heterocíclico aromático com 5 membroscondensado com um grupo heterocíclico não-aromático com de 5 a 14membros,que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A4.Grupo Substituinte Al: (1) um átomo de hidrogênio, (2) umátomo de halogênio, (3) um grupo ciano, (4) um grupo nitro, (5) um grupoC3-8 cicloalquila, (6) um grupo C2-6 alquenila, (7) m grupo C2-6 alquinila,(8) um grupo C1-6 alcóxi, (9) um grupo C3-8 cicloalcóxi, (10) um grupoformila, (11) um grupo C1-6 alquilcarbonila e (12) um grupo C1-6 alquila(em que o grupo C1-6 alquila pode ser substituído por de 1 a 3 substituintesselecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupohidroxila, um grupo ciano, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C3-8 cicloalquilae um grupo C1-6 alquilcarbonila).Grupo Substituinte A2: (1) um átomo de hidrogênio, (2) umátomo de halogênio, (3) um grupo hidroxila, (4) um grupo ciano, (5) umgrupo C1-6 alcóxi (em que o grupo C1-6 alcóxi pode ser substituído por de 1a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo dehalogênio, um grupo ciano, um grupo C1-6 alquila, um grupo C2-6 alquenila,um grupo C2-6 alquinila e um grupo C3-8 cicloalquila), (6) um grupo C3-8cicloalcóxi, (7) um grupo C2-6 alquenilóxi e (8) um grupo C2-6 alquinilóxi.Grupo Substituinte A3: (1) um átomo de hidrogênio, (2) umátomo de halogênio, (3) um grupo de anel hidrocarboneto aromático com de 6a 14 membros que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionadosdo Grupo Substituinte A5, (4) um grupo heterocíclico aromático com de 5 a-14 membros que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionadosdo Grupo Substituinte A5, (5) um grupo Cl-6 alquila (em que o grupo Cl-6alquila pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupoque consiste de um grupo formila, um átomo de halogênio, um grupohidroxila, um grupo hidroxila apresentando um grupo protetor, um grupociano, um grupo C2-6 alquenila, um grupo C2-6 alquinila, um grupo C3-8cicloalquila, um grupo Cl-6 alcóxi, um grupo Cl-6 alquiltio, um grupo Cl-6alquilsulfinila, um grupo Cl-6 alquilsulfonila, um grupo Cl-6 alquilcarbonila,um grupo amino (em que o grupo amino pode ser substituído por de 1 a 2 deum grupo Cl-6 alquila opcionalmente apresentando de 1 a 3 átomos dehalogênio), um grupo de anel hidrocarboneto aromático com de 6 a 14membros que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados doGrupo Substituinte A5, um grupo heterocíclico aromático com de 5 a 14membros que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados doGrupo Substituinte A5, um grupo de anel hidrocarboneto não-aromático comde 6 a 14 membros que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintesselecionados do Grupo Substituinte A5, um grupo heterocíclico não-aromático com de 5 a 14 membros que pode ser substituído por de 1 a 3substituintes selecionados do Grupo Substituinte A5, e -X-A (em que Xrepresenta um grupo imino, -O- ou -S-, e A representa um grupo de anelhidrocarboneto aromático com de 6 a 14 membros ou grupo heterocíclicoaromático com de 5 a 14 membros que pode ser substituído por de 1 a 3substituintes selecionados do Grupo Substituinte A5)) e (6) um grupo C1-6alcóxi que pode ser substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio.Grupo Substituinte A4: (1) um átomo de hidrogênio, (2) umátomo de halogênio, (3) um grupo hidroxila, (4) um grupo ciano, (5) umgrupo nitro, (6) um grupo C3-8 cicloalquila, (7) um grupo C2-6 alquenila quepode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A5, (8) m grupo C2-6 alquinila que pode ser substituído por de 1a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A5, (9) um grupo C3-8cicloalcóxi, (10) um grupo C3-8 cicloalquiltio, (11) um grupo formila, (12)um grupo C1-6 alquilcarbonila que pode ser substituído por de 1 a 3substituintes selecionados do Grupo Substituinte A5, (13) um grupo Cl-6alquiltio que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados doGrupo Substituinte A5, (14) um grupo Cl-6 alquilsulfinila que pode sersubstituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A5,(15) um grupo Cl-6 alquilsulfonila que pode ser substituído por de 1 a 3substituintes selecionados do Grupo Substituinte A5, (16) um grupohidroxiimino, (17) um grupo Cl-6 alcoxiimino, (18) um grupo Cl-6 alquilaque pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte Α5, (19) um grupo C1-6 alcóxi que pode ser substituído por de 1a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A5, (20) um grupoamino que pode ser substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados doGrupo Substituinte A5, (21) um grupo carbamoíla que pode ser substituídopor 1 ou 2 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A5, (22) umgrupo de anel hidrocarboneto aromático com de 6 a 14 membros que pode sersubstituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A5,(23) um grupo heterocíclico aromático com de 5 a 14 membros que pode sersubstituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A5,(24) um grupo de anel hidrocarboneto não-aromático com de 6 a 14 membrosque pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A5, (25) um grupo heterocíclico não-aromático com de 5 a 14membros que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados doGrupo Substituinte A5, (26) um grupo C2-6 alquenilóxi, (27) um grupo C2-6alquinilóxi, (28) um grupo C3-8 cicloalquilsulfinila, (29) um grupo C3-8cicloalquilsulfonila, (30) -X-A (em que X representa um grupo imino, -O- ou-S-, e A representa um grupo de anel hidrocarboneto aromático com de 6 a 14membros ou grupo heterocíclico aromático com de 5 a 14 membros que podeser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo SubstituinteA6), (31) -CO-A (em que A é como definido acima), (32) =CH-A (em que Aé como definido acima), (33) um grupo carboxila e (34) um grupo C1-6alcoxicarbonila.Grupo Substituinte A5: (1) um átomo de hidrogênio, (2) umátomo de halogênio, (3) um grupo hidroxila, (4) um grupo ciano, (5) umgrupo nitro, (6) um grupo C3-8 cicloalquila, (7) um grupo C2-6 alquenila, (8)m grupo C2-6 alquinila, (9) um grupo C3-8 cicloalcóxi, (10) um grupo C3-8cicloalquiltio, (11) um grupo formila, (12) um grupo C1-6 alquilcarbonila,(13) um grupo C1-6 alquiltio, (14) um grupo C1-6 alquilsulfmila, (15) umgrupo C1-6 alquilsulfonila, (16) um grupo hidroxiimino, (17) um grupo C1-6alcoxiimino, (18) um grupo C1-6 alquila (em que o grupo C1-6 alquila podeser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo SubstituinteA6, um grupo de anel hidrocarboneto aromático com de 6 a 14 membros (emque o grupo de anel hidrocarboneto aromático com de 6 a 14 membros podeser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo SubstituinteA6) e um grupo heterocíclico aromático com de 5 a 14 membros (em que ogrupo heterocíclico aromático com de 5 a 14 membros pode ser substituídopor de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A6)), (19) umgrupo C1-6 alcóxi (em que o grupo C1-6 alcóxi pode ser substituído por de 1a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A6, um grupo de anelhidrocarboneto aromático com de 6 a 14 membros (em que o grupo de anelhidrocarboneto aromático com de 6 a 14 membros pode ser substituído por de-1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A6) e um grupoheterocíclico aromático com de 5 a 14 membros (em que o grupoheterocíclico aromático com de 5 a 14 membros pode ser substituído por de 1a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A6)), (20) um grupoamino que pode ser substituído por 1 ou 2 grupos alquila C1-6, (21) um grupocarbamoíla que pode ser substituído por 1 ou 2 grupos alquila C1-6, (22) umgrupo de anel hidrocarboneto aromático com de 6 a 14 membros que pode sersubstituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A6,(23) um grupo heterocíclico aromático com de 5 a 14 membros que pode sersubstituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A6,(24) um grupo de anel hidrocarboneto não-aromático com de 6 a 14 membrosque pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A6, (25) um grupo heterocíclico não-aromático com de 5 a 14membros que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados doGrupo Substituinte A6, (26) um grupo C2-6 alquenilóxi, (27) um grupo C2-6alquinilóxi, (28) um grupo C3-8 cicloalquilsulfinila, (29) um grupo C3-8cicloalquilsulfonila, (30) -X-A (em que X representa um grupo imino, -O- ou-S-, e A representa um grupo de anel hidrocarboneto aromático com de 6 a 14membros ou grupo heterocíclico aromático com de 5 a 14 membros que podeser substituído por de 1 a 3 substituintes que pode ser substituído por de 1 a 3substituintes selecionados do Grupo Substituinte A6), (31) -CO-A (em que Aé como definido acima) e (32) =CH-A (em que A é como definido acima).Grupo Substituinte A6:(1) um átomo de hidrogênio, (2) um átomo de halogênio, (3)um grupo hidroxila, (4) um grupo ciano, (5) um grupo amino que pode sersubstituído por 1 ou 2 grupos alquila C1-6, (6) um grupo C1-6 alquila(em queo grupo C1-6 alquila pode ser substituído por de 1 a 3 substituintesselecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupohidroxila, um grupo ciano, um grupo amino que pode ser substituído por 1 ou- 2 grupos alquila C1-6) e (7) um grupo C1-6 alcóxi (em que o grupo C1-6alcóxi pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupoque consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano,um grupo amino que pode ser substituído por 1 ou 2 grupos alquila C1-6).
2. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Arj é umgrupo imidazolila ou um grupo triazolila.
3. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Ari é umgrupo imidazolila.
4. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelofato de que Ar1 é substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupoque consiste de (1) um átomo de hidrogênio, (2) um átomo de halogênio, (3)um grupo C3-8 cicloalquila, (4) um grupo C2-6 alquenila, (5) m grupo C2-6alquinila e (6) um grupo C1-6 alquila (em que o grupo C1-6 alquila pode sersubstituído por de 1 a 3 átomos de halogênio).
5. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelofato de que Ari é substituído por um grupo C1-6 alquila.
6. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelofato de que Ar2 é um grupo pirimidinila.
7. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelofato de que Ar2 é um grupo piridinila.
8. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelofato de que Ar2 é um grupo fenila.
9. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e de 6 a 8, caracterizadopelo fato de que Ar2 é substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados dogrupo que consiste de (1) um átomo de hidrogênio, (2) um átomo dehalogênio, (3) um grupo hidroxila, (4) um grupo ciano, (6) um grupo C1-6alcóxi (em que o grupo C1-6 alcóxi pode ser substituído por de 1 a 3substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo C1-6 alquila,um grupo C2-6 alquenila, um grupo C2-6 alquinila e um grupo C3-8cicloalquila), (7) um grupo C2-6 alquenilóxi e (8) um grupo C2-6 alquinilóxi.
10. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e de 6 a 9, caracterizadopelo fato de que Ar2 é substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados dogrupo que consiste de (1) um átomo de hidrogênio, (2) um átomo dehalogênio, (3) um grupo ciano e (4) um grupo C1-6 alcóxi.
11. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e de 6 a 10, caracterizadopelo fato de que Ar2 é substituído por um grupo C1-6 alcóxi.
12. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X1 é -C=C-ou -CR =CR - (em que R e R são iguais ou diferentes e cada um representaum substituinte selecionado do Grupo Substituinte A3).
13. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Xi é -CR5=(em que R5 representa um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A3).
14. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1 ou 12, caracterizado pelo fato de que Xi é-C=C-.
15. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1 ou 12, caracterizado pelo fato de que Xirepresenta -CR3=CR4- (em que R3 e R4 são iguais ou diferentes e cada umrepresenta um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A3).
16. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, 12 ou 15, caracterizado pelo fato de que X1representa -CR3=CR4- (em que R3 e R4 representam (1) um átomo dehidrogênio, (2) um grupo C1-6 alquila ou (3) um grupo C1-6 alcóxi, ou (4)um átomo de halogênio).
17. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, 12, 15 ou 16, caracterizado pelo fato de queX1 é -CH=CH-.
18. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Het émono valente e é (1) um grupo heterocíclico aromático com 5 membros, (2)um grupo heterocíclico aromático com 5 membros condensado com um grupode anel hidrocarboneto não-aromático com de 6 a 14 membros ou (3) umgrupo heterocíclico aromático com 5 membros condensado com um grupoheterocíclico não-aromático com de 5 a 14 membros, que pode ser substituídopor de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A4 comodescrito na reivindicação 1.
19. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Het édivalente e é (1) um grupo heterocíclico aromático com 5 membros, (2) umgrupo heterocíclico aromático com 5 membros condensado com um grupo deanel hidrocarboneto não-aromático com de 6 a 14 membros ou (3) um grupoheterocíclico aromático com 5 membros condensado com um grupoheterocíclico não-aromático com de 5 a 14 membros, que pode ser substituídopor de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A4 descrito nareivindicação 1.
20. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1 ou 18, caracterizado pelo fato de que Het éum grupo heterocíclico aromático com 5 membros representado pela fórmula:Fórmula 2<formula>formula see original document page 409</formula>em que Yi e Y2 são iguais ou diferentes e cada um representa um grupometina ou um átomo de carbono, um grupo imino ou um átomo de nitrogênio,um átomo de oxigênio, ou um átomo de enxofre.
21. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e de 18 a 20, caracterizadopelo fato de que Het é um grupo imidazolila, um grupo tetrazolila ou umgrupo triazolila.
22. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, 18, 20 ou 21, caracterizado pelo fato de queHet é um grupo imidazolila ou grupo triazolila que pode ser substituído por 1ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de (1) um grupo C1-6alquila (em que o grupo C1-6 alquila pode ser substituído por de 1 a 3substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio,um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcóxi, um grupode anel hidrocarboneto aromático com de 6 a 14 membros (em que o grupo deanel hidrocarboneto aromático com de 6 a 14 membros pode ser substituídopor de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo dehalogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila (em que o grupo C1-6alquila pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupoque consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila e um grupo C1-6alcóxi) e um grupo C1-6 alcóxi (em que o grupo C1-6 alcóxi pode sersubstituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste deum átomo de halogênio, um grupo hidroxila e um grupo C1-6 alcóxi)) e umgrupo heterocíclico aromático com de 5 a 14 membros (em que o grupoheterocíclico aromático com de 5 a 14 membros pode ser substituído por de 1a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo dehalogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila (em que o grupo C1-6alquila pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupoque consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila e um grupo C1-6alcóxi) e um grupo C1-6 alcóxi (em que o grupo C1-6 alcóxi pode sersubstituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste deum átomo de halogênio, um grupo hidroxila e um grupo C1-6 alcóxi))), (2)um grupo C1-6 alcoxicarbonila, (3) um grupo carboxila, (4) um grupocarbamoíla que pode ser substituído por um grupo C1-6 alquilaopcionalmente apresentando de 1 a 3 átomos de halogênio, (5) um grupo deanel hidrocarboneto aromático com de 6 a 14 membros (em que o grupo deanel hidrocarboneto aromático com de 6 a 14 membros pode ser substituídopor de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo dehalogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila (em que o grupo C1-6alquila pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupoque consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila e um grupo C1-6alcóxi) e um grupo C1-6 alcóxi (em que o grupo C1-6 alcóxi pode sersubstituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste deum átomo de halogênio, um grupo hidroxila e um grupo C1-6 alcóxi)) e (6)um grupo heterocíclico aromático com de 5 a 14 membros (em que o grupoheterocíclico aromático com de 5 a 14 membros pode ser substituído por de 1a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo dehalogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila (em que o grupo C1-6alquila pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupoque consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila e um grupo C1-6alcóxi), um grupo C1-6 alcóxi (em que o grupo C1-6 alcóxi pode sersubstituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste deum átomo de halogênio, um grupo hidroxila e um grupo C1-6 alcóxi) e umátomo de halogênio), ou um grupo representado pela fórmula:Fórmula 3<formula>formula see original document page 411</formula>que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A4,em que Y3 representa um grupo metina ou um átomo de nitrogênio.
23. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, 19 ou 21, caracterizado pelo fato de que Heté representado pela fórmula:Fórmula 4<formula>formula see original document page 412</formula>que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A4, em que X2 representa um átomo de oxigênio ou um grupometileno, e Y4 e Y5 são iguais ou diferentes e cada um representa um grupometina ou um átomo de nitrogênio.
24. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, 19, 21 ou 23, caracterizado pelo fato de queHet é representado pela fórmula:Fórmula 5<formula>formula see original document page 412</formula>que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A4.
25. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, 19, 21 ou 23, caracterizado pelo fato de queHet é um grupo representado pela fórmula:Fórmula 6<formula>formula see original document page 412</formula>que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A4.
26. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, 19, 21 ou 23, caracterizado pelo fato de queHet é representado pela fórmula:Fórmula 7<formula>formula see original document page 413</formula>que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A4.
27. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, 18, 20 ou 21, caracterizado pelo fato de queHet é um grupo representado pela fórmula:Fórmula 8<formula>formula see original document page 413</formula>que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A4, em que ... representa uma ligação simples ou uma duplaligação, X3 representa um grupo metina ou grupo metileno, um grupo imino,um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre ou -SO2-, que pode sersubstituído por um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A4, Y6representa um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio, e na e nbrepresentam independentemente um número inteiro de 0 a 3.
28. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que Het é umgrupo representado pela fórmula:Fórmula 9que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A4,em que R6 e R7 são iguais ou diferentes e cada um representa um substituinteselecionado do Grupo Substituinte A4, X3 é como definido na reivindicação 27, e nc representa um número inteiro de O a 2.
29. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que R6representa um grupo de anel hidrocarboneto aromático com de 6 a 14membros ou grupo heterocíclico aromático com de 5 a 14 membros que podeser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A4.
30. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que R6representa um grupo fenila, grupo piridinila ou grupo nafitila que pode sersubstituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de(1) um átomo de hidrogênio, (2) um átomo de halogênio, (3) um grupo ciano,(4) um grupo C1-6 alcóxi (em que o grupo C1-6 alcóxi pode ser substituídopor de um a três átomos de halogênio), (5) um grupo C1-6 alquila (em que ogrupo C1-6 alquila pode ser substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio, e(6) um grupo amino que pode ser substituído por um ou dois grupos alquilaCl-6.
31. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que R7representa um grupo substituinte selecionado do grupo que consiste de (1) umátomo de hidrogênio, (2) um átomo de halogênio, (3) um grupo hidroxila, (4)um grupo ciano, (5) um grupo C1-6 alquila, (6) um grupo C2-6 alquenila, (7)m grupo C2-6 alquinila, (8) um grupo C1-6 alcóxi e (9) um grupo C1-6alcóxi, e (9)um grupo amino que pode ser substituído por 1 ou 2 gruposalquila C1-6.
32. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, 18 ou 21, caracterizado pelo fato de que Heté um grupo representado pela fórmula:Fórmula 10<formula>formula see original document page 415</formula>que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A4,em que lid representa um número inteiro de 0 a 3.
33. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, 18, 20 ou 21, caracterizado pelo fato de queHet é um grupo representado pela fórmula:Fórmula 11<formula>formula see original document page 415</formula>que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A4,em que representa uma ligação simples ou uma dupla ligação, X4 representaum grupo metina ou grupo metileno, um grupo imino, um átomo de oxigênio,um átomo de enxofre ou -SO2-, que pode ser substituído por um substituinteselecionado do Grupo Substituinte A4, Y7 representa um átomo de carbono ouum átomo de nitrogênio, e ne e nf representam independentemente um númerointeiro de 0 a 3.
34. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que Het é umgrupo representado pela fórmula:Fórmula 12<formula>formula see original document page 416</formula>que pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do GrupoSubstituinte A4,em que R8 e R9 são iguais ou diferentes e cada um representa um substituinteselecionado do Grupo Substituinte A4, X4 é o mesmo como definido nareivindicação 33, e ng representam um número inteiro de 0 a 2.
35. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que R8representa um grupo de anel hidrocarboneto aromático com de 6 a 14membros ou grupo heterocíclico aromático com de 5 a 14 membros que podeser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo SubstituinteA4.
36. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que R8representa um grupo fenila, grupo piridinila ou grupo naftila que pode sersubstituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de(I) um átomo de hidrogênio, (2) um átomo de halogênio, (3) um grupo ciano,(4) um grupo C1-6 alcóxi (em que o grupo C1-6 alcóxi pode ser substituídopor de 1 a 3 átomos de halogênio), (5) um grupo C1-6 alquila (em que ogrupo C1-6 alquila pode ser substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio, e(6) um grupo amino que pode ser substituído por de 1 a 2 grupos alquila C1-6.
37. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que R9representa um grupo substituinte selecionado do grupo que consiste de (1) umátomo de hidrogênio, (2) um átomo de halogênio, (3) um grupo hidroxila, (4)um grupo ciano, (5) um grupo C1-6 alquila, (6) um grupo C2-6 alquenila, (7)m grupo C2-6 alquinila, (8) um grupo C1-6 alcóxi, e (9) um grupo amino quepode ser substituído por 1 ou 2 grupos alquila C1-6.
38. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 37, caracterizado pelofato de que Ar1 é ligado a Ar2 através de um átomo no grupo imidazolila,grupo triazolila ou grupo tetrazolila representado por Arj que pode sersubstituído por substituintes e um átomo no grupo fenila, grupo pirimidinilaou grupo piridinila representado por Ar2 que pode ser substituído porsubstituintes; Ar2 é ligado a X1 através de um átomo no grupo fenila, grupopirimidinila ou grupo piridinila representado por Ar2 que pode ser substituídopor substituintes; e Het monovalente é ligado a -C=C- ou -CR3=CR4- de X1,ou Het divalente é ligado a -CR5= de X1.
39. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto éselecionado do grupo a seguir:- 1) 4-(4-fluorofenil)-2- {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 H-imidazol,- 2) 4-(4-fluorofenil)-2- {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -1 -metil-1 H-imidazol,- 3 ) 2-{(E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 -metil-5-fenil-1 H-imidazol,- 4) 2- { (E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -4-fenil-1H-imidazol,-5 ) 2- { (E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 -metil-4-fenil- lH-imidazol,-6) 5 -(4-fluorofenil)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -1 H-imidazol-4-carboxilato de metila,-7) 5-(4-fluorofenil)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-(lH-imidazol-4-il)metanol,-8) ácido 5 -(4-fluorofenil)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 H-imidazol-4-carboxílico,-9) (2-cloroetil)amida de ácido 5-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} - lH-imidazol-4-carboxílico,-10) 1 -(4-fluorofenil)-3- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil- lH-imidazol-1 --11)fenil] vinil} -6,7-diidro-5H-imidazo[ 1,5 -a]pirazin-8-ona,-11) 1 -(4-fluorofenil)-3- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil- lH-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-7-metil-6,7-diidro-5H-imidazo[l,5-a]pirazin-8-ona,-12) 1 -(4-fluorofenil)-3 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -5,6-diidroimidazo [5,1 -c] [ 1,4]oxazin-8-ona,-13) 1 -(4-fluorofenil)-3 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5,6-diidro- 8H-imidazo [5,1 -c] [ 1,4] oxazina,-14) 2- { 4-(4-fluorofenil)-5 -metoximetil-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} imidazol-1 -il} etanol,-15) 1 -(4-fluorofenil)-3 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-7-metil-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,5-a]pirazina,-16) 3 -(3 -fluorofenil)-5 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-4H-[l,2,4]triazol,-17) 3 -(4-fluorobenzil)-5 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-4H-[l,2,4]triazol,-18) 3 -(4-fluorofenil)-8- {1 - [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridina,19. 2-(4-fluorofenil)-8-{1 -[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridina,20. 2-(4-fluorofenil)-8-{1 -[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]-(E)-metilideno} -5,6,7,8-tetraidro [ 1,2,4]triazolo [ 1,5-a]piridina,21. 3-(4-fluorofenil)-8- {1 -[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridino-2-carboxilato de metila,22. 2-(4-fluorofenil)-8-{1 -[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridino-3-carboxilato de metila,23. {3-(4-fluorofenil)-8- {1 -[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol- l-il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridin-2-il}metanol,24. {2-(4-fluorofenil)-8-{1 -[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridin-3-il]metanol,25. ácido 3-(4-fluorofenil)-8- {1 -[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridino-2-carboxílico,26. dimetilamida de ácido 3-(4-fluorofenil)-8-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridino--2-carboxílico,27. metilamida de ácido 3-(4-fluorofenil)-8-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridino--2-carboxílico,28. amida de ácido 3-(4-fluorofenil)-8-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridino-2-carboxílico,29. 1 -(4-fluorobenzil)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil- lH-imidazol-1 -il)fenil]vinil]-4,5-dimetil- lH-imidazol,30. 8- {1 - [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] -(E)-metilideno } -2-piridin-4-il-5,6,7,8-tetraidroimidazo[ 1,2-a]piridina,31. 3-[ 1 -(4-fluorofenil)etil]-5- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil- lH-imidazol-1-il)fenil]vinil}-4H-[l,2,4]triazol,- 32) 3 - [2-(4-fluorofenil)etil] -5 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -4H-[ 1,2,4]triazol,- 33 ) 4-(4-fluorobenzil)-2- {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 H-imidazol,- 34) 5-(4-fluorobenzil)-3-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 -metil-1H- [ 1,2,4]triazol,- 35) 3 -(4-fluorobenzil)-5 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 -metil-1H- [ 1,2,4]triazol,- 36) (+)-3 - [ 1 -(4-fluorofenil)etil] -5 - {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-- 1 -il)fenil] vinil} -4H-[ 1,2,4]triazol,- 37) (-)-3-[ 1 -(4-fluorofenil)etil]-5-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -4H- [ 1,2,4]triazol,- 38) 5-[ 1 -(4-fluorofenil)etil] -3 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 -metil-1H- [ 1,2,4]triazol,- 39) 3- [ 1 -(4-fluorofenil)etil] -5 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 -metil-1 H-[ 1,2,4]triazol,- 40) 5 - [ 1 -(4-fluorofenil)etil] -3 - {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 -metil-1H- [ 1,2,4]triazol,- 41) 3-[ 1 -(4-fluorofenil)etil] -5 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 -metil-1 H-[ 1,2,4]triazol,- 42) (+)-3-[ 1 -(4-fluorofenil)etil] -5 - {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-- 1 -il)fenil] vinil} -4-metil-4H- [ 1,2,4]triazol,- 43) (-)-3-[ 1 -(4-fluorofenil)etil]-5-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -4-metil-4H- [ 1,2,4]triazol,- 44) 3 - {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5 -(1 -feniletil)-4H-[l,2,4]triazol,- 45) 3- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -1 -metil-5-( 1 -feniletil)-lH-[l ,2,4]triazol,- 46) 5 - { (E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -1 -metil-3 -(1 -feniletil)-1H- [ 1,2,4]triazol,- 47) 3-(4-fluorofenil)-5-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil] vinil} -4H- [ 1,2,4]triazol,- 48) 5 -(4-fluorofenil)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-4-metil-lH-imidazol,- 49) 3- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -5-(1 -metil-1 -feniletil)-4H-[l ,2,4]triazol,- 50) 3 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 -fenil-- 5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,5-a]piridina,- 51) (+)-8-(4-fluorofenil)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,- 52) (-)- 8-(4-fluorofenil)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]tríazolo[l,5-a]piridina,- 53) (+)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,- 54) (-)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,- 55) (+)-5 -(4-fluorofenil)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,- 56) (-)-5-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,- 57) (+)-2-{ (Z)-1 -fluoro-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -- 8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,- 58) (-)-2-{(Z)-1 -fluoro-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-- 8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,- 59) (+)-2-{(E)-2-[5-metóxi-6-(4-metil-lH-imidazol-l-il)piridin-3-il]vinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,- 60) (-)-2-{ (E)-2-[5 -metóxi-6-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)piridin-3 -il] vinil} -8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,61.) (+)-2-{(E)-2-[3-fluoro-4<4-metíl-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,62.) (-)-2-{(E)-2-[3-fluoro-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,63.) (+)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(2,4,6-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,64.) (-)-2- {(E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(2,4,6-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,65.) 7-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -6,7-diidro-5H-pirrolo[ 1,2-b] [ 1,2,4]triazol-7-ol,66.) (-)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(3,4,5 -trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,67.) (+)-2- {(E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,68.) (+)-2- {(E)-2-[2-fluoro-5-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}--8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,69.) (-)-2- {(E)-2-[2-fluoro-5-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} --8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,70.) (-)- 8-(4-fluorofenil)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,71.) (+)-8-(4-fluorofenil)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil- lH-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,72.) (+)-8-fluoro-8-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,73.) (-)-8-fluoro-8-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol--l-il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,74.) 8-(4-fluorofenil)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil- lH-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6-diidro[l,2,4]tríazolo[l,5-a]piridina,75.) (-)-2- {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetraidro-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,- 76) (+)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetraidro-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridina,- 77) (-)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6-diidro-8H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -c] [ 1,4]oxazina,- 78) (+)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(3^trifluorofenil)-5,6-diidro-8H-[l,2,4]triazolo[5,l-c][l,4]oxazina,- 79) (-)-8-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,- 80) (+)-8-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,- 81) 2-(4-fluorobenzil)-8-{1 -[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,- 82)3-(4-fluorobenzil)-8-{1 - [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina,- 83) 3 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil }-5-((S)-I-feniletil)-4H-[l ,2,4]triazol,- 84) 3 - {(E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5 -((R)-1 -feniletil)-4H-[ 1,2,4]triazol,- 85) (-)-8-(4-fluorofenil)-8-metóxi-2- {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1H-imidazol-l-il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,- 86) (+)-8-(4-fluorofenil)-8-metóxi-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5,6,7,8-tetraidro [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridina,- 87) (-)-8-metóxi-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -- 8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,- 88) (+)-8-metóxi-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-1-il)fenil]vinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,- 89) (-)-8-metóxi-2-{(E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} --8-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,90. (+)-8-metóxi-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(4-metoxifenil)-5,6J,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,91. 5 - [metóxi-(4-metoxifenil)metil] -3 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1H-[ 1,2,4]triazol,92. 7-(4-fluorofenil)-7-metóxi-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-6,7-diidro-5H-pirrolo[ 1,2-b] [ 1,2,4]triazol,93. 4-(4-fluorofenil)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil- ΙΗ-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 -(tetraidrofüran-2-ilmetil)-1 H-imidazol,94.4- {5 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -4H-[ 1,2,4]triazol-3 -il} -4-(3,4,5-trifluorofenil)butan-1 -ol,95. (+)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-fenil--5,6,7,8-tetraidro[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridino-8-carbonitrila,96. (-)-2- {(E)-2- [3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-fenil--5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridino-8-carbonitrila,97. (-)- 8-(4-fluorofenil)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6J,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridino-8-carbonitrila,98. (+)-8-(4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridino-8-carbonitrila^99. (+)-8-(4-fluorofenil)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil- ΙΗ-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ilamina,100. (-)- 8-(4-fluorofenil)-2- {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ilamina,101. 2-{(E)-2-[3-fluoro-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l ,2,4]triazolo[l ,5-a]piridina,102. (-)-2- { (E)-2- [3 -fluoro-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,103. (+)-2- { (E)-2- [3 -fluoro-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,- 104) 2-{(E)-2-[2-fluoro-5-metóxi-4-(4-metil-ΙΗ-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridina,- 105) (+)-2-{(E)-2-[2-fluoro-5-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,- 106) (-)-2-{(E)-2-[2-fluoro-5-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-- 8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,- 107) 2- {(Z)-1 -fluoro-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,- 108) (-)-2- {(Z)-1 -fluoro-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -- 8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,- 109) (+)-2- { (Z)-1 -fluoro-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-8-(4-fluorofenil)-5,6,73-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,- 110) (-)-2- {(E)-2-[5-metóxi-6-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)piridin-3-il]vinil} -8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,- 111) (+)-2-{(E)-2-[5-metóxi-6-(4-metil-lH-imidazol-l-il)piridin-3-il]vinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,- 112) (-)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[ 1,2-b] [ 1,2,4]triazol,- 113) (+)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[ 1,2-b] [ 1,2,4]triazol,- 114) (+)-2- { (E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[ 1,2-b] [ 1,2,4]triazol-7-ol,- 115) (-)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[l ,2-b] [ 1,2,4]triazol-7-ol,- 116) (+)-8-(3,4-difluorofenil)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil- ΙΗ-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,- 117) (-)-8-(3,4-difluorofenil)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,-118) 4-(4-fluorofenil)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-4,5,6,7-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina,-119) (+)-3-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-5-fenü^-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina,-120) (-)-3 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5 -fenil--5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina,-121) 4-cloro-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -1H-imidazol,-122) 4-(4-metoxifenil)-2- {(E)-2- [3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 H-imidazol,-123) 4-(3 -metoxifenil)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 H-imidazol,-124) 4-(2-metoxifenil)-2- { (E)-2- [3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -1 H-imidazol,-125) 4-(4-clorofenil)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-lH-imidazol,-126) 4-(4-bifenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-1-il)fenil] vinil} -1 H-imidazol,-127) 4-(4-propil)-2- {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-lH-imidazol,-128) (+)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(4-trifluorometoxifenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,-129) (-)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-l-il)fenil] vinil }-8-(4-trifluorometoxifenil)-5,6,7,8-tetraidro[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridina,-130) (+)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-naftalen-l-il-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,-131) (-)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-l-il)fenil] vinil}-8-naftalen-l-il-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,132.) (+)-2- { (Ε)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil}-8-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,133.) (-)-2- {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,134.) (+)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(4-trifluorometoxifenil)-5,6-diidro-8H-[l ,2,4]triazolo[5,1 -c] [ 1,4]oxazina,135.) (-)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(4-trifluorometoxifenil)-5,6-diidro-8H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -c] [ 1,4]oxazina,136.) (-)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-naftalen-1 -il-5,6,7,8-tetraidro[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridin-8-ol,137.) (+)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} - 8-naftalen-l-il-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,138.) (-)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -8-p-tolil--5,6-diidro-8H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -c] [ 1,4]oxazina,139.) (+)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-p-tolil-5,6-diidro-8H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -c] [ 1,4]oxazina,140.) (+)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(2,4,6-trifluorofenil)-5,6-diidro-8H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -c] [ 1,4]oxazina,141.) (-)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-(2,4,6-trifluorofenil)-5,6-diidro-8H-[l,2,4]triazolo[5,l-c][l,4]oxazina,142.) (+)-8-(4-bromofenil)-2-{ (E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6-diidro-8H-[l,2,4]triazolo[5,l-c][l,4]oxazina,143.) (-)-8-(4-bromofenil)-2- {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5,6-diidro-8H- [ 1,2,4]triazolo [5,1 -c] [ 1,4] oxazina,144.) (+)-8-(6-cloropiridin-3 -il)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol--1 -il)fenil] vinil} -5,6-diidro-8H- [ 1,2,4]triazolo [5,1 -c] [ 1,4]oxazina,145.) (-)-8-(6-cloropiridin-3-il)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5,6-diidro-8H- [ 1,2,4]triazolo[5,1 -c] [ 1,4]oxazina,146.) (+)-4-(2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5,6-diidro-8H-[l ,2,4]triazolo[5,1 -c] [ 1,4]oxazin-8-il)benzonitrila,- 147) (-)-4-(2- {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -5,6-diidro-8H-[l,2,4]triazolo[5,1 -c] [ 1,4]oxazin-8-il)benzonitrila,- 148) (+)-8-(4-clorofenil)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,- 149) (-)-8-(4-clorofenil)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,- 150) (+)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-p-tolil-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,- 151) (-)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-8-p-tolil-- 5,6,7,8-tetraidro[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridina,- 152) (+)-8-(4-clorofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,- 153) (-)-8-(4-clorofenil)-2- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil- lH-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,- 154) (+)-2- {(E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-p-tolil-5,6,7,8-tetraidro[l ,2,4]triazolo[l ,5-a]piridin-8-ol,- 155) (-)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-8-p-tolil-- 5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ol,- 156) (+)-4-{2-{ (E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -- 5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-il}benzonitrila,- 157) (-)-4- (2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -- 5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-il}benzonitrila,- 158) (+)-4- { 8-hidróxi-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]- 159) (-)-4- { 8-hidróxi-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-il}benzonitri^- 160) {4-{2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-il}fenil}dimetilamina,-161) (S)-8-(4-clorofenil)-3 - { (E)-2- [3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina,-162) (R)-8-(4-clorofenil)-3 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina,-163) (+)-3 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina,-164) (-)-3-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-8-(3,4,5-trifluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina,-165) (+)-3 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,1 -c] [ 1,2,4]triazol,-166) (-)-3- {(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,1 -c] [ 1,2,4]triazol,-167) (S)-3 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -9-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]azepina,-168) (R)-3 - { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -9-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]azepina,-169) (+)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -9-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]azepina,-170) (-)-2- {(E)-2-[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil} -9-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-[l,2,4]triazolo[l,5-a]azepina,-171) 3-(4-fluorofenil)-8-{1 -[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]-(E)-metilideno}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina,-172) (-)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-fenil--5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,-173) (+)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]vinil}-8-fenil--5,6,7,8-tetraidro[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridina,-174) (-)-8-(2-bromofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,-175) (+)-8-(2-bromofenil)-2-{(E)-2-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirídina,- 176) 8-(2-bromo-4-fluorofenil)-2-{ (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-l-il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,- 177) 8-(2-fluorofenil)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina,- 178) 2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetraidro[l ,2,4]triazolo[l ,5-a]piridina,- 179) 8-(3 -bromofenil)-2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]vinil}-5,6J,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina e- 180) 2- { (E)-2- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil] vinil} -8-(2-nitrofenil)-5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina.
40. Droga, caracterizada pelo fato de que compreende ocomposto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo como definido emqualquer uma das reivindicações de 1 a 39 como um ingrediente ativo.
41. Droga de acordo com a reivindicação 40 caracterizada pelofato de que é para prevenir ou tratar uma doença causada por beta-amilóide.
42. Droga de acordo com a reivindicação 41, caracterizadapelo fato de que a doença causada por beta-amilóide é mal de Alzheimer,demência, síndrome de Down ou amiloidose.
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