JP2019089710A - イミダゾール化合物及びこれを含有する医薬 - Google Patents
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Abstract
【課題】優れたAβ凝集阻害作用を有し、医薬として有用な新たな化合物の提供。【解決手段】式(1)で表されるイミダゾール化合物又はその塩。(A〜Cは各々独立にH又はC;X1及びX2は各々独立に−CH2−、−O−又は−S−;R1及びR2は各々独立に、置換/非置換の芳香族炭化水素基;R3はH又は直鎖/分岐鎖アルキル基;R4は直鎖/分岐鎖アルキル基又は環状アルキル基;R3とR4は隣接するNと一緒になって飽和複素環を形成してもよい;R5は直鎖/分岐鎖アルキル基又は環状アルキル基;R6及びR7はいずれか一方がH又はアルキル基;イミダゾール環内の破線は二重結合が一個存在)【選択図】なし
Description
本発明はイミダゾール化合物及びこれを含有するアルツハイマー病等のアミロイド沈着が関与する疾患の予防又は治療用医薬に関する。
アルツハイマー病は神経細胞の変性、脱落と共に老人斑の形成と神経原線維変化の病理学的特徴を有する神経変性疾患である。アルツハイマー病は記憶、認識、思考、判断等が進行的に損失する認知症状を引き起こし、最終的に死に至らせる。
脳内に沈着した老人斑を構成する主たる蛋白質はアミロイドβペプチド(Aβ)であり、39−43個のアミノ酸から成る。Aβは細胞毒性を示し、これによりアルツハイマー病が引き起こされると考えられている(非特許文献1)。細胞から分泌されるAβは主に40個或いは42個のアミノ酸から成るポリペプチドであり、特に42個から成るAβはより凝集性が強く早期に脳内に沈着すること、及び細胞毒性が強いことが知られている(非特許文献2)。従って、Aβの凝集を阻害する薬剤は、アルツハイマー病予防治療薬として期待されている。
脳内に沈着した老人斑を構成する主たる蛋白質はアミロイドβペプチド(Aβ)であり、39−43個のアミノ酸から成る。Aβは細胞毒性を示し、これによりアルツハイマー病が引き起こされると考えられている(非特許文献1)。細胞から分泌されるAβは主に40個或いは42個のアミノ酸から成るポリペプチドであり、特に42個から成るAβはより凝集性が強く早期に脳内に沈着すること、及び細胞毒性が強いことが知られている(非特許文献2)。従って、Aβの凝集を阻害する薬剤は、アルツハイマー病予防治療薬として期待されている。
Aβの部分配列であるL-[Lys-Leu-Val-Phe-Phe]は、Aβに対して凝集阻害活性を有することが知られている(非特許文献3)。また、本発明者は、環状オリゴペプチドやピコリン酸アミド誘導体がAβ凝集阻害活性を有することを報告した(非特許文献4)。
J. Hardy, D. J. Selkoe, Science 2002, 297, 353.
J. Biol. Chem., 1995, Vol. 270, p7013
J. Biol. Chem., 1996, Vol. 271, p8545
Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 8236-8239
しかしながら、前記ペンタペプチドのAβ凝集阻害活性は極めて弱く、さらに天然型アミノ酸からなるため、代謝安定性の低さが懸念される。また、環状オリゴペプチドやピコリン酸アミドのAβ凝集阻害作用は、未だ十分ではなく、水溶性が低いという問題もあった。
従って、本発明の課題は、優れたAβ凝集阻害作用を有し、医薬として有用な新たな化合物を提供することにある。
従って、本発明の課題は、優れたAβ凝集阻害作用を有し、医薬として有用な新たな化合物を提供することにある。
そこで本発明者は、前記ペンタペプチド等よりも優れたAβ凝集阻害活性を有する低分子化合物を見出すべく種々検討した結果、下記一般式(1)で表されるイミダゾール化合物又はその塩が優れたAβ凝集阻害活性を有し、水溶性も高く、アルツハイマー病等のアミロイド沈着に起因する種々の疾患の予防治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、次の[1]〜[12]を提供するものである。
〔1〕次の一般式(1)
(式中、A、B及びCは、同一又は異なって、窒素原子又は炭素原子を示し;
X1及びX2は、同一又は異なって、−CH2−、−O−又は−S−を示し;
R1及びR2は、同一又は異なって、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し;
R3は、水素原子、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を示し;
R4は、直鎖若しくは分岐鎖アルキル基、又は環状アルキル基を示し;
R3とR4は隣接する窒素原子と一緒になって飽和複素環を形成してもよく;
R5は、直鎖若しくは分岐鎖アルキル基、又は環状アルキル基を示し;
R6及びR7は、いずれか一方が、水素原子又はアルキル基を示し;
イミダゾール環内の破線は、二重結合が一個存在することを示す。)
で表されるイミダゾール化合物又はその塩。
〔2〕A及びCが炭素原子であり、Bが窒素原子である〔1〕記載のイミダゾール化合物又はその塩。
〔3〕〔1〕又は〔2〕に記載のイミダゾール化合物又はその塩を有効成分とするアミロイドβペプチド凝集阻害剤。
〔4〕〔1〕又は〔2〕記載のイミダゾール化合物又はその塩を含有する医薬。
〔5〕アルツハイマー病予防治療薬である〔4〕記載の医薬。
〔6〕〔1〕又は〔2〕記載のイミダゾール化合物又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
〔7〕アミロイドβペプチド凝集阻害剤製造のための、〔1〕又は〔2〕記載のイミダゾール化合物又はその塩の使用。
〔8〕アルツハイマー病予防治療薬製造のための、〔1〕又は〔2〕記載のイミダゾール化合物又はその塩の使用。
〔9〕アミロイドβペプチド凝集を阻害するための〔1〕又は〔2〕記載のイミダゾール化合物又はその塩。
〔10〕アルツハイマー病を予防又は治療するための、〔1〕又は〔2〕記載のイミダゾール化合物又はその塩。
〔11〕〔1〕又は〔2〕記載のイミダゾール化合物又はその塩を投与することを特徴とするアミロイドβペプチド凝集阻害方法。
〔12〕〔1〕又は〔2〕記載のイミダゾール化合物又はその塩を投与することを特徴とするアルツハイマー病の予防又は治療方法。
〔1〕次の一般式(1)
X1及びX2は、同一又は異なって、−CH2−、−O−又は−S−を示し;
R1及びR2は、同一又は異なって、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し;
R3は、水素原子、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を示し;
R4は、直鎖若しくは分岐鎖アルキル基、又は環状アルキル基を示し;
R3とR4は隣接する窒素原子と一緒になって飽和複素環を形成してもよく;
R5は、直鎖若しくは分岐鎖アルキル基、又は環状アルキル基を示し;
R6及びR7は、いずれか一方が、水素原子又はアルキル基を示し;
イミダゾール環内の破線は、二重結合が一個存在することを示す。)
で表されるイミダゾール化合物又はその塩。
〔2〕A及びCが炭素原子であり、Bが窒素原子である〔1〕記載のイミダゾール化合物又はその塩。
〔3〕〔1〕又は〔2〕に記載のイミダゾール化合物又はその塩を有効成分とするアミロイドβペプチド凝集阻害剤。
〔4〕〔1〕又は〔2〕記載のイミダゾール化合物又はその塩を含有する医薬。
〔5〕アルツハイマー病予防治療薬である〔4〕記載の医薬。
〔6〕〔1〕又は〔2〕記載のイミダゾール化合物又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
〔7〕アミロイドβペプチド凝集阻害剤製造のための、〔1〕又は〔2〕記載のイミダゾール化合物又はその塩の使用。
〔8〕アルツハイマー病予防治療薬製造のための、〔1〕又は〔2〕記載のイミダゾール化合物又はその塩の使用。
〔9〕アミロイドβペプチド凝集を阻害するための〔1〕又は〔2〕記載のイミダゾール化合物又はその塩。
〔10〕アルツハイマー病を予防又は治療するための、〔1〕又は〔2〕記載のイミダゾール化合物又はその塩。
〔11〕〔1〕又は〔2〕記載のイミダゾール化合物又はその塩を投与することを特徴とするアミロイドβペプチド凝集阻害方法。
〔12〕〔1〕又は〔2〕記載のイミダゾール化合物又はその塩を投与することを特徴とするアルツハイマー病の予防又は治療方法。
式(1)で表されるイミダゾール化合物又はその塩は、極めて優れたAβ凝集阻害活性を有し、水溶性にも優れるため、アミロイドの沈着に起因する疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症等の予防治療用医薬として有用である。
式(1)中、A、B及びCは、同一又は異なって、窒素原子又は炭素原子を示す。従って、A、B及びCを含む環には、次のベンゼン環及び複素環が含まれる。
これらの環のうち、(a)、(c)、(d)及び(e)がより好ましく、(a)、(c)及び(d)がさらに好ましく、(c)がさらに好ましい。
式(1)中、X1及びX2は、同一又は異なって、−CH2−、−O−又は−S−を示す。このうち、−CH2−又は−O−が好ましい。さらに、X1及びX2の一方が−O−であり、他方が−CH2−又は−O−であるのがより好ましく、X1及びX2の両方が−O−であるのがさらに好ましい。
式(1)中、R1及びR2は、同一又は異なって、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。当該芳香族炭化水素基としては、炭素数6〜14の芳香族炭化水素基が挙げられ、具体的にはフェニル基、インデニル基、ナフチル基、ビフェニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基が挙げられる。このうち、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基がより好ましく、フェニル基がさらに好ましい。
芳香族炭化水素基に置換し得る基としては、炭素数1〜4のアルキル基、炭素数1〜4のアルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノC1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基及びハロゲノC1-4アルキル基から選ばれる1〜5個が挙げられる。ここで、炭素数1〜4のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基が挙げられる。炭素数1〜4のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、n−ブチルオキシ基が挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。モノC1-4アルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基等が挙げられる。ジC1-4アルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。ハロゲノC1-4アルキル基としては、クロルメチル基、トリクロルメチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
芳香族炭化水素基に置換し得る基としては、炭素数1〜4のアルキル基、炭素数1〜4のアルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノC1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基及びハロゲノC1-4アルキル基から選ばれる1〜5個が挙げられる。ここで、炭素数1〜4のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基が挙げられる。炭素数1〜4のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、n−ブチルオキシ基が挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。モノC1-4アルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基等が挙げられる。ジC1-4アルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。ハロゲノC1-4アルキル基としては、クロルメチル基、トリクロルメチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
R3は、水素原子、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を示す。R4及びR5は同一又は異なって、直鎖若しくは分岐鎖アルキル基、又は環状アルキル基を示す。ここで、直鎖又は分岐鎖アルキル基としては、炭素数1〜12の直鎖又は分岐鎖アルキル基が挙げられ、炭素数1〜8の直鎖又は分岐鎖アルキル基が好ましく、炭素数3〜8の分岐鎖アルキル基がより好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、イソペンチル基、イソヘキシル基、イソオクチル基、2−エチルヘキシル基等が挙げられる。
環状アルキル基としては、炭素数3〜8の環状アルキル基が挙げられ、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
環状アルキル基としては、炭素数3〜8の環状アルキル基が挙げられ、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
また、R3とR4は隣接する窒素原子と一緒になって飽和複素環を形成してもよい。R3、R4及び窒素原子で形成される飽和複素環としては、1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子を含んでいてもよい5〜6員の飽和複素環が好ましく、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン等が挙げられる。
R3が、水素原子であり、R4及びR5が同一又は異なって、直鎖若しくは分岐鎖アルキル基、又は環状アルキル基であるのが好ましい。R3が水素原子であり、R4及びR5が同一又は異なって、炭素数3〜8の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基、又は炭素数3〜8の環状アルキル基であるのがより好ましい。R3が水素原子であり、R4及びR5が同一又は異なって、炭素数3〜8の分岐鎖アルキル基であるのがさらに好ましい。
R6及びR7は、いずれか一方が水素原子又はアルキル基を示す。ここでアルキル基としては、炭素数1〜4の直鎖又は分岐鎖アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基がより好ましい。イミダゾール環の破線は、二重結合が一個存在することを示す。このイミダゾール環は、二重結合の位置により、次の構造をとり得る。
式(1)のイミダゾール化合物のうち、A及びCが炭素原子であり、Bが窒素原子である化合物(前記(c)の構造)が好ましい。また、X1及びX2は、−CH2−又は−O−であるのが好ましく、特にX1及びX2の両方が−O−であるのが好ましい。R1及びR2は、炭素数6〜14の芳香族炭化水素基が好ましく、特にフェニル基であるのがより好ましい。R3が水素原子であり、R4及びR5が同一又は異なって、炭素数3〜8の分岐鎖アルキル基又は炭素数3〜8の環状アルキル基であるのが好ましく、R3が水素原子であり、R4及びR5が同一又は異なって炭素数3〜8の分岐鎖アルキル基であるのがより好ましい。
式(1)のイミダゾール化合物のうち、A及びCが炭素原子であり、Bが窒素原子であり;X1及びX2が−O−であり;R1及びR2がフェニル基であり;R3が水素原子であり;R4及びR5が炭素数3〜8の分岐鎖アルキル基である化合物がさらに好ましい。
式(1)のイミダゾール化合物の塩としては、薬学的に許容される塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸塩、リン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩等の有機酸塩等の酸付加塩が挙げられる。
式(1)のイミダゾール化合物又はその塩は、不斉炭素原子を有する場合があり、その場合には各光学活性体及びそれらの混合物が含まれる。
本発明のイミダゾール化合物又はその塩の特に好ましい例は、後述の実施例に記載の化合物又はその塩である。
本発明のイミダゾール化合物又はその塩は、例えば、次の反応式に従って製造することができる。
(式中、Halはハロゲン原子を示し、Bpinはピナコールボラニル基を示し、Ra、Rb及びRcは同一又は異なってアミノ保護基を示し、A、B、C、X1、X2及びR1〜R7は前記と同じ。ただし、RaとRbはいずれか一方のみ存在する。)
すなわち、化合物(2)と化合物(3)とをクロスカップリングさせることにより化合物(4)を得、アミノ保護基を脱離させることにより化合物(1)が得られる。
化合物(2)は、公知の方法に準じて製造できる。また、化合物(3)は、例えば次の反応式に従って、イミダゾールから製造することができる。
(式中、Rb、Rc、R4及びBpinは前記と同じ)
まず、イミダゾール(5)のアミノ基を保護して化合物(6)を得る。アミノ保護基としては、トリフルオロ酢酸等の酸性条件で脱離できる保護基、例えばトリメチルシリルエトキシメチル基等のシリルアルキル基、tert−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。保護基を結合させる反応は、例えばハロゲン化保護基とイミダゾール(5)を強塩基の存在下に反応させることにより行うことができる。具体的には、水素化ナトリウム等の強塩基の存在下、室温で10〜24時間反応を行えばよい。
化合物(6)にn−ブチルリチウム及び臭化銅ジメチルスルフィド錯体を反応させた後、メチルアリルブロミドのようなアルキルハライドを反応させて化合物(7)を得る。この反応は、例えば、化合物(6)にn−ブチルリチウムを反応させ、臭化銅ジメチルスルフィド錯体を反応させた後、メチルアリルブロミドを反応させることにより行われる。具体的には、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、−80〜−150℃の温度で1時間〜10時間反応を行えばよい。
化合物(7)を還元することにより化合物(8)を得る。この反応は、パラジウム/炭素等の触媒の存在下に水素化することにより行われる。具体的には、メタノール等のアルコール溶媒中、室温で10〜48時間反応を行えばよい。
化合物(8)をN−ブロモスクシンイミド等のハロゲン化剤を反応させることにより化合物(9)を得る。ハロゲン化は、臭素だけでなく塩素で行ってもよい。ハロゲン化反応は、クロロホルム等の溶媒中、室温で5分〜30分行えばよい。
化合物(9)にn−ブチルリチウムを反応させ、次いでホルミル化剤を反応させることにより、化合物(10)が得られる。ホルミル化剤としては、ジメチルホルムアミド、オルトギ酸エステル、N−エトキシメチレンアニリンなどが使用できる。反応は、テトラヒドロフラン等の溶媒中、−80℃〜室温で30分〜3時間行えばよい。
化合物(10)を還元することにより化合物(11)が得られる。還元反応は、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム等を用いることができる。反応は、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、室温で30分〜3時間行えばよい。
化合物(11)のイミダゾール環をハロゲン化することにより化合物(12)が得られる。ハロゲン化反応は、N−ブロモスクシンイミド等のハロゲン化剤を用いて行うことができる。反応は、クロロホルム等の溶媒中、室温で行うことができる。
化合物(12)のヒドロキシ基をハロゲン化することにより化合物(13)が得られる。このヒドロキシ基のハロゲン化反応は、塩化チオニル等のハロゲン化剤を用いて行われる。反応は、トルエン等の溶媒中、室温で行うことができる。
化合物(13)をアミノ化することにより化合物(14)が得られる。アミノ化反応は、N−ベンジルイソプロピルアミンのようなN−保護アルキルアミンを反応させることにより行うことができる。ここで用いられるアミノ基の保護基としては、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基等の水素化反応により脱離できる保護基が挙げられる。反応は、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、室温で10時間〜36時間行えばよい。
化合物(14)にピナコールボランのようなホウ素化合物を反応させることにより化合物(15)が得られる。ホウ素化合物としては、ピナコールボラン以外に鈴木宮浦クロスカップリング反応に用いられる有機ホウ素化合物が用いられる。ここで、化合物(15)は化合物(3)の一例であり、R4、R5は適宜変更することができる。反応は、テトラヒドロフラン等の溶媒中、−80℃〜室温で行うことができる。
前記反応式の化合物(2)と化合物(3)の反応は、鈴木宮浦クロスカップリング反応であり、パラジウム触媒及び塩基の存在下に行われる。パラジウム触媒としては、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)等が挙げられる。塩基としては、リン酸カリウム等が用いられる。反応は、水、トルエン等の溶媒中で30〜100℃で行うことができる。
化合物(4)のアミノ保護基を脱離させることにより、化合物(1)が得られる。アミノ保護基の脱離反応は、保護基の種類により異なり、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基のような還元反応で脱離する保護基の場合には、パラジウム/炭素触媒下に水素化する等の方法により脱離できる。一方、シリルアルキル基、t−ブトキシカルボニル基等のような酸性条件で脱離する保護基の場合には、トリフルオロ酢酸を反応させることにより脱離できる。
また、次の反応式によっても、化合物(1)を製造することができる。
(式中、THPはテトラヒドロピラニル基を示し、R1〜R7、A、B、C、X1、X2、Hal、Bpin、Rbは前記と同じ。)
上記反応式中、化合物(16)は、前記化合物(12)に酸の存在下3,4−ジヒドロピランを反応させることによりヒドロキシ基をテトラヒドロピラニル化し、次いでこれにピナコールボランを反応させることにより得られる。
化合物(2)と化合物(16)をカップリングさせることにより、化合物(17)が得られる。この反応は、鈴木宮浦クロスカップリング反応であり、前記化合物(2)と化合物(3)の反応と同様にして行われる。
化合物(17)のヒドロキシ保護基(THP)及びアミノ保護基(Rb)を脱離することにより化合物(18)が得られる。この反応は、トリフルオロ酢酸等の酸を反応させることにより行うことができる。具体的には、ジクロロメタン等の溶媒中、室温で行うことができる。
化合物(18)をデス・マーチン酸化することにより化合物(19)を得る。デス・マーチン酸化反応には、デス−マーチンペルヨージナン(DMP)を用いることができる。反応は、ジクロロメタン等の溶媒中、室温で容易に行うことできる。
化合物(19)にトリフルオロメタンスルホン酸メチル等のメチル化剤に代表されるアルキル化剤を反応させることにより、化合物(20)及び化合物(21)が得られる。この反応は、ジクロロメタン等の溶媒中、−80℃〜室温で容易に進行する。
化合物(20)又は化合物(21)は、それぞれアルキルアミン等を反応させることにより、化合物(1a)及び化合物(1b)が得られる。この反応は、メタノール等の溶媒中、デカボラン等を添加し、室温で行うことができる。
本発明のイミダゾール化合物又はその塩は、後記実施例に示すように優れたAβ凝集阻害活性を有し、Aβ凝集阻害剤として、またヒトを含む動物のアミロイド沈着、Aβ凝集が関与する疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症等の予防治療薬として有用である。
本発明のイミダゾール化合物又はその塩を人体用の医薬として使用する場合、投与量は成人1日当たり1mg〜1g、好ましくは10mgから300mgの範囲である。
本発明のイミダゾール化合物又はその塩を含有する医薬組成物は投与法に応じ適当な製剤を選択し、薬学的に許容される担体を用いて各種製剤の調製法にて調製できる。本発明アミド化合物又はその塩を主剤とする医薬組成物の剤形としては例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として例示できる。
注射剤としては製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また一回投与量を一の容器に収納してもよく、また多投与量を一の容器に収納してもよい。
また外用製剤として液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー、貼付剤等を例示できる。
固形製剤としては本発明アミド化合物又はその塩とともに薬学上許容されている添加物を含み、例えば充填剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含むこともある。
液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含むこともある。
以下、本発明を実施例を挙げて具体的に説明するが、本発明の範囲は下記実施例に限定されることはない。
合成例1
1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール(6−1)
文献報告(Chem.Eur.J.2013,19,11301)に従い、イミダゾール 9.25gから1段階にて無色油状の化合物(6−1)を得た(22.1g、収率82%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.61(1H,s),7.12(1H,s),7.06(1H,s),3.49(2H,t,J=8.2Hz),0.92(2H,t,J=8.2Hz),0.00(9H,s)
ESI MS(positive):[M+H]+ Found m/z 199
1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール(6−1)
文献報告(Chem.Eur.J.2013,19,11301)に従い、イミダゾール 9.25gから1段階にて無色油状の化合物(6−1)を得た(22.1g、収率82%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.61(1H,s),7.12(1H,s),7.06(1H,s),3.49(2H,t,J=8.2Hz),0.92(2H,t,J=8.2Hz),0.00(9H,s)
ESI MS(positive):[M+H]+ Found m/z 199
合成例2
2−(2−メチルアリル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール(7−1)
ナスフラスコ(1L)に化合物(6−1)(9.69g,48.9mmol)、テトラヒドロフラン(490mL)を加え攪拌し、−78℃に冷却した後、ノルマルブチルリチウム20.2mL(2.66Mヘキサン溶液,53.7mmol)を滴下し30分間攪拌した。続いて、臭化銅(I)ジメチルスルフィド錯体(1.00g,4.89mmol)を加え、15分間攪拌した後、3−ブロモ−2−メチルプロプ−1−エン(5.50mL,53.7mmol)を滴下し、室温に昇温して5時間攪拌した。エチレンジアミン四酢酸・3ナトリウム塩の飽和水溶液を加え、反応を完結させた。水と酢酸エチルを加えて分液操作を行い、回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、無色油状の化合物(7−1)を得た(7.96g,収率65%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 6.99(1H,s),6.95(1H,s),5.21(2H,s),4.88(1H,s),4.67(1H,s),3.54(2H,s),3.48(2H,t,J=8.4Hz),1.76(3H,s),0.91(2H,t,J=8.4Hz),0.00(9H,s)
ESI MS(positive):[M+H]+ Found m/z 253
2−(2−メチルアリル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール(7−1)
ナスフラスコ(1L)に化合物(6−1)(9.69g,48.9mmol)、テトラヒドロフラン(490mL)を加え攪拌し、−78℃に冷却した後、ノルマルブチルリチウム20.2mL(2.66Mヘキサン溶液,53.7mmol)を滴下し30分間攪拌した。続いて、臭化銅(I)ジメチルスルフィド錯体(1.00g,4.89mmol)を加え、15分間攪拌した後、3−ブロモ−2−メチルプロプ−1−エン(5.50mL,53.7mmol)を滴下し、室温に昇温して5時間攪拌した。エチレンジアミン四酢酸・3ナトリウム塩の飽和水溶液を加え、反応を完結させた。水と酢酸エチルを加えて分液操作を行い、回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、無色油状の化合物(7−1)を得た(7.96g,収率65%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 6.99(1H,s),6.95(1H,s),5.21(2H,s),4.88(1H,s),4.67(1H,s),3.54(2H,s),3.48(2H,t,J=8.4Hz),1.76(3H,s),0.91(2H,t,J=8.4Hz),0.00(9H,s)
ESI MS(positive):[M+H]+ Found m/z 253
合成例3
2−イソブチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール(8−1)
ナスフラスコ(1L)に化合物(7−1)(7.96g,31.6mmol)、パラジウム炭素(10%w/w,1.34g,1.26mmol)、メタノール(315mL)を加え、水素雰囲気下室温にて24時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して無色油状の化合物(8−1)を得た(7.61g)。化合物(8−1)は精製せず次の反応に用いた。
2−イソブチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール(8−1)
ナスフラスコ(1L)に化合物(7−1)(7.96g,31.6mmol)、パラジウム炭素(10%w/w,1.34g,1.26mmol)、メタノール(315mL)を加え、水素雰囲気下室温にて24時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して無色油状の化合物(8−1)を得た(7.61g)。化合物(8−1)は精製せず次の反応に用いた。
合成例4
5−ブロモ−2−イソブチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール(9−1)
ナスフラスコ(1L)に化合物(8−1)(7.60g,30.0mmol)、クロロホルム(300mL)を加え、室温にて攪拌した。N−ブロモスクシンイミド(5.34g,30.0mmol)を加え、5分間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え10分間撹拌し、水とクロロホルムを加えて分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、無色油状の化合物(9−1)を得た(9.79g,収率98%(2工程))。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 6.94(1H,s),5.26(2H,s),3.54(2H,t,J=8.4Hz),2.63(2H,d,J=7.6Hz),2.20(1H,m),0.98(6H,d,J=6.8Hz),0.90(2H,t,J=8.4Hz),0.00(9H,s)
ESI MS(positive):[M+H]+ Found m/z 333,335(1:1)
5−ブロモ−2−イソブチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール(9−1)
ナスフラスコ(1L)に化合物(8−1)(7.60g,30.0mmol)、クロロホルム(300mL)を加え、室温にて攪拌した。N−ブロモスクシンイミド(5.34g,30.0mmol)を加え、5分間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え10分間撹拌し、水とクロロホルムを加えて分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、無色油状の化合物(9−1)を得た(9.79g,収率98%(2工程))。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 6.94(1H,s),5.26(2H,s),3.54(2H,t,J=8.4Hz),2.63(2H,d,J=7.6Hz),2.20(1H,m),0.98(6H,d,J=6.8Hz),0.90(2H,t,J=8.4Hz),0.00(9H,s)
ESI MS(positive):[M+H]+ Found m/z 333,335(1:1)
合成例5
2−イソブチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−カルボアルデヒド(10−1)
ナスフラスコ(1L)に化合物(9−1)(9.79g,29.5mmol)、テトラヒドロフラン(300mL)を加え撹拌し、−78℃に冷却した。ノルマルブチルリチウム(13.3mL,2.66Mヘキサン溶液,35.3mmol)を滴下し10分間攪拌した。続いて、N−N’−ジメチルホルムアミド(11.4mL,147.4mmol)を加え、室温に昇温し50分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を完結させ、水と酢酸エチルを加えて分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2) で精製し、無色油状の化合物(10−1)を得た(5.52g,収率66%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 9.70(1H,s),7.77(1H,s),5.77(2H,s),3.59(2H,t,J=8.0Hz),2.71(2H,d,J=6.5Hz),2.31(1H,m),1.03(6H,d,J=6.4Hz),0.91(2H,t,J=8.0Hz),0.00(9H,s)
ESI MS(positive):[M+H]+ Found m/z 283
2−イソブチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−カルボアルデヒド(10−1)
ナスフラスコ(1L)に化合物(9−1)(9.79g,29.5mmol)、テトラヒドロフラン(300mL)を加え撹拌し、−78℃に冷却した。ノルマルブチルリチウム(13.3mL,2.66Mヘキサン溶液,35.3mmol)を滴下し10分間攪拌した。続いて、N−N’−ジメチルホルムアミド(11.4mL,147.4mmol)を加え、室温に昇温し50分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を完結させ、水と酢酸エチルを加えて分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2) で精製し、無色油状の化合物(10−1)を得た(5.52g,収率66%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 9.70(1H,s),7.77(1H,s),5.77(2H,s),3.59(2H,t,J=8.0Hz),2.71(2H,d,J=6.5Hz),2.31(1H,m),1.03(6H,d,J=6.4Hz),0.91(2H,t,J=8.0Hz),0.00(9H,s)
ESI MS(positive):[M+H]+ Found m/z 283
合成例6
(2−イソブチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール(11−1)
ナスフラスコ(1L)に化合物(10−1)(5.52g,19.6mmol)、テトラヒドロフラン(200mL)を加え攪拌し、水素化ジイソブチルアルミニウム(19.6mL,1.0Mヘキサン溶液,19.6mmol)を滴下し1時間攪拌した。塩化酒石酸ナトリウムカリウム(ロッシェル塩)飽和水溶液を加え反応を完結させ、水と酢酸エチルを加えて分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、無色油状の化合物(11−1)を得た(4.19g)。化合物(11−1)は精製せず次の反応に用いた。
(2−イソブチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール(11−1)
ナスフラスコ(1L)に化合物(10−1)(5.52g,19.6mmol)、テトラヒドロフラン(200mL)を加え攪拌し、水素化ジイソブチルアルミニウム(19.6mL,1.0Mヘキサン溶液,19.6mmol)を滴下し1時間攪拌した。塩化酒石酸ナトリウムカリウム(ロッシェル塩)飽和水溶液を加え反応を完結させ、水と酢酸エチルを加えて分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、無色油状の化合物(11−1)を得た(4.19g)。化合物(11−1)は精製せず次の反応に用いた。
合成例7
(4−ブロモ−2−イソブチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール(12−1)
ナスフラスコ(200mL)に化合物(11−1)(1.28g)、クロロホルム(45mL)を加え室温にて攪拌した。続いてN−ブロモスクシンイミド(843mg,4.73mmol)を加え、5分間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え10分間撹拌し、水とクロロホルムを加えて分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、無色油状の化合物(12−1)を得た(1.66g,収率76%(2工程))。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 5.29(2H,s),4.63(2H,s),3.54(2H,t,J=7.6Hz),2.57(2H,d,J=7.5Hz),2.13(1H,m),0.96(3H,d,J=7.0Hz),0.92(2H,t,J=7.6Hz),0.00(9H,s)
ESI MS(positive):[M+H]+ Found m/z 363,365(1:1)
(4−ブロモ−2−イソブチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール(12−1)
ナスフラスコ(200mL)に化合物(11−1)(1.28g)、クロロホルム(45mL)を加え室温にて攪拌した。続いてN−ブロモスクシンイミド(843mg,4.73mmol)を加え、5分間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え10分間撹拌し、水とクロロホルムを加えて分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、無色油状の化合物(12−1)を得た(1.66g,収率76%(2工程))。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 5.29(2H,s),4.63(2H,s),3.54(2H,t,J=7.6Hz),2.57(2H,d,J=7.5Hz),2.13(1H,m),0.96(3H,d,J=7.0Hz),0.92(2H,t,J=7.6Hz),0.00(9H,s)
ESI MS(positive):[M+H]+ Found m/z 363,365(1:1)
合成例8
4−ブロモ−5−(クロロメチル)−2−イソブチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール(13−1)
ナスフラスコ(100mL)に化合物(12−1)(773mg,2.12mmol)、トルエン(21mL)を加え室温にて攪拌した。塩化チオニル(185μL,2.55mmol)を加え、15分間室温にて攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧留去し、黄色固体状の化合物(13−1)を得た(777mg)。化合物(13−1)は精製せずに次の反応に用いた。
4−ブロモ−5−(クロロメチル)−2−イソブチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール(13−1)
ナスフラスコ(100mL)に化合物(12−1)(773mg,2.12mmol)、トルエン(21mL)を加え室温にて攪拌した。塩化チオニル(185μL,2.55mmol)を加え、15分間室温にて攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧留去し、黄色固体状の化合物(13−1)を得た(777mg)。化合物(13−1)は精製せずに次の反応に用いた。
合成例9
N−ベンジル−N−((4−ブロモ−2−イソブチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)プロパン−2−アミン(14−1)
ナスフラスコ(100mL)に化合物(13−1)(777mg)、ジメチルホルムアミド(18mL)を加え室温にて攪拌した。N−ベンジルイソプロピルアミン(3.0mL,18.6mmol)を加えて室温にて24時間攪拌し、水と酢酸エチルを加えて分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、その後凍結乾燥によって残存ジメチルホルムアミドと余剰のN−ベンジルイソプロピルアミンを留去した。残渣をヘキサンで洗浄し、ろ液を減圧留去して黄色油状の化合物(14−1)を得た(816mg,収率76%(2工程))。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.23−7.30(5H,m),5.17(2H,s),3.61(2H,s),3.52(2H,s),3.16(2H,t,J=8.2Hz),2.94(1H,m),2.51(2H,d,J=6.0Hz),2.15(1H,m),1.15(6H,d,J=6.4Hz),0.96(6H,d,J=6.8Hz)0.78(2H,t,J=8.2Hz),0.00(9H,s)
ESI MS(positive):[M+Na]+ Found m/z 516,518(1:1)
N−ベンジル−N−((4−ブロモ−2−イソブチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)プロパン−2−アミン(14−1)
ナスフラスコ(100mL)に化合物(13−1)(777mg)、ジメチルホルムアミド(18mL)を加え室温にて攪拌した。N−ベンジルイソプロピルアミン(3.0mL,18.6mmol)を加えて室温にて24時間攪拌し、水と酢酸エチルを加えて分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、その後凍結乾燥によって残存ジメチルホルムアミドと余剰のN−ベンジルイソプロピルアミンを留去した。残渣をヘキサンで洗浄し、ろ液を減圧留去して黄色油状の化合物(14−1)を得た(816mg,収率76%(2工程))。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.23−7.30(5H,m),5.17(2H,s),3.61(2H,s),3.52(2H,s),3.16(2H,t,J=8.2Hz),2.94(1H,m),2.51(2H,d,J=6.0Hz),2.15(1H,m),1.15(6H,d,J=6.4Hz),0.96(6H,d,J=6.8Hz)0.78(2H,t,J=8.2Hz),0.00(9H,s)
ESI MS(positive):[M+Na]+ Found m/z 516,518(1:1)
合成例10
N−ベンジル−N−((2−イソブチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)プロパン−2−アミン(15−1)
ナスフラスコ(100mL)に化合物(14−1)(816mg,1.65mmol)、テトラヒドロフラン(17mL)を加え撹拌し、−78℃に冷却した。ノルマルブチルリチウム(745μL,2.66Mヘキサン溶液,1.98mmol)を滴下し、10分間攪拌した。2−メトキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(600μL,2.97mmol)を加え、室温に昇温し20分間攪拌した。反応溶液を減圧留去し、残渣をジクロロメタンで洗浄し、ろ液を減圧留去して黄色油状の化合物(15−1)を得た(1.10g)。化合物(15−1)は精製せずに次の反応に用いた。
N−ベンジル−N−((2−イソブチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)プロパン−2−アミン(15−1)
ナスフラスコ(100mL)に化合物(14−1)(816mg,1.65mmol)、テトラヒドロフラン(17mL)を加え撹拌し、−78℃に冷却した。ノルマルブチルリチウム(745μL,2.66Mヘキサン溶液,1.98mmol)を滴下し、10分間攪拌した。2−メトキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(600μL,2.97mmol)を加え、室温に昇温し20分間攪拌した。反応溶液を減圧留去し、残渣をジクロロメタンで洗浄し、ろ液を減圧留去して黄色油状の化合物(15−1)を得た(1.10g)。化合物(15−1)は精製せずに次の反応に用いた。
合成例11
4−ブロモ−2−イソブチル−5−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール(16−1)
ナスフラスコ(20mL)に化合物(12−1)(43.2mg,120μmol)、パラトルエンスルホン酸(2.3mg,12.0μmol)、テトラヒドロフラン(1.2mL)を加え、室温にて攪拌した。その後3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(11.0μL,130μmol)を加え2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、水と酢酸エチルで分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、アルミナによるカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、黄色油状の化合物(16−1)を得た(28.7mg,54%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 5.29−5.32(2H,m),4.52−4.73(2H,m),3.91(1H,m),3.46−3.58(3H,m),2.58(2H,d,J=7.6Hz),2.19(1H,m),1.51−1.56(6H,m),0.97(6H,d,J=7.0Hz),0.91(2H,t,J=10.2Hz),0.00(9H,s),
ESI MS(positive):[M+Na]+ Found m/z 469,471(1:1)
4−ブロモ−2−イソブチル−5−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール(16−1)
ナスフラスコ(20mL)に化合物(12−1)(43.2mg,120μmol)、パラトルエンスルホン酸(2.3mg,12.0μmol)、テトラヒドロフラン(1.2mL)を加え、室温にて攪拌した。その後3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(11.0μL,130μmol)を加え2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、水と酢酸エチルで分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、アルミナによるカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、黄色油状の化合物(16−1)を得た(28.7mg,54%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 5.29−5.32(2H,m),4.52−4.73(2H,m),3.91(1H,m),3.46−3.58(3H,m),2.58(2H,d,J=7.6Hz),2.19(1H,m),1.51−1.56(6H,m),0.97(6H,d,J=7.0Hz),0.91(2H,t,J=10.2Hz),0.00(9H,s),
ESI MS(positive):[M+Na]+ Found m/z 469,471(1:1)
合成例12
2−イソブチル−5−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール(16−2)
ナスフラスコ(50mL)に化合物(16−1)(344mg,770μmol)、テトラヒドロフラン(7.7mL)を加え撹拌し、−78℃に冷却した。ノルマルブチルリチウム(345μL,2.66Mヘキサン溶液,0.92mmol)を滴下し、10分間攪拌した。2−メトキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(280μL,1.39mmol)を加え、室温に昇温し50分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をジクロロメタンで洗浄し、ろ液を減圧留去して黄色油状の化合物(16−2)を得た(468mg)。化合物(16−2)は精製せず次の反応に用いた。
2−イソブチル−5−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール(16−2)
ナスフラスコ(50mL)に化合物(16−1)(344mg,770μmol)、テトラヒドロフラン(7.7mL)を加え撹拌し、−78℃に冷却した。ノルマルブチルリチウム(345μL,2.66Mヘキサン溶液,0.92mmol)を滴下し、10分間攪拌した。2−メトキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(280μL,1.39mmol)を加え、室温に昇温し50分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をジクロロメタンで洗浄し、ろ液を減圧留去して黄色油状の化合物(16−2)を得た(468mg)。化合物(16−2)は精製せず次の反応に用いた。
合成例13
2−(メチルチオ)−4,6−ジフェノキシピリミジン(2−a)
ナスフラスコ(50mL)にカリウムtert−ブトキシド(1.18g,10.5mmol)、フェノール(988mg,10.5mmol)、テトラヒドロフラン(5.0mL)を加え5分間撹拌した。そこにテトラヒドロフラン10mLに溶解した4,6−ジクロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(976mg,5.0mmol)を加え、10時間撹拌した。その後60℃で9時間撹拌し、室温に冷却した。水と酢酸エチルを加えて分液操作を行い、回収した有機層を1M水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、白色固体状の化合物(2−a)を得た(1.60g,収率103%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.41(4H,t,J=8.0Hz),7.25(2H,t,J=8.0Hz),7.15(4H,d,J=8.0Hz),5.82(1H,s),2.30(3H,s)
ESI MS(positive):[M+Na]+ Found m/z 333
2−(メチルチオ)−4,6−ジフェノキシピリミジン(2−a)
ナスフラスコ(50mL)にカリウムtert−ブトキシド(1.18g,10.5mmol)、フェノール(988mg,10.5mmol)、テトラヒドロフラン(5.0mL)を加え5分間撹拌した。そこにテトラヒドロフラン10mLに溶解した4,6−ジクロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(976mg,5.0mmol)を加え、10時間撹拌した。その後60℃で9時間撹拌し、室温に冷却した。水と酢酸エチルを加えて分液操作を行い、回収した有機層を1M水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、白色固体状の化合物(2−a)を得た(1.60g,収率103%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.41(4H,t,J=8.0Hz),7.25(2H,t,J=8.0Hz),7.15(4H,d,J=8.0Hz),5.82(1H,s),2.30(3H,s)
ESI MS(positive):[M+Na]+ Found m/z 333
合成例14
2−(メチルスルホニル)−4,6−ジフェノキシピリミジン(2−b)
ナスフラスコ(100mL)に化合物(2−a)(1.20g,3.87mmol)、ジクロロメタン(40mL)を加え5分間撹拌した。そこにメタクロロ過安息香酸(純度<77%,2.60g,約11.6mmol)を加え、20分間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて10分間撹拌し、その後水とジクロロメタンを加えて分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、ジエチルエーテル中で再結晶により精製して白色固体状の化合物(2−b)を得た(1.42g,収率107%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.45(4H,t,J=8.0Hz),7.31(2H,t,J=8.0Hz),7.17(4H,d,J=8.0Hz),6.32(1H,s),3.09(3H,s)
ESI MS(positive):[M+Na]+ Found m/z 365
2−(メチルスルホニル)−4,6−ジフェノキシピリミジン(2−b)
ナスフラスコ(100mL)に化合物(2−a)(1.20g,3.87mmol)、ジクロロメタン(40mL)を加え5分間撹拌した。そこにメタクロロ過安息香酸(純度<77%,2.60g,約11.6mmol)を加え、20分間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて10分間撹拌し、その後水とジクロロメタンを加えて分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、ジエチルエーテル中で再結晶により精製して白色固体状の化合物(2−b)を得た(1.42g,収率107%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.45(4H,t,J=8.0Hz),7.31(2H,t,J=8.0Hz),7.17(4H,d,J=8.0Hz),6.32(1H,s),3.09(3H,s)
ESI MS(positive):[M+Na]+ Found m/z 365
合成例15
4,6−ジフェノキシピリミジン−2−オール(2−c)
ナスフラスコ(100mL)に化合物(2−b)(1.42g,4.15mmol)、tert−ブチルアルコール(20mL)、1M水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を加え、加熱還流下90分間撹拌した。室温に冷却し、1M塩酸水溶液21mLを加え、その後水と酢酸エチルを加えて分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、白色固体状の化合物(2−c)を得た(1.07g,収率92%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.41(4H,t,J=8.0Hz),7.27(2H,t,J=8.0Hz),7.14(4H,d,J=8.0Hz),5.23(1H,s)
ESI MS(positive):[M+Na]+ Found m/z 303
4,6−ジフェノキシピリミジン−2−オール(2−c)
ナスフラスコ(100mL)に化合物(2−b)(1.42g,4.15mmol)、tert−ブチルアルコール(20mL)、1M水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を加え、加熱還流下90分間撹拌した。室温に冷却し、1M塩酸水溶液21mLを加え、その後水と酢酸エチルを加えて分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、白色固体状の化合物(2−c)を得た(1.07g,収率92%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.41(4H,t,J=8.0Hz),7.27(2H,t,J=8.0Hz),7.14(4H,d,J=8.0Hz),5.23(1H,s)
ESI MS(positive):[M+Na]+ Found m/z 303
合成例16
2−クロロ−4,6−ジフェノキシピリミジン(2−d)
ナスフラスコ(50mL)に化合物(2−c)(400mg,1.43mmol)、ジメチルホルムアミド(14mL)を加え、そこに塩化ホスホリル(663μL,7.14mmol)を滴下した。100℃に昇温して90分間撹拌し、0℃に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。水と酢酸エチルを加えて分液操作を行い、回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製し、無色油状の化合物(2−d)を得た(304g,収率71%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.44(4H,t,J=8.0Hz),7.29(2H,t,J=8.0Hz),7.15(4H,d,J=8.0Hz),6.09(1H,s)
ESI MS(positive):[M+Na]+ Found m/z 321
2−クロロ−4,6−ジフェノキシピリミジン(2−d)
ナスフラスコ(50mL)に化合物(2−c)(400mg,1.43mmol)、ジメチルホルムアミド(14mL)を加え、そこに塩化ホスホリル(663μL,7.14mmol)を滴下した。100℃に昇温して90分間撹拌し、0℃に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。水と酢酸エチルを加えて分液操作を行い、回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製し、無色油状の化合物(2−d)を得た(304g,収率71%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.44(4H,t,J=8.0Hz),7.29(2H,t,J=8.0Hz),7.15(4H,d,J=8.0Hz),6.09(1H,s)
ESI MS(positive):[M+Na]+ Found m/z 321
合成例17
N−ベンジル−N−((4−(4,6−ジフェノキシピリミジン−2−イル)−2−イソブチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)プロパン−2−アミン(4−1)
スリ付き試験管(15mL)に化合物(2−d)(10.9mg,36.6μmmol)、化合物(15−1)(36.6μmmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(2.7mg,3.66μmol)、リン酸三カリウム(31.1mg,146μmol)を入れ、トルエン(1.0mL)、水(100μL)に溶解させた。40℃に昇温して4時間撹拌し、室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、残渣を分取クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、無色油状の化合物(4−1)を得た(1.5mg,収率6%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.47(4H,t,J=8.0Hz),7.33−7.13(11H,m),5.91(1H,s),5.20(1H,s),3.78(2H,m),3.12(2H,s),2.96(2H,t,J=8.4Hz),2.58(3H,m),2.19(1H,m),0.91(6H,d,J=7.4Hz),0.80(6H,d,J=7.4Hz),0.63(2H,t,J=8.4Hz),−0.08(9H,s)
ESI MS(positive):[M+H]+ Found m/z 678
N−ベンジル−N−((4−(4,6−ジフェノキシピリミジン−2−イル)−2−イソブチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)プロパン−2−アミン(4−1)
スリ付き試験管(15mL)に化合物(2−d)(10.9mg,36.6μmmol)、化合物(15−1)(36.6μmmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(2.7mg,3.66μmol)、リン酸三カリウム(31.1mg,146μmol)を入れ、トルエン(1.0mL)、水(100μL)に溶解させた。40℃に昇温して4時間撹拌し、室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、残渣を分取クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、無色油状の化合物(4−1)を得た(1.5mg,収率6%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.47(4H,t,J=8.0Hz),7.33−7.13(11H,m),5.91(1H,s),5.20(1H,s),3.78(2H,m),3.12(2H,s),2.96(2H,t,J=8.4Hz),2.58(3H,m),2.19(1H,m),0.91(6H,d,J=7.4Hz),0.80(6H,d,J=7.4Hz),0.63(2H,t,J=8.4Hz),−0.08(9H,s)
ESI MS(positive):[M+H]+ Found m/z 678
合成例18
N−((4−(4,6−ジフェノキシピリミジン−2−イル)−2−イソブチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)プロパン−2−アミン(4−2)
スリ付き試験管(15mL)に化合物(4−1)(1.5mg,2.21μmmol)、パラジウム炭素(10%w/w,0.2mg,0.221μmmol)、テトラヒドロフラン(1.0mL)を加え、水素雰囲気下室温で7時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して無色油状の化合物(4−2)を得た(1.2mg,収率92%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.40(4H,t,J=8.0Hz),7.23(2H,t,J=8.0Hz),7.16(4H,t,J=8.0Hz),5.87(1H,s),5.30(2H,s),3.85(2H,s),3.50(2H,t,J=8.4Hz),2.63(2H,d,J=7.2Hz),2.25(2H,m),0.96(6H,d,J=6.5Hz),0.89(8H,m),−0.02(9H,s)
ESI MS(positive):[M+H]+ Found m/z 588
N−((4−(4,6−ジフェノキシピリミジン−2−イル)−2−イソブチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)プロパン−2−アミン(4−2)
スリ付き試験管(15mL)に化合物(4−1)(1.5mg,2.21μmmol)、パラジウム炭素(10%w/w,0.2mg,0.221μmmol)、テトラヒドロフラン(1.0mL)を加え、水素雰囲気下室温で7時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して無色油状の化合物(4−2)を得た(1.2mg,収率92%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.40(4H,t,J=8.0Hz),7.23(2H,t,J=8.0Hz),7.16(4H,t,J=8.0Hz),5.87(1H,s),5.30(2H,s),3.85(2H,s),3.50(2H,t,J=8.4Hz),2.63(2H,d,J=7.2Hz),2.25(2H,m),0.96(6H,d,J=6.5Hz),0.89(8H,m),−0.02(9H,s)
ESI MS(positive):[M+H]+ Found m/z 588
合成例19
N−((5−(4,6−ジフェノキシピリミジン−2−イル)−2−イソブチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル)プロパン−2−アミン ビストリフルオロ酢酸塩(1−1)
ナスフラスコ(20mL)に化合物(4−2)(30.2mg,51.4μmol)、ジクロロメタン(2.0mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)を加え、室温で9時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取HPLCで精製し、白色粉末状の化合物(1−1)をトリフルオロ酢酸塩として得た(27.9mg,収率79%)。
1H NMR(400 MHz,CD3CN):δ 7.49(4H,t,J=8.0Hz),7.33(2H,t,J=8.0Hz),7.23(4H,t,J=8.0Hz),6.21(1H,s),4.30(2H,s),2.80(1H,m),2.72(2H,d,J=7.6Hz),2.06(1H,m),1.15(6H,d,J=6.3Hz),0.90(6H,d,J=6.7Hz)
ESI MS(positive): [M+H]+ Found m/z 458
N−((5−(4,6−ジフェノキシピリミジン−2−イル)−2−イソブチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル)プロパン−2−アミン ビストリフルオロ酢酸塩(1−1)
ナスフラスコ(20mL)に化合物(4−2)(30.2mg,51.4μmol)、ジクロロメタン(2.0mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)を加え、室温で9時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取HPLCで精製し、白色粉末状の化合物(1−1)をトリフルオロ酢酸塩として得た(27.9mg,収率79%)。
1H NMR(400 MHz,CD3CN):δ 7.49(4H,t,J=8.0Hz),7.33(2H,t,J=8.0Hz),7.23(4H,t,J=8.0Hz),6.21(1H,s),4.30(2H,s),2.80(1H,m),2.72(2H,d,J=7.6Hz),2.06(1H,m),1.15(6H,d,J=6.3Hz),0.90(6H,d,J=6.7Hz)
ESI MS(positive): [M+H]+ Found m/z 458
合成例20
2−(2−イソブチル−5−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−4−イル)−4,6−ジフェノキシピリミジン(17−1)
ナスフラスコ(50mL)に化合物(2−d)(400mg,1.34mmol)、化合物(16−2)(1.34mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(98.0mg,134μmol)、リン酸三カリウム(1.14g,5.36mmol)を入れ、トルエン(13.4mL)、水(1.34mL)に溶解させた。60℃に昇温して1時間撹拌し、室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1〜1:1)で精製し、無色油状の化合物(17−1)を得た(430mg,収率51%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.43(4H,t,J=8.0Hz),7.27(2H,t,J=8.0Hz),7.19(4H,d,J=8.0Hz),5.91(1H,s),5.38(1H,d,J=10.3Hz),5.27(1H,d,J=10.3Hz),4.95(1H,d,J=12.6Hz),4.73(1H,d,J=12.6Hz),4.09(1H,m),3.78(1H,m),3.49(2H,m),3.39(1H,m),2.65(2H,d,J=7.2Hz),2.27(1H,m),1.73(1H,m),1.44−1.56(4H,m),1.38(1H,m),0.962(3H,d,J=7.0Hz),0.957(3H,d,J=7.0Hz),0.89(2H,m),−0.02(9H,s)
ESI MS(positive):M+Na]+ Found m/z 653
2−(2−イソブチル−5−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−4−イル)−4,6−ジフェノキシピリミジン(17−1)
ナスフラスコ(50mL)に化合物(2−d)(400mg,1.34mmol)、化合物(16−2)(1.34mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(98.0mg,134μmol)、リン酸三カリウム(1.14g,5.36mmol)を入れ、トルエン(13.4mL)、水(1.34mL)に溶解させた。60℃に昇温して1時間撹拌し、室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1〜1:1)で精製し、無色油状の化合物(17−1)を得た(430mg,収率51%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.43(4H,t,J=8.0Hz),7.27(2H,t,J=8.0Hz),7.19(4H,d,J=8.0Hz),5.91(1H,s),5.38(1H,d,J=10.3Hz),5.27(1H,d,J=10.3Hz),4.95(1H,d,J=12.6Hz),4.73(1H,d,J=12.6Hz),4.09(1H,m),3.78(1H,m),3.49(2H,m),3.39(1H,m),2.65(2H,d,J=7.2Hz),2.27(1H,m),1.73(1H,m),1.44−1.56(4H,m),1.38(1H,m),0.962(3H,d,J=7.0Hz),0.957(3H,d,J=7.0Hz),0.89(2H,m),−0.02(9H,s)
ESI MS(positive):M+Na]+ Found m/z 653
合成例21
(4−(4,6−ジフェノキシピリミジン−2−イル)−2−イソブチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール(18−1)
ナスフラスコ(20mL)に化合物(17−1)(104mg,165μmol)、ジクロロメタン(1.5mL)、トリフルオロ酢酸(1.5mL)を加え、室温で9時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、残渣を分取クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、無色油状の化合物(18−1)を得た(59.3mg,収率86%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.47(4H,t,J=8.0Hz),7.33(2H,t,J=8.0Hz),7.16(4H,d,J=8.0Hz),5.98(1H,s),4.43(2H,s),2.52(2H,d,J=7.4Hz),2.03(1H,m),0.91(6H,d,J=6.5Hz)
ESI MS(positive):[M+Na]+ Found m/z 439
(4−(4,6−ジフェノキシピリミジン−2−イル)−2−イソブチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール(18−1)
ナスフラスコ(20mL)に化合物(17−1)(104mg,165μmol)、ジクロロメタン(1.5mL)、トリフルオロ酢酸(1.5mL)を加え、室温で9時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、残渣を分取クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、無色油状の化合物(18−1)を得た(59.3mg,収率86%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.47(4H,t,J=8.0Hz),7.33(2H,t,J=8.0Hz),7.16(4H,d,J=8.0Hz),5.98(1H,s),4.43(2H,s),2.52(2H,d,J=7.4Hz),2.03(1H,m),0.91(6H,d,J=6.5Hz)
ESI MS(positive):[M+Na]+ Found m/z 439
合成例22
4−(4,6−ジフェノキシピリミジン−2−イル)−2−イソブチル−1H−イミダゾール−5−カルバルデヒド(19−1)
ナスフラスコ(20mL)に化合物(18−1)(41.2mg,98.9μmol)、ジクロロメタン(1.0mL)、デス−マーチンペルヨージナン(62.9mg,148μmol)を加え、室温で15分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、無色油状の化合物(19−1)を得た(38.6mg,収率94%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):Major tautomer δ 10.65(1H,brs),9.56(1H,s),7.45(4H,m),7.30(2H,m),7.16(4H,m),6.04(1H,s),2.68(2H,d,J=7.4Hz),2.17(1H,m),0.94(6H,d,J=6.5Hz),Minor tautomer δ 9.94(1H,s),9.88(1H,brs),7.45(4H,m),7.30(2H,m),7.16(4H,m),6.14(1H,s),2.59(2H,d,J=7.4Hz),2.07(1H,m),0.92(6H,d,J=6.5Hz)
(Major:Minor=1.2:1.0)
ESI MS(positive):[M+Na]+ Found m/z 437
4−(4,6−ジフェノキシピリミジン−2−イル)−2−イソブチル−1H−イミダゾール−5−カルバルデヒド(19−1)
ナスフラスコ(20mL)に化合物(18−1)(41.2mg,98.9μmol)、ジクロロメタン(1.0mL)、デス−マーチンペルヨージナン(62.9mg,148μmol)を加え、室温で15分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、無色油状の化合物(19−1)を得た(38.6mg,収率94%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):Major tautomer δ 10.65(1H,brs),9.56(1H,s),7.45(4H,m),7.30(2H,m),7.16(4H,m),6.04(1H,s),2.68(2H,d,J=7.4Hz),2.17(1H,m),0.94(6H,d,J=6.5Hz),Minor tautomer δ 9.94(1H,s),9.88(1H,brs),7.45(4H,m),7.30(2H,m),7.16(4H,m),6.14(1H,s),2.59(2H,d,J=7.4Hz),2.07(1H,m),0.92(6H,d,J=6.5Hz)
(Major:Minor=1.2:1.0)
ESI MS(positive):[M+Na]+ Found m/z 437
合成例23
4−(4,6−ジフェノキシピリミジン−2−イル)−2−イソブチル−1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルバルデヒド(20−1),5−(4,6−ジフェノキシピリミジン−2−イル)−2−イソブチル−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド(21−1)
ナスフラスコ(30mL)に化合物(19−1)(96.2mg,232μmol)、ジクロロメタン(4.6mL)を加え、−78℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸メチル(28.1μL,255μmol)を滴下し、徐々に室温まで昇温しながら3時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、残渣を分取クロマトグラフィー(ヘキサン:ジエチルエーテル=1:1)で精製し、無色油状の化合物(20−1)(27.5mg,収率28%)、及び無色油状の化合物(21−1)(9.5mg,収率10%)をそれぞれ得た。
化合物(20−1):1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 9.93(1H,s),7.45(4H,t,J=8.0Hz),7.30(2H,t,J=8.0Hz),7.16(4H,t,J=8.0Hz),6.02(1H,s),3.82(3H,s),2.65(2H,d,J=7.4Hz),2.22(1H,m),0.96(6H,d,J=6.5Hz)
ESI MS(positive):[M+H]+ Found m/z 429
化合物(21−1):1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 9.92(1H,s),7.46(4H,t,J=8.0Hz),7.31(2H,t,J=8.0Hz),7.16(4H,t,J=8.0Hz),6.37(1H,s),3.41(3H,s),2.55(2H,d,J=7.4Hz),2.09(1H,m),0.91(6H,d,J=6.5Hz)
ESI MS(positive):[M+H]+ Found m/z 429
4−(4,6−ジフェノキシピリミジン−2−イル)−2−イソブチル−1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルバルデヒド(20−1),5−(4,6−ジフェノキシピリミジン−2−イル)−2−イソブチル−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド(21−1)
ナスフラスコ(30mL)に化合物(19−1)(96.2mg,232μmol)、ジクロロメタン(4.6mL)を加え、−78℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸メチル(28.1μL,255μmol)を滴下し、徐々に室温まで昇温しながら3時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、残渣を分取クロマトグラフィー(ヘキサン:ジエチルエーテル=1:1)で精製し、無色油状の化合物(20−1)(27.5mg,収率28%)、及び無色油状の化合物(21−1)(9.5mg,収率10%)をそれぞれ得た。
化合物(20−1):1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 9.93(1H,s),7.45(4H,t,J=8.0Hz),7.30(2H,t,J=8.0Hz),7.16(4H,t,J=8.0Hz),6.02(1H,s),3.82(3H,s),2.65(2H,d,J=7.4Hz),2.22(1H,m),0.96(6H,d,J=6.5Hz)
ESI MS(positive):[M+H]+ Found m/z 429
化合物(21−1):1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 9.92(1H,s),7.46(4H,t,J=8.0Hz),7.31(2H,t,J=8.0Hz),7.16(4H,t,J=8.0Hz),6.37(1H,s),3.41(3H,s),2.55(2H,d,J=7.4Hz),2.09(1H,m),0.91(6H,d,J=6.5Hz)
ESI MS(positive):[M+H]+ Found m/z 429
合成例24
N−((4−(4,6−ジフェノキシピリミジン−2−イル)−2−イソブチル−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)プロパン−2−アミン ビストリフルオロ酢酸塩(1a−1)
ナスフラスコ(20mL)に化合物(20−1)(9.6mg,22.4μmol)、イソプロピルアミン(7.7μL,89.6μL)、メタノール(2mL)を加え5分間撹拌した。そこにデカボラン(2.7mg,22.4mg)を加え、室温で90分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル60(球状)NH2(関東化学)でのカラムクロマトグラフィー、通常のシリカゲルカラムクロマトグラフィー、そして分取HPLCで精製し、白色粉末状の化合物(1a−1)をトリフルオロ酢酸塩として得た(5.1mg,収率32%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 7.50(4H,t,J=8.0Hz),7.34(2H,t,J=8.0Hz),7.21(4H,t,J=8.0Hz),6.02(1H,s),4.60(2H,s),3.88(3H,s),2.93(2H,d,J=7.4Hz),2.86(1H,m),2.13(1H,m),1.31(6H,d,J=7.0Hz),1.02(6H,d,J=6.9Hz)
ESI MS(positive):[M+H]+ Found m/z 472
N−((4−(4,6−ジフェノキシピリミジン−2−イル)−2−イソブチル−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)プロパン−2−アミン ビストリフルオロ酢酸塩(1a−1)
ナスフラスコ(20mL)に化合物(20−1)(9.6mg,22.4μmol)、イソプロピルアミン(7.7μL,89.6μL)、メタノール(2mL)を加え5分間撹拌した。そこにデカボラン(2.7mg,22.4mg)を加え、室温で90分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル60(球状)NH2(関東化学)でのカラムクロマトグラフィー、通常のシリカゲルカラムクロマトグラフィー、そして分取HPLCで精製し、白色粉末状の化合物(1a−1)をトリフルオロ酢酸塩として得た(5.1mg,収率32%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 7.50(4H,t,J=8.0Hz),7.34(2H,t,J=8.0Hz),7.21(4H,t,J=8.0Hz),6.02(1H,s),4.60(2H,s),3.88(3H,s),2.93(2H,d,J=7.4Hz),2.86(1H,m),2.13(1H,m),1.31(6H,d,J=7.0Hz),1.02(6H,d,J=6.9Hz)
ESI MS(positive):[M+H]+ Found m/z 472
合成例25
N−((5−(4,6−ジフェノキシピリミジン−2−イル)−2−イソブチル−1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル)プロパン−2−アミン ビストリフルオロ酢酸塩(1b−1)
化合物(1a−1)と同様の方法で、化合物(21−1)(9.5mg,22.2μmol)から白色粉末状の化合物(1b−1)をトリフルオロ酢酸塩として得た(7.1mg,収率45%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 7.51(4H,t,J=8.0Hz),7.35(2H,t,J=8.0Hz),7.24(4H,t,J=8.0Hz),6.30(1H,s),4.20(2H,s),3.46(3H,s),3.03(1H,m),2.62(2H,d,J=6.9Hz),2.02(1H,m),1.26(6H,d,J=7.0Hz),0.94(6H,d,J=6.9Hz)
ESI MS(positive):[M+H]+ Found m/z 472
N−((5−(4,6−ジフェノキシピリミジン−2−イル)−2−イソブチル−1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル)プロパン−2−アミン ビストリフルオロ酢酸塩(1b−1)
化合物(1a−1)と同様の方法で、化合物(21−1)(9.5mg,22.2μmol)から白色粉末状の化合物(1b−1)をトリフルオロ酢酸塩として得た(7.1mg,収率45%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 7.51(4H,t,J=8.0Hz),7.35(2H,t,J=8.0Hz),7.24(4H,t,J=8.0Hz),6.30(1H,s),4.20(2H,s),3.46(3H,s),3.03(1H,m),2.62(2H,d,J=6.9Hz),2.02(1H,m),1.26(6H,d,J=7.0Hz),0.94(6H,d,J=6.9Hz)
ESI MS(positive):[M+H]+ Found m/z 472
合成例26
((5−ブロモ−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ジベンゼン(2−e)
文献報告(Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,13581)に従い、1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼン(1.93g,10.0mmol)から1段階にて無色油状の化合物(2−e)を得た(2.20g、収率64%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.38(4H,t,J=8.0Hz),7.17(2H,t,J=8.0Hz),7.05(4H,t,J=8.0Hz),6.82(2H,t,J=2.0Hz),6.61(1H,t,J=2.0Hz)
DART(positive):[M+H]+ Found m/z 341,343(1:1)
((5−ブロモ−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ジベンゼン(2−e)
文献報告(Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,13581)に従い、1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼン(1.93g,10.0mmol)から1段階にて無色油状の化合物(2−e)を得た(2.20g、収率64%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.38(4H,t,J=8.0Hz),7.17(2H,t,J=8.0Hz),7.05(4H,t,J=8.0Hz),6.82(2H,t,J=2.0Hz),6.61(1H,t,J=2.0Hz)
DART(positive):[M+H]+ Found m/z 341,343(1:1)
合成例27
N−ベンジル−N−((4−(3,5−ジフェノキシフェニル)−2−イソブチル−1−((2−(トリメチル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)プロパン−2−アミン(4−3)
ナスフラスコ(10mL)に、化合物(2−e)(40.8mg,120μmol)、化合物(15−1)(73mg)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(8.8mg,12.0μmol)、リン酸三カリウム(102mg,480μmol)、トルエン(2.0mL)、水(0.2mL)を加え、60℃で90分間攪拌した。室温に冷却し、水と酢酸エチルを加えて分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、黄色油状の化合物(4−3)を得た(11.3mg,収率12%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.40(4H,t,J=8.0Hz),7.11−7.30(11H,m),7.07(2H,s),6.68(1H,t,J=0.8Hz),5.32(2H,s),3.72(2H,s),3.37(2H,s),3.25(2H,t,J=8.0Hz),2.83(1H,m),2.58(2H,d,J=7.5Hz),2.17(1H,m),0.98(6H,d,J=2.0Hz)0.97(6H,d,J=2.0Hz),0.82(2H,d,J=8.0Hz),0.00(9H,s)
ESI MS(positive):[M+H]+ Found m/z 676
N−ベンジル−N−((4−(3,5−ジフェノキシフェニル)−2−イソブチル−1−((2−(トリメチル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)プロパン−2−アミン(4−3)
ナスフラスコ(10mL)に、化合物(2−e)(40.8mg,120μmol)、化合物(15−1)(73mg)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(8.8mg,12.0μmol)、リン酸三カリウム(102mg,480μmol)、トルエン(2.0mL)、水(0.2mL)を加え、60℃で90分間攪拌した。室温に冷却し、水と酢酸エチルを加えて分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、黄色油状の化合物(4−3)を得た(11.3mg,収率12%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.40(4H,t,J=8.0Hz),7.11−7.30(11H,m),7.07(2H,s),6.68(1H,t,J=0.8Hz),5.32(2H,s),3.72(2H,s),3.37(2H,s),3.25(2H,t,J=8.0Hz),2.83(1H,m),2.58(2H,d,J=7.5Hz),2.17(1H,m),0.98(6H,d,J=2.0Hz)0.97(6H,d,J=2.0Hz),0.82(2H,d,J=8.0Hz),0.00(9H,s)
ESI MS(positive):[M+H]+ Found m/z 676
合成例28
N−((4−(3,5−ジフェノキシフェニル)−2−イソブチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)プロパン−2−アミン ビストリフルオロ酢酸塩(1−2)
ナスフラスコ(10mL)に化合物(4−3)(11.3mg,17.0μmol)、パラジウム炭素(10%w/w,8.9mg,8.50μmol)、メタノール(170μL)、テトラヒドロフラン(340μL)を加え、15時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣にジクロロメタン(450μL)、トリフルオロ酢酸(450μL)を加え、40℃にて36時間攪拌した。反応溶液を減圧留去し、残渣を分取HPLCで精製し、白色アモルファス状の化合物(1−2)をトリフルオロ酢酸塩として得た(2.54mg,収率2工程33%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.36(3H,t,J=8.0Hz),7.16(2H,t,J=7.5Hz),7.05(5H,m),6.78(2H,d,J=2.0Hz),6.63(1H,s),4.02(2H,s),3.08(1H,m),2.58(2H,d,J=7.0Hz),2.03(1H,m),1.31(6H,d,J=6.5Hz),0.87(6H,d,J=7.0Hz)
ESI MS(positive):[M+H]+ Found m/z 456
N−((4−(3,5−ジフェノキシフェニル)−2−イソブチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)プロパン−2−アミン ビストリフルオロ酢酸塩(1−2)
ナスフラスコ(10mL)に化合物(4−3)(11.3mg,17.0μmol)、パラジウム炭素(10%w/w,8.9mg,8.50μmol)、メタノール(170μL)、テトラヒドロフラン(340μL)を加え、15時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣にジクロロメタン(450μL)、トリフルオロ酢酸(450μL)を加え、40℃にて36時間攪拌した。反応溶液を減圧留去し、残渣を分取HPLCで精製し、白色アモルファス状の化合物(1−2)をトリフルオロ酢酸塩として得た(2.54mg,収率2工程33%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.36(3H,t,J=8.0Hz),7.16(2H,t,J=7.5Hz),7.05(5H,m),6.78(2H,d,J=2.0Hz),6.63(1H,s),4.02(2H,s),3.08(1H,m),2.58(2H,d,J=7.0Hz),2.03(1H,m),1.31(6H,d,J=6.5Hz),0.87(6H,d,J=7.0Hz)
ESI MS(positive):[M+H]+ Found m/z 456
合成例29
2,4,6−トリブロモピリジン
文献報告(Dyes and Pigments 2013,96,705)に従い、2,6−ジブロモピリジン(11.4g,17.4mmol)から4段階にて白色固体状の2,4,6−トリブロモピリジンを得た(5.49g,収率36%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.66(2H,s)
DART(positive):[M+H]+ Found m/z 316,318(1:1)
2,4,6−トリブロモピリジン
文献報告(Dyes and Pigments 2013,96,705)に従い、2,6−ジブロモピリジン(11.4g,17.4mmol)から4段階にて白色固体状の2,4,6−トリブロモピリジンを得た(5.49g,収率36%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.66(2H,s)
DART(positive):[M+H]+ Found m/z 316,318(1:1)
合成例30
4−ブロモ−2,6−ジフェノキシピリジン(4−3)、2−ブロモ−4,6−ジフェノキシピリジン(4−4)
フェノール(20g)、金属ナトリウム(300mg,12.5mmol)をマイクロ波合成装置用肉厚バイアルに入れ、60℃で1時間撹拌した。0℃に冷却し2,4,6−トリブロモピリジン(2.00g,6.33mmol)を加え、80℃で1時間撹拌した後、マイクロ波合成装置にセットし、マイクロ波照射下で195℃で24時間撹拌した。80℃に冷却し、100mLの1M水酸化ナトリウム水溶液中に滴下し、上澄みが透明になるまで撹拌した。溶液をろ過し、残渣を水で洗浄・乾燥した後カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:ジエチルエーテル=50:1〜20:1)で精製し、白色固体状の化合物(4−3)(1.91g,収率89%)、及び白色固体状の化合物(4−4)(118mg,収率5%)を得た。
化合物4−3:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.35(4H,t,J=8.0Hz),7.20(2H,t,J=8.0Hz),7.11(4H,d,J=8.0Hz),6.67(2H,s)
ESI MS(positive):[M+Na]+ Found m/z 364,366(1:1)
化合物4−4:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.34(2H,t,J=8.0Hz),7.29(2H,t,J=8.0Hz),7.18(1H,t,J=8.0Hz),7.11(1H,t,J=8.0Hz),7.04(2H,d,J=8.0Hz),7.00(2H,d,J=8.0Hz),6.63(1H,d,J=1.7Hz),6.19(1H,d,J=1.7Hz)
ESI MS(positive):[M+Na]+ Found m/z 364,366(1:1)
4−ブロモ−2,6−ジフェノキシピリジン(4−3)、2−ブロモ−4,6−ジフェノキシピリジン(4−4)
フェノール(20g)、金属ナトリウム(300mg,12.5mmol)をマイクロ波合成装置用肉厚バイアルに入れ、60℃で1時間撹拌した。0℃に冷却し2,4,6−トリブロモピリジン(2.00g,6.33mmol)を加え、80℃で1時間撹拌した後、マイクロ波合成装置にセットし、マイクロ波照射下で195℃で24時間撹拌した。80℃に冷却し、100mLの1M水酸化ナトリウム水溶液中に滴下し、上澄みが透明になるまで撹拌した。溶液をろ過し、残渣を水で洗浄・乾燥した後カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:ジエチルエーテル=50:1〜20:1)で精製し、白色固体状の化合物(4−3)(1.91g,収率89%)、及び白色固体状の化合物(4−4)(118mg,収率5%)を得た。
化合物4−3:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.35(4H,t,J=8.0Hz),7.20(2H,t,J=8.0Hz),7.11(4H,d,J=8.0Hz),6.67(2H,s)
ESI MS(positive):[M+Na]+ Found m/z 364,366(1:1)
化合物4−4:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.34(2H,t,J=8.0Hz),7.29(2H,t,J=8.0Hz),7.18(1H,t,J=8.0Hz),7.11(1H,t,J=8.0Hz),7.04(2H,d,J=8.0Hz),7.00(2H,d,J=8.0Hz),6.63(1H,d,J=1.7Hz),6.19(1H,d,J=1.7Hz)
ESI MS(positive):[M+Na]+ Found m/z 364,366(1:1)
合成例31
N−ベンジル−N−((4−(4,6−ジフェノキシピリジン−2−イル)−2−イソブチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)プロパン−2−アミン(4−5)
ナスフラスコ(10mL)に、化合物(4−4)(41.0mg,120μmol)、化合物(15−1)(120μmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(8.8mg,12.0μmol)、リン酸三カリウム(102mg,480μmol)、トルエン(2.0mL)、水(0.2mL)を加え、60℃で90分間攪拌した。室温に冷却し、水と酢酸エチルを加えて分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、黄色油状の化合物(4−5)を得た(26.6mg,収率32%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.50(4H,m),7.20−7.38(12H,m),6.28(1H,d,J=2.0Hz),5.26(2H,s),3.90(2H,s),3.22(2H,s),3.08(2H,t,J=8.0Hz),2.70(1H,m),2.58(2H,d,J=7.5Hz),2.18(1H,m),1.00(6H,d,J=7.0Hz),0.90(6H,d,J=7.0Hz),0.74(2H,t,J=8.0Hz),0.00(9H,s)
ESI MS(positive):[M+H]+ Found m/z 677
N−ベンジル−N−((4−(4,6−ジフェノキシピリジン−2−イル)−2−イソブチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)プロパン−2−アミン(4−5)
ナスフラスコ(10mL)に、化合物(4−4)(41.0mg,120μmol)、化合物(15−1)(120μmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(8.8mg,12.0μmol)、リン酸三カリウム(102mg,480μmol)、トルエン(2.0mL)、水(0.2mL)を加え、60℃で90分間攪拌した。室温に冷却し、水と酢酸エチルを加えて分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、黄色油状の化合物(4−5)を得た(26.6mg,収率32%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.50(4H,m),7.20−7.38(12H,m),6.28(1H,d,J=2.0Hz),5.26(2H,s),3.90(2H,s),3.22(2H,s),3.08(2H,t,J=8.0Hz),2.70(1H,m),2.58(2H,d,J=7.5Hz),2.18(1H,m),1.00(6H,d,J=7.0Hz),0.90(6H,d,J=7.0Hz),0.74(2H,t,J=8.0Hz),0.00(9H,s)
ESI MS(positive):[M+H]+ Found m/z 677
合成例32
N−((5−(4,6−ジフェノキシピリジン−2−イル)−2−イソブチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル)プロパン−2−アミン ビストリフルオロ酢酸(1−3)
ナスフラスコ(10mL)に化合物(4−5)(26.6mg,39.0μmol)、パラジウム炭素(10%w/w,20.8mg,19.5μmol)、メタノール(390μL)、テトラヒドロフラン(780μL)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣にジクロロメタン(1mL)、トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、40℃で36時間攪拌した。室温冷却した後反応溶液を減圧留去し、分取HPLCによって精製し、アモルファス状の化合物(1−3)をトリフルオロ酢酸塩として得た(16.2mg,収率2工程90%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.38(5H,m),7.22(2H,m),7.08(2H,d,J=8.0Hz),7.02(2H,d,J=7.5Hz),6.20(1H,s),4.33(2H,s),2.87(1H,m),2.70(2H,d,J=7.5Hz),2.03(1H,m),1.23(6H,d,J=5.5Hz),0.86(6H,d,J=6.5Hz)
ESI MS(positive):[M+H]+ Found m/z 457
N−((5−(4,6−ジフェノキシピリジン−2−イル)−2−イソブチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル)プロパン−2−アミン ビストリフルオロ酢酸(1−3)
ナスフラスコ(10mL)に化合物(4−5)(26.6mg,39.0μmol)、パラジウム炭素(10%w/w,20.8mg,19.5μmol)、メタノール(390μL)、テトラヒドロフラン(780μL)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣にジクロロメタン(1mL)、トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、40℃で36時間攪拌した。室温冷却した後反応溶液を減圧留去し、分取HPLCによって精製し、アモルファス状の化合物(1−3)をトリフルオロ酢酸塩として得た(16.2mg,収率2工程90%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.38(5H,m),7.22(2H,m),7.08(2H,d,J=8.0Hz),7.02(2H,d,J=7.5Hz),6.20(1H,s),4.33(2H,s),2.87(1H,m),2.70(2H,d,J=7.5Hz),2.03(1H,m),1.23(6H,d,J=5.5Hz),0.86(6H,d,J=6.5Hz)
ESI MS(positive):[M+H]+ Found m/z 457
試験例1(Aβ凝集阻害試験)
AβのO−アシルイソペプチド(10μM)を含む0.1Mリン酸緩衝液(pH7.4,50μL)中に、被験サンプル溶液(DMSO溶液)を加え(サンプル終濃度50μM,1%DMSO)、37℃で任意の時間インキュベート後、反応液の一部(10μL)を、チオフラビンT溶液(50μMチオフラビンT,10μL)と50mMグリシン−NaOHバッファー(pH8.5,396μL)の混合溶液に加え、直ちに混合しチオフラビンTの蛍光強度を測定した。蛍光強度測定において励起波長として440nm、蛍光波長として480nmを用いた。
AβのO−アシルイソペプチド(10μM)を含む0.1Mリン酸緩衝液(pH7.4,50μL)中に、被験サンプル溶液(DMSO溶液)を加え(サンプル終濃度50μM,1%DMSO)、37℃で任意の時間インキュベート後、反応液の一部(10μL)を、チオフラビンT溶液(50μMチオフラビンT,10μL)と50mMグリシン−NaOHバッファー(pH8.5,396μL)の混合溶液に加え、直ちに混合しチオフラビンTの蛍光強度を測定した。蛍光強度測定において励起波長として440nm、蛍光波長として480nmを用いた。
得られた結果を、コントロールに用いたDMSO溶液の活性を100としたときの凝集阻害比として図1に示した。
その結果、本発明の化合物(1b−1)、化合物(1−2)及び化合物(1−3)は、非特許文献4記載の環状オリゴペプチドやピコリン酸アミドよりも、優れたAβ凝集阻害作用を示した。
その結果、本発明の化合物(1b−1)、化合物(1−2)及び化合物(1−3)は、非特許文献4記載の環状オリゴペプチドやピコリン酸アミドよりも、優れたAβ凝集阻害作用を示した。
また、化合物(1−3)のAβ凝集阻害活性の濃度依存性を図2に示す。
Claims (6)
- 次の一般式(1)
X1及びX2は、同一又は異なって、−CH2−、−O−又は−S−を示し;
R1及びR2は、同一又は異なって、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し;
R3は、水素原子、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を示し;
R4は、直鎖若しくは分岐鎖アルキル基、又は環状アルキル基を示し;
R3とR4は隣接する窒素原子と一緒になって飽和複素環を形成してもよく;
R5は、直鎖若しくは分岐鎖アルキル基、又は環状アルキル基を示し;
R6及びR7は、いずれか一方が、水素原子又はアルキル基を示し;
イミダゾール環内の破線は、二重結合が一個存在することを示す。)
で表されるイミダゾール化合物又はその塩。 - A及びCが炭素原子であり、Bが窒素原子である請求項1記載のイミダゾール化合物又はその塩。
- 請求項1又は2記載のイミダゾール化合物又はその塩を有効成分とするアミロイドβペプチド凝集阻害剤。
- 請求項1又は2記載のイミダゾール化合物又はその塩を含有する医薬。
- アルツハイマー病予防治療薬である請求項4記載の医薬。
- 請求項1又は2記載のイミダゾール化合物又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
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JP2016056616A Pending JP2019089710A (ja) | 2016-03-22 | 2016-03-22 | イミダゾール化合物及びこれを含有する医薬 |
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AU6462500A (en) * | 1999-07-29 | 2001-02-19 | Patrick T. Prendergast | Dithiolthione compounds for the treatment of neurological disorders and for memory enhancement |
TWI378091B (en) * | 2006-03-09 | 2012-12-01 | Eisai R&D Man Co Ltd | Multi-cyclic cinnamide derivatives |
JP2009533393A (ja) * | 2006-04-12 | 2009-09-17 | プロビオドルグ エージー | 酵素阻害薬 |
WO2009067493A2 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-28 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | 1,3,5 tri-subtituted benzenes for treatment of alzheimer's disease and other disorders |
-
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- 2016-03-22 JP JP2016056616A patent/JP2019089710A/ja active Pending
-
2017
- 2017-03-21 WO PCT/JP2017/011233 patent/WO2017164173A1/ja active Application Filing
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Publication number | Publication date |
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