BRPI0516242B1 - Compostos tieno-pirimidina com atividade fungicida, bem como composição fungicida e método para o controle ou prevenção de ataque fúngico - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS TIENO-PIRIMIDINA COM ATIVIDADE FUNGICIDA, BEM COMO COMPOSIÇÃO FUNGICIDA E MÉTODO PARA O CONTROLE OU PRE- VENÇÃO DE ATAQUE FÚNGICO". A presente invenção refere-se ao campo de compostos tieno- pirimidina tendo atividade fungicida.

Fungicidas são compostos, de origem natural ou sintética, que agem para proteger plantas contra dano causado por fungos. No entanto, nenhum fungicida é útil em todas as situações. Consequentemente, pesqui- sa está sendo realizada para produzir fungicidas que tenham melhor desem- penho, sejam mais fáceis de usar e que custem menos. A DE 2.654.090 e a Patente U.S. 4.146.716 descrevem com- postos tieno-pirimidina úteis para controle de doenças de planta fúngicas, virais e bacterianas. A Patente U.S. 4.196.207, incorporada aqui a título de referência, descreve compostos similares úteis no controle de infesta- ções de carrapatos em animais. A CA 2.038.521 e a EP-447.891 descre- vem derivados de tieno-pirimidina úteis como inseticidas, reguladores de crescimento e herbicidas. A GB2043061 descreve derivados de tieno- pirimidina como compostos fungicidas, bactericidas, antivirais, inseticidas e de regulagem de crescimento de planta. Outras referências que ensi- nam vários compostos tieno-pirimidina para uso fungicida incluem JP1995010712, JP03063266, EP-424125 e U.S. 5.141.941 (incorporadas aqui a título de referência). Usos farmacêuticos de tieno-pirimidinas foram também descritos na U.S. 5.654.307 (incorporada aqui a título de referên- cia).

No entanto, permanece uma necessidade de desenvolver com- postos tieno-pirimidina adicionais úteis como fungicidas. A presente invenção refere-se a tieno-pirimidinas, particularmen- te tieno[2,3-d]pirimidinas e seu uso como fungicidas. Os compostos da pre- sente invenção oferecem proteção contra ascomicetes, basidiomicetes, deu- teromicetes e oomicetes. A presente invenção refere-se a compostos tendo a Fórmula (I): onde cada R1 é independentemente selecionado de H, Cl, Br, F, I, CrC8 alcóxi, hidróxi, ciano, carbonilalcóxi (COOR), tioalquila e sulfonilalquila (S02R); R2 é independentemente selecionado de H, Cl, Br, F, I, CrC8 alquila, C3-C8 alquenila, C3-C8 alquinila, nitro e carbonilalcóxi (COOR), contanto que R1 e R2 não sejam ambos H; mas de preferência pelo menos um de R1 ou R2 seja H; A é selecionado de: 1) NH-R" onde R" é selecionado dos anéis: 2) i) 1,3-Diidro-2H-isoindol-2-ila ou ii) uma estrutura de anel mono ou bicíclico contendo N contendo de a partir de 1-3 heteroátomos no total, onde o anel mono ou bicíclico contendo N é substituído com C-r C8 alquila, C3-C8 alquenila, C3-C8 alquinila, halo, ou um ou anel mono ou bi- cíclico contendo de 0-3 heteroátomos; onde o ponto de ligação é o átomo de N do anel contendo N; ou 3) -NH-Y-R* onde Y é um grupo de ligação selecionado do grupo consistindo em CrC8 alquila, C3-C8 alquenila ou C3-C8 alquinila, opcionalmente substitu- ída com hidróxi, alcóxi, CrC8 alquiléter e/ou fenila; e R* é selecionado de a) um anel mono ou bicíclico opcionalmente contendo de a partir de 0-3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em a1) fenila a2) oxazolila a3) furanila a4) tiazolila a5) naftila a6) pirimidinila a7) ciclopropila a8) piridinila a9) benzotiazolila a10) benzodioxolila a11) pirrolila a 12) benzoxazolila a13) pirazinila a14) tienila b) CrC8 alquila, C3-C8 alquenila, C3-C8 alquinila, c) Ci-C8 alcóxi, d) O-piridinila substituída ou não-substituída, ou e) fenóxi; onde R* pode ser adicionalmente substituído com um o mais substituintes R* selecionados do grupo consistindo em alcoxicarbonila (- C(O)OR), -R, -ROR, -0CH2C(0)R, -0C(0)R, -N-C(0)0R, (onde R é CrC8 alquila, C3-C8 alquenila, C3-C8 alquinila ou C5-C6 cicloalquila), halogênio, ha- loalcóxi, alcóxi, benzilóxi, fenóxi, haloalquila, piridinila, fenoxialcóxi, benzilo- xialcóxi, haloalquiléter, oxazolila, furanila, tiazolila, naftila, pirimidinila, ciclo- propila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzodioxolila, morfolinila, formamido (-NCHO), tioalquila não-substituída e acetamido (-NC(O)R); onde os substituintes R* listados acima, se substituídos, são substituídos com haloalcóxi, haloalquila, alcóxi, halo, CrC8 alquila, C3-C8 alquenila, C3-C8 alquinila ou benzilóxi; contanto que: 1) quando Y for i) alquila não-substituída ou ii) alquila substituída com fenila não-substituída, e R1 for Cl, então R* não seja 1) fenila não-substituída, ii) halofenila ou alcoxifenila não-substituída, ou iii) fenila dissubstituída onde ambos substituintes são alcóxi; 2) quando Y for alquila não-substituída e R* for fenila monossubstituída com alcóxi, então nem R1 ou R2 seja Cl; 3) quando Y for alquila, alquenila, alquinila ou hidroxialquila, e R1 for Cl, então R* não pode ser alquila, alquenila ou alquinila não- substituída; 4) quando Y for alquila não-substituída e R1 for Cl, então R* não pode ser furanila, fenóxi não-substituído, piridinila não-substituída, piridinila substituída com metila, piridinila substituída com cloro, tienila não-substituída; 4-[4-fluorfenóxi]-tetrafluorfenila, pentaflúor fe- nóxi fenila ou difluorbenzodioxol (onde F é substituído no anel hetero); 5) quando Y for alquila substituída com metoxifenila e R1 for Cl, então R* não pode ser metoxifenila.

No presente relatório, o termo "halogênio" ou "halo" refere-se a um ou mais átomos de halogênio, definidos como F, Cl, Br e I. O termo "al- quila" refere-se a uma cadeia de carbono não-ramificada, ou ramificada, tendo de a partir de 1 a 8 átomos de carbono (CrC8 alquila) a menos que de outro modo especificado, incluindo metila, etila, propila, butila, isopropila, isobutila, butila terciária, pentila, hexila e similar, de preferência de a partir de 1 a 6 átomos de carbono (CrC6 alquila). O termo "alquila não-substituída" refere-se a um grupo alquila de cadeia ramificada ou reta que não contém quaisquer outros grupos funcionais que não alquila. O termo "alquenila" ou "alquinila" refere-se a uma cadeia de carbono não-ramificada ou ramificada, tendo de a partir de 3 a 8 átomos de carbono, incluindo etenila, propenila, butenila, isopropenila, isobutenila, propinila, butinila e similar, de preferência de a partir de 3 a 6 átomos de carbono (C3-C6)· Conforme usado neste rela- tório, o termo !R’ refere-se ao grupo consistindo em Cr8 alquila, C3-8 alqueni- la ou C3-C8 alquinila, a menos que de outro modo declarado. O termo "halo- alquila" refere-se a um grupo alquila, alquenila ou alquinila que é substituído com Cl, F, I ou Br. O termo "alquiléter" refere-se a um substituinte -ROR. O termo "alquilcarbonila" refere-se a um substituinte -C(=0)R. O termo "alcóxi" refere-se a um substituinte -OR onde R é uma cadeia carbono de alquila não-ramificada ou ramificada, incluindo metila, etila, propila, butila, isopropi- la, isobutila, butila terciária, pentila, hexila e similar, de preferência uma ca- deia de carbono C1-C4. O termo "hidróxi" refere-se a um grupo -OH. O termo "haloalcóxi" refere-se a um grupo -OR-X, onde R pode ser substituído com X baseado na fórmula R=CnH(2n+i)-yXy> onde X é Cl, F, Br ou I, ou qualquer combinação deles e y é um inteiro de a partir de 0 a 2n+1. O termo "benziló- xi" refere-se a um substituinte 0-CH2Ph, onde Ph é fenila ou fenila substituí- da. O termo "fenóxi" refere-se a um substituinte -OPh, onde Ph é um grupo fenila substituído ou não-substituído. O termo "alcoxicarbonila" refere-se a um substituinte -C(=0)-0R. O termo "arila" refere-se a um grupo fenila ou fenila substituído. O termo "alquiltio" refere-se a um grupo -S-R. O termo "alquilsulfonila" refere-se a um grupo -S02-R onde R é alquila. O termo "-0- piridinila" refere-se a um oxigênio ligado a um anel piridina. O termo "forma- mido" refere-se a um grupo -NCHO. O termo "acetamido" refere-se a um grupo -NCOR. O termo "alcoxifenóxi" refere-se a um grupo fenóxi, adicio- nalmente substituído com um grupo alcóxi (-O-Ph-OR). O termo "alcoxiben- zilóxi" refere-se a um grupo -0CH2Ph-0-R. O termo "haloalquiléter" refere- se a um grupo alquiléter que é substituído com substituinte Cl, F, Br ou I.

Uma estrutura de anel mono ou bicíclico contendo de a partir de 0-3 heteroátomos inclui qualquer estrutura de anel mono ou bicíclico C3 a C10 aromático ou não-aromático, opcionalmente contendo até 3 heteroáto- mos. Anéis monocíclicos incluem anéis aromáticos e não-aromáticos tendo 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo N, S e/ou O; onde os anéis bicícli- cos incluem anéis fundidos bicíclicos aromáticos ou não-aromáticos opcio- nalmente contendo N, S e/ou O. Exemplos de tais anéis incluem fenila, nafti- la, tetraidronaftila, indanila, indenila, cicloexila, ciclopentila, ciclopropila, ci- clobutila, ciclopentenila, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tetraidrotienila, morfolinila, indolila, benzoxazolila, benzotiazolila, hidrobenzodioxolila, oxazo- lila, furanila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, triazinila, tiofenila, benzodioxolila, pirazolila, benzimidazolila, pirazolinila, piranila, piridazinila, pirrolila, tiazolini- la, imidazolila, pirazinila e similar.

Uma estrutura de anel mono- ou bicíclico contendo N contendo de a partir de 1-3 heteroátomos no total inclui qualquer estrutura de anel mono ou bicíclico C4-C8 aromático ou não-aromático contendo N e até dois heteroátomos adicionais. Exemplos de tais anéis incluem piperidinila, pirroli- dinila, morfolinila, indolila, benzoxazolila, benzotiazolila, oxazolila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, triazinila, pirazolila, pirazolinila, piridazinila, pirrolila, tiazolinila, imidazolila, pirazinila e similar.

Embora todos os compostos da presente invenção tenham ativi- dade fungicida, certas classes de compostos podem ser preferidas por ra- zões tal como, por exemplo, eficácia maior, toxidez reduzida ou facilidade de síntese.

Em todo 0 relatório, referência a compostos da Fórmula I é inter- pretada como também incluindo isômeros ópticos e sais da Fórmula I e seus hidratos. Especificamente, quando Y é um grupo alquila de cadeia ramifica- da, é compreendido que tais compostos incluem isômeros ópticos e seus racematos. Sais exemplares incluem: cloridrato, bromidrato, iodrato e similar.

Em uma modalidade, os compostos da presente invenção são aqueles representados pela Fórmula I onde: R1 é Cl, Y é alquila não-substituída e R* é fenila substituída, on- de a fenila é substituída com pelo menos um grupo (substituinte) seleciona- do de: carbonilalcóxi (-C(O)OR), -R, -ROR, (onde cada R é C-pCs alqui- la, C3-C8 alquenila, C3-C8 alquinila ou C5-C6 cicloalquila), haloalquila, fenóxi, benzilóxi, formamido (-NHCO), alquiltio não-substituído, acetamido, (- NC(O)R); ou é dissubstituído contanto que ambos substituintes não sejam alcóxi e de preferência um substituinte seja alcóxi e um seja ou CrCs alquila ou halo; onde os substituintes do anel fenila listados acima podem ser adicionalmente substituídos. Exemplos de tais substituintes adicionais inclu- em haloalcóxi, haloalquila, alcóxi, halo, CrC8 alquila, C3-C8 alquenila, C3-C8 alquinila e benzilóxi. É também compreendido por aqueles versados na técnica que substituição adicional é permissível, contanto que as regras de ligação quí- mica e energia de deformação sejam satisfeitas e o produto vá exibir ativida- de fungicida adequada.

Uma outra modalidade da presente invenção é um uso de um composto da Fórmula I, para proteção de uma planta contra ataque por um organismo patogênico ou o tratamento de uma planta infestada por um or- ganismo patogênico, compreendendo aplicar um composto da Fórmula I, ou uma composição compreendendo o dito composto, ao solo, uma planta, uma parte de uma planta, folhagem e/ou sementes.

Ainda, uma outra modalidade da invenção é uma composição útil para proteção de uma planta contra ataque por um organismo patogênico e/ou tratamento de uma planta infestada por um organismo fitopatogênico compreendendo um composto da Fórmula I e um material veículo fitologica- mente aceitável.

Os compostos são aplicados através de qualquer uma de uma variedade de técnicas conhecidas, ou como os compostos ou como formula- ções compreendendo os compostos. Por exemplo, os compostos podem ser aplicados às raízes, sementes ou folhagem de plantas para o controle de vários fungos, sem danificar o valor comercial das plantas. Os materiais são aplicados na forma de qualquer um dos tipos de formulação geralmente u- sados, por exemplo, como soluções, pós, pós umectantes, concentrados fluidos ou concentrados emulsificáveis.

De preferência, os compostos da presente invenção são aplica- dos na forma de uma formulação compreendendo um ou mais dos compos- tos da Fórmula I com um veículo fitologicamente aceitável. Formulações concentradas podem ser dispersas em água, ou outros líquidos, para aplica- ção, ou formulações podem ser do tipo em pó ou granular, que podem então ser aplicadas sem tratamento adicional. As formulações podem ser prepara- das de acordo com procedimentos que são convencionais na técnica de química agricultural. A presente invenção compreende todos os veículos através dos quais um ou mais dos compostos podem ser formulados para aplicação e uso como um fungicida. Tipicamente, as formulações são aplicadas como suspensões ou emulsões aquosas. Tais suspensões ou emulsões são pro- duzidas a partir de formulações solúveis em água, suspensas em água ou emulsificáveis que são sólidas, geralmente conhecidas como pós umectan- tes; ou líquidos, geralmente conhecidos como concentrados emulsificáveis, suspensões aquosas ou concentrados de suspensão. Como será pronta- mente compreendido, qualquer material ao qual esses compostos possam ser adicionados pode ser usado, contendo que eles dêem a utilidade dese- jada sem interferência significante com a atividade desses compostos como agentes antifúngicos. Pós umectantes, que podem ser compactados para formar grâ- nulos dispersáveis em água, compreendem uma mistura íntima de um ou mais dos compostos da Fórmula I, um veículo inerte e tensoativos. A con- centração do composto no pó umectante é geralmente de a partir de 10 por cento a 90 por cento em peso com base no peso total do pó umectante, com mais preferência 25 por cento em peso a 75 por cento em peso. Na prepara- ção de formulações em pó umectante, os compostos podem ser compostos com qualquer sólido finamente dividido, tal como profilita, talco, greda, ges- so, terra de Fuller, bentonita, atapulgita, amido, caseína, glúten, argilas montmorilonita, terras diatomáceas, silicatos purificados ou similar. Em tais operações, o veículo finamente dividido e tensoativos são tipicamente mistu- rados com o(s) composto(s) e moídos.

Concentrados emulsificáveis dos compostos da Fórmula I com- preendem uma concentração conveniente, tal como de a partir de 10% em peso a 50% em peso do composto, em um líquido adequado, com base no peso total do concentrado. Os compostos são dissolvidos em um veículo inerte, que é ou um solvente miscível em água ou uma mistura de solventes orgânicos não-miscíveis em água e emulsificantes. Os concentrados podem ser diluídos com água e óleo para formarem misturas de pulverização na forma de emulsões óleo-em-água. Solventes orgânicos úteis incluem aromá- ticos, especialmente as porções naftalênicas ou olefínicas de alta ebulição de petróleo tal como nafta aromática pesada. Outros solventes orgânicos podem ser também usados, tal como, por exemplo, solventes terpênicos, incluindo derivados de colofônio, cetonas alifáticas, tal como cicloexanona e álcoois complexos, tal como 2-etoxietanol.

Emulsificantes que podem ser vantajosamente empregados aqui podem ser prontamente determinados por aqueles de habilidade na técnica e incluem vários emulsificantes não-iônicos, aniônicos, catiônicos e anfotéri- cos, ou uma mistura de dois ou mais emulsificantes. Exemplos de emulsifi- cantes não-iônicos úteis na preparação dos concentrados emulsificáveis in- cluem os polialquileno glicol éteres e produtos de condensação de alquil e aril fenóis, álcoois alifáticos, aminas alifáticas ou ácidos graxos com óxido de etileno, óxidos de propileno tal como os alquil fenóis etoxilados e ésteres carboxílicos solubilizados com o poliol ou polioxialquileno. Emulsificantes catiônicos incluem compostos de amônio quaternário e sais de amina graxa.

Emulsificantes aniônicos incluem os sais solúveis em óleo (por exemplo, cál- cio) de ácidos alquilaril sulfônicos, sais solúveis em óleo ou poliglicol éteres sulfatados e sais apropriados de poliglicol éter fosfatado. Líquidos orgânicos representativos que podem ser empregados na preparação de concentrados emulsificáveis dos compostos da presente invenção são os líquidos aromáticos tal como frações xileno, propil benzeno; ou frações naftaleno mistas, óleos minerais, líquidos orgânicos aromáticos substituídos tal como dioctil ftalato; querosene; dialquil amidas de vários áci- dos graxos, particularmente as dimetil amidas de glicóis graxos e derivados de glicol tal como n-butil éter, etil éter ou metil éter de dietileno glicol, e o metil éter de trietileno glicol e similar. Misturas de dois ou mais líquidos or- gânicos podem ser também empregadas na preparação do concentrado emulsificável. Líquidos orgânicos preferidos incluem frações xileno e propile benzeno, com xileno sendo mais preferido. Agentes de dispersão tensoati- vos são tipicamente empregados em formulações líquidas e em uma quanti- dade de a partir de 0,1 a 20 por cento em peso com base no peso combina- do do agente de dispersão com um ou mais dos compostos. As formulações podem também conter outros aditivos compatíveis, por exemplo, reguladores de crescimento de planta e outros compostos biologicamente ativos usados na agricultura.

Suspensões aquosas compreendem suspensões de um ou mais compostos insolúveis em água da Fórmula I, dispersas em um veículo aquo- so em uma concentração na faixa de a partir de 5 a 50 por cento em peso, com base no peso total da suspensão aquosa. Suspensões são preparadas moendo finamente um ou mais dos compostos e vigorosamente misturando o material moído em um veículo compreendido de água e tensoativos esco- lhidos dos mesmos tipos discutidos acima. Outros componentes, tal como sais inorgânicos e gomas sintéticas ou naturais, podem ser também adicio- nados para aumentar a densidade e a viscosidade do veículo aquoso. É mui- tas vezes mais eficaz moer e misturar ao mesmo tempo através da prepara- ção da mistura aquosa e homogeneização dela em um instrumento tal como um moedor de areia, moedor de bola ou homogeneizador do tipo embolo.

Os compostos da Fórmula I podem ser também aplicados como formulações granulares, que são particularmente úteis para aplicações ao solo. Formulações granulares geralmente contêm de a partir de 0,5 a 10 por cento em peso, com base no peso total da formulação granular do(s) com- posto(s), dispersos em um veículo inerte que consiste inteiramente ou em grande parte em material inerte grosseiramente dividido tal como atapulgita, bentonita, diatomita, argila ou uma substância econômica similar. Tais for- mulações são geralmente preparadas dissolvendo os compostos em um sol- vente adequado e aplicando-os a um veículo granular que foi préformado para o tamanho de partícula apropriado, na faixa de a partir de 0,5 a 3 mm.

Um solvente adequado é um solvente onde o composto é substancialmente ou completamente solúvel. Tais formulações podem ser também preparadas fazendo uma massa ou pasta do veículo e do composto e solvente, e moen- do e secando para obter a partícula granular desejada. Pós contendo os compostos da Fórmula I podem ser preparados através de mistura íntima de um ou mais dos compostos na forma de pó com um veículo agricultural em pó adequado, tal como, por exemplo, argila cau- lim, rocha vulcânica moída e similar. Pós podem adequadamente conter de a partir de 1 a 10 por cento em peso dos compostos, com base no peso total do pó.

As formulações podem conter ainda tensoativos adjuvantes para aumentar a deposição, umidificação e penetração dos compostos na planta- ção e organismo alvo. Esses tensoativos adjuvantes podem ser opcional- mente empregados como um componente da formulação ou como uma mis- tura de tanque. A quantidade de tensoativo adjuvante vai tipicamente variar de a partir de 0,01 a 1,0 por cento em volume, com base em um volume de pulverização de água, de preferência 0,05 a 0,5 por cento em volume. Ten- soativos adjuvantes adequados incluem, mas não estão limitados a, nonil fenóis etoxilados, álcoois naturais ou sintéticos etoxilados, sais dos ésteres ou ácidos sulfossuccínicos, organossilicones etoxilados, aminas graxas eto- xiladas e misturas de tensoativos com óleos minerais ou vegetais.

As formulações podem opcionalmente incluir combinações que contêm outros compostos pesticidas. Tais compostos pesticidas adicionais podem ser fungicidas, inseticidas, nematocidas, miticidas, artropoticidas, bactericidas ou suas combinações que sejam compatíveis com os compos- tos da presente invenção no meio selecionado para aplicação e não antago- nísticos para a atividade dos presentes compostos. Deste modo, em tais modalidades, o outro composto pesticida é empregado como um veneno suplementar para o mesmo uso pesticida ou para um diferente. Os compos- tos da Fórmula I e o composto pesticida na combinação podem geralmente estar presentes em uma razão em peso de a partir de 1:100 a 100:1.

Uma outra modalidade da presente invenção é um método para o controle ou prevenção de ataque fúngico. Este método compreende apli- cação ao solo, planta, raízes, folhagem, semente ou locus dos fungos, ou a um locus onde a infestação deve ser prevenida (por exemplo, aplicando a plantas de cereal ou uva), uma quantidade eficaz fungicida de um ou mais dos compostos. Os compostos são adequados para tratamento de várias plantas em níveis fungicidas, enquanto exibindo baixa fitotoxidez. Os com- postos são úteis ambos em uma maneira protetora e/ou erradicadora.

Os compostos foram verificados ter efeito fungicida significante particularmente para uso agricultural. Muitos dos compostos são particular- mente eficazes para uso com culturas agriculturais e plantas horticulturais.

Será compreendido por aqueles na técnica que a eficácia do composto para os fungos já mencionados estabelece a utilidade geral dos compostos como fungicidas.

Os compostos têm faixas amplas de eficácia como fungicidas. A quantidade exata do material ativo a ser aplicada é dependente não apenas do material ativo específico sendo empregado, mas também da ação particu- lar desejada, da espécie fúngica a ser controlada e do estágio de crescimen- to dela, bem como a parte da planta ou outro produto a ser contatado com o composto. Deste modo, todos os compostos, e formulações contendo os mesmos, podem não ser igualmente eficazes nas concentrações similares ou contra a mesma espécie fúngica.

Os compostos são eficazes em uso com plantas em uma quanti- dade de inibição de doença e fitologicamente aceitável. O termo "quantidade de inibição de doença ou fitologicamente aceitável" refere-se a uma quanti- dade de um composto que mata ou inibe a doença da planta para a qual controle é desejado, mas não é significantemente tóxica para a planta. Esta quantidade geralmente será de a partir de 0,1 a 1000 ppm (partes por mi- lhão), com 1 a 500 ppm sendo preferido. A concentração exata de composto requerida varia com a doença fúngica a ser controlada, o tipo de formulação empregada, o método de aplicação, a espécie de planta particular, condi- ções climáticas e similar. Uma taxa de aplicação adequada está tipicamente na faixa de a partir de 0,01 a 0,45 grama por metro quadrado, g/m2 (0,10 a 4 libras por acre).

Qualquer faixa ou valor desejado dado aqui pode ser estendido ou alterado sem perder os efeitos buscados, como é aparente à pessoa ver- sada na técnica para uma compreensão dos ensinamentos aqui.

Os compostos da presente invenção são preparados em geral através da reação de um tieno-pirimidina apropriada com um a quatro equi- valentes de uma amina ou seu sal de cloridrato apropriado, com um excesso de base em um solvente inerte, sob condições tais que a tieno-pirimidina substituída com amina desejável é obtida. Exemplos de bases incluem, mas não estão limitados a: piridina, trietilamina, carbonato de potássio e similar.

Exemplos de solventes incluem, mas não estão limitados a: piridina, dimetil formamida (DMF), sulfóxido de dimetila (DMSO), etano, tetraidrofurano (THF), diclorometano e similar. Em geral, a reação é realizada em tempera- turas de a partir de 20 a 150° C dependendo do método utilizado.

As aminas usadas para preparar os compostos da presente in- venção estão comercialmente disponíveis, são conhecidas na literatura ou são preparadas através de vários meios que incluem, mas não estão limita- dos a, os procedimentos que seguem: Método A: Conversão de uma cetona na imina correspondente e redução in situ com boroidreto de sódio na presença de isopropóxido de titânio (IV) con- forme ensinado em Miriyala, B.: Bhattacharyya, S.; Williamson, J.S. Tetrahe- dron Lett. 2004, 60, 1463. Método B: Conversão de uma cetona na imina correspondente e redução in situ com boroidreto de sódio na presença de tetracloreto de zircônio confor- me ensinado em Itsuno, S.; Sakurai, Y.; Ito, K. Synthesis, 1988, 995. Método C: Conversão de uma cetona em sua imina correspondente e redu- ção in situ com cianoboroidreto de sódio conforme ensinado em Williams, R.M.; Ehrlich, P.P.; Zhu, W.; Hendrix, J. Org. Chem. 1987, 52, 2615. Método D: Conversão de uma cetona em sua hidroxima ou metoxima cor- respondendo conforme descrito em Moffett, R.B.; Robert, A.; Schumann, E.L.; Paquette, L.A. J. Heterocycle Chem. 1979, 16, 1459, com redução sub- seqüente com gás hidrogênio na presença de níquel Raney conforme ensi- nado em Baker, W.R.; Conden, S.L. J. Org. Chem. 1993, 58, 3277. Método E: Conversão de uma cetona em sua metoxima correspondente con- forme descrito em Moffett, R.B.; Robert, A.; Schumann, E.L.; Paquette, L.A. J. Heterocyclic Chem. 1979, 16, 1459, com subseqüente redução com gás hidrogênio na presença de paládio sobre carbono. Método F: Conversão de uma cetona em sua metoxima correspondente con- forme descrito em Moffett, R.B.; Robert, A.; Schumann, E.L.; Paquette, L.A.; J. Heterocyclic Chem. 1979, 16, 1459, com subseqüente redução com gás hidrogênio gerado in situ a partir de formato de amônio na presença de palá- dio sobre carbono conforme descrito em Jnaneshwara, G.K.; Sudalai, A.;

Deshpande, V.H., J. Chem. Res. Synopses 1998, 3, 160. Método G: Conversão de uma cetona em sua metoxima correspondente conforme descrito em Moffett, R.B.; Robert, A.; Schumann, E.L.; Paquette, L.A.; J. Heterocyclic Chem. 1979, 16, 1459, com subseqüente redução com complexo de borano THF. Método H: Redução de uma nitrila em sua amina correspondente conforme descrito em Frejd, T.; Klingstedt, T. Synthesis 1987, 1, 40.

As aminas preparadas através desses métodos são tabuladas na Tabela 1. A mistura de amina racêmica (composto 95) foi separada em enantiômeros puros (composto 112 e composto 113) através de seus sais de mandelato conforme descrito em Saigo, K.; Kai, M.; Yonezawa, N.; Hasega- wa, M.; Synthesis 1985, 2, 214-16.

As cetonas e nitrilas usadas nessas preparações de amina estão comercialmente disponíveis, são conhecidas na literatura ou preparadas conforme descrito nos Exemplos.

Os exemplos que seguem são providos para ilustrar mais a in- venção. Eles não pretendem ser considerados como limitantes da invenção. EXEMPLOS - Preparação das Tieno-pirimidinas da presente invenção Exemplo 1 (5-Clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-[1 -(4-isopropilfenil)eil]amina (composto 1) Uma mistura 4,5-diclorotieno[2,3-d]pirimidina (preparada con- forme ensinado na EP 447.891) (775 mg, 3,8 mmols), 1-(4-diisopro- pilfenil)etanamida (composto 95) (734 mg, 4,5 mmols) e trietilamina (767 mg, 7,6 mmols) em DMF (20 mL) foi deixada reagir por 24 horas a 20° C. A mis- tura de reação foi diluída com água e extraída três vezes com Et20. As por- ções orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secas (Na2S04). A mistura foi filtrada em sílica-gel e o solvente foi removido in vacuo. O resí- duo foi purificado através de sílica-gel e solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea (15 por cento de Et20 em pentano), dando 1,1 g de óleo.

Exemplos 2-17 Esses exemplos foram preparados através do processo do E- xemplo 1 usando a amina apropriada.

Exemplo 18 5-Cloro-N-(1-metil-2-{[5-(trifluormetil)piridin-2-il]óxi}etil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-amina (composto 18). Uma mistura de 2-flúor-5- (trifluormetil)piridina (142 mg), 2-[(5-clorotieno[2,3-d]pirimidinil-4)amino]-1- propanol, (composto 94) (0,1 g) e solução de THF de t-butóxido de potássio a 1M (1,0 mL) em DMSO (10 mL) foi agitada em aproximadamente 25° C por 72 horas. A mistura foi diluída com Et2Ü e lavada com H20 e salmoura. A fase orgânica foi então seca (Na2S04) e filtrada através de sílica-gel. Solven- te foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea, dando 118 mg de óleo.

Exemplos 19-36 Esses exemplos foram preparados através do processo do E- xemplo 1 usando a amina apropriada.

Exemplo 37 5-(Clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-[1-metil-2-(piridin-2- ilóxi)etil]amina (composto 37) Este exemplo foi preparado usando 2-fluorpiridina de acordo com o procedimento do Exemplo 18.

Exemplos 38-42 Esses exemplos foram preparados através do processo do E- xemplo 1 usando a amina apropriada.

Exemplo 43 (S)-5-Etoxitieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-[1-(4-metoxifenil)etil]amina (composto 43) Uma mistura de 5-etóxi-4-clorotieno[2,3-d]pirimidina (163 mg, 0,76 mmol) e (S)-1-(4-metoxifenil)etilamina (120 g, 0,79 mmol) e trietilamina (159 μΙ_, 1,14 mmol) em DMF (2,0 mL)foi deixada reagir por 5 horas a 50° C. A mistura de reação foi filtrada em uma almofada de algodão e purificada através de Cromatografia Líquida de Alta Pressão (HPLC) (Sistema Gilson;

Coluna Phenomenex; Luna 5 μ C18(2), 150 x 21,20 mm, 5 μ micro) com um gradiente de água/acetonitrila. Frações apropriadas foram agrupadas para prover 125 mg de sólido amarelo pálido.

Preparação de 5-etóxi-4-clorotienoí2,3-d1pirimidina: 2-Amino-3-ciano-4-etoxitiofeno (feito de acordo com o método descrito na EP 193885) (3,5 g, 21 mmols) foi dissolvido em oxicloreto fosfo- roso (20 mL, 32 g, 210 mmols, 10 equivalentes), esfriado para 0o C e tratado em gotas com DMF (1,7 mL, 1,6 g, 22 mmols, 1,05 equivalente). Após a adi- ção estar completa a mistura foi lentamente aquecida para 100° C e agitada por 2 horas. A mistura foi esfriada, os voláteis removidos in vacuo e o resí- duo foi tratado com água gelada e extraído com diclorometano. Os extratos orgânicos foram lavados com água, salmoura, secos (Na2S04) e evapora- dos. O resíduo foi recristalizado a partir de acetonitrila quente para dar a tie- nopirimidina purificada 1,8 g (40 por cento) de rendimento.

Exemplo 44 Este exemplo foi preparado através do processo do Exemplo 1 usando a amina apropriada.

Exemplo 45 (5-Bromotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-[1-(2-metoxipirimidin-5- il)etil]amina (composto 45) Uma mistura de 5-bromo-4-clorotieno[2,3-d]pirimidina (279 mg, 1,1 mmol), a amina (composto 117) (256 mg, 1,7 mmol) e trietilamina (170 mg, 1,7 mmol) em DMF (3 mL) foi agitada a 60° C por 4 horas. Após esfriar, a mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com éter (3 x 25 mL). Os orgânicos combinados foram secos (Na2S04), filtrados e tirados deixando um produto como um óleo amarelo, 296 mg, 74 por cento de rendimento.

Preparação de 5-Bromo-4-clorotienoí2.3-d1pirimidina: Diisopropilamina de lítio (LDA) foi preparada através da adição de 2,5 molares de BuLi (3,0 mL, 7,6 mmols) em hexanos para uma solução de cerca de -50° C de diisopropilamina (1,1 mL, 790 mg, 7,8 mmols) em THF anidro (15 mL). A solução foi aquecida para 0o C por 10 minutos e então adi- cionada em gotas a uma solução de 6-bromo-4-clorotieno[2,3-d]pirimidina (que foi preparada conforme descrito no WO 2003053446) (2,0 g, 8,0 mmols) em THF (30 mL) esfriada para -100° C. A mistura foi mantida em -90 a -100° C por 45 minutos e então extinta com NH4CI aquoso saturado. A mistura foi diluída com acetato de etila (30 mL) e a fase orgânica separada foi lavada com água, salmoura, seca (Na2S04) e evaporada. O resíduo foi recristalizado a partir de etanol aquoso e o sólido isolado foi dissolvido em diclorometano e passado por uma almofada de sílica eluindo com diclorome- tano para dar 900 mg de material. Mais 200 mg de produto foram obtidos do evaporador, recristalização do filtrado através de Cromatografia Líquida de Alta Pressão de fase reversa (HPLC) em uma YMC-AQ de 50 mm x 250 mm eluindo com 70/30 de acetonitrila/0,1 por cento v/v de água-H2P04 concen- trado. O rendimento total foi 1,1 g (55 por cento). Nas últimas rodadas o brometo bruto foi recristalizado a partir de acetonitrila.

Exemplo 46 Este exemplo foi preparado como no Exemplo 43 usando a ami- na apropriada.

Exemplo 47 [1-(4-Metoxifenil)etil]-6-(nitrotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)amina (composto 47) Uma mistura de 4-cloro-6-nitrotieno[2,3-d]pirimidina (preparada conforme descrito em Bull. Chim. Soc. Fr. 1975, 3-4, Pt 2, 592) (500 mg, 2,3 mmols), HCI de 1-(4-metoxifeni!)etanamina (513 mg, 2,8 mmols) e trietilami- na (581 mg, 5,7 mmols) em DMF (7 mL) foi deixada reagir por 24 horas a 20° C. A mistura de reação foi diluída com água e extraída três vezes em Et20. As porções orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e se- cas (Na2S04). A mistura foi filtrada em sílica-gel e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea (40 por cento de EtOAc em pentano), dando 385 mg.

Exemplo 48 (6-Bromotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-[1-(4-metoxifenil)etil]amina (composto 48) Uma mistura de 6-bromo-4-clorotieno[2,3-d]pirimidina (preparada conforme descrito no WO 2003053446) (500 mg, 2,0 mmols), o cloridrato de amina (composto 117) (563 mg, 3,0 mmols) e trietilamina (505 mg, 5,0 mmols) em DMF (7 mL) foi agita em aproximadamente 25° C por 20 horas.

Após esfriamento, a mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com éter (3 x 25 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água, sal- moura saturada e secos (Na2S04). Filtragem e remoção de solvente deram produto como um sólido esbranquiçado, 300 mg, 0,83 mmol, 41 por cento de rendimento.

Exemplo 49 5-Ciano-N-[1-(4-metoxifenil)etil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (Composto 49) 5-Bromo-N-[1-(4-metoxifenil)etil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (250 mg, 0,69 mmol) e cianida cuprosa (310 mg, 3,4 mmols, 5 equivalentes) foram combinadas em N-metilpirrolidinona seca (NMP) (4 mL) e aquecidas para 130° C por 19 horas. Após esfriamento, os voláteis foram removidos através de destilação Kugelrohr a 0, 1mm e o resíduo foi tomado em EtO- Ac/2 molares de NH4OH. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, seca (Na2S04) e evaporada. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de HPLC YMC-AQ RP de 50 mm x 250 mm eluindo com 70 por cento em peso de acetonitrila (ACN) para dar 61 mg (30 por cento) de sólido esbran- quiçado purificado.

Preparação de 5-Bromo-N-n-(4-metoxifeni0etil]tieno[2.3-d1pirimidin-4-amina·.

Uma mistura de 5-bromo-4-clorotieno[2,3-d]pirimidina (750 mg, 3,0 mmols), o cloridrato de amina (composto 117) (844 mg, 4,5 mmols) e trietilamina (606 mg, 6,0 mmols) em DMF (57 mL) foi agitada em aproxima- damente 25° C por 20 horas. Após esfriamento, a mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 25 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura saturada e secos (Na2S04).

Filtragem e remoção de solvente deram material bruto que foi triturado com hexano, dando produto como um sólido castanho, 840 mg, 2,3 mmols, 77 por cento de rendimento.

Exemplo 50 5-Carboetóxi-N-[1-(4-metoxifenil)etil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (composto 50) 5-Bromo-N-[1-(4-metoxifenil)etil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (200 mg, 0,55 mmol) foi combinada em 15 mL de etanol seco, desgaseifica- do, em um reator de pressão de 45 mL com trietilamina (150 μί, 110 mg, 1,1 mmol, 2 equivalentes), acetato de paládio (6 mg, 0,03 mmol, 5 por cento em mol) e 1,4-difenilfosfinobutano (DPPB) (25 mg, 0,06 mmol, 10 por cento em mol). O reator foi purgado, pressurizado com monóxido de carbono para 21,2 kg/cm2 (300 psi) e aquecido a 120° C por 18 horas. Após esfriamento e liberação de pressão, a mistura foi evaporada e o resíduo foi tomado em E- tOAc-água. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura saturada, seca (Na2S04) e evaporada. O material bruto foi purificado através de cromato- grafia de HPLC de fase reversa em uma coluna YMC-AQ de 20 mm x 250 mm eluindo com 80 por cento de acetonitrila aquosa para dar 120 mg de produto (61 por cento) de rendimento.

Exemplo 51 Etil éster do ácido 5-metóxi-4-[1-(4-metoxifenil)etilamino]tieno[2,3-d]pirimidi- na-6-carboxílico (composto 51) Uma solução agitada de metil éster do ácido 4-cloro-5- metoxitieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (1,0 g, 3,8 mmols), 1 -(4-metoxife- nil)etilamina (0,8 g, 5 mmols) e trietilamina (1 mL) em DMF (20 mL) foi aque- cida para 60° C por 1 hora. A reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram la- vadas com salmoura, secas (Na2S04), filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em sílica-gel (25 por cento de EtOA em hexanos) dando produto como um pó (700 mg, 1,5 mmol).

Preparação de metil éster do ácido 4-cloro-5-metoxitienof2.3-dlpirimidina-6- carboxílico Etil éster do ácido 4-cloro-5-hirdóxi-tieno[2,3-d]pirimidina-6-car- boxílico (0,4 g, 1,5 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi lentamente adicio- nado a uma pasta de hidreto de sódio (60 por cento em óleo mineral, 0,1 g, 2,5 mmols) em tetraidrofurano (30 mL) e agitado por uma hora. lodeto de metila (2 mL) foi adicionado e a solução aquecida para refluxo por duas ho- ras. Após esfriar a reação foi extinta com água (100 mL) e extraída com ace- tato de etila (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2S04) e concentrados. O resíduo foi purificado a- través de cromatografia em sílica (40 por cento de acetato de etila/hexano) dando produto como um sólido amarelo (0,2 g, 50 por cento) de rendimento.

Exemplo 52 Etil éster do ácido 5-hidróxi-4-í1-(4-metoxifenil)etilamino1tieno[2.3-d1pirimidi- na-6-carboxílico (composto 52) Uma solução agitada de metil éster do ácido 4-cloro-5- hidroxitieno-[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (0,5 g, 1,9 mol), 1-(4-metoxife- nil)etilamina (0,4 g, 2,5 rnols) e trietilamina (1 mL) em DMF (20 mL) foi aque- cida para 60° C por uma hora. A reação misturada foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As fases orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2S04), filtradas e concentra- das. O resíduo foi recristalizado a partir de cloreto de metileno e hexano para dar produto (0,25 g, 36 por cento) de rendimento.

Preparação de metil éster do ácido 4-cloro-5-hidroxitieno[2.3-d1pirimidina-6- carboxílico A uma solução de metil éster do ácido 4,6-dicloropirimidino-5- carboxilico (0,5 g, 2,5 mmols) (preparada conforme descrito em Lee, C.H. e outros, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2001), 11(18), 2419) e á- cido mercaptoacético, etil éster (0,29 g, 2,5 mmols) em acetonitrila (50 mL) foi adicionada trietilamina (2 mL) e a solução aquecida para 50° C por uma hora. A mistura de reação foi diluída com água (100 mL), tornada ácida (pH 2) com HCI 2N e o precipitado coletado através de filtragem, dando produto como um sólido branco (0,6 g, 2,3 mmols, 92 por cento de rendimento).

Exemplo 53-59 Esses exemplos foram preparados através do processo do E- xemplo 1 usando as aminas apropriadas.

Exemplo 60 Este exemplo foi preparado de acordo com o Exemplo 45 usan- do a amina apropriada.

Exemplos 61-66 Esses exemplos foram preparados através do processo do E- xemplo 1 usando as aminas apropriadas.

Exemplo 67 Este exemplo foi preparado de acordo com o Exemplo 45 usan- do a amina apropriada.

Exemplo 68-69 Esses exemplos foram preparados através do processo do E- xemplo 1 usando as aminas apropriadas.

Exemplo 70 (5-lodotieno[2.3-d]pirimidin-4-il)-[1 -(4-metoxifenil)etinamina (composto 70) Uma mistura de 4-cloro-5-iodotieno[2,3-d]pirimidina (100 mg, 0,34 mmol) e 1-(4-metoxifenil)etilamina (69 mg, 0,37 mmol) e trietilamina (87 pL, 0,9 mmol) em DMF (2,0 mL) foi deixada reagir por 15 horas a 25° C, en- tão 3 horas a 50° C. A mistura de reação foi filtrada em uma almofada de algodão e purificada através de HPLC (sistema Gilson; coluna Phenomenex: Luna 5 μ C18(2), 150 x 21,20 mm, 5 μ micro) com gradiente de á- gua/acetonitrila. Frações apropriadas foram agrupadas para prover 70 mg de um sólido castanho.

Preparação de 4-Cloro-5-iodotienof2.3-d1pirimidina: 5-Bromo-4-clorotieno[2,3-d]pirimidina (1,0 g, 4,0 mmols) foi par- cialmente dissolvida em THF anidro (10 mL), esfriada para 0o C e tratada durante 1 minuto com uma solução de THF a 2,0M de cloreto de i- propilmagnésio (3,0 mL, 6,0 mmols, 1,5 equivalente). Todos os sólidos se transformaram em solução. Após agitar por 15 minutos, a mistura foi tratada em gotas com uma solução de iodo (1,5 g, 6,0 mmols) em THF (8 mL), pro- duzindo um precipitado copioso. Após 20 minutos, a reação foi extinta atra- vés da adição de NH4CI aquoso saturado e dividida entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura e seca (Na2S04) para dar 950 mg de iodeto bruto-cerca de 90 por cento puro através de GC. Este material foi recristalizado a partir de acetonitrila quente para dar 840 mg (71 por cento) do iodeto purificado.

Exemplo 71 Este exemplo foi preparado como no Exemplo 70 com a amina apropriada.

Exemplos 72-75 Esses exemplos foram preparados através do processo do E- xemplo 1 usando as aminas apropriadas.

Exemplo 76 (5-Fluortieno[2.3-d1pirimidin-4-il)-[1 -(4-metoxifeni0etillamina (composto 76) Uma mistura de 4-cloro-5-fluortieno[2,3-d]pirimidina (50 mg, 0,27 mmol), o cloridrato de amina (composto 117) (65 mg, 0,35 mmol) e trietilami- na (80 mg, 0,80 mmol) em DMF (0,5 mL) foi agitada em aproximadamente 25° C por 40 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo purificado através de cromatografia de fase reversa em uma coluna YMC-AQ (50 mm x 250 mm) eluindo com 70 por cento de acetonitrila. O produto foi isolado como um sólido branco, 54 mg, 0,18 mmol, 66 por cento de rendimento.

Preparação de 4-Cloro-5-fluortienor2.3-d1pirimidina: 5-Bromo-4-clorotieno[2,3-d]pirimidina (3,0 g, 12 mmols) foi dis- solvida em THF anidro (35 mL), esfriada para 0o C e tratada em porções com uma solução de THF a 2M de cloreto de i-propilmagnésio (6,8 mL, 13 mmols, 1,1 equivalente). Após 15 minutos a solução foi tratada em várias porções com cloreto de tributilestanho recém-destilado (5,0 mL, 5,9 g, 18 mmols, 1,5 equivalente) e então deixada aquecer para 25° C e agitar por 18 horas. A reação foi extinta através da adição de NH4CI aquoso saturado e trabalhada com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, seca (Na2S04) e evaporada. O resíduo oleoso foi destituído de voláteis através da destilação Kugelrohr a 0,1 mm-temperatura de panela de 80° C. O resíduo foi submetido à cromatografia em sílica-gel eluindo com 3 por cento de EtO- Ac em hexanos para dar o estanano-5,0 g (91 por cento). Este material foi combinado com F-TEDA (7,2 g, 20 mmols, 1,7 equivalente) em acetonitrila (15 mL) e aquecido para 75° C por 18 horas. Após esfriar, a mistura foi diluí- da com 30 mL de água e 50 mL de EtOAc. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com mais 50 mL de EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram agitadas com 50 mL de solução de NH4F aquosa a 10 por cento por 1 hora. Os precipitados foram removidos através de filtragem e a fase orgânica foi lavada com água, salmoura, seca (Na2S04) e evaporada. O resíduo foi destilado Kugelrohr a 0,1 mm e 4 g de um sólido branco foram obtidos por cima. Este material continha as 4-cloro-5-fluortienopirimidina, 4,5-dicloro e 4-clorotienopirimidinas desejadas mais componentes Bu3Sn residuais. Este material foi cromatografado em sílica com 5 por cento de E- tOAc/hexanos para dar 790 mg de um sólido branco que era livre de resí- duos de tributilestanho. A 4-cloro-5-fluortienopirimidina foi isolada através de HPLC de fase reversa em uma coluna YMC-AQ (50 mm x 250 mm) através de eluição com acetonitrila a 50 por cento. O produto foi isolado como um sólido esbranquiçado, 200 mg, 1,1 mmol, 8,9 porcento de rendimento.

Exemplos 77-78 Esses exemplos foram preparados de acordo com o Exemplo 76 com as aminas apropriadas.

Exemplos 79-83 Esses exemplos foram preparados através do processo do E- xemplo 1 usando as aminas apropriadas.

Exemplo 84 Este exemplo foi preparado de acordo com o Exemplo 76 com a amina apropriada.

Exemplos 85-87 Esses exemplos foram preparados através do processo do E- xemplo 1 usando as aminas apropriadas.

Exemplo 88 5-Metiltio-N-f1-(4-metoxifeni0etintienoí2.3-dlpirimidin-4-amina (composto 88) Uma mistura de 4-cloro-5-metiltiotieno[2,3-d]pirimidina (100 mg, 0,46 mmol), o cloridrato de amina (composto 117) (134 mg, 0,71 mmol) e trietilamina (196 mg, 1,9 mmol) em DMF (2 ml_) foi agitada a 50° C por 3 ho- ras. O solvente foi evaporado e o resíduo purificado através de cromatogra- fia de fase reversa em uma coluna YMC-AQ (50 mm x 250 mm) eluindo com de acetonitrila a 75 por cento. O produto foi isolado como um óleo dourado, 136 mg, 0,41 mmol, 89 por cento de rendimento.

Preparação de 4-Cloro-5-metiltiotienoF2.3-d1pirimidina: 5-bromo-4-clorotieno[2,3-d]pirimidina (750 mg, 3,0 mmols) foi parcialmente dissolvida em THF anidro (8 mL), esfriada para 0o C e tratada em porções com uma solução de THF a 2M de i-PrMgCI (2,0 mL, 4,0 mmols). Após 20 minutos, esta solução foi tratada em gotas com metilmeta- notiossulfonato (460 μΙ, 570 mg, 4,5 mmols). O banho de esfriamento foi re- movido e a mistura foi agitada por 4 horas a 25° C. A reação foi extinta com NH4CI aquoso saturado e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, seca (Na2S04) e evaporada para dar 830 mg de produ- to bruto-cerca de 80 por cento puro através de CG. O material foi purificado através de recristalização a partir de heptano quente para dar 350 mg (45 por cento) de rendimento de cristais castanhos.

Exemplo 89 5-Metanossulfonil-N-f1-(4-metoxifenil)etil1tienor2.3-d1pirimidin-4-amina (com- posto 891 Uma mistura de 4-cloro-5-metanossulfoniltieno[2,3-d]pirimidina (100 mg, 0,40 mmol), o cloridrato de amina (composto 171) (113 mg, 0,60 mmol) e trietilamina (150 mg, 1,5 mmol) em DMF (1,5 mL) foi agitada em aproximadamente 25° C por 19 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo purificado através de cromatografia de fase reversa) em uma coluna YMC- AQ (50 mm x 250 mm) eluindo com acetonitrila a 75 por cento. O produto isolado como um óleo dourado, 122 mg, 84 por cento.

Preparação de 4-Cloro-metanossulfoniltienor2.3-d1pirimidina: 4-Cloro-5-metiltiotieno[2,3-d]pirimidina (150 mg, 0,69 mmol) foi dissolvida em diclorometano (6 mL), esfriada para -5 C e tratada com ácido m-cloroperbenzóico a 70 por cento (512 mg, cerca de 2,1 mmols, 3 equiva- lentes). O banho de esfriamento foi removido e a mistura foi agitada a 25° C por 4 horas. A mistura foi agitada com solução de NaHS03 diluído em ex- cesso e a fase orgânica separada foi lavada com NaHC03 saturado, água, salmoura, seca (Na2S04) e evaporada para dar 150 mg (87 por cento) de rendimento de material que foi usado sem purificação adicional.

Exemplos 90-93 Esses exemplos foram preparados através do processo do E- xemplo 1 usando as aminas apropriadas.

Exemplos 1a-10a Esses exemplos foram preparados através do processo do E- xemplo 1 usando as aminas apropriadas. A TABELA 2 lista os compostos dos Exemplos 1-93. A TABELA 3 lista os compostos dos Exemplos 1a-10a.

Tabela 3 Preparação de intermediários e materiais de partida Preparação de 2-f(5-clorotienoí2.3-d1pirimidinil-4)amino1-1-propanol (com- posto 94) 2-Amino-1-propanol (0,44 g, 5,8 mmols) foi adicionado a uma solução de 4,5-diclorotieno[2,3-d]pirimidina (preparada conforme descrito na EP 447891) (1,0 g, 4,9 mmols) e Et3N (0,8 ml_) em DMF (20 ml_). A mistura foi agitada por 3 horas, diluída com H20 (25 mL) e extraída com Et20 (3 x 50 ml_). As porções orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas com Na2S04 e filtradas. Solvente foi removido in vacuo dando um sólido amarelo claro. Este sólido foi lavado com 3-4 mL de uma solução de Et20/pentano a 10 por cento e sólido foi filtrado dando produto como um só- lido castanho claro, 880 mg.

Preparação de 1-lsoxazol-5-il-etanamina (composto 109) Este composto foi preparado de acordo com: Ohba, Masashi;

Kubo, Hiroyuki; Fujii, Tozo; Ishibashi, Hiroyuki; Sargent, Melvyn, V; Arbain, Dayar. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6697.

Preparação de 2-(1-Aminoetil)pirazina (composto 111) Este composto foi preparado a partir do composto 167 de acordo com: Thompson, Wayne, J; Sugrue, Michael, F.; Ransom, Richard, W.; Mal- lorga, Pierre, J.; Bell, lan M.; Smith, Anthony, M. WO 9613262 A1.

Preparação de 1-(6-Cloropiridin-2-ilóxi)-2-propilamina (composto 130) Hidreto de sódio (dispersão de óleo a 60 por cento, 560 mg, 14 mmols) foi adicionado a uma solução agitada de 2-aminopropanol (1,2 ml_, 14 mmols) em THF (25 ml_). Após 30 minutos, 2,6-dicloropiridina (2,0 g, 14 mmols) foi adicionada e a reação aquecida em refluxo por 8 horas. Após es- friar, a reação foi extinta com ácido clorídrico aquoso a 1N e lavada com éter (3 x 30 mL). O pH da fase aquosa foi então aumentado para 10-11 com hi- dróxido de sódio aquoso a 50 por cento em peso e extraída com éter (3 x 50 mL). Os orgânicos foram secos (MgS04), filtrados e solvente removido in vacuo dando 2,2 g de um óleo amarelo.

Preparação de 1-[4-(4-Trifluormetoxibenziloxi)feninetanona (composto 156) Uma mistura agitada de 4-hidroxiacetofenona (0,9 g, 6,6 mmols), brometo de 4-(trifluormetoxi)benzila (2,0 g, 7,8 mmols) e carbonato de po- tássio (1,4 g, 10 mmols) em acetona (25 mL) foi aquecida em refluxo por 7 horas. A mistura foi então esfriada, diluída com H20 (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As porções orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secas (Na2S04). Filtragem e remoção de solvente in vacuo de- ram 2,1 g de um semi-sólido amarelo bruto que foi usado sem purificação adicional.

Preparação de í4-(4-Trifluormetoxibenzilóx0fenil1acetonitrila (composto 1571 Uma mistura de brometo de 4-(trifluormetoxi)benzila (2,5 g, 10 mmols), cianida de 4-hidroxibenzila (1,1 g, 8 mmols) e carbonato de potássio (1,4 g, 10 mmols) em acetona (25 mL) foi aquecida para refluxo por 7 horas. A mistura foi então diluída com H20 (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 150 mL). As porções orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura e então secas com Na2S04. A mistura foi então filtrada e o solvente foi remo- vido in vacuo dando 2,5 g de produto bruto. Purificação através de cromato- grafia instantânea eluindo com éter/pentano a 30% em sílica-gel deu 2,2 g de um sólido branco.

Preparação de 1-(1-lsopropil-1H-pirrol-3-iDetanona (composto 164) t-Butóxido de potássio (6,7 g, 60 mmols) foi adicionado a uma solução agitada a 0o C de 1-(1H-pirrol-3-il)etanona (5,0 g, 46 mmols) de DMF (150 ml_). Após agitar por 30 minutos, 2-iodopropano (10,1 g, 60 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada da noite para o dia em aproxi- madamente 25° C. A mistura foi diluída com Et20 e H20. As porções foram separadas e a porção aquosa foi extraída mais duas vezes. As porções or- gânicas foram combinadas e lavadas com salmoura e então secas com Na2S04. A mistura foi filtrada e o solvente removido in vacuo. O produto bru- to foi purificado através de cromatografia instantânea (éter a 30 por cen- to/pentano em sílica-gel), dando 3,9 g de óleo amarelo.

Preparação de 1-(5-Metoxipiridin-2-ihetanona (composto 1691 Uma solução de THF a 3M de brometo de metil magnésio (2,6 mL) foi adicionada a uma solução agitada fria (-78° C) de composto 208 (1,4 g, 7,1 mmols) em TFIF (25 mL). Após adição a temperatura foi deixada au- mentar para -40° C. A mistura foi agitada por duas horas e então extinta com uma solução de NH4CI saturada. A mistura resultante foi extraída três vezes com Et20. As porções orgânicas foram combinadas, lavadas com H20, sal- moura satura e então secas (Na2S04). A mistura foi filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea (éter a 30 por cento/pentano em sílica-gel), dando um sólido branco, 880 mg, 5,8 mmols, 82 por cento de rendimento. O composto que segue foi preparado usando composto 209 de acordo com o procedimento acima para composto 169: 1-(5-benziloxipiridin- 2-il)etanona (composto 173) Preparação de ácido 5-Metoxipiridino-2-carboxílico, N-metóxi-N-metil amida (composto 208) Uma solução de hexanos a 2M de MeaAI (2,4 mL) foi lentamente adicionada a uma solução fria (0o C) de HCI de Ν,Ο-dimetilidroxilamina (438 mg, 4,5 mmols) em TFIF seco (5 mL). Após adição completa e evolução do gás parada, a reação foi aquecida para aproximadamente 25° C durante 30 minutos. Esta solução foi então lentamente adicionada a uma solução fria (0o C) de composto 206 (500 mg, 3,0 mmols) em THF (3 mL). Esta mistura foi agitada por 5 minutos e então deixada aquecer para aproximadamente 25° C durante 3 horas. A mistura foi então esfriada para 0o C e extinta com adição cuidadosa de salmoura. O pH foi ajustado para 11 através da adição de Na2C03 sólido e a mistura resultante foi filtrada em Celite®. O filtrado foi ex- traído 3 vezes com CH2CI2 e as porções orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e filtradas. Solvente foi tirado in vacuo e o resíduo purificado atra- vés de cromatografia (20 por cento em volume de CH3CN em CH2CI2 em sílica-gel) dando um óleo amarelo, 434 mg, 2,2 mmols, 74 por cento de ren- dimento. O composto que segue foi preparado usando composto 207 de acordo com o procedimento usado na preparação do composto 208: Ácido 5-benziloxipiridino-2-carboxílico, N-metóxi-N-metil amida (composto 209).

Preparação de Metil 5-metoxipiridina-2-carboxilato (composto 206) Uma solução de composto 205 (4 g) em DMF (5 mL) foi adicio- nada em gotas a uma suspensão agitada de dispersão de hidreto de sódio (4 g, 0,1 mol) em DMF (90 mL). Após 30 minutos, iodometano (4,1 g) foi adi- cionado. Após 30 minutos de agitação mais 1 g de NaH foi adicionado, e agitação continuada por mais 30 minutos. A mistura foi extinta através de adição cuidadosa de solução de salmoura saturada e extraída três vezes com CH2CI2. As porções orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e filtradas. Remoção de solvente in vacuo deixou um resíduo que foi purificado através de cromatografia instantânea (éter a 40 por cento/pentano em sílica- gel), dando 1,9 g de sólido amarelo. O composto que segue foi preparado usando brometo de benzila de acordo com o procedimento acima para o composto 206: Metil 5- benziloxipiridino-2-carboxilato (composto 207).

Preparação de Metil 5-hidroxipiridino-2-carboxilato (composto 205) A ácido 5-hidroxipiridino-2-carboxílico (5,0 g, 36 mmols) suspen- so em CHCI2 (120 mL) foi adicionado DMF (1 mL) seguido por cloreto de oxalila (4,6 g, 37 mmols). Após 1 hora, MeOH em excesso foi adicionado. A mistura resultante foi destituída de solvente in vácuo dando um sólido mar- rom que foi lavado com EtOAc quente. Rendimento de 4,6 g de produto.

Preparação de 1-(5-Metoxipirimidin-2-i0etanona (composto 174) A uma solução de 2-ciano-5-metoxipirimidina (4,73 g, 0,035 mol) em benzeno (100 ml_) foi adicionado iodeto de metil magnésio a 3,0 M em éter (15 ml_) a 0o C sob agitação. Uma vez terminada a adição, a reação foi agitada a aproximadamente 25° C por 2 horas. A reação foi extinta com so- lução de NH4CI2 aquosa saturada a 0o C. À mistura foi adicionada solução de HCI a 2N (20 mL) e salmoura. Após separação das duas fases, a fase aquo- sa foi extraída com CH2CI2 três vezes. A camada orgânica combinada foi seca em Na2S04, filtrada, concentrada e purificada em sílica-gel usando MeOH a 5 por cento em CH2CI2 para dar 3,0 g de um sólido amarelado em 56 por cento de rendimento.

Preparação de 1-(6-Etoxipiridin-3-il)etanona (composto 176) Uma solução a 2,5M de butillíto em hexanos (4,67 mmols) foi adicionada em gotas a uma solução a -78° C de composto 210 (0,90 g, 4,4 mmols) em THF (9 mL) e então agitada por 90 minutos. N-metóxi-N- metilacetamida (0,92 g, 8,9 mmols) foi então adicionada em gotas a esta mistura e agitada por 90 minutos. Quando do término da reação, a mistura foi aquecida para aproximadamente 25° C, diluída com NaHC03 (aquosa) e extraída com Et20. Os orgânicos foram combinados, secos em MgS04 ani- dro e concentrados in vacuo, deixando 735 mg de um óleo amarelo escuro, que foi usado sem purificação adicional.

Preparação de 5-Bromo-2-etoxipiridina (composto 210) Esta foi preparada de acordo com Butora, G. e outros, J. Am.

Chem. Soc. 1997, 119, 7694, substituindo NaOMe e metanol por NaOEt e etanol.

Preparação de 1-(6-Trifluormetilpiridin-3-il)etanona (composto 180) Uma solução a 3M de MeMgBr em Et20 (7,2 mmols) foi adicio- nada a uma solução agitada de 6-(trifluormetil)nicotinonitrila (0,82 g, 4,8 mmols) em éter (16 mL) em gotas durante um período de 30 minutos. A rea- ção foi agitada por 2 horas, então a mistura foi extinta com HCI 1N aquoso e extraída com Et20. Os orgânicos foram combinados e lavados com salmoura e secos em MgS04 anidro. O solvente foi removido in vacuo dando 530 mg de um sólido marrom.

Preparação de 1-[Y6-Metoxipiridin-3-il)oxnacetona (composto 181) Uma solução de cloroacetona (3,7 g) e iodeto de potássio (65 mg) em acetona (7 mL) foi agitada em aproximadamente 25° C da noite para o dia. Em um segundo reator, 6-metoxipiridin-3-ol (4,0 g, mmol) e carbonato de potássio (1,3 g, 10 mmols) em acetona (5 mL) foram refluxados por 15 minutos, então % de solução de cloroacetona/KI foi adicionado seguido por carbonato de potássio adicional (1,3 g). Isto foi repetido mais três vezes, en- tão a reação agitada a aproximadamente 25° C da noite para o dia. A mistu- ra foi concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em Et20 e lavado com H20, salmoura e seco com Na2S04. A solução foi filtrada e concentrada in vacuo dando 3,5 g de óleo claro que foi usado sem purificação adicional.

Este material escureceu quando parado com o tempo.

Preparação de 6-Metoxipiridin-3-ol Uma solução de hexano a 2,5M de n-butillítio (23 mL, 58 mmols) foi adicionada durante 30 minutos a uma solução a -78°C de 5-bromo-2- metoxipiridina (10 g, 53 mmols) em éter (120 mL), mantendo a temperatura abaixo de -65° C. A pasta foi agitada por 30 minutos, e então trimetilborato (6,1 mL) foi adicionado rapidamente à solução de reação. Novamente, a temperatura foi mantida abaixo de -65° C. A solução foi agitada por 10 minu- tos, aquecida para 15° C e então esfriada para -78° C. Ácido peracético (56 mmols) foi adicionado em gotas, enquanto a temperatura era mantida em ou abaixo de -65° C. Após adição, a reação foi rapidamente aquecida para -50° C, esfriada de volta para -65° C, então agitada em aproximadamente 25° C da noite para o dia. A reação foi extinta com água (100 mL), e então extraída com éter (3 x 150 mL). As porções orgânicas foram combinadas e lavadas com solução de NaHSC>3 aquosa e salmoura. As porções orgânicas foram extraídas duas vezes com solução de NaOH aquosa a 2N. As frações aquo- sas básicas agrupadas foram lavadas com Et20 e então acidificadas com NaHS04. O produto precipitou como um óleo; a mistura aquosa foi extraída três vezes com Εί20, as frações de éter agrupadas foram secas com Na2S04 e destituídas de solvente in vacuo. Rendeu 3,6 g de um sólido mar- rom.

Preparação de 5-Acetil-2-(trifluoretóxi)pirimidina (composto 182) Diclorobis(trifenilfosfino)paládio (II) (215 mg, 0,3 mmol) foi adi- cionado a uma solução da bromopirimidina (composto 211) (7,7 g, 30 mmols) e tributil(1-etoxivinil)estanho (11,9 g, 33 mmols) em tolueno anidro (100 mL) e a mistura agitada a 100° C por 4 horas. A reação foi esfriada pa- ra 5o C e HCI a 2M (50 mL) foi adicionado. A reação foi deixada aquecer pa- ra aproximadamente 25° C, e após 2 horas, filtrada em Celite®. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi rapidamente agitada com uma solução de fluoreto de potássio (9 g, 0,15 mol) em água (50 mL) por 30 mi- nutos. Ambas camadas foram filtradas em Celite®, as camadas separadas e a camada orgânica lavada com salmoura, seca (Na2S04), filtrada e tirada. O resíduo sólido marrom bruto foi cromatografado a "vácuo" em sílica usando 1 por cento em volume de CH3CN em CH2CI dando um sólido branco, 3,8 g, 57 por cento de rendimento. O composto que segue foi preparado usando composto 212 de acordo com o procedimento para o Composto 182: 1-(2-Metoxipirimidin-5- il)etanona (composto 183).

Preparação de 5-Bromo-2-(trifluoretóxi)pirimidina (composto 211) Uma pasta mecanicamente agitada de 5-bromo-2-(meta- nossulfonil)pirimidina (24 g, 0,10 mol), trifluoretanol (15 g, 0,15 mol) e carbo- nato de potássio (28 g, 0,20 mol) em acetonitrila (250 mL) foi aquecida a 70° C por 12 horas. Análise HPLC indicou conversão completa. Os sólidos foram removidos através de filtragem e enxaguados bem com acetonitrila. O sol- vente foi removido in vacuo e o resíduo dividido entre éter (50 mL) e água (25 mL). A fase aquosa foi extraída com éter (2 x 25 mL), as camadas orgâ- nicas combinadas e lavadas com salmoura. Secas (Na2S04), filtradas e o solvente removido in vacuo, dando produto como um líquido amarelo pálido, 19 g, 74 por cento de rendimento. O composto que segue foi preparado de acordo com o procedi- mento para o Composto 182: 5-Bromo-2-(metóxQpirimidina (composto 212) Preparação de 4-Formamidoacetofenona (composto 184) Uma solução de ácido fórmico a 98 por cento (15,3 mL, 0,4 mol) e anidrido acético (41 g, 0,4 mmol) foi agitada a 0-5° C por 1 hora. Anidrido fórmico resultante foi adicionado a 4-aminoacetofenona e a mistura foi agita- da a aproximadamente 25° C da noite para o dia e então vertida em água e neutralizada com Na2C03 aquoso saturado a aproximadamente 25° C. A mistura foi então extraída com CH2Cl2 3 vezes. A camada orgânica combi- nada foi seca em Na2S04, filtrada, concentrada para dar 4,6 g de produto em rendimento de 95 por cento.

Preparação de 4-metóxi-3-metilacetofenona (composto 188) A uma suspensão de hidreto de sódio (60 por cento em óleo mi- neral, 1,44 g, 36 mmols) em DMF anidro (30 mL) foi adicionada em gotas uma solução de 4-hidróxi-3-metilacetofenona (4,5 g, 30 mmols) em DMF se- co (20 mL) a 0o C durante um período de 20 minutos. Após adição, a mistura foi agitada a 0o C por 30 minutos e iodometano (2,2 mL, 36 mmols) foi adi- cionado em uma porção. A mistura foi então agitada a aproximadamente 25° C da noite para o dia. Água foi adicionada (10 mL) e a mistura foi extraída com éter três vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com salmou- ra, seca em Na2SC>4, filtrada, concentrada e seca sob vácuo para dar produ- to bruto como um óleo incolor.

Preparação de 1-(2-metóxi-1,3-tiazol-5-iPetanona (composto 192) Metóxido de sódio (25 por cento em peso em metanol, 2,7 mL) foi adicionado a uma solução de composto 213 em MeOH (15 mL) e a solu- ção agitada a aproximadamente 25° C por 2 horas. A reação foi extinta atra- vés da adição de ácido clorídrico aquoso a 1M até que o pH fosse neutro. Os solventes foram removidos in vacuo, o resíduo dissolvido em Et20 e lavado com água e salmoura. Os orgânicos foram então secos com Na2S04 e filtra- dos em sílica-gel. O solvente foi removido in vacuo dando 0,84 g de um pó esbranquiçado. O composto que segue foi preparado usando trifluoretanol de acordo com o procedimento usado na preparação do composto 192: 1-[2- (2,2,2-trifluoretóxi)-1,3-tiazol-5-il]etanona (composto 204) Preparação de 1-(2-Cloro-1.3-tiazol-5-il)etanona (composto 213) Uma solução de 2-clorotiazol (5,0 g, 42 mmols) em THF (10 ml_) foi adicionada em gotas a uma solução de n-BuLi a -78° C (2,5M em hexa- nos; 18,4 mL, 46 mmols) em THF (140 ml_). A solução foi agitada por 1 hora e então N-metóxi-N-metilacetamida (4,7 g, 46 mmols) foi adicionada. A mis- tura foi agitada por mais uma hora, e então ela foi aquecida para aproxima- damente 25° C. A reação foi extinta através da adição de uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada e extraída com éter (3 x 75 mL). Os or- gânicos foram combinados, lavados com salmoura, filtrados e então concen- trados. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea (éter a 20 por cento/pentano em sílica-gel), dando 5,9 gramas de semi-sólido ama- relo.

Preparação de 1-(6-metóxi-piridin-3-il)-propan-1-ona (composto 196) Metóxido de sódio (2,8 g, 50 mmols) foi adicionado a uma solu- ção de 1-(6-cloro-piridin-3-il)-propan-1-ona (2,8 g, 16,5 mmols) em metanol (70 mL) e a mistura de reação foi aquecida sob refluxo por dezoito horas. A solução foi concentrada para cinqüenta por cento, diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2S04) e concentrados para dar pro- duto como um óleo incolor (2,1 g, rendimento de 77 por cento), que foi usado sem purificação adicional.

Preparação de 1-(6-Cloro-piridin-3-iD-propan-1-ona A uma solução de 6-cloro-N-metóxi-N-metil nicotinamida (6,0 g, 30 mmols) (produzida conforme descrito em Perner, R.J. J. Med. Chem. 2003, 46, 5349) em THF (100 mL) foi adicionada uma solução a 3M de clore- to de etil magnésio em éter (5 mL, 45 mmols). A mistura de reação foi aque- cida sob refluxo por 4 horas e então agitada a aproximadamente 25° C por 14 horas. A mistura de reação foi tratada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (100 mL) e então extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2S04) e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica- gel, eluindo com acetato de etila a 10 por cento em hexano para dar produto como um sólido branco (2,8 g, rendimento de 60%).

Preparação de 1-f6-(2-FluoretóxQpiridin-3-inetanona (composto 195) 2-Fluoretanol (8,3 mois) foi adicionado a uma solução de NaH (dispersão a 60 por cento em óleo, 8,3 mmols) em DMSO (6 mL) a aproxi- madamente 25° C. Após 30 minutos, uma solução de 6-(cloropiridin-3- il)etanona (1,0 g, 6,4 mmols) em DMSO (5 mL) foi adicionada. Quando do término da adição, a mistura foi agitada a aproximadamente 25° C da noite para o dia. A mistura foi extinta com água e extraída com Et20. Os orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos em MgS04 anidro e con- centrados in vacuo, dando 640 mg de um semi-sólido amarelo marrom.

Os compostos que seguem foram preparados de acordo com o procedimento para o Composto 195, usando o álcool apropriado: 1-[6-(2,2- Difluoretóxi)piridin-3-il]etanona (composto 194); 1-[6-(2,2,2-Trifluoretóxi)piri- din-3-il]etanona (composto 175); e 1-[6-(metóxi)piridin-3-il]etanona (compos- to 171).

Preparação de trans-1-r2-(4-MetoxibenziloximetiDciclopropinetanona (com- posto 201) A uma solução de trans-1-[2-(hidroximetil)ciclopropil]etanona (3,4 g, 30 mmols) (preparada conforme descrito em Cossy, J.; Blanchard, N.;

Meyer, C., Eur. J. Org. Chem. 2001, 339) em DMF anidro (60 mL) foi adicio- nado hidreto de sódio (dispersão a 60 por cento em óleo, 1,4 g, 36 mmols) em porções sob N2 a 0o C. Após a adição estar completa, a mistura foi agita- da por 25 minutos e cloreto de 4-metoxibenzila (5,2 g, 33 mmols) foi adicio- nado em uma porção. A reação foi então deixada aquecer para aproxima- damente 25° C e agitada da noite para o dia. A reação foi extinta com solu- ção de cloreto de amônio aquosa saturada (30 mL) seguido por diluição com água e foi extraída com éter (4 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi então lavada com salmoura metade-saturada e seca em Na2S054. Após fil- tragem e concentração, o resíduo foi purificado em sílica-gel (acetona a 20 por cento/hexano) para dar 4,1 g de produto como um óleo incolor em 58 por cento de rendimento. O composto que segue foi preparado usando iodeto de metila de acordo com o procedimento usado na preparação do Composto 201: trans- 1-[2-(metoximetil)ciclopropil]etanona (composto 198).

Preparação de trans-1-f2-(4-Metoxifenoximetil)ciclopropinetanona (composto 202) A uma solução de trans-1-[2-(4’-metilsulfoniloximetil)ciclopro- pil]etanona (1,15 g, 6 mmols) e 4-metoxifenol (1,15 g, 6 mmols) em DMSO seco (15 mL) foi adicionado carbonato de potássio sólido (0,89 g, 7,2 mmols) e a mistura foi agitada a aproximadamente 25° C da noite para o dia. A mis- tura foi então aquecida com uma pistola de calor por alguns minutos e então foi continuada a agitar a aproximadamente 25° C por 3 horas. Água foi adi- cionada à mistura de reação que foi extraída com éter três vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa de NaOH a 2N e sal- moura, seca em Na2S04, filtrada, concentrada e purificada em sílica-gel (a- cetona a 30 por cento/ hexano) para dar um óleo amarelo pálido (0,55 g) em rendimento bruto de 41 por cento.

Preparação de trans-1 -[2-(4’-Metilsulfoniloximetil)ciclopropinetanona A uma solução de trans-1 -[2-(hidroximetil)ciclopropil]etanona (3,2 g, 28 mmols) (produzida conforme descrito em Cossy, J.; Blanchard, N., Meyer, C.; Eur. J. Org. Chem. 2001, 339) e trietilamina (4,7 mL, 33,6 mmols) em CH2CI2 (50 mL) foi adicionado cloreto de metilsulfonila (2,6 mL, 33,6 mmols) a 0o C sob agitação. A mistura foi agitada a aproximadamente 25° C da noite para o dia e então lavada com solução de NaHC03, seca em Na2S04, filtrada e concentrada para dar 4,4 g do produto bruto em rendimen- to de 81 por cento como um óleo marrom claro. O composto que segue foi preparado usando trifluoretanol de acordo com o procedimento para o Composto 202: trans-1-(2-(2,2,2- trifluoretoximetil)ciclopropil]etanona (composto 203).

Preparação de 4-|~2-f5-clorotienoí2,3-d1pirimidin-4-ilamino)etinfenil éster do ácido 1,2,2.3.3,4.4.5.5.6.6-undecafluorcicloexanocarboxílico (composto 9a) 4-[2-(5-Clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)etil]fenol (15 g (0,00005 m)) e 0,3 g (-0,001 m) fluoreto de perfluor cicloexano carbonila fo- ram suspensos em 30 mL de diclorometano e 0,3 g (excesso) de piridina anidra foi adicionado com agitação; até que tudo dissolvesse. Após 1 hora, TLC (Si02-éter/hexano) mostrou ponto de produto principal único e impure- zas traço. O produto sofreu rotovaporização, foi redissolvido em diclorome- tano, lavado com HCI diluído para pH 4-6, separado e a camada ácida reex- traída com diclorometano. O extrato foi combinado com a camada de diclo- rometano original. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de amônio diluído (pH 8-9), separada e a camada orgânica foi filtrada e sofreu rotovapo- rização para se obter 0,33 g de um óleo marrom escuro. O óleo foi dissolvido em éter mínimo, adicionando hexano enquanto fervendo o éter. O produto foi filtrado e o filtrado sofreu rotovaporização para se obter 0,25 g de um óleo laranja. NMR (H e F) confirmou, mas TLC mostrou ainda impureza polar. O produto foi fervido em 2-metil butano, filtrado e sofreu rotovaporização para se obter 0,22 g de um óleo amarelo escuro. M/Z = 613.

Preparação de t-Butil éster do ácido {4-[2-(5-clorotieno[2,3-dlpirimidin-4- ilamino)etil1fenil)carbâmico (composto 10a) Etapa 1 Uma solução de 4-aminofenetilamina (0,41 g, 3 mmols) em THF (20 mL) foi adicionada a uma pasta de 4,5-diclorotieno[2,3-d]pirimidina (0,62 g, 3 mmols) e carbonato de potássio em THF (40 mL) e a reação aquecida a 100° C por 2 minutos. Após esfriamento, os sólidos foram removidos através de filtragem e o licor mãe concentrado in vacuo deixando um resíduo sólido (1,3 g). Este sólido foi dissolvido em éter/acetato de etila e lavado com hi- dróxido de sódio aquoso diluído. A fase orgânica foi então extraída duas ve- zes com ácido clorídrico diluído. Os extratos ácidos foram combinados, lava- dos com éter/hexano e o pH aumentado para 9 com hidróxido de sódio a- quoso. A suspensão nebulosa resultante foi extraída exaustivamente com éter e as porções orgânicas combinadas para dar uma solução amarelo cla- ro. Remoção de solvente in vacuo deu produto como um sólido amarelo, 0,58 g, 1,9 mmol, rendimento de 64 por cento, p.f. 154-7° C.

Etapa 2 Di-t-butilcarbonato (0,3 g, 1,4 mmol) foi adicionado a uma solu- ção do produto acima (0,17 g, 0,56 mmol) em THF (15 ml_) e a reação aque- cida em refluxo por 1,5 hora. Após esfriamento, o solvente foi removido in vacuo e o resíduo de óleo marrom (0,33 g) purificado através de cromatogra- fia em sílica eluindo com éter. O produto foi isolado como uma espuma ama- relo pálido, 0,15 g, 0,37 mmol, 66 porcento de rendimento.

Preparação de 1-F4-(2-Aminoetil)fenóxnacetona (composto 205) Etapa 1 Cloroacetona (139 mg, 1,5 mmol) e carbonato de potássio (260 mg, 1,9 mmol) foram adicionados a uma solução de terc-butil 2-(4- hidroxifenil)etilcarbamato (308 mg, 1,3 mmol) em acetona (4 mL). A mistura de reação foi aquecida para refluxo por 16 horas, esfriada e o solvente re- movido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em Et2Ü e então lavado com água e salmoura. Os orgânicos foram secos (Na2S04) e filtrados em um leito de sílica-gel eluindo com éter. O solvente foi tirado e o resíduo (~500 mg) foi purificado através de cromatografia instantânea eluindo com Et20 a 50 por cento em pentano dando sólido esbranquiçado, 256 mg, 0,87 mmol, rendi- mento de 69 por cento, MA = 293.

Etapa 2 Ácido trifluoracético (0,56 mL, 7,3 mmols) foi adicionado a uma solução de terc-butil 2-[4-(2-oxopropoxi)fenil]etilcarbamato (216 mg, 0,74 mmol) em CH2CI2 (4 mL). A mistura de reação foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente e então a mistura de reação foi destituída de voláteis in vacuo. O resíduo (143 mg) foi usado sem purificação adicional. 2-(4-Morfolin-4-il-fenil)etilamina (composto 206) Etapa 1 Uma solução de 2-[2-(4-bromofenil)etil]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dio- na (0,5 g, 1,5 mmol) em dioxana (3 ml) foi carregada com morfolina (330 mg, 3,8 mmols), BINAP (47 mg, 0,08 mmol) e Cs2C03 (1,4 g, 4,2 mmols). Após purga com nitrogênio breve, Pd(OAc)2 (9 mg, 0,004 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida em refluxo por 24 horas. Após esfriar, a reação foi diluí- da com éter, filtrada em sílica-gel e o filtrado foi lavado com H20 e seco (Na2S04). Filtragem e remoção de solvente in vacuo deixaram um resíduo que foi purificado através de cromatografia instantânea, eluindo com éter a 40 por cento em pentano. Produto isolado como um sólido, 212 mg, 0,63 mmol, rendimento de 42 por cento. MS = 336.

Etapa 2 Uma solução de 2-[2-(4-morfolin-4-ilfenil)etil]-1H-isoindol- 1,3(2H)-diona (193 mg, 0,57 mmol) e monoidrato de hidrazina (70 mg, 1,4 mmol) em etanol (6 ml) foi aquecida em refluxo por 2 horas. A reação foi es- friada para temperatura ambiente e o solvente foi removido in vacuo. O resí- duo foi tomado em éter, lavado com hidróxido de sódio aquoso a 2M e então extraído com ácido clorídrico aquoso a 1M (2 x 10 ml_). Os extratos ácidos foram combinados e o pH aumentado para 10-11 com hidróxido de sódio aquoso a 4M. Este foi então extraído três vezes com éter, os orgânicos combinados e secos (Na2S04). Filtragem e remoção de solvente in vacuo deixaram um óleo marrom, 110 mg, 0,57 mmol, rendimento bruto de 100 por cento. O material foi usado sem purificação adicional.

Os compostos da presente invenção foram verificados ter efeito fungicida significante particularmente para uso agricultural. Muitos dos com- postos são particularmente eficazes para uso com culturas agriculturais e plantas horticulturais.

Em particular, os compostos controlam eficazmente uma varie- dade de fungos indesejados que infectam culturas úteis. Atividade foi de- monstrada para uma variedade de fungos, incluindo, por exemplo, as espé- cies de fungos representativos que seguem: Antracnose do Pepino (Ant- hracnose of Cucumber) (Collatotrichum lagenarium - COLLLA); Mancha Fo- liar do Trigo (Spot Blotch of Wheat) (Cochliobolus sativus - COCHSA), Bru- sone do Arroz (Rice Blast) (agente causador Mangaporthe grisea), Requei- ma do Tomate e da Batata (Late Blight of Tomato and Potato) (Phytophtora infestans - PFIYTIN); Ferrugem da Folha de Trigo (Brown Rust of Wheat) (Puccinia recôndita tritici - PUCCRT); Oídio do Trigo (Powdery Mildew of Wheat) (Erysiphe graminis - ERYSGT); Oídio do Pepido (Powdery Mildew of Cucumber) (Erysiphe cichoracearum - ERYSCI); Mancha Salpicada do Trigo {Leaf Blotch of Wheat) (Septoria tritici - SEPTTR); Mancha da Gluma do Tri- go (Glume Blotch of Wheat) (Septoria nodorum - LEPTNO).

Será compreendido por aqueles na técnica que a eficácia dos compostos contra os fungos acima estabelece a utilidade geral dos compos- tos como fungicidas.

Teste Biológico A atividade dos compostos como fungicidas eficazes foi determi- nada aplicando os compostos a plantas e observando controle de doença fúngica. Os compostos foram formulados a 200 ppm em acetona a 10 por cento de volume mais Triton a 90 por cento em volume X água (água deioni- zada 99,99 por cento em peso + 0,01 por cento em peso de Triton X100), dando um "composto de teste formulado". Em poucos casos, os compostos foram formulados a 100, 75 ou 8,3 ppm ao invés de 200 ppm em acetona a 10 por cento em volume mais Triton a 90 por cento em volume X água (água deionizada a 99,99 por cento em peso + Triton X100 a 0,01 por cento em peso), dando um ‘composto de teste formulado’. Os compostos foram testa- dos quanto à habilidade em controlar doenças de planta em um teste de pro- teção de 1 dia (1 DP) ou um teste curativo de 2 dias (2DC). Os compostos de teste formulados foram aplicados a plantas usando um pulverizador giratório equipado com dois bocais de atomização de ar opostos que aplicaram apro- ximadamente 1500 L/ha de volume de pulverização. As plantas foram inocu- ladas com esporos dos fungos no dia seguinte (1DP), então incubadas em um ambiente condutor para desenvolvimento da doença. Em poucos casos, os compostos foram testados quanto à habilidade em controlar doença de planta em um teste curativo de dois dias. As plantas foram inoculadas com esporos dos fungos dois dias antes da aplicação do composto e incubadas em um ambiente condutor para desenvolvimento da doença ambos antes e após aplicação do composto (2DC). Para todos os tipos de testes, a severi- dade da doença foi avaliada 4 a 28 dias depois, dependendo da velocidade do desenvolvimento da doença.

Os experimentos que seguem foram realizados no laboratório para determinar a eficácia fungicida dos compostos da invenção.

Ferrugem da Folha de Trigo (agente causai Puccinia recôndita tritici = Pucci- nia triticina; código Baver PUCCRT): Plantas de trigo (variedade Yuma) foram cultivadas a partir de semente em uma mistura de plantação de base de turfa sem solo (Metromix) até que as mudas tivessem completamente desenvolvido primeira folha. Ca- da pote continha 3-8 mudas. Essas plantas foram pulverizadas até ficarem úmidas com os compostos de teste formulados. No dia seguinte, as folhas foram inoculadas com uma suspensão de esporo aquosa de Puccinia recôn- dita tritici e as plantas foram mantidas em alta umidade da noite para o dia para permitir que os esporos germinassem e infectassem a folha. As plantas foram então transferidas para uma estufa até a doença se desenvolver em plantas de controle não-tratadas.

Mancha Foliar do Trigo (agente causador Cochliobolus sativus = Bipolaris sorokineana; código Baver COCFISA): Plantas de trigo (variedade Yuma) foram cultivadas a partir de semente em uma mistura de plantação de base de turfa sem solo (Metromix) até que as mudas tivessem completamente desenvolvido primeira folha. Ca- da pote continha 3-8 mudas. Essas plantas foram pulverizadas até ficarem úmidas com o composto de teste formulado. No dia seguinte, as folhas fo- ram inoculadas com uma suspensão de esporo aquosa de Cochliobolus sa- tivus e as plantas foram mantidas em alta umidade da noite para o dia para permitir que os esporos germinassem e infectassem a folha. As plantas fo- ram então transferidas para uma estufa até a doença se desenvolver em plantas de controle não-tratadas.

Antracnose do pepino (agente causador Colletotricum lagenarium; código Baver COLLLA): Plantas de pepino (variedade Bush Champion) foram cultivadas a partir de semente em uma mistura de plantação de base de turfa sem solo (Metromix) até que a primeira folha verdadeira estivesse 20-80 por cento crescida. Cada pote continha 1 muda. Essas plantas foram pulverizadas até ficarem úmidas com o composto de teste formulado. No dia seguinte, as fo- lhas foram inoculadas com uma suspensão de esporo aquosa de Colletotri- cum lagenarium e as plantas foram mantidas em alta umidade por um dia para permitir que os esporos germinasses e infectassem a folha. As plantas foram então transferidas para uma câmara de cultivo até que a doença se desenvolvesse em plantas de controle tratadas. Oídio de pepino (agente causador Ervshiphe cichoracaerum; código Baver ERYSCH: Plantas de pepino (variedade Bush Champion) foram cultivadas a partir de semente em uma mistura de plantação de turfa sem solo (Metro- mix) até que a primeira folha verdadeira estivesse 20-80 por cento crescida.

Cada pote continha 1 muda. Essas plantas foram pulverizadas até que ficas- sem úmidas com o composto de teste formulado. No dia seguinte, as folhas foram inoculadas com uma suspensão de esporo aquosa de esporos de oí- dio (aproximadamente 50.000 esporos por mililitro). As plantas foram então incubadas em uma estufa até que a doença se desenvolvesse em plantas de controle não-tratadas. Oídio do Trigo (agente causador Ervsiohe graminis f.sp tritici; código Baver ERYSGTV- Plantas de trigo (variedade Yuma ou Monon) foram cultivadas a partir de semente em uma mistura de plantação de base de turfa sem solo (Metromix) até que a mudas tivessem uma primeira folha completamente crescida. Cada pote continha 3-8 mudas. Essas plantas foram pulverizadas até que ficassem úmidas com o composto de teste formulado. No dia seguin- te, as folhas foram inoculadas pulverizando as folhas com folhas de plantas pesadamente infectadas com Erysiphe graminis f.sp tritici. As plantas foram então incubadas em uma estufa até que a doença se desenvolvesse em plantas de controle não-tratadas.

Mancha da Gluma do Trigo (agente causador Leptosphaeria nodorum = Stagnosoora nodorum; código Baver LEPTNO): Plantas de trigo (variedade Yuma) foram cultivadas a partir de semente em uma mistura de 50 por cento de solo pasteurizado/50 por cento de mistura sem solo até que as mudas tivessem desenvolvido completamen- te a primeira folha. Cada pote continha 3-20 mudas. Essas plantas foram pulverizadas até que ficassem úmidas com o composto de teste formulado.

No dia seguinte, (ou dois dias antes da aplicação para um teste curativo de dois dias), as folhas foram inoculadas com uma suspensão de esporo aquo- sa de Leptosphaeria nodorum e as plantas foram mantidas em alta umidade (um dia em uma câmara orvalhada escura seguido por quatro a sete dias em uma câmara orvalhada iluminada) para permitir que os esporos germinas- sem e infectassem a folha. As plantas foram então transferidas para uma estufa até que a doença se desenvolvesse em plantas de controle não- tratadas.

Requeima do Tomate (agente causador Phvtophthora infestans; código Ba- ver PHYTIN): Plantas de tomate (variedade Outdoor Girl ou Rutgers) foram cultivadas a partir de semente em uma mistura de plantação de base de tur- fa sem solo (Metromix) até que a segunda folha verdadeira tivesse 30-100 por cento desenvolvida. Cada pote continha 1 muda. Essas plantas foram pulverizadas com o composto de teste formulado. No dia seguinte, as folhas foram inoculadas com uma suspensão aquosa de esporângios e zoósporos de Phytophthora infestans e as plantas foram mantidas em alta umidade por um dia para permitir que os esporângios e os zoósporos germinassem e in- fectassem a folha. As plantas foram então transferidas para uma câmara de cultivo até que a doença se desenvolvesse em plantas de controle não- tratadas.

Brusone do Arroz (agente causador Mangaporthe arisea = Pvricularia orvza- e: código Baver PYRIQR): Plantas de arroz (variedade M202) foram cultivadas a partir de sementes em uma mistura de plantação de base de turfa sem solo (Metro- mix) até que as mudas tivessem uma segunda folha parcialmente a comple- tamente desenvolvida. Cada pote continha 5-20 mudas. Essas plantas foram pulverizadas até que ficassem úmidas com o composto de teste formulado.

No dia seguinte, as folhas foram inoculadas com uma suspensão de esporo aquosa de Pyricularia oryzae e as plantas foram mantidas em alta umidade da noite para o dia para permitir que os esporos germinassem e infectassem a folha. As plantas foram então transferidas para uma câmara de cultivo a 22-24° C até que a doença se desenvolvesse em plantas de controle não- tratadas.

Mancha Salpicada do Trigo (Mvcosohaerella graminicola = Septoria tritici; código Baver SEPTTR): Plantas de trigo (variedade Monon ou Yuma) foram cultivadas a partir de semente em uma estufa em 50% de solo pasteurizado/50 por cento de mistura sem solo até que a primeira folha verdadeira tivesse se desenvol- vido completamente, com 3-8 mudas por pote. Essas plantas foram pulveri- zadas até que ficassem úmidas com o composto de teste formulado. No dia seguinte, (ou dois dias antes da aplicação para um teste curativo de dois dias), as folhas foram inoculadas com uma suspensão de esporo aquosa de Septoria tritici e as plantas foram mantidas em alta umidade (um dia na câ- mara orvalhada escura seguido por quatro a sete dias em uma câmara orva- Ihada iluminada) para permitir que os esporos germinassem e infectasse a folha. As plantas foram então transferidas para uma estufa até que a doença se desenvolvesse em plantas de controle não-tratadas. A tabela que segue apresenta a atividade de compostos típicos da presente invenção quando avaliados nesses experimentos. A eficácia dos compostos de teste no controle de doenças foi determinada avaliando a se- veridade da doença em plantas tratadas, então conversão da severidade em controle percentual com base no nível de doença em plantas inoculadas, não-tratadas. TABELA 4: Atividade de compostos como fungicidas. Os dados são o nível no qual a dada doença foi controlada quando o dado composto foi aplicado à folhagem da planta a 200 ppm. Em alguns casos (mencionados na tabela) o composto foi aplicado à planta a 100, 75 ou 8,3 ppm. A planta foi inoculada com os fungo um dia após tratamento. Em alguns casos (mencionados na tabela) a planta foi inoculada com o fungo dois dias antes do tratamento.

Claims (6)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmu- la (I): na qual: R1 é selecionado de Cl, Ci-C8 alcóxi, hidróxi, ciano, carbonilal- cóxi, tioalquila e sulfonilalquila; R2 é selecionado de H, Cl, F, I, Ci-Cs alquila, Ca-Cs alqueníla, Ca-Ca alquinila, e carbonilalcóxi; AéNH-R"; em que R" é selecionado dos anéis:

2, Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é Cl.

3, Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é H.

4, Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmu- la (I): em que R1 é selecionado de Cl, Br, F, I, C-i-Cs alcóxi, hidróxi, ciano, carboni- lalcóxi, tioalquila e sulfonilalquila; R2 é selecionado de H, Cl, F, I, C-i-Cs alquila, C3-C8 alquenila, C3-C8 alquinila, e carbonilalcóxi; A é 1,3-Diidro-2H-isoindol-2-ila, e em que o ponto de ligação é o átomo de N do anel contendo N.

5. Método para o controle ou prevenção de ataque fúngico, ca- racterizado pelo fato de que compreende aplicar ao solo, plantas, raízes, folhagem, semente ou local do fungo, ou a um local onde a infestação deve ser prevenida, uma quantidade fungicidamente eficaz de um ou mais com- postos, como definido(s) na reivindicação 1.

6. Composição fungicida para o controle ou prevenção de ata- que fúngico, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, co- mo definido na reivindicação 1, e um material veículo fitologicamente aceitá- vel.