JP2012180362A - 殺真菌活性を有するチエノ−ピリミジン化合物 - Google Patents

Abstract

【課題】殺真菌活性を有する新規化合物の提供。
【解決手段】式（Ｉ）のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物、および土壌、植物、根、葉、種子、もしくは真菌の所在地に、または侵襲を予防すべき位置に、殺真菌有効量の、上記化合物の１つまたはそれ以上を散布することを含む、真菌侵襲の防除または予防方法。

【選択図】なし

Description

本発明は、殺真菌活性を有するチエノ−ピリミジン化合物の分野に関する。

殺真菌剤は、真菌に起因する損傷から植物を保護するために作用する、天然または合成
由来の化合物である。しかし、すべての状況において有用である殺真菌剤はない。それ故
、より良好な性能を有し、使用が容易であり、あまりコストがかからない殺真菌剤を製造
するための研究が行われている。

ドイツ特許第２，６５４，０９０号および米国特許第４，１４６，７１６号（本明細書
に）には、真菌性、ウイルス性および細菌性の植物の疾病を防除するために有用なチエノ
−ピリミジン化合物が開示されている。米国特許第４，１９６，２０７号（本明細書に参
照により組み込まれる）には、動物に対するダニの侵襲を防除する際に有用な同様の化合
物が開示されている。カナダ特許第２，０３８，５２１号および欧州特許第４４７，８９
１号には、殺虫剤、成長調節剤および除草剤として有用なチエノ−ピリミジン誘導体が開
示されている。英国特許第２０４３０６１号には、チエノピリミジン誘導体が植物用殺真
菌、殺菌、抗ウイルス、殺虫および成長調節化合物として開示されている。殺真菌用途の
様々なチエノ−ピリミジン化合物を教示している他の参考文献としては、特開平０７−１
０７１２号、特開平０３−６３２６６号、欧州特許第４２４１２５号および米国特許第５
，１４１，９４１号（本明細書に参照により組み込まれる）が挙げられる。チエノ−ピリ
ミジンの薬学的使用も米国特許第５，６５４，３０７号（本明細書に参照により組み込ま
れる）に開示されている。

しかし、殺真菌剤として有用なさらなるチエノ−ピリミジン化合物の開発が、依然とし
て必要とされている。

本発明は、チエノ−ピリミジン、特にチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、およびそれら
の殺真菌剤としての使用に関する。本発明の化合物は、子嚢菌類、担子菌類、不完全菌類
および卵菌類に対する保護をもたらす。

本発明は、式（Ｉ）：

を有する化合物に関する。

上記式中、
各Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、カル
ボニルアルコキシ（ＣＯＯＲ）、チオアルキルおよびスルホニルアルキル（ＳＯ₂Ｒ）か
ら独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₈
アルキニル、ニトロおよびカルボニルアルコキシ（ＣＯＯＲ）から独立して選択されるが
、但し、
Ｒ１およびＲ２は、両方Ｈではないことを条件とし；しかし、
好ましくは、Ｒ１またはＲ２の少なくとも一方は、Ｈであり；
Ａは、
１）ＮＨ−Ｒ’’（この式中、Ｒ’’は、環：

から選択される）；
２）ｉ）１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、または
ｉｉ）合計１〜３個のヘテロ原子を含有する、Ｎ含有単環式もしくは二環式環構造
（この場合、前記Ｎ含有単環式もしくは二環式の環は、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈アル
ケニル、Ｃ₃〜Ｃ₈アルキニル、ハロ、または０〜３個のヘテロ原子を含有する別の単環式
もしくは二環式の環で置換されていおり、結合点は、そのＮ含有環のＮ原子である）；あ
るいは
３）−ＮＨ−Ｙ−Ｒ^*（この式中、
Ｙは、場合によってはヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルエーテルおよび／ま
たはフェニルで置換されている、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈アルケニルまたはＣ₃〜Ｃ₈
アルキニルから成る群より選択される連結基であり、ならびに
Ｒ^*は、
ａ）ａ１）フェニル、
ａ２）オキサゾリル、
ａ３）フラニル、
ａ４）チアゾリル、
ａ５）ナフチル、
ａ６）ピリミジニル、
ａ７）シクロプロピル、
ａ８）ピリジニル、
ａ９）ベンゾチアゾリル、
ａ１０）ベンゾジオキソリル、
ａ１１）ピロリル、
ａ１２）ベンゾオキサゾリル、
ａ１３）ピラジニル、
ａ１４）チエニル
から成る群より選択される、０〜３個のヘテロ原子を場合によっては含有する単環式もし
くは二環式の環、
ｂ）Ｃ₁〜₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₈アルキニル、
ｃ）Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、
ｄ）置換もしくは非置換Ｏ−ピリジニル、または
ｅ）フェノキシ
から選択され、この場合、
Ｒ^*は、アルコキシカルボニル（−Ｃ（Ｏ）ＯＲ）、−Ｒ、−ＲＯＲ、−ＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ
）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ、（ここでのＲは、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜
Ｃ₈アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₈アルキニルまたはＣ₅〜Ｃ₆シクロアルキルである）、ハロゲン
、ハロアルコキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、ハロアルキル、ピリジニ
ル、フェノキシアルコキシ、ベンジルオキシアルコキシ、ハロアルキルエーテル、オキサ
ゾリル、フラニル、チアゾリル、ナフチル、ピリミジニル、シクロプロピル、ベンゾチア
ゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、モルホリニル、ホルムアミド（−Ｎ
ＣＨＯ）、非置換チオアルキル、およびアセトアミド（−ＮＣ（Ｏ）Ｒ）から成る群より
選択される１つまたはそれ以上のＲ^*置換基でさらに置換されていることがあり、
置換されているならば、上に挙げたＲ^*置換基は、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ア
ルコキシ、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₈アルキニルまたはベ
ンジルオキシで置換されている）
から選択されるが；但し、
１）Ｙが、
ｉ）非置換アルキル、または
ｉｉ）非置換フェニルで置換されているアルキル
であり、および
Ｒ１がＣｌであるときには、
Ｒ^*は、
ｉ）非置換フェニル、
ｉｉ）一置換ハロフェニルおよびアルコキシフェニル、ならびに
ｉｉｉ）両方の置換基がアルコキシである、二置換フェニル
ではないこと；
２）Ｙが、非置換アルキルであり、および
Ｒ^*が、アルコキシで一置換されているフェニルであるときには、
Ｒ１もＲ２もＣｌではないこと；
３）Ｙが、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルキルヒドロキシであり、およ
び
Ｒ１がＣｌであるときには、
Ｒ^*は、非置換アルキル、アルケニルおよびアルキニルであることができないこと；
４）Ｙが、非置換アルキルであり、および
Ｒ１が、Ｃｌであるときには、
Ｒ^*は、フラニル、非置換フェノキシ、非置換ピリジニル、メチル置換ピリジニル、ク
ロロ置換ピリジニル、非置換チエニル、４［４−フルオロフェノキシ］−テトラフルオロ
フェニル、ペンタフルオロフェノキシフェニル、およびジフルオロベンゾジオキソール（
この場合のＦは、ヘテロ環において置換されている）であることができないこと；
５）Ｙが、メトキシフェニルで置換されているアルキルであり、および
Ｒ１が、Ｃｌであるときには、
Ｒ^*は、メトキシフェニルであることができないこと
を条件とする。

本明細書の中で、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩと定義
される、１つまたはそれ以上のハロゲン原子を指す。用語「アルキル」は、特に別の指定
がない限り、１から８個の炭素原子を有する非分枝または分枝炭素鎖（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル
）（メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペン
チル、ヘキシルなどを含む）、好ましくは、１から６個の炭素原子を有する非分枝または
分枝炭素鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）を指す。用語「非置換アルキル」は、アルキル以外の他
の官能基を一切含有しない、分枝鎖または直鎖アルキル基を指す。用語「アルケニル」ま
たは「アルキニル」は、エテニル、プロペニル、ブテニル、イソプロペニル、イソブテニ
ル、プロピニル、ブチニルなどをはじめとする３から８個の炭素原子を有する非分枝また
は分枝炭素鎖、好ましくは、３から６個の炭素原子（Ｃ₃〜Ｃ₆）を有する非分枝または分
枝炭素鎖を指す。本明細書全体を通して用いられている用語「Ｒ」は、別様に述べられて
いない限り、Ｃ₁〜₈アルキル、Ｃ₃〜₈アルケニルまたはＣ₃〜₈アルキニルから成る群を指
す。用語「ハロアルキル」は、Ｃｌ、Ｆ、ＩまたはＢｒで置換されている、アルキル、ア
ルケニルまたはアルキニル基を指す。用語「アルキルエーテル」は、−ＲＯＲ置換基を指
す。用語「アルキルカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ置換基を指す。用語「アルコキシ」
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペン
チル、ヘキシルなどをはじめとする、Ｒが非分枝または分枝アルキル炭素鎖、好ましくは
Ｃ₁〜Ｃ₄炭素鎖である、−ＯＲ置換基を指す。用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。
用語「ハロアルコキシ」は、式Ｒ＝Ｃ_nＨ_(2n+1)-yＸ_y（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒもし
くはＩ、またはそれらの組み合わせであり、ｙは、０から２ｎ＋１の整数である）基づき
ＲがＸで置換されていることがある、−ＯＲ−Ｘ基を指す。用語「ベンジルオキシ」は、
Ｏ−ＣＨ₂Ｐｈ置換基を指し、この場合のＰｈは、フェニルまたは置換フェニルである。
用語「フェノキシ」は、−ＯＰｈ置換基を指し、この場合のＰｈは、置換または非置換フ
ェニル基である。用語「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ置換基を指す。
用語「アリール」は、フェニルまたは置換フェニル基を指す。用語「アルキルチオ」は、
−Ｓ−Ｒ基を指す。用語「アルキルスルホニル」は、−ＳＯ₂−Ｒ基を指し、この場合の
Ｒは、アルキルである。用語「−Ｏ−ピリジニル」は、ピリジン環に結合した酸素を指す
。用語「ホルムアミド」は、−ＮＣＨＯ基を指す。用語「アセトアミド」は、−ＮＣＯＲ
基を指す。用語「アルコキシフェノキシ」は、アルコキシ基でさらに置換されているフェ
ノキシ基（−Ｏ−Ｐｈ−ＯＲ）を指す。用語「アルコキシベンジルオキシ」は、−ＯＣＨ
₂Ｐｈ−Ｏ−Ｒ基を指す。用語「ハロアルキルエーテル」は、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ置
換基で置換されているアルキルエーテル基を指す。

０〜３個のヘテロ原子を含有する単環式または二環式環構造は、３個以下のヘテロ原子
を場合によっては含有する、任意の芳香族または非芳香族Ｃ₃からＣ₁₀単環式または二環
式環構造を包含する。単環式の環は、５または６の構成員を有し、場合によってはＮ、Ｓ
および／またはＯを含有する、芳香族および非芳香族環を包含し、二環式の環は、Ｎ、Ｓ
および／またはＯを場合によっては含有する芳香族またはまたは非芳香族二環式融合環を
包含する。こうした環の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、イン
ダニル、インデニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンテニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニ
ル、モルホリニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ヒドロベンゾ
ジオキソリル、オキサゾリル、フラニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリ
アジニル、チオフェニル、ベンゾジオキソリル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、ピラ
ゾリニル、ピラニル、ピリダジニル、ピロリル、チアゾリニル、イミダゾリル、ピラジニ
ルなどが挙げられる。

合計１〜３個のヘテロ原子を含有する、Ｎ含有単環式または二環式環構造は、Ｎおよび
２個以下の追加のヘテロ原子を含有する、任意の芳香族または非芳香族Ｃ₄〜Ｃ₈単環式ま
たは二環式環構造を包含する。こうした環の例としては、ピペリジニル、ピロリジニル、
モルホリニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、チ
アゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリ
ダジニル、ピロリル、チアゾリニル、イミダゾリル、ピラジニルなどが挙げられる。

本発明のすべての化合物は、殺真菌活性を有するが、例えば、より大きな効能、低減さ
れた毒性または合成の容易さなどの理由で、一定の種類の化合物が好まれることがある。

本明細書全体を通して、式Ｉの化合物への言及は、式Ｉの光学異性体および塩、ならび
にそれらの水和物も包含すると解釈する。具体的に言うと、Ｙが、分枝鎖アルキル基であ
るとき、そうした化合物は、それらの光学異性体およびラセミ体を包含すると解する。具
体例としての塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などが挙げられる。

１つの実施形態において、本発明の化合物は、式中の

Ｒ１が、Ｃｌであり、Ｙが、非置換アルキルであり、Ｒ^*が、置換フェニルである、式
Ｉの化合物により表されるものであり、この場合、
前記フェニルは、カルボニルアルコキシ（−Ｃ（Ｏ）ＯＲ）、−Ｒ、−ＲＯＲ、（ここ
での各Ｒは、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₈アルキニルまたはＣ₅〜
Ｃ₆シクロアルキルである）、ハロアルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ホルムアミ
ド（−ＮＣＨＯ）、非置換アルキルチオ、アセトアミド（−ＮＣ（Ｏ）Ｒ）から選択され
る少なくとも１つの基（置換基）で置換されているか、二置換されており（但し、両方の
置換基が、アルコキシでないことを条件とし、好ましくは、１つの置換基が、アルコキシ
であり、１つが、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルまたはハロである）；
上に挙げたフェニル環の置換基は、さらに置換されていることがある。こうしたさらなる
置換基の例としては、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₈アル
キル、Ｃ₃〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₈アルキニル、およびベンジルオキシが挙げられる。

化学結合および歪みエネルギーの規則が満たされており、その生成物が、妥当な殺真菌
活性をなお示すのであれば、さらなる置換が許容可能であることも、当業者には理解され
る。

本発明のもう一つの実施形態は、式Ｉの化合物または前記化合物を含有する組成物を土
壌、植物、植物の一部、葉および／または種子に散布することを含む、植物病原生物によ
る侵襲に対する植物の保護のためまたは植物病原生物により侵襲された植物の治療のため
の式Ｉの化合物の使用である。

加えて、本発明のもう１つの実施形態は、式Ｉの化合物および植物学的に許容される担
体材料を含有する、植物病原生物による侵襲に対する植物の保護または植物病原生物によ
り侵襲された植物の治療に有用な組成物である。

本化合物は、本化合物として、または本化合物を含有する製剤として、任意の様々な公
知技法により散布することができる。例えば、本化合物は、植物の商品価値を損なわせる
ことなく、様々な真菌を防除するために植物の根、種子または葉に散布することができる
。これらの物質は、任意の一般に使用されている製剤型の形態で、例えば、溶液、粉剤、
水和剤、フロアブル剤、乳剤として、散布される。

好ましくは、本発明の化合物は、式Ｉの化合物の１つまたはそれ以上と植物学的に許容
される担体とを含有する製剤の形態で散布される。濃縮製剤を散布のために水もしくは他
の液体に分散させてもよいし、または製剤が、粉剤様もしくは顆粒状であってもよく、こ
の時にはそれをさらに処理せずに散布することができる。これらの製剤は、農業化学技術
分野では慣用の手順に従って調製することができる。

本発明は、本化合物の１つまたはそれ以上を殺真菌剤として送達および使用するために
調合することができる、すべてのビヒクルを考慮している。一般に、製剤は、水性懸濁液
またはエマルジョンとして散布される。こうした懸濁液またはエマルジョンは、水和剤と
して公知の、固体である水溶性、水懸濁性もしくは乳化性製剤；または乳剤、液体懸濁液
もしくは懸濁剤として公知の液から、製造される。容易に理解されるように、これらの化
合物を添加することができるいずれの材料を使用してもよいが、但し、それらが、抗真菌
剤としてのこれらの化合物の活性に有意に干渉することなく、望ましい使用効果を生ずる
ことを条件とする。

水和剤は、成形して水分散性顆粒にすることができ、式Ｉの化合物の１つまたはそれ以
上と不活性担体と界面活性剤との均質混合物を含む。水和剤中の本化合物の濃度は、その
水和剤の全重量を基準にして通常は１０パーセントから９０パーセント、さらに好ましく
は、２５重量パーセントから７５重量パーセントである。水和剤製剤の調製において、本
化合物は、任意の微粒子状固体、例えばプロフィライト、タルク、チョーク、石膏、フラ
ー土、ベントナイト、アタパルガイト、デンプン、カゼイン、グルテン、モンモリロナイ
トクレー、珪藻土または精製シリケートなど、と配合することができる。こうした操作で
は、一般に、微粒子状担体および界面活性剤を本化合物（単数または複数）とブレンドし
、粉砕する。

式Ｉの化合物の乳剤は、適する液体中、適便な濃度、例えばその乳剤の全重量を基準に
して１０重量パーセントから５０重量パーセント、の化合物を含む。化合物を不活性担体
（水混和性溶剤であるか、水不混和性有機溶剤の混合物である）および乳化剤に溶解する
。本乳剤を水および油で稀釈して、水中油型エマルジョンの形態の噴霧剤混合物を作るこ
とができる。有用な有機溶剤としては、石油の芳香族、特に高沸点ナフタレンおよびオレ
フィン部分、例えばヘビー芳香族ナフサ、が挙げられる。例えばテルペン溶剤（ロジン誘
導体を含む）、脂肪族ケトン（例えば、シクロヘキサノン）および複合アルコール（例え
ば、２−エトキシエタノール）などの、他の有機溶剤も、使用することができる。

ここで有利に利用することができる乳化剤を当業者は容易に決定することができ、そう
した乳化剤としては、様々な非イオン性、アニオン性、カチオン性および両性乳化剤、ま
たは２つもしくはそれ以上の乳化剤のブレンドが挙げられる。本乳剤を調製する際に有用
な非イオン性乳化剤の例としては、ポリアルキレングリコールエーテル、ならびにアルキ
ルおよびアリールフェノール、脂肪族アルコール、脂肪族アミンまたは脂肪酸とエチレン
オキシド、プロピレンオキシドとの縮合生成物、例えばエトキシル化アルキルフェノール
、ならびにポリオールまたはポリオキシアルキレンで可溶化されたカルボン酸エステルが
挙げられる。カチオン性乳化剤としては、第四アンモニウム化合物および脂肪アミン塩が
挙げられる。非イオン性乳化剤としては、アルキルアリールスルホン酸の油溶性塩（例え
ばカルシウム）、硫酸化ポリグリコールエーテルの油溶性塩、およびリン酸化ポリグリコ
ールエーテルの適切な塩が挙げられる。

本発明の化合物の乳化剤を調製する際に利用することができる代表的な有機液体は、芳
香族液体、例えばキシレン、プロピルベンゼン留分；または混合ナフタレン留分、鉱物油
、置換芳香族有機液体、例えばジオクチルフタレート；灯油；様々な脂肪酸のジアルキル
アミド、特に、脂肪グリコールおよびグリコール誘導体（例えば、ジエチレングリコール
のｎ−ブチルエーテル、エチルエーテルまたはメチルエーテル、およびトリエチレングリ
コールのメチルエーテルなど）のジメチルアミドである。２つまたはそれ以上の有機液体
の混合物も、本乳剤の調製の際に利用することができる。好ましい有機液体としては、キ
シレンおよびプロピルベンゼン画分が挙げられるが、キシレンが最も好ましい。液体製剤
には、一般に、界面活性分散剤が、その分散剤と本化合物の１つまたはそれ以上とを併せ
た重量を基準にして０．１から２０重量パーセントの量で使用される。これらの製剤は、
他の相溶性添加剤、例えば植物成長調節剤および農業で使用される他の生物活性化合物、
も含有することがある。

水性懸濁液は、その水性懸濁液の全重量を基準にして５から５０重量パーセントの範囲
の濃度で水性ビヒクルに分散された式Ｉの１つまたはそれ以上の水不溶性化合物の懸濁液
を含む。懸濁液は、本化合物の１つまたはそれ以上を微粉砕すること、ならびに水および
上で論じた同じタイプのものから選択される界面活性剤から成るビヒクルにその粉砕材料
を混入することによって調製する。他の成分、例えば無機塩および合成または天然ゴム、
を添加して、その水性ビヒクルの密度および粘度を増すこともできる。サンドミル、ボー
ルミルまたはピストン型ホモジナイザーなどの器具で水性混合物を調製および均質化する
ことによって同時に粉砕および混合することが、多くの場合、最も有効である。

式Ｉの化合物は、顆粒状製剤として散布することもでき、これは、土壌への散布に特に
有用である。顆粒状製剤は、完全にまたは大部分が粗粒子状不活担体、例えばアタパルガ
イト、ベントナイト、珪藻土、クレーまたは同様の安価な物質、から成る不活性担体材料
に分散された本化合物（単数または複数）を、一般に、通常、その顆粒状製剤の全重量を
基準にして０．５から１０重量パーセント含有する。こうした製剤は、適する溶剤に本化
合物を溶解すること、および０．５から３ｍｍの範囲内の適切な粒径に予備成形された顆
粒状担体にそれを散布することによって、調製する。適する溶剤は、本化合物が実質的に
または完全に溶解可能である溶剤である。こうした製剤は、担体と本化合物と溶剤のドウ
またはペーストを製造し、粉砕し、乾燥させて、所望の顆粒状粒子を得ることによって調
製することもできる。

式Ｉの化合物を含有する粉剤は、粉末形態の本化合物の１つまたはそれ以上を例えばカ
オリンクレーおよび粉砕火山岩などのような適する粉末状農業用担体と均質混合すること
によって調製することもできる。粉剤は、その粉剤の全重量を基準にして、好適には１か
ら１０重量パーセントの本化合物を含有することができる。

これらの製剤は、ターゲット作物および生物への本化合物の堆積、湿潤および浸透を向
上させるために補助界面活性剤をさらに含有することがある。これらの補助界面活性剤は
、場合によりその製剤の一成分としてまたはタンクミックスとして利用することができる
。補助界面活性剤の量は、水の噴霧量を基準にして、典型的には０．０１から１．０容量
パーセント、好ましくは０．０５から０．５容量パーセントにわたる。適する補助界面活
性剤としては、エトキシル化ノニルフェノール、エトキシル化合成または天然アルコール
、それらのエステルまたはスルホコハク酸の塩、エトキシル化有機シリコーン、エトキシ
ル化脂肪アミン、および鉱物油または植物油と界面活性剤のブレンドが挙げられるが、こ
れらに限定されない。

これらの製剤は、他の農薬化合物を含有する併用薬を場合によっては含むことがある。
こうした追加の農薬化合物は、散布のために選択された媒体中の本発明の化合物と相溶性
であり、本化合物の活性に拮抗しない、殺真菌剤、殺虫剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、殺節足
動物剤、殺菌剤またはこれらの組み合わせであり得る。従って、こうした実施形態では、
他の農薬化合物が、同じまたは異なる農薬用途のための補助毒物として利用される。併用
薬において、式Ｉの化合物および農薬化合物は、一般に、１：１００から１００：１の重
量比で存在し得る。

本発明のもう１つの実施形態は、真菌侵襲の防除または予防方法である。この方法は、
殺真菌有効量の本化合物の１つまたはそれ以上を、土壌、植物、根、葉、種子もしくは真
菌の所在地に散布すること、または侵襲を予防すべき位置に散布すること（例えば、穀類
またはブドウ植物に散布すること）を含む。本化合物は、殺真菌レベルで様々な植物の治
療に適すると同時に、低い植物毒性も示す。本化合物は、保護剤様式および／または根絶
剤様式、両方で有用である。

本化合物は、特に農業用途のために、有意な殺真菌効果を有することが判明した。本化
合物の多くは、農作物および園芸植物での使用に特に有効である。

上述の真菌に対する本化合物の効能が、殺真菌剤としての本化合物の一般使用効果を確
立することは、当業者には理解される。

本化合物は、殺真菌剤として広範な効能を有する。散布すべき活性物質の正確な量は、
散布される特有の活性物質ばかりでなく、望まれる特定の作用、防除すべき真菌種および
それらの成長段階、ならびに本化合物と接触させる植物または他の製品の部分に依存する
。従って、本化合物および本化合物を含有する製剤のすべてが、同様の濃度で、または同
じ真菌種に対して、同程度に有効ではあり得ない。

本化合物は、疾病を抑制すると共に植物学的に許容される量で、植物での使用に有効で
ある。用語「疾病を抑制すると共に植物学的に許容される量」は、防除が望まれる植物の
疾病を鎮めるまたは抑制するが、その植物に対して有意に毒性でない、化合物の量を指す
。この量は、一般に、０．１から１０００ｐｐｍ（百万分率）であるが、１から５００ｐ
ｐｍが好ましい。必要とされる化合物の正確な濃度は、防除すべき真菌性疾病、利用され
る製剤のタイプ、散布方法、特定の植物種および気候条件などで変わる。適する散布率は
、典型的には０．１０から４ポンド／エーカー（平方メートル当たり０．０１から０．４
５グラム、ｇ／ｍ²）の範囲内である。

本明細書において与えられる任意の範囲または望ましい値は、本明細書における技術を
理解するために、当業者には明らかであるように、求められる効果を喪失せずに、拡大ま
たは変更することができる。

本発明の化合物は、望ましいアミン置換チエノ−ピリミジンが得られるような条件下、
適する不活性溶剤中、過剰な塩基を用いて、適切なチエノ−ピリミジンを１から４当量の
適切なアミンまたはその塩酸塩と反応させることによって、一般には調製される。塩基の
例としては、ピリジン、トリエチルアミンおよび炭酸カリウムなどが挙げられるが、これ
らに限定されない。溶剤の例としては、ピリジン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびジ
クロロメタンなどが挙げられるが、これらに限定されない。一般に、この反応は、利用さ
れる方法に依存して、２０から１５０℃の温度で行われる。

本発明の化合物を調製するために使用されるアミンは、市販されており、文献で知られ
ており、または次の手順をはじめとする（しかし、それらに限定されない）多数の手段に
より調製される：
方法Ａ：ケトンの対応するイミンへの転化、およびMiriyala, B.; Bhattacharyya, S.;
Williamson, J. S. Tetrahedron Ltt. 2004, 60, 1463に教示されているような、チタン
（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下で臭化水素酸ナトリウムを用いるインサイチューでの
還元。
方法Ｂ：ケトンの対応するイミンへの転化、およびItsuno, S.; Sakurai, Y.; Ito, K.
Synthesis 1988, 995に教示されているような、四塩化ジルコニウムの存在下で臭化水素
酸ナトリウムを用いるインサイチューでの還元。
方法Ｃ：ケトンの対応するイミンへの転化、およびWilliams, R. M.; Ehrilich, P. P.
; Zhu, W.; Hendrix, J. J. Org. Chem. 1987, 52, 2615に教示されているような、シア
ノ水素化ホウ素ナトリウムを用いるインサイチューでの還元。
方法Ｄ：Moffett, R. B.; Robert, A.; Schumann, E. L.; Paquette, L. A. J.Heteroc
yclic Chem. 1979, 16, 1459に記載されているような、ケトンのその対応するヒドロキシ
ムまたはメトキシムへの転化と、Baker, W. R.; Conden, S. L. J. Org. Chem. 1993, 58
, 3277に教示されているような、ラネーニッケルの存在下、水素ガスでのその後の還元。
方法Ｅ：Moffett, R. B.; Robert, A.; Schumann, E. L.; Paquette, L. A. J. Hetero
cyclic Chem. 1979, 16, 1459に記載されているようなケトンのその対応するメトキシム
への転化と、炭素担持パラジウムの存在下、水素ガスでのその後の還元。
方法Ｆ：Moffett, R. B.; Robert, A.; Schumann, E. L.; Paquette, L. A. J. Hetero
cyclic Chem. 1979, 16, 1459に記載されているようなケト
ンのその対応するメトキシム
への転化と、Jnaneshwara, G. K.; Sudalai, A.; Deshpande, V. H. J. Chem. Res., Syn
opses 1998, 3, 160に記載されているような、炭素担持パラジウムの存在下、ギ酸アンモ
ニウムからインサイチューで発生した水素ガスでのその後の還元。
方法Ｇ：Moffett, R. B.; Robert, A.; Schumann, E. L.; Paquette, L. A. J. Hetero
cyclic Chem. 1979, 16, 1459に記載されているようなケトンのその対応するメトキシム
への転化と、ボランＴＨＦ複合体でのその後の還元。
方法Ｈ：Frejd, T.; Klingstedt, T. Synthesis 1987, 1, 40に記載されているような
、ニトリルのその対応するアミンへの還元。

これらの方法によって調製したアミンを表１にする。ラセミアミン混合物（化合物９５
）は、Saigo, K.; Kai, M.; Yonezawa, N.; Hasegawa, M. Synthesis 1985, 2, 214-16に
記載されているように、それらのマンデル酸塩経由で純粋なエナンチオマー（化合物１１
２および化合物１１３）に分離した。

これらのアミンの調製の際に使用したケトンおよびニトリルは、市販されており、文献
で知られており、または実施例で説明するように調製した。

以下の実施例は、本発明をさらに例証するために提供するものである。それらは、本発
明の限定と解釈すべきものではない。

（[実施例）
本発明のチエノ−ピリミジンの調製
（実施例１）
（５−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−［１−（４−イソプロピ
ルフェニル）エチル］アミン（化合物１）

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４，５−ジクロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（欧州特許
第４４７，８９１号に教示されているとおり調製したもの）（７７５ｍｇ、３．８ｍｍｏ
ｌ）と１−（４−イソプロピルフェニル）エタナミン（化合物９５）（７３４ｍｇ、４．
５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７６７ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）との混合物を２４時間
、２０℃で反応させた。その反応混合物を水で稀釈し、Ｅｔ₂Ｏで３回抽出した。有機部
分を併せ、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。その混合物をシリカゲルに通
して濾過し、溶剤を減圧除去した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ペンタ
ン中１５パーセントのＥｔ₂Ｏ）により精製して、１．１ｇの油を得た。
（実施例２〜１７）

これらの実施例は、適切なアミンを使用して、実施例１のプロセスにより調製した。
（実施例１８）
５−クロロ−Ｎ−（１−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−
イル］オキシ｝エチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物１８）

ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１４
２ｍｇ）と２−［（５−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル−４）アミノ］−１−
プロパノール（化合物９４）（０．２ｇ）とカリウムｔ−ブトキシドの１ＭのＴＨＦ溶液
（１．０ｍＬ）との混合物を約２５℃で７２時間攪拌した。その混合物をＥｔ₂Ｏで稀釈
し、Ｈ₂Ｏおよびブラインで洗浄した。その後、有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、シリ
カゲルに通して濾過した。溶剤を減圧除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーに
より精製して、１１８ｍｇの油を得た。
（実施例１９〜３６）

これらの実施例は、適切なアミンを使用して、実施例１のプロセスにより調製した。
（実施例３７）
５−（クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−［１−メチル−２−（ピ
リジン−２−イルオキシ）エチル］アミン（化合物３７）

この実施例は、２−フルオロピリジンを使用し、実施例１８の手順に従って調製した。
（実施例３８〜４２）

これらの実施例は、適切なアミンを使用して、実施例１のプロセスにより調製した。
（実施例４３）
（Ｓ）−５−エトキシチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−［１−（４−メ
トキシフェニル）エチル］アミン（化合物４３）

ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の５−エトキシ−４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
（１６３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミ
ン（１２０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１５９μＬ、１．１４ｍｍｏ
ｌ）との混合物を５時間、５０℃で反応させた。その反応混合物を綿栓に通して濾過し、
水／アセトニトリル濃度勾配を用いて高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（Ｇｉｌ
ｓｏｎ ｓｙｓｔｅｍ；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラム：Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８（２）、
１５０×２１．２０ｍｍ、５μ ミクロ）により精製した。適切な画分をプールして、１
２５ｍｇの淡黄色固体を得た。
５−エトキシ−４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製：

２−アミノ−３−シアノ−４−エトキシチオフェン（欧州特許第１９３８８５号に開示
されている方法に従って製造したもの）（３．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（
２０ｍＬ、３２ｍｇ、２１０ｍｍｏｌ、１０当量）に溶解し、０℃に冷却し、ＤＭＦ（１
．７ｍＬ、１．６ｇ、２２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を滴下して処理した。添加が完了し
た後、その混合物をゆっくりと１００℃に加熱し、２時間攪拌した。その混合物を冷却し
、揮発成分を減圧除去し、残留物を氷水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出
物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。残留物を高温アセト
ニトリルから再結晶させて、精製チエノピリミジンを得た。収量１．８ｇ（４０パーセン
ト）。
（実施例４４）

この実施例は、適切なアミンを使用して、実施例１のプロセスにより調製した。
（実施例４５）
（５−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−［１−（２−メトキシピ
リジン−５−イル）エチル］アミン（化合物４５）

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２７
９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）とアミン（化合物１１７）（２５６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）と
トリエチルアミン（１７０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）との混合物を６０℃で４時間攪拌した
。冷却後、その混合物を水（２０ｍＬ）で稀釈し、エーテル（３×２５ｍＬ）で抽出した
。併せた有機部分を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、ストリッピングして、生成物を黄
色の固体として残した、２９６ｍｇ、収率７４パーセント。
５−ブロモ−４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製：

ヘキサン中２．５モル濃度のＢｕＬｉ（３．０ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（
１５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．１ｍＬ、７９０ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）の約
−５０℃の溶液に添加することにより、リチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）を調製
した。その溶液を１０分間、０℃に温め、その後、−１００℃に冷却したＴＨＦ（３０ｍ
Ｌ）中の６−ブロモ−４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（これは、国際公開パ
ンフレット第２００３／０５３４４６号に開示されているとおり調製した）（２．０ｇ、
８．０ｍｍｏｌ）の溶液に１滴ずつ添加した。その混合物を４５分間、−９０℃から−１
００℃で維持し、その後、ＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液で反応を停止させた。その混合物を酢酸
エチル（３０ｍＬ）で稀釈し、分離した有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ
₂ＳＯ₄）、蒸発させた。残留物をエタノール水溶液から再結晶させ、単離した固体をジク
ロロメタンに溶解し、ジクロロメタンで溶出しながらシリカゲルプラグに通して、９００
ｍｇの物質を得た。７０／３０のアセトニトリル／０．１パーセントのｖ／ｖ 水−濃Ｈ
₂ＰＯ₄で溶出する５０ｍｍ×２５０ｍｍのＹＭＣ−ＡＱでの逆相高圧液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）により、その蒸発させた再結晶濾液から、さらに２００ｍｇの生成物を
得た。総収量は、１．１ｇ（５５パーセント）であった。後のほうのランでの粗製臭化物
は、アセトニトリルから再結晶させた。
（実施例４６）

この実施例は、適切なアミンを使用して、実施例４３の場合のように調製した。
（実施例４７）
［１−（４−メトキシフェニル）エチル］−（６−ニトロチエノ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−４−イル）アミン（化合物４７）

ＤＭＦ（７ｍＬ）中の４−クロロ−６−ニトロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（Bull
. Chim. Soc. Fr. 1975, 3-4, Pt. 2, 592に開示されているとおり調製したもの）（５０
０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）と１−（４−メトキシフェニル）エタナミン・ＨＣｌ（５１３
ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５８１ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）の混合物を
２４時間、２０℃で反応させた。その反応混合物を水で稀釈し、Ｅｔ₂Ｏに３回抽出した
。有機部分を併せ、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。その混合物をシリカ
ゲルに通して濾過し、溶剤を減圧除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ペ
ンタン中４０パーセントのＥｔＯＡｃ）により精製して、３８５ｍｇを得た。
（実施例４８）
（６−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−［１−（４−メトキシフ
ェニル）エチル］アミン（化合物４８）

ＤＭＦ（７ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（国際
公開パンフレット第２００３／０５３４４６号に開示されているとおり調製したもの）（
５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と塩酸アミン（化合物１１７）（５６３ｍｇ、３．０ｍｍ
ｏｌ）とトリエチルアミン（５０５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）との混合物を約２５℃で２０
時間攪拌した。冷却後、その混合物を水（２０ｍＬ）で稀釈し、エーテル（３×２５ｍＬ
）で抽出した。併せた有機部分を水、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）
。濾過および溶剤の除去により、生成物をオフホワイトの固体として得た、３００ｍｇ、
０．８３ｍｍｏｌ、収率４１パーセント。
（実施例４９）
５−シアノ−Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４−アミン（化合物４９）

５−ブロモ−Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４−アミン（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）とシアン化第一銅（３１０ｍｇ、
３．４ｍｍｏｌ、５当量）を乾燥Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）（４ｍＬ）中で併せ
、１９時間、１３０℃に加熱した。冷却後、揮発成分を０．１ｍｍでのクーゲルロール蒸
留により除去し、残留物をＥｔＯＡｃ／２モル濃度のＮＨ₄ＯＨに吸収させた。有機相を
水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。残留物を、７０パーセン
トのアセトニトリル（ＡＣＮ）で溶出する５０ｍｍ×２５０ｍｍのＹＭＣ−ＡＱ ＲＰ
ＨＰＬＣカラムでのクロマトグラフィーに付して、６１ｍｇ（３０パーセント）の精製さ
れたオフホワイトの固体を得た。
５−ブロモ−Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４−アミンの調製：

ＤＭＦ（５７ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（７
５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と塩酸アミン（化合物１１７）（８４４ｍｇ、４．５ｍｍｏ
ｌ）とトリエチルアミン（６０６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を約２５℃で２０時間
攪拌した。冷却後、その混合物を水（２０ｍＬ）で稀釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）
で抽出した。併せた有機部分を水、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。
濾過および溶剤の除去により粗製物質を得、それをヘキサンと研和して、生成物を黄褐色
の固体として得た、８４０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、収率７７パーセント。
（実施例５０）
５−カルボエトキシ−Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）エチル］チエノ［２，３−
ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物５０）

５−ブロモ−Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４−アミン（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、４５ｍＬの圧力反応器内、１
５ｍＬの脱気、乾燥エタノール中で、トリエチルアミン（１５０μＬ、１１０ｍｇ、１．
１ｍｍｏｌ、２当量）、酢酸パラジウム（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、５モルパーセント
）および１，４−ジフェニルホスフィノブタン（ＤＰＰＢ）（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏ
ｌ、１０モルパーセント）と併せた。その反応器をパージし、一酸化炭素で３００ｐｓｉ
（２１．１Ｋｇ／ｃｍ²）に加圧し、１２０℃で１８時間加熱した。冷却し、圧力を開放
した後、その混合物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ−水に吸収させた。有機相を水、飽
和ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。その粗製物質を、８０パー
セントのアセトニトリル水溶液で溶出する２０ｍｍ×１５０ｍｍのＹＭＣ−ＡＱカラムで
の逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、１２０ｍｇの生成物（６１パーセン
ト）収量をを得た。
（実施例５１）
５−メトキシ−４−［１−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ］チエノ［２，３−
ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（化合物５１）

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−５−メトキシチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−
６−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、１−（４−メトキシフェ
ニル）エチルアミン（０．８ｇ、５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）の攪拌
溶液を、１時間、６０℃に温めた。その反応物を水（５０ｍＬ）で稀釈し、酢酸エチル（
２×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）
、濾過し、濃縮した。その粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中２
５パーセントのＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物を粉末として得た（７００ｍｇ、１
．５ｍｍｏｌ）。
４−クロロ−５−メトキシチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエ
ステルの調製：

テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヒドロキシ−チエノ［２，３−
ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（０．４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、テト
ラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱物油中６０パーセント、０．１ｇ
、２．５ｍｍｏｌ）のスラリーにゆっくりと添加し、１時間攪拌した。ヨウ化メチル（２
ｍＬ）を添加し、その溶液を温めて、２時間還流させた。冷却後、水（１００ｍＬ）で反
応を停止させ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をブライン
で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィー
（４０パーセントの酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、生成物を黄色の固体として
得た。（０．２ｇ、５０パーセント）収量。
（実施例５２）
５−ヒドロキシ−４−［１−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ］チエノ［２，３
−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（化合物５２）

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヒドロキシチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
−６−カルボン酸メチルエステル（０．５ｇ、１．９ｍｏｌ）、１−（４−メトキシフェ
ニル）エチルアミン（０．４ｇ、２．５ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）の攪
拌溶液を、１時間、６０℃に温めた。混合されたその反応物を水（５０ｍＬ）で稀釈し、
酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（
Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。残留物を塩化メチレンおよびヘキサンから再結晶させ
て、生成物（０．２５ｇ、０．７ｍｏｌ、３６パーセント）収量を得た。
４−クロロ−５−ヒドロキシチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチル
エステルの調製

アセトニトリル（５０ｍＬ）中の４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸メチル
エステル（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）（Lee, C.-H., et. al. Bioorganic & Medicinal
Chemistry Letters (2001), 11(18), 2419に開示されているとおりに調製したもの）お
よびメルカプト酢酸・エチルエステル（０．２９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエ
チルアミン（２ｍＬ）を添加し、その溶液を１時間、５０℃に温めた。その反応混合物を
水（１００ｍＬ）で稀釈し、２Ｎ ＨＣｌで酸性（ｐＨ２）にし、沈殿を濾過により回収
して、生成物を白色の固体として得た、（０．６ｇ、２．３ｍｍｏｌ、９２パーセント）
収量。
（実施例５３〜５９）

これらの実施例は、適切なアミンを使用して、実施例１のプロセスにより調製した。
（実施例６０）

この実施例は、適切なアミンを使用し、実施例４５に従って調製した。
（実施例６１〜６６）

これらの実施例は、適切なアミンを使用して、実施例１のプロセスにより調製した。
（実施例６７）

この実施例は、適切なアミンを使用し、実施例４５に従って調製した。
（実施例６８〜６９）

これらの実施例は、適切なアミンを使用して、実施例１のプロセスにより調製した。
（実施例７０）
（５−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−［１−（４−メトキシフ
ェニル）エチル］アミン（化合物７０）

ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（
１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（６９ｍ
ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８７μＬ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を１
５時間、２５℃で反応させ、その後、３時間、５０℃で反応させた。その反応混合物を綿
栓に通して濾過し、水／アセトニトリル濃度勾配を用いてＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ ｓｙ
ｓｔｅｍ；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラム：Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８（２）、１５０×２１
．２０ｍｍ、５μ ミクロ）により精製した。適切な画分をプールして、７０ｍｇの黄褐
色固体を得た。
４−クロロ−５−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製：

５−ブロモ−４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ
）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に部分的に溶解し、０℃に冷却し、１分間にわたって塩化ｉ
−プロピルマグネシウムの２．０Ｍ ＴＨＦ溶液（３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、１．５
当量）で処理した。すべての固体が溶解した。１５分間攪拌した後、その混合物を、ＴＨ
Ｆ（８ｍＬ）中のヨウ素（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液の滴下により処理して、大
量の沈殿を生じさせた。２０分後、ＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液の添加により反応を停止させ、
酢酸エチルと水とで分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ₂ＳＯ₄
）、９５０ｍｇの粗製ヨウ化物を得た−ＧＣにより純度約９０パーセント。この物質を高
温アセトニトリルから再結晶させて、８４０ｍｇ（７１パーセント）の精製されたヨウ化
物を得た。
（実施例７１）

この実施例は、適切なアミンを用いて、実施例７０の場合のように調製した。
（実施例７２〜７５）

これらの実施例は、適切なアミンを使用して、実施例１のプロセスにより調製した。
（実施例７６）
（５−フルオロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−［１−（４−メトキシ
フェニル）エチル］アミン（化合物７６）

ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の４−クロロ−５−フルオロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と塩酸アミン（化合物１１７）（６５ｍｇ、０．３５ｍ
ｍｏｌ）とトリエチルアミン（８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を約２５℃で４０
時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を、７０パーセントのアセトニトリルで溶出する
ＹＭＣ−ＡＱカラム（５０ｍｍ×２５０ｍｍ）での逆相クロマトグラフィーにより精製し
た。生成物は、白色の固体として単離した、５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率６６パー
セント。
４−クロロ−５−フルオロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製：

５−ブロモ−４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）
を無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩化ｉ−プロピルマグネシウムの２
ＭのＴＨＦ溶液（６．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、１．１当量）で少しずつ処理した。１５分
間後、その溶液を、新たに蒸留した塩化トリブチル錫（５．０ｍＬ、５．９ｇ、１８ｍｍ
ｏｌ、１．５当量）を数回に分けて用いて処理し、その後、２５℃に温め、１８時間攪拌
した。ＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液の添加により反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで処理した。有機
相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。その油性残留物の揮
発成分を、０．１ｍｍ−ポット温度８０℃でのクーゲルロール蒸留によりストリッピング
した。残留物を、ヘキサン中３パーセントのＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのクロマ
トグラフィーに付して、スタンナンを得た−５．０ｇ（９１パーセント）。この物質をア
セトニトリル（１５ｍＬ）中のＦ−ＴＥＤＡ（７．２ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．７当量）と
併せ、１８時間、７５℃に加熱した。冷却後、その混合物を３０ｍＬの水および５０ｍＬ
のＥｔＯＡｃで稀釈した。有機相を分離し、水性層をさらなる５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽
出した。併せた有機相を５０ｍＬの１０パーセントＮＨ₄Ｆ溶液とともに１時間攪拌した
。沈殿を濾過により除去し、有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、
蒸発させた。残留物を０．１ｍｍでクーゲルロール蒸留し、４ｇの白色の固体をオーバー
ヘッドから取った。この物質は、所望の４−クロロ−５−フルオロチエノピリミジン、４
，５−ジクロロおよび４−クロロチエノピリミジンに加えて、残留Ｂｕ₃Ｓｎ成分を含有
していた。この物質を、５パーセントのＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカでのクロマ
トグラフィーに付して、７９０ｍｇの白色の固体（トリブチル錫残留物不含）を得た。５
０パーセントのアセトニトリルでの溶出によるＹＭＣ−ＡＱカラム（５０ｍｍ×２５０ｍ
ｍ）での逆相ＨＰＬＣによって、４−クロロ−５−フルオロチエノピリミジンを単離した
。生成物は、オフホワイトの固体として単離した、２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、収率８
．９パーセント。
（実施例７７〜７８）

この実施例は、適切なアミンを用い、実施例７６に従って調製した。
（実施例７９〜８３）

これらの実施例は、適切なアミンを使用して、実施例１のプロセスにより調製した。
（実施例８４）

この実施例は、適切なアミンを用い、実施例７６に従って調製した。
（実施例８５〜８７）

これらの実施例は、適切なアミンを使用して、実施例１のプロセスにより調製した。
（実施例８８）
５−メチルチオ−Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）エチル］チエノ［２，３−ｄ］
ピリミジン−４−アミン（化合物８８）

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−クロロ−５−メチルチオチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（
１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と塩酸アミン（化合物１１７）（１３４ｍｇ、０．７１
ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１９６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で３時
間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を、７５パーセントのアセトニトリルで溶出するＹ
ＭＣ−ＡＱカラム（５０ｍｍ×２５０ｍｍ）での逆相クロマトグラフィーにより精製した
。生成物は、金色の油として単離した、１３６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、収率８９パーセ
ント。
４−クロロ−５−メチルチオチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製：

５−ブロモ−４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（７５０ｍｇ、３．０ｍｍｏ
ｌ）を無水ＴＨＦ（８ｍＬ）に不完全に溶解し、０℃に冷却し、ｉ−ＰｒＭｇＣｌの２Ｍ
のＴＨＦ溶液（２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。２０分後、この溶液
を、メチルメタンチオスルホネート（４６０μＬ、５７０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の滴下
により処理した。冷却浴を取り外し、その混合物を４時間、２５℃で攪拌した。ＮＨ₄Ｃ
ｌ飽和水溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し
、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、８３０ｍｇの粗生成物を得た−ＧＣにより純度
約８０パーセント。この物質を高温ヘプタンから再結晶させて、３５０ｍｇ（４５パーセ
ント）収量の黄褐色の結晶を得た。
（実施例８９）
５−メタンスルホニル−Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）エチル］チエノ［２，３
−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物８９）

ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４−クロロ−５−メタンスルホニルチエノ［２，３−ｄ］ピ
リミジン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と塩酸アミン（化合物１１７）（１１３ｍｇ
、０．６０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を約
２５℃で１９時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を、７５パーセントのアセトニトリ
ルで溶出するＹＭＣ−ＡＱカラム（５０ｍｍ×２５０ｍｍ）での逆相クロマトグラフィー
により精製した。生成物は、金色の油として単離した、１２２ｍｇ、８４パーセント。
４−クロロ−５−メタンスルホニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製：

４−クロロ−５−メチルチオチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ、０．６９
ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、−５℃に冷却し、７０パーセントのｍ
−クロロ過安息香酸（５１２ｍｇ、約２．１ｍｍｏｌ、３当量）で処理した。冷却浴を取
り外し、その混合物を２５℃で４時間攪拌した。その混合物を過剰の稀ＮａＨＳＯ₄溶液
とともに攪拌し、分離した有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ
（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、１５０ｍｇ（８７パーセント）収量の物質を得、それをさ
らに精製せずに使用した。
（実施例９０〜９３）

これらの実施例は、適切なアミンを使用して、実施例１のプロセスにより調製した。
（実施例１ａ〜１０ａ）

これらの実施例は、適切なアミンを使用して、実施例１のプロセスにより調製した。
表２には、実施例１〜９３の化合物を記載する。
表３には、実施例１ａ〜１０ａの化合物を記載する。

中間体および出発原料の調製
２−［（５−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４）アミノ］−１−プロパノー
ル（化合物９４）

２−アミノ−１−プロパノール（０．４４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ
）中の４，５−ジクロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（欧州特許第４４７８９１号に
開示されているとおり調製したもの）（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（０
．８ｍＬ）の溶液に添加した。その混合物を３時間攪拌し、Ｈ₂Ｏ（２５ｍＬ）で稀釈し
、Ｅｔ₂Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機部分を併せ、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ
₄で乾燥させ、濾過した。溶剤を減圧除去して、薄黄色の固体を得た。この固体を３〜４
ｍＬの１０パーセントのＥｔ₂Ｏ／ペンタン溶液で洗浄し、固体を濾過により除去して、
薄黄褐色の固体、８８０ｍｇを得た。
１−イソオキサゾール−５−イル−エタナミン（化合物１０９）の調製

この化合物は、Ohba, Masashi; Kubo, Hiroyuki; Fujii, Tozo; Ishibashi, Hiroyuki;
Sargent, Melvyn V.; Arbain, Dayar. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6697に従って調製
した。
２−（１−アミノエチル）ピラジン（化合物１１１）の調製

この化合物は、化合物１６７から、Thompson, Wayne J.,; Sugrue, Michael F.; Ranso
m, Richard W.; Mallorga, Pierre J.; Bell, Ian M,; Smith, Anthony M. 国際公開パン
フレット第９６１３２６２号Ａ１に従って調製した。
１−（６−クロロピリジン−２−イルオキシ）−２−プロピルアミン（化合物１３０）
の調製

水素化ナトリウム（６０重量パーセント油性分散体、５６０ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）を、
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−アミノプロパノール（１．２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶
液に添加した。３０分後、２，６−ジクロロピリジン（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加
し、その反応物を８時間、還流させながら加熱した。冷却後、１Ｎ 塩酸水溶液で反応を
停止させ、エーテル（３×３０ｍＬ）で洗浄した。その後、その水性相のｐＨを、５０重
量パーセントの水酸化ナトリウム水溶液で、１０〜１１に上昇させ、エーテル（３×５０
ｍＬ）で抽出した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶剤を減圧除去して、
２．２ｇの黄色の油を残した。
１−［４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］エタノン（化合物
１５６）の調製

アセトン（２５ｍＬ）中の４−ヒドロキシアセトフェノン（０．９ｇ、６．６ｍｍｏｌ
）と臭化４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）と炭酸カ
リウム（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を、７時間、還流させながら加熱した。
その後、その混合物を冷却し、Ｈ₂Ｏ（５０ｍＬ）で稀釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍ
Ｌ）で抽出した。有機部分を併せ、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。濾過
および溶剤の減圧除去により、２．１ｇの粗製黄色半固体を得、それをさらに精製せずに
使用した。
［４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］アセトニトリル（化合
物１５７）の調製

アセトン（２５ｍＬ）中の臭化４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル（２．５ｇ、１
０ｍｍｏｌ）とシアン化４−ヒドロキシベンジル（１．１ｇ、８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウ
ム（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を加熱して、７時間還流させた。その後、その混
合物をＨ₂Ｏ（１００ｍＬ）で稀釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機
部分を併せ、ブラインで洗浄し、その後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。その後、その混合物
を濾過し、溶剤を減圧除去して、２．５ｇの粗生成物得た。３０パーセントのエーテル／
ペンタンで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、
２．２ｇの白色の固体を得た。
１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ−３−イル）エタノン（化合物１６４）の調製

カリウムｔ−ブトキシド（６．７ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の１
−（１Ｈ−ピロール−３−イル）エタノン（５．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）の攪拌０℃溶液に
添加した。３０分間攪拌した後、２−ヨードプロパン（１０．１ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添
加し、その混合物を一晩、約２５℃で攪拌した。その混合物をＥｔ₂ＯおよびＨ₂Ｏで稀釈
した。それらの部分を分離し、水性部分をさらに２回抽出した。有機部分を併せ、ブライ
ンで洗浄し、その後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。その混合物を濾過し、溶剤を減圧除去し
た。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルでの、３０パーセントの
エーテル／ペンタン）により精製して、３．９ｇの黄色の油を得た。
１−（５−メトキシピリジン−２−イル）エタノン（化合物１６９）の調製

臭化メチルマグネシウムの３ＭのＴＨＦ溶液（２．６ｍＬ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中
の化合物２０８（１．４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）攪拌溶液に添加した。
添加後、温度を−４０℃に上昇させた。その混合物を２時間攪拌し、その後、ＮＨ₄Ｃｌ
飽和溶液で反応を停止させた。得られた混合物をＥｔ₂Ｏで３回抽出した。有機部分を併
せ、Ｈ₂Ｏ、飽和ブラインで洗浄し、その後、乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。その混合物を
濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルでの、３０
パーセントのエーテル／ペンタン）により精製して、白色の固体を得た、８８０ｍｇ、５
．８ｍｍｏｌ、収率８２パーセント。

次の化合物は、化合物２０９を使用し、上の化合物１６９についての手順に従って調製
した：１−（５−ベンジルオキシピリジン−２−イル）エタノン（化合物１７３）
５−メトキシピリジン−２−カルボン酸・Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド（化合物２
０８）の調製

Ｍｅ₃Ａｌの２Ｍのヘキサン溶液（２．４ｍＬ）を、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ，Ｏ
−ジメチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（４３８ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）
溶液に、ゆっくりと添加した。添加が完了し、ガスの発生がおさまった後、反応物を３０
分にわたって約２５℃に温めた。その後、この溶液を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物２０
６（５００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ゆっくりと添加した。この混
合物を５分間攪拌し、その後、３時間にわたって約２５℃に温めた。その後、この混合物
を０℃に冷却し、ブラインを注意深く添加することにより反応を停止させた。そのｐＨを
、固体Ｎａ₂ＣＯ₃の添加により１１に調整し、得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）に
通して濾過した。濾液をＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出し、有機部分を併せ、乾燥させ（Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄）、濾過した。溶剤を減圧ストリッピングし、残留物をクロマトグラフィー（シリカ
ゲルでの、ＣＨ₂Ｃｌ₂中２０容量パーセントのＣＨ₃ＣＮ）により精製して、黄色の油を
得た、４３４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、収率７４パーセント。

次の化合物は、化合物２０７を使用し、化合物２０８を調製する際に用いた手順に従っ
て調製した：５−ベンジルオキシピリジン−２−カルボン酸・Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル
アミド（化合物２０９）
５−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチル（化合物２０６）の調製

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物２０５（４ｇ）の溶液を、ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の水素化
ナトリウム分散体（４ｇ、０．１ｍｏｌ）の攪拌懸濁液に１滴ずつ添加した。３０分後、
ヨードメタン（４．１ｇ）を添加した。３０分攪拌した後、追加の１ｇのＮａＨを添加し
、攪拌をさらに３０分間継続した。その混合物を、飽和ブライン溶液の注意深い添加によ
り反応停止させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。有機部分を併せ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）
、濾過した。溶剤の減圧除去により残留物が残り、それをフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲルで、４０パーセントのエーテル／ヘキサン）により精製して、１．９ｇの黄
色の固体を得た。

次の化合物は、臭化ベンジルを使用し、上の化合物２０６についての手順に従って調製
した：５−ベンジルオキシピリジン−２−カルボン酸メチル（化合物２０７）
５−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸メチル（化合物２０５）の調製

ＣＨ₂Ｃｌ₂（１２０ｍＬ）に懸濁させた５−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸（５
．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１ｍＬ）、続いて塩化オキサリル（４．７ｇ、３７
ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、過剰のＭｅＯＨを添加した。得られた混合物から溶剤
を減圧ストリッピングして、褐色の固体を得、それを高温ＥｔＯＡｃで洗浄した。４．６
ｇの生成物を得た。
１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）エタノン（化合物１７４）の調製

ベンゼン（１００ｍＬ）中の２−シアノ−５−メトキシピリミジン（４．７３ｇ、０．
０３５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、攪拌しながら、エーテル中の３．０Ｍのヨウ化メチ
ルマグネシウム（１５ｍＬ）を添加した。添加が終わったら、その反応物を約２５℃で２
時間攪拌した。０℃で、ＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液で反応を停止させた。その混合物に２Ｎ
ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）およびブラインを添加した。二相の分離後、水性相をＣＨ₂Ｃｌ₂
で３回抽出した。併せた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂中５パーセ
ントのＭｅＯＨを使用してシリカゲルで精製して、３．０ｇの帯黄色固体を収率５６パー
セントで得た。
１−（６−エトキシピリジン−３−イル）エタノン（化合物１７６）の調製

ヘキサン中のブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（４．６７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（９ｍＬ
）中の化合物２１０（０．９０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に１滴ずつ添加し、
その後、９０分間攪拌した。その後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（０．９２
ｇ、８．９ｍｍｏｌ）をこの混合物に１滴ずつ添加し、９０分間攪拌した。添加が完了し
たら、その混合物を約２５℃に温め、ＮａＨＣＯ₃（水溶液）で稀釈し、Ｅｔ₂Ｏで抽出し
た。有機部分を併せ、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、減圧濃縮して、７３５ｍｇの暗黄色の
油を残し、それをさらに精製せずに使用した。
５−ブロモ−２−エトキシピリジン（化合物２１０）の調製

これは、ＮａＯＭｅおよびメタノールの代わりにＮａＯＥｔおよびエタノールを用いて
、Butora, G., et. al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7694に従って調製した。
１−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）エタノン（化合物１８０）の調製

Ｅｔ₂Ｏ中のＭｅＭｇＢｒの３Ｍ溶液（７．２ｍｍｏｌ）を、エーテル（１６ｍＬ）中
の６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（０．８２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の攪拌
溶液に、３０分間かけて１滴ずつ添加した。その反応物を２時間攪拌し、その後、その混
合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で反応停止させ、Ｅｔ₂Ｏで抽出した。有機部分を併せ、ブラ
インで洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。溶剤を減圧除去して、５３０ｍｇの褐色の
固体を得た。
１−［（６−メトキシピリジン−３−イル）オキシ］アセトン（化合物１８１）の調製

アセトン（７ｍＬ）中のクロロアセトン（３．７ｇ）およびヨウ化カリウム（６５ｍｇ
）の溶液を約２５℃で一晩攪拌した。第二の反応器において、アセトン（５ｍＬ）中の６
−メトキシピリジン−３−オール（４．０ｇ、ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３ｇ
、１０ｍｍｏｌ）を１５分間還流させ、その後、クロロアセトン／ＫＩ溶液の１／４を添
加し、続いて、追加の炭酸カリウム（１．３ｇ）を添加した。これをさらに３回以上繰り
返し、その後、その反応物を約２５℃で一晩攪拌した。その混合物を減圧濃縮した。残留
物をＥｔ₂Ｏに溶解し、Ｈ₂Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。その溶液を
濾過し、減圧濃縮して、３．５ｇの透明な油を得、それをさらに精製せずに使用した。こ
の物質は、放置すると、時間が経つにつれて暗色化した。
６−メトキシピリジン−３−オールの調製

ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍのヘキサン溶液（２３ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を、エーテ
ル（１２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシピリジン（１０ｇ、５３ｍｍｏｌ）の−
７８℃溶液に、温度を−６５℃未満に保ちながら、３０分かけて添加した。このスラリー
を３０分間攪拌し、その後、その反応溶液にホウ酸トリメチル（６．１ｍＬ）をすばやく
添加した。再び、温度を−６５℃未満で維持した。その溶液を１０分間攪拌し、１５℃に
温め、その後、−７８℃に冷却した。温度を−６５℃またはそれ以下に保ちながら、過酢
酸（５６ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。添加後、その反応物を一時的に−５０℃に温め
、冷却して−６５℃に戻し、その後、約２５℃で一晩攪拌した。水（１００ｍＬ）で反応
を停止させ、その後、エーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機部分を併せ、ＮａＨ
ＳＯ₃水溶液およびブラインで洗浄した。有機部分を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で２回抽出し
た。プールした塩基性水性画分をＥｔ₂Ｏで洗浄し、その後、ＮａＨＳＯ₄で酸性化した。
生成物は、油として沈殿した；その水性混合物をＥｔ₂Ｏで３回抽出し、プールしたエー
テル画分をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、溶剤を減圧ストリッピングした。３．６ｇの褐色の固
体を得た。
５−アセチル−２−（トリフルオロエトキシ）ピリミジン（化合物１８２）の調製

ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２１５ｍｇ、０．３ｍ
ｍｏｌ）を、無水トルエン（１００ｍＬ）中のブロモピリミジン（化合物２１１）（７．
７ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１−エトキシビニル）錫（１１．９ｇ、３３ｍ
ｍｏｌ）の溶液に添加し、その混合物を１００℃で４時間攪拌した。その反応物を５℃に
冷却し、２ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加した。その反応物を放置して約２５℃に温め、
２時間後、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）に通して濾過した。層を分離し、有機層を、水（５０ｍ
Ｌ）中のフッ化カリウム（９ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液とともに、３０分間、急速攪拌
した。両方の層をＣｅｌｉｔｅ（商標）に通して濾過し、層を分離し、有機層をブライン
で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、ストリッピングした。その粗製褐色固体残
留物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中１容量パーセントのＣＨ₃ＣＮを使用するシリカでの「バキューム
」クロマトグラフィーに付すことにより白色の固体を得た、３．８ｇ、収率５７パーセン
ト。

次の化合物は、化合物２１２を使用し、化合物１８２についての手順に従って調製した
：１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）エタノン（化合物１８３）
５−ブロモ−２−（トリフルオロエトキシ）ピリミジン（化合物２１１）の調製

アセトニトリル（２５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（メタンスルホニル）ピリミジン
（２４ｇ、０．１０ｍｏｌ）、トリフルオロエタノール（１５ｇ、０．１５ｍｏｌ）およ
び炭酸カリウム（２８ｇ、０．２０ｍｏｌ）の機械攪拌スラリーを７０℃で１２時間加熱
した。ＨＰＬＣ分析は、転化完了を示した。固体を濾過により除去し、アセトニトリルで
よくすすいだ。溶剤を減圧除去し、残留物をエーテル（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）とで
分配した。水性相をエーテル（２×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を併せ、ブラインで洗浄
した。乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、溶剤を減圧除去して、生成物を淡黄色の液体と
して得た、１９ｇ、収率７４パーセント。

次の化合物は、化合物１８２についての手順に従って調製した：
５−ブロモ−２−（メトキシ）ピリミジン（化合物２１２）
４−ホルムアミドアセトフェノン（化合物１８４）の調製

９８パーセントのギ酸（１５．３ｍＬ、０．４ｍｏｌ）および無水酢酸（４１ｇ、０．
４ｍｍｏｌ）の溶液を０〜５℃で１時間攪拌した。得られた無水ギ酸を４−アミノアセト
フェノンに添加し、その混合物を約２５℃で一晩攪拌し、その後、水に注入し、約２５℃
で、Ｎａ₂ＣＯ₃飽和水溶液で中和した。その後、その混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した
。併せた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４．６ｇの生成物を収率９
５パーセントで得た。
４−メトキシ−３−メチルアセトフェノン（化合物１８８）の調製

無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱物油中６０パーセント、１．４４ｇ
、３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３−
メチルアセトフェノン（４．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分間かけて１滴ずつ添
加した。添加後、その混合物を０℃で３０分間攪拌し、ヨードメタン（２．２ｍＬ、３６
ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その後、その混合物を約２５℃で一晩攪拌した。水（１０
ｍＬ）を添加し、その混合物をエーテルで３回抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄
し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥させて、粗生成物を無色の油
として得た。
１−（２−メトキシ−１，３−チアゾール−５−イル）エタノン（化合物１９２）の調
製

ナトリウムメトキシド（メタノール中２５重量パーセント、２．７ｍＬ）を、ＭｅＯＨ
中の化合物２１３の溶液（１５ｍＬ）に添加し、その溶液を約２５℃で２時間攪拌した。
ｐＨが中性になるまで１Ｍの塩酸水溶液を添加することにより、反応を停止させた。溶剤
を減圧除去し、残留物をＥｔ₂Ｏに溶解し、水、そしてブラインで洗浄した。その後、有
機部分をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、シリカゲルに通して濾過した。溶剤を減圧除去して、０
．８４ｇのオフホワイトの粉末を得た。

次の化合物は、トリフルオロエタノールを使用し、化合物１９２を調製する際に用いた
手順に従って調製した：１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３−チ
アゾール−５−イル］エタノン（化合物２０４）
１−（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）エタノン（化合物２１３）の調製

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロチアゾール（５．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液を、
ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ；１８．４ｍＬ、４６ｍｍ
ｏｌ）の−７８℃溶液に、１滴ずつ添加した。その溶液を１時間攪拌し、その後、Ｎ−メ
トキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（４．７ｇ、４６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を
もう１時間攪拌し、その後、約２５℃に温めた。塩化アンモニウム飽和水溶液の添加によ
り反応を停止させ、エーテル（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機部分を併せ、ブラインで
洗浄し、濾過し、その後、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカで
の、２０パーセントのエーテル／ペンタン）により精製して、５．９グラムの黄色の半固
体を得た。
１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オン（化合物１９６）の
調製

ナトリウムメトキシド（２．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、メタノール（７０ｍＬ）中の１
−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オン（２．８ｇ、１６．５ｍｍ
ｏｌ）の溶液に添加し、その反応混合物を１８時間、還流させながら加熱した。その溶液
を５０パーセントに濃縮し、水（１００ｍＬ）で稀釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）
で抽出した。併せた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、生
成物を無色の油として得（２．１ｇ、収率７７パーセント）、それをさらに精製せずに使
用した。
１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オンの調製

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（６
．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）（Perner, R. J. Med. Chem. 2003, 46, 5249に開示されている
とおり製造したもの）の溶液に、エーテル中の塩化エチルマグネシウムの３Ｍ溶液（１５
ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を４時間、還流させながら加熱し、そ
の後、約２５℃で１４時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液（１０
０ｍＬ）で処理し、その後、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。併せた抽出物を
ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。残留物を、ヘキサン中１０パー
セントの酢酸エチルで溶出する、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、生
成物を白色の固体として得た（２．８ｇ、収率６０パーセント）。
１−［６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エタノン（化合物１９５）
の調製

２−フルオロエタノール（８．３ｍｏｌ）を、約２５℃でＤＭＳＯ（６ｍＬ）中のＮａ
Ｈ（油中の６０パーセント分散体、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、ＤＭ
ＳＯ（５ｍＬ）中の６−（クロロピリジン−３−イル）エタノン（１．０ｇ、６．４ｍｍ
ｏｌ）の溶液を添加した。添加が完了したら、その混合物を約２５℃で一晩攪拌した。そ
の混合物を水で反応停止させ、Ｅｔ₂Ｏで抽出した。有機部分を併せ、ブラインで洗浄し
、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、減圧濃縮して、６４０ｍｇの黄褐色の半固体を得た。

次の化合物は、適切なアルコールを使用し、化合物１９５についての手順に従って調製
した：１−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エタノン（化合
物１９４）； １−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］
エタノン（化合物１７５）；および１−［６−（メトキシ）ピリジン−３−イル］エタノ
ン（化合物１７１）。
１−［２−（４−メトキシベンジルオキシメチル）シクロプロピル］エタノン（化合物
２０１）の調製

無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のトランス−１−［２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピ
ル］エタノン（３．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）（Cossy, J.; Blanchard, N.; Meyer, C. Eur.
J. Org. Chem. 2001, 339に開示されているとおり調製したもの）の溶液に、Ｎ₂下、０
℃で、水素化ナトリウム（油中の６０パーセント分散体、１．４ｇ、３６ｍｍｏｌ）を少
しずつ添加した。添加が完了した後、その混合物を２５分間攪拌し、塩化４−メトキシベ
ンジル（５．２ｇ、３３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その後、その反応物を放置して約
２５℃に温め、一晩攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（３０ｍＬ）で反応を停止さ
せ、その後、水で稀釈し、エーテル（４×５０ｍＬ）で抽出した。その後、併せた有機層
を半飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。濾過および濃縮後、残留物をシリ
カゲル（２０パーセントのアセトン／ヘキサン）で精製して、４．１ｇの生成物を収率５
８パーセントで無色の油として得た。

次の化合物は、ヨウ化メチルを使用して、化合物２０１を調製する際に用いた手順に従
って調製した：トランス−１−［２−（メトキシメチル）シクロプロピル］エタノン（化
合物１９８）
トランス−１−［２−（４−メトキシフェノキシメチル）シクロプロピル］エタノン（
化合物２０２）の調製

乾燥ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中のトランス−１−［２−（４’−メチルスルホニルオキシ
メチル）シクロプロピル］エタノン（１．１５ｇ、６ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェ
ノール（１．１５ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に固体炭酸カリウム（０．８９ｇ、７．２ｍｍ
ｏｌ）を添加し、その混合物を約２５℃で一晩攪拌した。その後、その混合物をヒートガ
ンで数分間加熱し、その後、約２５℃で３時間、攪拌し続けた。その反応混合物に水を添
加し、エーテルで３回抽出した。併せた有機層を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液およびブラインで
洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル（３０パーセントのアセト
ン／ヘキサン）で精製して、淡黄色の油（０．５５ｇ）を粗収率４１パーセントで得た。
トランス−１−［２−（４’−メチルスルホニルオキシメチル）シクロプロピル］エタ
ノンの調製

ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）中のトランス−１−［２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピ
ル］エタノン（３．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）（Cossy, J.; Blanchard, N.; Meyer, C. Eur.
J. Org. Chem. 2001, 339に開示されているとおり製造したもの）およびトリエチルアミ
ン（４．７ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、攪拌しながら、塩化メチルスル
ホニル（２．６ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を約２５℃で一晩攪拌
し、その後、ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４
．４ｇの粗生成物を収率８１パーセントで薄褐色の油として得た。

次の化合物は、トリフルオロエタノールを使用し、化合物２０２についての手順に従っ
て調製した：トランス−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）シクロ
プロピル］エタノン（化合物２０３）
１，２，２，３，３，４，４，５，５，６，６−ウンデカフルオロシクロヘキサンカル
ボン酸４−［２−（５−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチ
ル］フェニルエステル（化合物９ａ）の調製

４−［２−（５−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル］
フェノール（１５ｇ（０．０００５ｍ））および３ｇ（〜０．００１ｍ）フッ化過フルオ
ロシクロヘキサンカルボニルを３０ｍＬのジクロロメタンに懸濁させ、攪拌しながら０．
３ｇ（過剰の）無水ピリジンを、すべてが溶解するまで添加した。１時間後、ＴＬＣ（Ｓ
ｉＯ₂−エーテル／ヘキサン）は、単一の主生成物スポットおよび極微量の不純物を示し
た。その生成物を回転蒸発させ、ジクロロメタンに再び溶解し、希ＨＣｌで洗浄してｐＨ
４〜６にし、分離し、酸性層をジクロロメタンで再び抽出した。その抽出物を元のジクロ
ロメタン層と併せた。有機層を希薄水酸化アンモニウム（ｐＨ８〜９）で洗浄し、分離し
、有機層を濾過し、回転蒸発させて、０．３３ｇの暗褐色の油を得た。エーテルを蒸発さ
せながらヘキサンを添加することにより、その油を最少量のエーテルに溶解した。その生
成物を濾過し、濾液を回転蒸発させて、０．２５ｇの橙色の油を得た。ＮＭＲ（Ｈおよび
Ｆ）により確認されたが、ＴＬＣは、なお、極性不純物を示した。その生成物を２−メチ
ルブタン中で沸騰させ、濾過し、回転蒸発させて、０．２２ｇの暗黄色の油を得た。Ｍ／
Ｚ＝６１３。
｛４−［２−（５−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル
］フェニル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（化合物１０ａ）の調製

段階１ ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−アミノフェネチルアミン（０．４１ｇ、３ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４，５−ジクロロチエノ［２，３］ピリミジン（
０．６２ｇ、３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウムのスラリーに添加し、その反応物を１００
℃で２分間加熱した。冷却後、固体を濾過によって除去し、母液を減圧濃縮して固体残留
物（１．３ｇ）を残した。この固体をエーテル／酢酸エチルに溶解し、水酸化ナトリウム
希薄水溶液で洗浄した。その後、有機相を希塩酸で２回抽出した。酸性抽出物を併せ、エ
ーテル／ヘキサンで洗浄し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを９に上昇させた。得られた
濁った懸濁液をエーテルで徹底的に抽出し、併せた有機部分を濾過して、透明な黄色の溶
液を得た。溶剤の減圧除去により、生成物を黄色の固体として得た、０．５８ｇ、１．９
ｍｍｏｌ、収率６４パーセント。融点１５４〜７℃。

段階２ 炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中の
上記生成物（０．１７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その反応物を１．５時間
、還流させながら加熱した。冷却後、溶剤を減圧除去し、その褐色油残留物（０．３３ｇ
）を、エーテルで溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製した。生成物は、淡
黄色のフォームとして単離した、０．１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率６６パーセント。
１−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］アセトン（化合物２０５）の調製

段階１ クロロアセトン（１３９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６０
ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、アセトン（４ｍＬ）中の２−（４−ヒドロキシフェニル）エ
チルカルバミン酸ｔ−ブチル（３０８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その反
応混合物を加熱して１６時間還流させ、冷却し、溶剤を減圧除去した。残留物をＥｔ₂Ｏ
に溶解し、その後、水およびブラインで洗浄した。有機部分を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、
エーテルで溶出しながらシリカゲル床に通して濾過した。溶剤をストリッピングして除去
し、残留物（〜５００ｍｇ）を、ペンタン中５０パーセントのＥｔ₂Ｏで溶出するフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体を得た、２５６ｍｇ、０．
８７ｍｍｏｌ、収率６９パーセント、ＭＳ＝２９３。

段階２ トリフルオロ酢酸（０．５６ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍＬ）
中の２−［４−（２−オキソプロポキシ）フェニル］エチルカルバミン酸ｔ−ブチル（２
１６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その反応混合物を周囲温度で３時間攪
拌し、その後、反応混合物の揮発成分を減圧ストリッピングした。残留物（１４３ｍｇ）
をさらに精製せずに使用した。
２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）エチルアミン（化合物２０６）

段階１ ジオキサン（３ｍＬ）中の２−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−１Ｈ
−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液にモル
ホリン（３３０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）お
よびＣｓ₂ＣＯ₃（１．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を投入した。短時間、窒素パージした後、
Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（９ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を２４時間、還
流させながら加熱した。冷却後、その反応物をエーテルで稀釈し、シリカゲルに通して濾
過し、濾液をＨ₂Ｏで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。濾過および溶剤の減圧除去に
より残留物を残し、それを、ペンタン中４０パーセントのエーテルで溶出するフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製した。生成物は、固体として単離した、２１２ｍｇ、０．
６３ｍｍｏｌ、収率４２パーセント。ＭＳ＝３３６。

段階２ エタノール（６ｍＬ）中の２−［２−（４−モルホリン−４−イルフェニル）
エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１９３ｍｇ、０．５７ｍｍ
ｏｌ）およびヒドラジン・一水和物（７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を２時間、還流
させながら加熱した。その反応物を周囲温度に冷却し、溶剤を減圧除去した。残留物をエ
ーテルに吸収させ、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、１Ｍの塩酸水溶液
（２×１０ｍＬ）で抽出した。酸性抽出物を併せ、４Ｍの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ
を１０〜１１に上昇させた。その後、これをエーテルで３回抽出し、有機部分を併せ、乾
燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。濾過および溶剤の減圧除去により褐色の油を残した、１１０ｍ
ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、粗収率１００パーセント。この物質をさらに精製せずに使用した
。

本発明の化合物は、特に農業用途のために有意な殺真菌効果を有することが判明した。
本化合物の多くは、農作物および園芸植物での使用に、特に有効である。

特に、本化合物は、有用な農作物を感染させる様々な望ましくない真菌を有効に防除す
る。例えば以下の代表的な真菌種をはじめとする様々な真菌に対する活性が実証された：
キュウリの炭疽病（Collatotrichum lagenarium−ＣＯＬＬＬＡ）；コムギの斑点病（Coc
hliobolus sativus−ＣＯＣＨＳＡ）、イネいもち病（Magnaporthe grisea−ＰＹＲＩＯ
Ｒ）、トマトおよびジャガイモの疫病（Phytophthora infestans−ＰＨＹＴＩＮ）、コム
ギの赤さび病（Puccinia recondita tritici−ＰＵＣＣＲＴ）；コムギのうどんこ病（Er
ysiphe gramins−ＥＲＹＳＧＴ）；キュウリのうどんこ病（Erysiphe cichoracearum−Ｅ
ＲＹＳＣＩ）；コムギの斑点病（Septoria tritici−ＳＰＴＴＲ）；およびコムギのふ枯
病（Septoria nodorum−ＬＥＰＴＮＯ）。

上述の真菌に対する本化合物の効能が、殺真菌剤としての本化合物の一般使用効果を確
立することは、当業者には理解される。
生物学的試験：

有効な殺真菌剤としての本化合物の活性は、本化合物を植物に散布し、真菌性疾病の防
除を観察することにより判定した。１０容量パーセントのアセトン＋９０容量パーセント
のＴｒｉｔｏｎ Ｘ 水（脱イオン水９９．９９重量パーセント＋０．０１重量パーセン
トのＴｒｉｔｏｎ Ｘ１００）中、２００ｐｐｍで本化合物を調合して、「調合試験化合
物」を得た。少数の事例では、１０容量パーセントのアセトン＋９０容量パーセントのＴ
ｒｉｔｏｎ Ｘ 水（脱イオン水９９．９９重量パーセント＋０．０１重量パーセントの
Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００）中２００ｐｐｍではなく、１００、７５または８．３ｐｐｍで
化合物を調合して、「調合試験化合物」を得た。これらの化合物を、１日保護剤試験（１
ＤＰ）または２日治療試験（２ＤＣ）で植物の疾病を防除する能力について試験した。約
１５００Ｌ／ｈａの噴霧量を射出する２本の対向する空気噴霧ノズルを備えたターンテー
ブル噴霧器を使用して、調合試験化合物を植物に散布した。翌日、植物に真菌の胞子を接
種し（１ＤＰ）、その後、疾病の発現によい環境で培養した。少数の事例では、本化合物
を２日治療試験において植物の疾病を防除する能力について試験した。化合物を散布する
２日前に植物に真菌の胞子を接種し、化合物散布の前も、後も、疾病の発現によい環境で
培養した（２ＤＣ）。すべてのタイプの試験について、疾病の発現速度に依存して４から
２８日後、疾病の重症度を評価した。

本発明の化合物の殺真菌効能を判定するために、以下の実験を研究所で行った。

コムギの赤さび病（病原物質 コムギ赤さび病菌（Puccinia recondita tritici＝Pucc
inia triticina）；Ｂａｙｅｒコード ＰＵＣＣＲＴ）：コムギ植物（品種 Ｙｕｍａ）
を、土を含まない泥炭ベースのポッティング混合物（Ｍｅｔｒｏｍｉｘ）の中で、種子か
ら、苗が１枚目の葉を完全に広げるまで、成長させた。各ポットには３〜８個の苗が入っ
ていた。これらの植物に調合試験化合物を湿潤するまで噴霧した。翌日、葉にコムギ赤さ
び病菌の水性胞子懸濁液を接種し、それらの植物を高湿度で一晩保持して、胞子を発芽さ
せ、葉を感染させた。その後、それらの植物を、未治療の対照植物で疾病が発現するまで
、温室に移した。

コムギの斑点病（病原物質 イネ科斑点病菌（Cochliobolus sativus＝Bipolaris soro
kineana）；Ｂａｙｅｒコード ＣＯＣＨＳＡ）：コムギ植物（品種 Ｙｕｍａ）を、土
を含まない泥炭ベースのポッティング混合物（Ｍｅｔｒｏｍｉｘ）の中で、種子から、苗
が１枚目の葉を完全に広げるまで、成長させた。各ポットには３〜８個の苗が入っていた
。これらの植物に調合試験化合物を湿潤するまで噴霧した。翌日、葉にイネ科斑点病菌の
水性胞子懸濁液を接種し、それらの植物を高湿度で１から２日間保持して、胞子を発芽さ
せ、葉を感染させた。その後、それらの植物を、未治療の対照植物で疾病が発現するまで
、温室に移した。

キュウリ炭疽病（病原物質 ウリ科炭疽病菌（Colletotricum lagenarium）；Ｂａｙｅ
ｒコード ＣＯＬＬＬＡ）：キュウリ植物（品種 Ｂｕｓｈ Ｃｈａｍｐｉｏｎ）を、土
を含まない泥炭ベースのポッティング混合物（Ｍｅｔｒｏｍｉｘ）の中で、種子から、１
枚目の本葉を２０〜８０パーセント広げるまで、成長させた。各ポットには１個の苗が入
っていた。これらの植物に調合試験化合物を湿潤するまで噴霧した。翌日、葉にウリ科炭
疽病菌の水性胞子懸濁液を接種し、それらの植物を高湿度で１日保持して、胞子を発芽さ
せ、葉を感染させた。その後、それらの植物を、未治療の対照植物で疾病が発現するまで
、温室に移した。

キュウリうどんこ病（病原物質 Erysiphe cichoracaerum；Ｂａｙｅｒコード ＥＲＹ
ＳＣＩ）：キュウリ植物（品種 Ｂｕｓｈ Ｃｈａｍｐｉｏｎ）を、土を含まない泥炭ベ
ースのポッティング混合物（Ｍｅｔｒｏｍｉｘ）の中で、種子から、１枚目の本葉を２０
〜８０パーセント広げるまで、成長させた。各ポットには１個の苗が入っていた。これら
の植物に調合試験化合物を湿潤するまで噴霧した。翌日、葉にうどんこ病胞子（１ミリリ
ットル当たり約５０，０００個の胞子）を接種した。その後、それらの植物を、未治療の
対照植物で疾病が発現するまで、温室内で定温放置した。

コムギうどんこ病（病原物質 コムギうどんこ病菌（Erysiphe graminis f. sp. Triti
ci）；Ｂａｙｅｒコード ＥＲＹＳＧＴ）：コムギ植物（品種 ＹｕｍａまたはＭｏｎｏ
ｎ）を、土を含まない泥炭ベースのポッティング混合物（Ｍｅｔｒｏｍｉｘ）の中で、種
子から、苗が１枚目の葉を完全に広げるまで、成長させた。各ポットには３〜８個の苗が
入っていた。これらの植物に調合試験化合物を湿潤するまで噴霧した。翌日、コムギうど
んこ病菌に重度に感染した植物からの葉を用いる葉への散布によって、葉に接種した。そ
の後、それらの植物を、未治療の対照植物で疾病が発現するまで、温室内で定温放置した
。

コムギのふ枯病（病原物質 ふ枯病菌（Leptosphaeria nodorum）＝Stagnospora nodor
um；Ｂａｙｅｒコード ＬＥＰＴＮＯ）：コムギ植物（品種 Ｙｕｍａ）を、５０パーセ
ントの殺菌土／５０パーセントの土を含まないミックスの中で、種子から、苗が１枚目の
葉を完全に開くまで、成長させた。各ポットには、３〜２０個の苗が入っていた。これら
の植物に調合試験化合物を湿潤するまで噴霧した。翌日、（または２日治療試験について
は散布の２日前に）、葉にふ枯病菌の水性胞子懸濁液を接種し、それらの植物を高湿度で
（暗いデューチャンバー（dew chamber）で１日、その後、明るくしたデューチャンバー
で４から７日）保持して、胞子を発芽させ、葉を感染させた。その後、それらの植物を、
未治療の対照植物で疾病が発現するまで、温室に移した。

トマトの疫病（病原物質 ジャガイモ疫病菌（Phytophthora infestans）；Ｂａｙｅｒ
コード ＰＨＹＴＩＮ）：トマト植物（品種 Ｏｕｔｄｏｏｒ ＧｉｒｌまたはＲｕｔｇ
ｅｒｓ）を、土を含まない泥炭ベースのポッティング混合物（Ｍｅｔｒｏｍｉｘ）の中で
、種子から、２枚目の本葉を３０〜１００パーセント広げるまで、成長させた。各ポット
には１個の苗が入っていた。これらの植物に調合試験化合物を湿潤するまで噴霧した。翌
日、葉にジャガイモ疫病菌胞子嚢および精胞子の水性懸濁液を接種し、それらの植物を高
湿度で１日保持して、胞子嚢および精胞子を発芽させ、葉を感染させた。その後、それら
の植物を、未治療の対照植物で疾病が発現するまで、成長室に移した。

イネいもち病（病原物質 イネいもち病菌（Magnaporthe grisea＝Pyricularia oryzae
）；Ｂａｙｅｒコード ＰＹＲＩＯＲ）：イネ植物（品種 Ｍ２０２）を、土を含まない
泥炭ベースのポッティング混合物（Ｍｅｔｒｏｍｉｘ）の中で、種子から、苗が２枚目の
葉を部分的に〜完全に広げるまで、成長させた。各ポットには５〜２０個の苗が入ってい
た。これらの植物に調合試験化合物を湿潤するまで噴霧した。翌日、葉にイネいもち病菌
の水性胞子懸濁液を接種し、それらの植物を高湿度で一晩保持して、胞子を発芽させ、葉
を感染させた。その後、それらの植物を、未治療の対照植物で疾病が発現するまで、２２
〜２４℃の成長室に移した。

枯葉病（Speckled Leaf Blotch）（病原物質 枯葉病菌（Mycosphaerella graminicola
＝Septoria tritici）；Ｂａｙｅｒコード ＳＰＴＴＲ）：コムギ植物（品種 Ｍｏｎ
ｏｎまたはＹｕｍａ）を、温室において、５０パーセントの殺菌土／５０パーセントの土
を含まないミックスの中で、種子から、１枚目の本葉を完全に開くまで、１ポット当たり
３〜８個の苗で成長させた。これらの植物に調合試験化合物を湿潤するまで噴霧した。翌
日、（または２日治療試験については散布の２日前に）、葉に枯葉病菌の水性胞子懸濁液
を接種し、それらの植物を高湿度で（暗いデューチャンバーで１日、その後、明るくした
デューチャンバーで４から７日）保持して、胞子を発芽させ、葉を感染させた。その後、
それらの植物を、未治療の対照植物で疾病が発現するまで、温室に移した。

次の表は、これらの実験において評価した本発明の代表的化合物の活性を提示するもの
である。疾病の防除に関する試験化合物の有効性は、治療した植物での疾病の重症度を評
価し、その後、その重症度を、未治療被接種植物での疾病のレベルを基準にした防除率に
変換することによって判定した。

表４：殺真菌剤としての化合物の活性。データは、所与の化合物を２００ｐｐｍで植物
の葉に散布した際に所与の疾病を防除したレベルである。少数の事例（表中で注記したも
の）では、化合物を１００、７５または８．３ｐｐｍで植物に散布した。治療の１日後に
植物に真菌を接種した。少数の事例（表中で注記したもの）では、治療の２日前に植物に
真菌を接種した。

^*は、疾病の防除率０〜４９パーセントである。
^**は、疾病の防除率５０〜７９パーセントである。
^***は、疾病の防除率８０〜１００パーセントである。
ＮＴは、試験していないものである。
「ａ」は、２００ｐｐｍではなく１００ｐｐｍで化合物を試験したことを示す。
「ｂ」は、１日保護剤試験ではなく２日治療試験で化合物を試験したことを示す。
「ｃ」は、８．３ｐｐｍで化合物を試験したことを示す。
「ｄ」は、７５ｐｐｍで化合物を試験したことを示す。

Claims (8)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   
   ［式中、
   各Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、カル
   ボニルアルコキシ、チオアルキルおよびスルホニルアルキルから独立して選択され；
   Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₈
   アルキニル、ニトロおよびカルボニルアルコキシから独立して選択されるが、但し、
   Ｒ１およびＲ２は、両方Ｈではないことを条件とし；
   Ａは、
   １）ＮＨ−Ｒ’’（この式中、Ｒ’’は、環：
   

   

   から選択される）；
   ２）ｉ）１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、または
   ｉｉ）合計１〜３個のヘテロ原子を含有する、Ｎ含有単環式もしくは二環式環構造
   （この場合、前記Ｎ含有単環式もしくは二環式の環は、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈アル
   ケニル、Ｃ₃〜Ｃ₈アルキニル、ハロ、または０〜３個のヘテロ原子を含有する別の単環式
   もしくは二環式の環で置換されていおり、結合点は、そのＮ含有環のＮ原子である）；あ
   るいは
   ３）−ＮＨ−Ｙ−Ｒ^*（この式中、
   Ｙは、場合によってはヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルエーテルおよび／ま
   たはフェニルで置換されている、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈アルケニルまたはＣ₃〜Ｃ₈
   アルキニルから成る群より選択される連結基であり、ならびに
   Ｒ^*は、
   ａ）ａ１）フェニル、
   ａ２）オキサゾリル、
   ａ３）フラニル、
   ａ４）チアゾリル、
   ａ５）ナフチル、
   ａ６）ピリミジニル、
   ａ７）シクロプロピル、
   ａ８）ピリジニル、
   ａ９）ベンゾチアゾリル、
   ａ１０）ベンゾジオキソリル、
   ａ１１）ピロリル、
   ａ１２）ベンゾオキサゾリル、
   ａ１３）ピラジニル、
   ａ１４）チエニル
   から成る群より選択される、０〜３個のヘテロ原子を場合によっては含有する単環式もし
   くは二環式の環、
   ｂ）Ｃ₁〜₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₈アルキニル、
   ｃ）Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、
   ｄ）置換もしくは非置換Ｏ−ピリジニル、または
   ｅ）フェノキシ
   から選択され、この場合、
   Ｒ^*は、カルボニルアルコキシ（−Ｃ（Ｏ）ＯＲ）、−Ｒ、−ＲＯＲ、−ＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ
   ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ、（ここでのＲは、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜
   Ｃ₈アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₈アルキニルまたはＣ₅〜Ｃ₆シクロアルキルである）、ハロゲン
   、ハロアルコキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、ハロアルキル、ピリジニ
   ル、フェノキシアルコキシ、ベンジルオキシアルコキシ、ハロアルキルエーテル、オキサ
   ゾリル、フラニル、チアゾリル、ナフチル、ピリミジニル、シクロプロピル、ベンゾチア
   ゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、モルホリニル、ホルムアミド（−Ｎ
   ＣＨＯ）、非置換チオアルキル、およびアセトアミド（−ＮＣ（Ｏ）Ｒ）でさらに置換さ
   れていることがあり、
   置換されているならば、上に挙げたＲ^*置換基は、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ア
   ルコキシ、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₈アルキニルまたはベ
   ンジルオキシで置換されている）
   から選択されるが；但し、
   １）Ｙが、
   ｉ）非置換アルキル、または
   ｉｉ）非置換フェニルで置換されているアルキル
   であり、および
   Ｒ１がＣｌであるときには、
   Ｒ^*は、
   ｉ）非置換フェニル、
   ｉｉ）一置換ハロフェニルおよびアルコキシフェニル、ならびに
   ｉｉｉ）両方の置換基がアルコキシである、二置換フェニル
   ではないこと；
   ２）Ｙが、非置換アルキルであり、および
   Ｒ^*が、アルコキシで一置換されているフェニルであるときには、
   Ｒ１もＲ２もＣｌではないこと；
   ３）Ｙが、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルキルヒドロキシであり、およ
   び
   Ｒ１がＣｌであるときには、
   Ｒ^*は、非置換アルキル、アルケニルおよびアルキニルであることができないこと；
   ４）Ｙが、非置換アルキルであり、および
   Ｒ１が、Ｃｌであるときには、
   Ｒ^*は、フラニル、非置換フェノキシ、非置換ピリジニル、メチル置換ピリジニル、ク
   ロロ置換ピリジニル、非置換チエニル、４［４−フルオロフェノキシ］−テトラフルオロ
   フェニル、ペンタフルオロフェノキシフェニル、およびジフルオロベンゾジオキソール（
   この場合のＦは、ヘテロ環において置換されている）であることができないこと；ならび
   に
   ５）Ｙが、メトキシフェニルで置換されているアルキルであり、および
   Ｒ１が、Ｃｌであるときには、
   Ｒ^*は、メトキシフェニルであることができないこと
   を条件とする］
   の化合物。
2. Ｒ１が、Ｃｌである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ２が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
4. Ａが、ＮＨ−Ｒ’’であり、この式中のＲ’’は、環：
   

   

   から選択される、請求項１に記載の化合物。
5. Ａが、
   ｉ）１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、または
   ｉｉ）合計１〜３個のヘテロ原子を含有する、Ｎ含有単環式もしくは二環式環構造
   から選択され、この場合、
   前記Ｎ含有単環式または二環式の環は、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₃〜
   Ｃ₈アルキニル、ハロ、または０〜３個のヘテロ原子を含有する別の単環式もしくは二環
   式の環で置換されており、
   結合点は、そのＮ含有環のＮ原子である、
   請求項１に記載の化合物。
6. Ａが、−ＮＨ−Ｙ−Ｒ^*であり、この式中、
   Ｙは、場合によってはヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルエーテルおよび／ま
   たはフェニルで置換されている、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈アルケニルまたはＣ₃〜Ｃ₈
   アルキニルから成る群より選択される連結基であり、ならびに
   Ｒ^*は、
   ａ）ａ１）フェニル、
   ａ２）オキサゾリル、
   ａ３）フラニル、
   ａ４）チアゾリル、
   ａ５）ナフチル、
   ａ６）ピリミジニル、
   ａ７）シクロプロピル、
   ａ８）ピリジニル、
   ａ９）ベンゾチアゾリル、
   ａ１０）ベンゾジオキソリル、
   ａ１１）ピロリル、
   ａ１２）ベンゾオキサゾリル、
   ａ１３）ピラジニル、
   ａ１４）チエニル
   から成る群より選択される、０〜３個のヘテロ原子を場合によっては含有する単環式もし
   くは二環式の環、
   ｂ）Ｃ₁〜₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₈アルキニル、
   ｃ）Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、
   ｄ）置換もしくは非置換Ｏ−ピリジニル、または
   ｅ）フェノキシ
   から選択される、請求項１に記載の化合物。
7. 土壌、植物、根、葉、種子、もしくは真菌の所在地に、または侵襲を予防すべき位置に
   、殺真菌有効量の、請求項１に記載の化合物の１つまたはそれ以上を散布することを含む
   、真菌侵襲の防除または予防方法。
8. 請求項１に記載の化合物および植物学的に許容される担体材料を含む、真菌侵襲の防除ま
   たは予防用殺真菌組成物。